TW201311303A - 植入定位裝置 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露一種用於做為組織(tissue)的結構支撐(structural support)的植入式醫療裝置(implantable medical device),其中,植入物可以黏貼於組織而無需縫合線(suture)、手術凝膠(surgical adhesive)以及其他類似物品。黏貼裝置(adherent means)或定位裝置(localization means)為一止血劑(hemostat)或蛋白質聚合物質(protein polymerizing materials),例如氧化纖維素(oxidized cellulose)、α纖維素(alpha cellulose)、聚葡萄糖醛酸酐(polyanhydroglucuronic acid)、或類似物質。止血劑的結構可以為(中空的與實心的) 纖維狀的結構(fibrous)、編織狀結構(woven)、微粒結構(particulate)、或一般止血劑的結構。這些蛋白質聚合化合物(protein polymerizing compounds)黏貼於一平面的植入物的一側,例如外科修復網片(surgical repair mesh)、外科防護織物(surgical barrier)、以及任何用於隔絕或加強一層哺乳動物組織(mammalian tissue)的植入型裝置(或可植入裝置)。
Description
本申請案請求美國臨時申請案號61/499,648,申請日2011年6月21日,發明名稱為Implant Localization Device (Att. Docket MB564PR)此一申請案的效益,並且與美國臨時申請案號61/496,435,申請日2011年6月13日,發明名稱為POLYOL MODIFIED NATURAL BOSWELLIC ACID COMPLEXES(Att. Docket MB560PR)相關,上述申請案內容都納入本文做為參考。
組織分離與加固(reinforcing)植入式裝置的一個問題為如何定位或固定於外科部位(surgical site)。通常,縫線(suture)、訂書針(staples)、組織黏著劑(tissue adhesives)、或類似裝置被用來將這些裝置固定於人體的一部位。這些目前使用的定位或固定一植入物於人體的方法都有負面的臨床結果(clinical outcomes)。縫線(suture)與訂書針(staples)通常會將應用於這些裝置的壓力定位或固定,此壓力會導致植入物的移動(mobilization),而導致沾黏(adhesions)、組織修復失敗、重新手術與疼痛的產生。組織黏著劑是昂貴且使用困難的。理想上,定位裝置(localization means)最好為一植入物本身功能之一,而不需要輔助的或額外的定位裝置。
本發明為一植入式醫療裝置(implantable medical device),其包含生物可降(分)解材料(biodegradable materials)與一止血劑(hemostat),用以加強或隔離在一哺乳動物體(mammalian body)中的一層組織。止血劑會使水溶性蛋白質(aqueous proteins)聚合(polymerize),這對將一植入物黏合於一組織點(tissue site)而言是一有用的特徵。氧化纖維素(oxidized cellulose)、α纖維素(alpha cellulose)、聚葡萄糖醛酸酐(polyanhydroglucuronic acid)、或類似物質為市售之止血劑。
固體止血劑(solid hemostats)可以埋入大部分的可吸收材料(absorbable materials),其不是在溶劑態(solvated state)中進行鑄造(casting)時埋入,就是在熔化態中進行擠壓時埋入。這些植入裝置在一般儲存狀態下應該要是穩定的,具有可預期與控制的降解曲線(degradation profile),可以在幾分鐘內將植入物固定或定位於一組織面(tissue plane),以及讓平面植入物可以轉動、通過探管針(trocar)輸送、以及在人體內部不容易轉動,容易移動至一組織點(tissue site)而不需過多的黏合物、以及一旦植入物被放置即可以快速地將其定位或固定於組織點。外科醫生經常使用固體止血劑,特別是具有薄板狀幾何形狀的固體止血劑。這些止血劑的處理特性適合人體內組織的外科治療的各種不同範圍的應用。外科醫生經常使用可吸收的外科防護織物與軟組織強化裝置(soft tissue reinforcement devices)。本發明為一止血劑的新型使用方法,利用止血劑的聚合活性(polymerization activity)而將一可植入的平面裝置定位或固定於人體中,但不一定要利用其聚合活性,而也可以機械方法或是化學方法將兩者結合。
生物相容性聚合物(biocompatible polymer)與生物可降(分)解聚合物(biodegradable polymer)已經被廣泛地使用於醫療領域,如外科防護織物、軟組織修復網片(soft tissue repair mesh)、保護膜(protective membranes)等用於治療傷口的醫療領域,以及藥物輸送系統。在生物可降(分)解聚合物中,聚乳酸(polylactide)、聚乙交酯(polyglycolide)、以及乳酸(lactide)與乙交酯(glycolide)的共聚物都是市面上可以購得的。他們都具有良好的生物相容性(biocompatibility),並且可以在人體中分解成無害的物質,例如二氧化碳與水。包含氧化纖維素、α纖維素、或聚葡萄糖醛酸酐的止血劑也是可被人體所吸收的與具有生物相容性的。
下列文件為與本發明相關的公告專利或申請案。美國專利號5,660,854與6,534,693等專利描述與揭露一外科植入物或一外用傷口敷料(external wound dressing),其可以同時做為一止血劑與一以可控制速率安全地與有效率地輸送藥物到目標組織的裝置。此裝置通常包含一纖維形式(fibers)、縫線形式(sutures)、織布形式(fabrics)、交聯聚合固體泡沫形式(cross-linked solid foams)、或是繃帶(bandages)的植入物、一可以黏合於植入纖維(implant fibers)的微粒狀藥物、以及一脂質佐劑(lipid adjuvant),此脂質佐劑幫助藥物微粒黏合於纖維如同其在人體內的功能一樣。
美國專利號5,795,286此篇專利為一放射性同位素浸漬材料(radioisotope impregnated material)薄板或網片(mesh),其被放置於人體內部組織之間,用以防止術後沾黏(post-operative adhesions)的產生。此被放置入同位素的網片或紗布(gauze),可以為一永久的植入物,或是為生物可降(分)解。一實施例可以藉由以β放射同位素(beta emitting radioisotope),例如磷-32(phosphorous-32),注入一現有的產品,例如Johnson & Johnson SURGICELTMd可吸收止血劑紗布狀薄板,而得以實施。
美國專利號5,972,366此篇專利描述一外科植入物或一外用傷口敷料,其可以同時做為一止血劑與一以可控制速率安全地與有效率地輸送藥物到目標組織的裝置。
美國專利號4,093,576此篇專利描述一生骨水泥混合物(doughy bone cement mixture),此生骨水泥混合物藉由混合粉末狀聚合物而形成,例如以一聚合液體單體(polymerizing liquid monomer),如一液體單體甲基丙烯酸甲酯(liquid monomeric methylmethacrylate),混合聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate),以形成一不溶於水的(water-insoluble)合成物,並且將此合成物與氧化纖維素摻合或混合。
美國專利號4,882,167此篇專利描述一梳水性碳水化合物聚合物(hydrophobic carbohydrate polymer),例如乙基纖維素(ethyl cellulose),以及至少一消化困難可溶性組件(digestive-difficulty soluble component),即蠟(wax),例如巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、脂肪酸材料(fatty acid material)或中性脂肪(neutral lipid)提供一經由乾燥直接壓片的可控制的與連續的釋放間質材料(release matrix),做為生物活性劑的緩釋片(tablets)或植入物(implants)。
美國專利號5,282,857此篇專利描述一醫療植入物,其包含一外殼(outer envelope)以及一凝膠填充材料(gel filler material),其中,此凝膠包含水與一纖維素凝膠劑(cellulose gelling agent)。
美國專利號5,380,328此篇專利描述一用於正顎手術(orthognathic surgery)與重建手術(reconstructive surgery)的複合外科植入物結構入物。此植入物結構包含至少一層穿孔的生物相容性金屬薄板,以及至少一層惰性微孔薄膜材料(inert microporous membrane material),此惰性微孔薄膜材料緊密接觸穿孔的生物相容性金屬薄板,或是為穿孔的生物相容性金屬薄板所支撐。此微孔薄膜材料包含一隨機分佈的聚四氟乙烯纖維(polytetrafluoroethylene fibers),或醋酸纖維素(cellulose acetate)與硝酸纖維素纖維(cellulose nitrate fibers)的混合物。
美國專利號5,658,329此篇專利描述一軟組織植入填充材料。此材料可以為聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrollidone)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、聚環氧乙烷(polyethylene oxide)、玻尿酸(hyaluronic acid)、海藻酸鈉(sodium alginate)或海藻酸鈣(calcium alginate)、聚氨酯水凝膠(hydrogel polyurethane)、羥乙基淀粉(hydroxyethyl starch)、聚乙醇酸(polyglycolic acid)、聚丙醯烯胺(polyacrylamide)、甲基丙烯酸乙酯(hydroxyethylmethacrylate ;簡稱HEMA)、以及數種天然取得的生物高分子聚合物(naturally derived biopolymers),其包含sodium kinate、海藻、與石花菜。
美國專利號5,766,631此篇專利描述一包含多個生物可吸收微球體(bioabsorbable microspheres)的傷口植入物材料(wound implant materials),這些生物可吸收微球體藉由一生物可吸收間質材料(bioabsorbable matrix),例如在一冷凍乾燥膠原間質材料(freeze-dried collagen matrix)中。這些微球體與/或間質材料包含一聚乳酸/聚乙醇酸共聚物、膠原蛋白(collagen)、交聯膠原蛋白(cross-linked collagen)、玻尿酸、交聯玻尿酸(cross-linked hyaluronic acid)、一海藻酸鹽或纖維素衍生物(cellulose derivative)。
在考量相關技術後,本發明的一個目的為獲得一可以放置於人體內部組織之間的薄板材料,此材料具有一止血劑黏合其上以將醫療裝置定位或固定在人類組織的相鄰層之間。
本發明的另一目的為獲得一生物可降(分)解薄板材料或網片(mesh),其適合放置於人體組織之間,並且包含一黏合的止血劑(attached hemostat),其中,此黏合的止血劑為氧化纖維素(oxidized cellulose)、α纖維素(alpha cellulose)、聚葡萄糖醛酸酐(polyanhydroglucuronic acid)。
本發明的另一目的為獲得一生物可降(分)解薄板材料或網片(mesh),其適合放置於人體組織之間,並且包含一黏合的止血劑(attached hemostat),其中,此黏合的止血劑為氧化纖維素(oxidized cellulose)、α纖維素(alpha cellulose)、聚葡萄糖醛酸酐(polyanhydroglucuronic acid)。
要理解的是,以包含有實施於特別的人體點(body site)時可以聚合(polymerizing)水蛋白(aqueous proteins)的定位裝置(localization means)發展一植入式軟組織修復或外科防護織物是有利的。
本發明的第一個實施例為由一止血劑(hemostat)滲入(impregnated into)、塗佈或放置於一材料薄板(material sheet)或網片上的裝置,該材料薄板或網片用於放置於人體內部被以外科手術分離的組織之間,用以防止植入物的術後鬆動(post-operative mobility)。一止血劑滲入或注入於一光滑的材料平板、或塗佈於材料上、或藉由黏合而與材料結合在本文皆定義為一止血劑黏合(attached)於一外科防護織物。
此一具有止血劑黏合於其上的薄板可為一永久的植入物(permanent implant),或者其也已可以為生物可降(分)解的。此止血劑可黏合於現有的產品,例如MAST Biosurgery SurgiWrapTM可吸收性外科防護織物(absorbable surgical barrier)。止血劑擁有許多有益的特性,包括儲存穩定性(package stability)、對於消毒殺菌方法(sterilization methods)不敏感、以及具有藉由吸收作用(absorption)與聚合作用(polymerization)而黏合於一組織點(tussue site)的能力。植入物動搖或位移(implant mobility)是與修復組織與其周圍組織之間的組織黏合有關。去結合醫療植入物,例如一外科防護織物,與止血劑或其衍生物是有益的。
此具有止血劑黏合於其上的薄板可以包含生物可降(分)解聚合物成分,此生物可降(分)解聚合物成分可以包括有機酯或有機醚,當其降解時會產生生物相容性降解產品(physiologically acceptable degradation products),包含單體(monomers)。酐(anhydrides)、醯胺(amides)、原酸酯(orthoesters)、或類似物質等物質本身,或其與其他單體的結合都可以使用。聚合物可以為縮合聚合物(condensation polymers)。此聚合物可以為交聯聚合物或非交聯聚合物,通常不會超過輕交聯(lightly cross-linked),一般不會超過15%,而同常會低於5%。
本發明之另一實施例為將一止血繼承份黏合於一裝置,例如一軟組織修補網片(soft tissue reconstructive mesh),其用於治療疝氣。既然傷痕組織(scar tissue)的形成為疝氣修補的主要困難,藉由將一止血劑成分黏合於一放置於組織缺陷的網片上,可以不必使用縫線與訂書針,必且減少沾黏的嚴重程度以及發生率。
本發明中的聚乳酸聚-聚氨酯共聚物(polylactic acid polyurethane copolymer)為一良好分佈的隨機嵌段共聚物(random block copolymer),該隨機嵌段共聚物中有親水性聚烯烴基二醇(poly(alkylene glycol))嵌段與疏水性聚乳酸嵌段分佈,使得聚合物兩端隨機為親水性或疏水性。這些聚合物被製作成一薄板,並且有一纖維狀止血劑(fibrous hemostat),例如氧化纖維素,黏合於該薄板上。
此止血劑的含量,根據其與整個組成成分的總重量的比例計算的,在0.1%至50%重量百分比之間,較佳的範圍在1%至10%重量百分比之間。生物可降(分)解聚合物的分子重量在500至5,000,000道爾頓(Daltons) 之間,較佳的範圍則在1,000至50,000道爾頓(Daltons) 之間。
此植入物可以為單片的(monolithic),例如具有止血劑均勻地(homogenously)分佈於聚合物間質材料(homogenously)中,或應用於共聚物表面的為止血劑所黏合一側或兩側,或在植入物形成時摻入其中。
本發明其他特徵與優點將可由下文清楚地得知。
本發明之較佳實施例將被詳細說明以做為參考,特殊的用語將會使用於本文而做相同的描述。但是,要注意的是,這些用語不做為對本發明之範疇的限制。此外,這些實施例不做為對本文所展示的發明特徵的修改與進一步改良的限制,並且也不做為對本文所展示之本發明原理的額外應用的限制,這些應用是本領域之技術人士可以藉由先前技術與本文所揭露之技術而達成的,應屬於本發明之範圍。
本發明使用一生物可降(分)解材料,其可以於一活體體內逐漸分解,並且其可以注入或摻入一止血劑成分中,因此,藉由此生物可降(分)解材料而固定或定位一植入式薄板。合適的生物可降(分)解材料會逐漸分解於體內,而不會對活體有任何大量的毒性或有害的效應。舉例來說,生物可降(分)解材料可以為聚乳酸(polylactic acid)、聚乙醇酸(polyglycolic acid)、双乳酸(dilactic acid)、以及乳酸-乙醇酸共聚物。聚乙醇酸的分子重量以在1000至50,000道爾頓(Daltons)之間為佳。重量比例為75/25與85/15的双乳酸/聚乙醇酸市面尚可購得,且在本發明中是很有用的。其他合適的材料為那些具有良好機械性質(mechanical properties),其已經被改良成可以人體內分解。舉例來說,這些先前所提及的材料與聚胺酯(polyurethanes)的共聚物,或將二異氰酸酯(diisocyanate)可降解交聯(degradable link)於異氰酸酯基(isocyanate group)之間而合成的聚胺酯。
如果聚合物成分在形成植入物時製備成為一溶液的話,本發明之止血劑以不溶於聚合物的熔化物(melts)或溶液(solutions)的止血劑或材料較佳。較佳的是,聚合物部份也是不溶於水的(water-insoluble)。此聚合物間質材料(polymer matrix)在儲存時與消毒殺菌時都必需要是穩定的,並且在要在人體可以存在超過至少兩天以上而不會降解,最好是可超過至少2兩個星期,例如一個月或更多。
在一個特別的實施例中,氧化纖維素纖維藉由加熱而壓製入一聚乳酸薄板內,因此,氧化纖維素會部份熔化而進入該聚乳酸薄板的表面內。以這樣的方式使用氧化纖維素,會使得此纖維部份突出於聚乳酸薄板,因而提供給其他用以定位或固定該薄板的光滑薄板一特定粗糙度(roughness)。因此,氧化纖維素纖維的暴露適合用以聚合分解於液體中的蛋白質,而將植入物黏合於組織上。
在另一實施例中,一編織成的氧化纖維素織物(woven oxidized cellulose fabric)藉由加熱而壓製入一聚乳酸薄板內,因此,此氧化纖維素織物的一側會部份熔化而進入該聚乳酸薄板的表面內。以這樣的方式使用氧化纖維素織物,會使得此編織結構(woven structure)部份突出於聚乳酸薄板,因而提供給其他用以定位或固定該薄板的光滑薄板一特定粗糙度。因此,氧化纖維素織物的暴露適合用以聚合分解於液體中的蛋白質,而將植入物黏合於組織上。此外,此氧化纖維素織物僅在分離的位置(discrete location)熔化進入此聚合物薄板,例如氧化纖維素織物的凸起部位(raised portions)。當部份的氧化纖維素未黏合於此聚合物薄板,則會環繞著此部份產生或建立有空隙的空間,而組織可以生長進入這些有空隙的空間或環繞著這些空間,因此,進一步可以將植入物定位或固定一段很長的時間。
在另一實施例中,氧化纖維素沿著一植入物的邊緣使用,例如在植入物的周圍1公分(cm)寬的狹長地帶上。
在另一實施例中,氧化纖維素做為分隔板(discretepads)使用,例如圓環(circles),該分隔板黏合於一在植入物表面上的矩形圖案中。
另一方面,其他實施例是針對具有親水性塗佈應用於可吸收性疏水性聚合物薄板一側的聚合物植入物(polymeric implant),其中,該氧化纖維素是埋設(imbedded)於該薄板內。其運作原理是以親水層做為一引誘劑(attractant),而去吸引水蛋白進入植入物的一側,在此處,氧化纖維素用以聚合房水(aqueous fluid)內含的蛋白質,以形成植入物與組織之間的一固體固定橋(solid bridge)。
另一方面,親水層可以為一在乾燥狀態(dessicated state)的水凝膠(hydrogel),藉此,當水凝膠在原地變成含水的狀態(hydrated)的時候,會變成具有黏性並且順應(conformable)一不規則的組織表面。水凝膠可以藉由腫脹而進一步順應組織表面,而填充於一組織缺陷,因此,將埋設的氧化纖維素帶到非常接近組織表面的位置,此組織表面一般無法與平面植入物的整個表面有接觸。
總的來說,止血劑是疏水性的,且可以藉由少加入聚醚鏈(polyether chains)而形成,特別是加入聚環氧乙烷(polyethylene oxide)。藉由嫁接(grafting)包含不同比例的聚環氧乙烷與聚環氧丙烷(polypropylene oxide)的止血聚醚鏈(hemostats polyether chains)上,而達成不同的親水性。在聚醚共聚物(copolymeric polyether)中環氧丙烷比環氧乙烷的比例愈大,聚醚鏈與止血劑的最終成分的疏水性則愈大。在此方法中,改良的氧化纖維素可以同時做為蛋白質聚合成分(protein polymerizing component)與水凝膠成分。
另一方面,氧化纖維素可以埋設於一層膠原蛋白(collagen)中,或者像是熟知可以幫助治療組織內缺陷的生物材料(biologic material)。以一生物材料改良的聚合物薄板可以幫助治療,在某些例子裡,提升血管新生(angiogenesis),其為健康的一重要關鍵,可以穩定組織重構(tissue remodeling)。要瞭解的是,缺乏細胞的組織再生缺乏細胞是不穩定的,組織再生需經過一伴隨著疼痛的連續重構療程。一提升血管新生的植入物,以及藉此使血液流動,會導致修補的組織富有細胞,並且遠遠不像組織重構會缺乏細胞。
特別是,一材料,例如SiS細胞外間質材料(SiS extracellular matrix)(Cook Biotech, West Lafayette, IN),為一用於軟組織修復的高孔隙度多層生物植入物(highly porous multilayer biologic implant)。溶解於一適當溶劑的聚乳酸可以應用於一聚乳酸層,例如SurgiWrapTM(MAST Biosurgery, San Diego, CA),與SiS細胞外間質材料之間,使得聚乳酸溶液部份溶解進入SurgiWrapTM,而部份被吸收進入SiS細胞外間質材料,因此,當溶劑被驅除時,兩者會結合在一起。一氧化纖維素薄板則應用於SiS細胞外間質材料的相對側。氧化纖維素薄板與SiS細胞外間質材料的黏合可以藉由將其壓製入SiS細胞外間質材料、在適當的地方縫合、或利用前述使用聚合物溶液或其他生物相容性(biocompatible adhesive)膠黏劑的方法黏合。依此製成的裝置具有一外科防護織物黏合於其一側,以及組織支架(tissue scaffold)被夾於一層氧化纖維素與聚乳酸薄板之間。此氧化纖維素提供複合結構的定位或固定。
其他用於結合聚合物植入物薄板的聚合物可以包含聚合物塗料(polymeric coatings),例如乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene vinyl acetate copolymers)、乙烯與丙烯酸酯(alkyl acrylate)或聚甲基丙烯酸
烷基酯(polyalkylmethacrylate)的共聚物、乙烯與丙烯(propylene)的共聚物、丁苯橡膠(styrene butadiene rubber)、或矽基聚合物(silicone based polymer)。
烷基酯(polyalkylmethacrylate)的共聚物、乙烯與丙烯(propylene)的共聚物、丁苯橡膠(styrene butadiene rubber)、或矽基聚合物(silicone based polymer)。
前述實施例製作所使用的有機溶劑可以包含,但並不以此為限,鹵化碳氫化合物(halogenated hydrocarbons)、芳香族碳氫化合物(aromatic hydrocarbons)或脂肪族碳氫化合物(aliphatic hydrocarbons)、醇類(alcohol)、環醚(cyclic ethers)、酮類(ketones),例如二氯甲烷(methylene chloride)、乙醇(ethanol)、四氫呋喃(tetrahydrofuran) 、甲苯(toluene)、丙酮(acetone)、以及1,1,2-三氯乙烷(1,1,2 trichloroethane)。
聚合物植入物的梳水性(hydrophobicity)可以藉由加入調理聚合物(conditioning polymer)而改變。使用的調理聚合物可以包含同時具有生物相容性的非降解聚合物(biostable polymers),例如(但是不以此為限)聚氨酯(polyurethanes)、有機矽化物(silicones)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene vinyl acetate copolymers)、聚醚(polyethers),例如環氧烷(alkylene oxide)的均聚物(homopolymers)或共聚物、丙烯酸(acrylic) 的均聚物或共聚物、聚醯胺(polyamides)、聚烯烴(polyolefins)、聚酯(polyesters)、聚雙烯烴(polydienes)、纖維素以及相關的聚合物。
可以使用的生物吸收性聚合物(Bioabsorbable polymers)可以包含聚(L-乳酸)( poly(L-lactic acid))、聚己內酯(polycaprolactone)、聚(乳酸-乙醇酸)(poly(lactide-co-glycolide))、聚羥基丁酸(poly(hydroxybutyrate))、聚(羥基丁酸-戊酸)( poly(hydroxybutyrate-co-valerate))、聚二氧環己酮(polydioxanone)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚酐(polyanhydride)、聚(乙醇酸)(poly(glycolic acid))、聚(D,L-乳酸)(poly(D,L-lactic acid))、聚(乙醇酸-環碳酸酯) (poly(glycolic acid-cotrimethylene carbonate))、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚磷酸酯型氨基甲酸酯(polyphosphoester urethane)、聚(氨基酸) (poly(amino acids))、氰基丙烯酸酯(cyanoacrylates)、聚(碳酸亞丙基酯)(poly(trimethylene carbonate))、poly(iminocarbonate)、醚酯共聚物(copoly(ether-esters))、聚草酸酯(polyalkylene oxalates)、聚磷腈(polyphosphazenes)、與生物分子(biomolecules),例如纖維蛋白(fibrin)、纖維蛋白原(fibrinogen)、纖維素(cellulose)、澱粉(starch)、膠原蛋白(collagen)與玻尿酸(hyaluronic acid)。這些聚合物與其他聚合物系統都可以使用,只要他們可以溶解(dissolved)或散佈(dispersed)於一承載主要共聚物植入物的溶劑系統。
可以使用可吸收性聚氨酯(polyurethane)代替使用聚乳酸薄板(polylactic acid sheet)。可吸收性聚氨酯可以藉由將單一乙醇酸、乳酸或己內酯(caprolactone)嫁接(grafting)於兩個異氰酸酯基(isocyanate groups)之間而合成。特別是,單一異氰酸鹽基是鍵結於苯環(aromatic ring)或脂肪族環(aliphatic ring),而這些單異氰酸酯(mono-isocyanates)則藉由乙醇酸、乳酸、己內酯、或是這些化合物所聚合而成的低分子量共聚物或三聚合體(ter-polymers)。然後,聚氨酯可以藉由聚醚與這些生物可降(分)解的二異氰酸酯(diisocyanates)反應而製作,而不需要單體存在。聚醚可以為環氧乙烷(ethylene oxide)與環氧丙烷(propylene oxide)的共聚物,而不需要單體衍生物(monomeric contaminants) 存在。
本發明的材料具有熱特性(thermal properties),該熱特性使得材料可以在較低溫下處於熔融狀態下進行加工,或可以在溶劑系統(solvent systems)內進行加工,從而避免轉酯化反應(trans-esterification)與其他會產生不需要的降解與其他副產物的副反應(side-reactions)。同時,該熱特性使得本發明之材料可以用於埋置一止血劑(例如氧化纖維素)。
實施例
使用一止血劑定位或固定一平面植入物展示於下列實施例中。在這些實施例中,在某些例子裡僅有少量的止血劑埋設在此平面植入物的一側。在其他實施例中,止血劑用以與用於定位或固定組織結構(例如組織支架(tissue scaffold))的長效植入物結合。這些實施例,可以得知本發明適用於適合各種不同外科應用的各種植入物組成。
當以下列段落與實施例展示本發明的某些目的,這些段落與實施例並不做為申請專利範圍的限制。除非另有說明,不然在這些實施例中所使用的化學可以由Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI獲得。
實施例一:製備一黏合溶液(Adhering Solution)
加入50克(g)由乙酸乙酯(ethyl acetate)中再結晶的D,L-聚乳酸於50克的丙酮(acetone)中,並溶解於其中而製作一乾淨的、無色的、黏性溶液。
加入50克(g)由乙酸乙酯(ethyl acetate)中再結晶的D,L-聚乳酸於50克的丙酮(acetone)中,並溶解於其中而製作一乾淨的、無色的、黏性溶液。
實施例二:氧化纖維素(Oxide Cellulose)與外科防護織物(Surgical Barrier)的黏合
一聚乳酸外科防護織物(polylactic acid surgical barrier)薄板(sheet)( SurgiWrap, MAST Biosurgery, San Diego, CA)被放置於一玻璃薄板上。以實施例一製備的溶液塗在一氧化纖維素聚合物(oxidized cellulose polymer)薄板(Surgicell, Ethicon, Cincinnati, OH)的一側,並且在5 psi的壓力下,將此已塗佈的氧化纖維素應用於聚乳酸薄板。保持此壓力,直到溶劑離開這些結構為止,因而使得氧化纖維素黏合於聚乳酸薄板。
一聚乳酸外科防護織物(polylactic acid surgical barrier)薄板(sheet)( SurgiWrap, MAST Biosurgery, San Diego, CA)被放置於一玻璃薄板上。以實施例一製備的溶液塗在一氧化纖維素聚合物(oxidized cellulose polymer)薄板(Surgicell, Ethicon, Cincinnati, OH)的一側,並且在5 psi的壓力下,將此已塗佈的氧化纖維素應用於聚乳酸薄板。保持此壓力,直到溶劑離開這些結構為止,因而使得氧化纖維素黏合於聚乳酸薄板。
實施例三:氧化纖維素(Oxide Cellulose)與外科防護織物(Surgical Barrier)的黏合
一聚乳酸外科防護織物薄板(SurgiWrap, MAST Biosurgery, San Diego, CA)被放置於一玻璃薄板上。在聚乳酸外科防護織物的頂端有一氧化纖維素聚合物薄板(Surgicell, Ethicon, Cincinnati, OH)。在5 psi的壓力下,加熱有氧化纖維素的一側,直到部分氧化纖維素熔融而進入聚乳酸薄板中,因而使得氧化纖維素與聚乳酸黏合。
一聚乳酸外科防護織物薄板(SurgiWrap, MAST Biosurgery, San Diego, CA)被放置於一玻璃薄板上。在聚乳酸外科防護織物的頂端有一氧化纖維素聚合物薄板(Surgicell, Ethicon, Cincinnati, OH)。在5 psi的壓力下,加熱有氧化纖維素的一側,直到部分氧化纖維素熔融而進入聚乳酸薄板中,因而使得氧化纖維素與聚乳酸黏合。
實施例四:氧化纖維素(Oxide Cellulose)與複合外科防護織物(Composite Surgical Barrier)的黏合
一聚乳酸外科防護織物薄板(SurgiWrap, MAST Biosurgery, San Diego, CA)被放置於一玻璃薄板上。以實施例一製備的溶液塗在一SiS細胞外間質材料(SiS extracellular matrix)薄板(Cook Biotech, West Lafayette, IN)的一側,並且在5 psi的壓力下,將此已塗佈的SiS細胞外間質材料應用於聚乳酸薄板的一側。保持此壓力,直到溶劑離開這些結構為止,因而產生一複合外科防護織物,在其一側為一層聚乳酸抗沾黏層(anti-adhesion layer),而在另一側則為一SiS細胞外間質材料組織支撐(tissue scaffold)。
一聚乳酸外科防護織物薄板(SurgiWrap, MAST Biosurgery, San Diego, CA)被放置於一玻璃薄板上。以實施例一製備的溶液塗在一SiS細胞外間質材料(SiS extracellular matrix)薄板(Cook Biotech, West Lafayette, IN)的一側,並且在5 psi的壓力下,將此已塗佈的SiS細胞外間質材料應用於聚乳酸薄板的一側。保持此壓力,直到溶劑離開這些結構為止,因而產生一複合外科防護織物,在其一側為一層聚乳酸抗沾黏層(anti-adhesion layer),而在另一側則為一SiS細胞外間質材料組織支撐(tissue scaffold)。
以實施例一所製備之溶液塗在一氧化纖維素薄板(Surgicell, Ethicon, Cincinnati, OH)的一側,並且在5 psi的壓力下,將此已塗佈的氧化纖維素應用於複合外科防護織物上有SiS細胞外間質材料存在的一側。保持此壓力,直到溶劑離開這些結構為止,因而使得氧化纖維素黏合於複合外科防護織物。
實施例五:可吸收性聚氨酯預聚物(Absorbable Polyurethanes Prepolymer)
將20克(g)的乙二醇(ethylene diol) (100 MW),以及200克(g)由乙酸乙酯(ethyl acetate)中再結晶的低分子量D,L-聚乳酸(MW=2000),加入一裝配有外部驅動的攪拌棒(stir rod)、加熱套(heating jacket)、以及內部熱電偶(internal thermocouple)的密封玻璃反應器中。玻璃反應器的頂部空間通過一集油器(oil trap)連續地注滿乾燥的氬氣。加入0.5克溶解於10毫升(ml)甲苯的辛酸亞錫(stannous octoate) (SnOct.sub.2)於其中。反應器在數個步驟中加熱至120℃,並且以每分鐘100轉的速率持續攪拌。在低壓下(15 mmHg),玻璃反應器中的反應會持續8個小時。將反應的產物溶解於氯仿(chloroform)中,並將此溶液緩慢地加入冷的丙酮中(0℃),使形成的聚合物沈澱。此聚合物可以藉由重複溶解-沈澱程序(dissolution-precipitation process),而被進一步純化,接著,在真空中(0.1mmHg)乾燥24小時。此共聚物(聚乙二醇-聚乳酸;PEG-PLA)的分子量可以藉由凝膠滲透層析儀(GPC)來確認。
將20克(g)的乙二醇(ethylene diol) (100 MW),以及200克(g)由乙酸乙酯(ethyl acetate)中再結晶的低分子量D,L-聚乳酸(MW=2000),加入一裝配有外部驅動的攪拌棒(stir rod)、加熱套(heating jacket)、以及內部熱電偶(internal thermocouple)的密封玻璃反應器中。玻璃反應器的頂部空間通過一集油器(oil trap)連續地注滿乾燥的氬氣。加入0.5克溶解於10毫升(ml)甲苯的辛酸亞錫(stannous octoate) (SnOct.sub.2)於其中。反應器在數個步驟中加熱至120℃,並且以每分鐘100轉的速率持續攪拌。在低壓下(15 mmHg),玻璃反應器中的反應會持續8個小時。將反應的產物溶解於氯仿(chloroform)中,並將此溶液緩慢地加入冷的丙酮中(0℃),使形成的聚合物沈澱。此聚合物可以藉由重複溶解-沈澱程序(dissolution-precipitation process),而被進一步純化,接著,在真空中(0.1mmHg)乾燥24小時。此共聚物(聚乙二醇-聚乳酸;PEG-PLA)的分子量可以藉由凝膠滲透層析儀(GPC)來確認。
將110克前面合成的聚乙二醇-聚乳(PEG-PLA) 共聚物溶解於100毫升(ml)的甲苯中。將此溶液與346克的二異氰酸甲苯醋酸(toluene diisocyanate acetate),加入一裝配有外部驅動的攪拌棒、加熱套、以及內部熱電偶的密封玻璃反應器中。玻璃反應器的頂部空間通過一集油器連續地注滿乾燥的氬氣。反應器在數個步驟中加熱至60℃,並且以每分鐘100轉的速率持續攪拌。玻璃反應器中的反應會持續直到該反應的異氰酸酯基百分比(NCO%)到達3.3%為止。
反應的結果得到一可降解的二異氰酸酯(diisocyanate),其可以用於製作丙二醇(propylene glycol)與乙二醇(ethylene glycol)的聚胺酯(polyurethanes)共聚物。例如一簡單的範例,使用一由25%的環氧丙烷(propylene oxide)與75%的環氧乙烷(ethylene oxide)組成的普郎尼克(pluronic)製作可降解的聚胺酯。
將196克的UCON 75-H-450 (MW=980)、381克先前合成的乙二醇-聚乳二異氰酸酯(PEG-PLA diisocyanate)、以及200毫升(ml)的甲苯,加入一裝配有外部驅動的攪拌棒、加熱套、以及內部熱電偶的密封玻璃反應器中。玻璃反應器的頂部空間通過一集油器連續地注滿乾燥的氬氣。反應器在數個步驟中加熱至60℃,並且以每分鐘100轉的速率持續攪拌。玻璃反應器中的反應會持續直到該反應的異氰酸酯基百分比(NCO%)低於0.1%為止。反應的結果得到一可吸收性聚氨酯的預聚物的甲苯溶液。
實施例六:氧化纖維素與可吸收聚氨酯的黏合
將實施例五所製備的溶液放置於一培養皿(petri dish)中,並讓其處於環境條件(ambient condition)中。甲苯會蒸發直到最後液體的黏度接近50,000 cps為止。然後,一氧化纖維素聚合物薄板(Surgicell, Ethicon, Cincinnati, OH)輕放於聚氨酯預聚物的表面上,而讓氧化纖維素通過毛細作用到達(wick down)聚氨酯預聚物的表面。在環境條件(ambient condition)中,水蒸發於空氣中會固化(cure)聚氨酯預聚物,結果會產生一具有氧化纖維素黏合於其一側的可吸收性聚氨酯。
將實施例五所製備的溶液放置於一培養皿(petri dish)中,並讓其處於環境條件(ambient condition)中。甲苯會蒸發直到最後液體的黏度接近50,000 cps為止。然後,一氧化纖維素聚合物薄板(Surgicell, Ethicon, Cincinnati, OH)輕放於聚氨酯預聚物的表面上,而讓氧化纖維素通過毛細作用到達(wick down)聚氨酯預聚物的表面。在環境條件(ambient condition)中,水蒸發於空氣中會固化(cure)聚氨酯預聚物,結果會產生一具有氧化纖維素黏合於其一側的可吸收性聚氨酯。
無
無
無
Claims (13)
- 一用於組織隔絕或加強的植入式醫療裝置,包含一平面的幾何結構,在該平面的幾何結構的至少一側黏貼有一蛋白質聚合化合物(protein polymerizing compound)。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於組織隔絕或加強的植入式醫療裝置,其中該蛋白質聚合化合物為一止血劑(hemostat)。
- 如申請專利範圍第2項所述之用於組織隔絕或加強的植入式醫療裝置,其中該止血劑為氧化纖維素(oxidized cellulose)、α纖維素(alpha cellulose)、聚葡萄糖醛酸酐(polyanhydroglucuronic acid)等物質其中至少一種。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於組織隔絕或加強的植入式醫療裝置,其中該平面裝置為一疝補片(hernia mesh)。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於組織隔絕或加強的植入式醫療裝置,其中該平面裝置為一外科防護織物(surgical barrier)。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於組織隔絕或加強的植入式醫療裝置,其中該蛋白質聚合化合物放置於該平面的幾何結構的一側。
- 一平面醫療裝置,在該平面醫療裝置一側的表面上具有一蛋白質聚合化合物,其中,當該平面醫療裝置放置於一組織層的表面上,該蛋白質聚合化合物會黏合於該組織層,因而將一植入物固定或定位於該該組織層。
- 如申請專利範圍第7項所述之平面醫療裝置,其中該蛋白質聚合化合物為纖維狀的(fibrous)止血劑,該纖維狀的止血劑黏合於該植入物的一側。
- 如申請專利範圍第8項所述之平面醫療裝置,其中該纖維狀的止血劑包含一實心纖維(solid fiber)。
- 如申請專利範圍第8項所述之平面醫療裝置,其中該纖維狀的止血劑包含一空心纖維(hallow fiber)。
- 如申請專利範圍第7項所述之平面醫療裝置,其中該蛋白質聚合化合物為編織狀結構(woven),並且該蛋白質聚合化合物黏合於該植入物的一側。
- 一平面植入式醫療裝置,包含一聚乳酸薄板(polylactic acid sheet)與一纖維狀氧化纖維素(fibrous oxidized cellulose),其中,該纖維狀氧化纖維素部份埋入該聚乳酸薄板中,所以當該平面植入式醫療裝置以其一側放置於一組織上,在該側上,該聚乳酸薄板鄰近該組織層設置,該平面植入式醫療裝置則聚合(polymerize)於該層組織。
- 一平面植入式醫療裝置,包含一複合外科防護織物(composite surgical barrier),該複合外科防護織物包含在其複合外科防護織物一側上的一抗沾黏表面(anti-adhesion surface)以及在複合外科防護織物其他側上的一組織支架(tissue scaffold),該複合外科防護織物黏合於一纖維狀氧化纖維素(fibrous oxidized cellulose),其中,該纖維狀氧化纖維素部份埋入該複合外科防護織物中,所以當該平面植入式醫療裝置以其一側放置於一組織上,在該側上,該聚乳酸薄板鄰近該組織層設置,該平面植入式醫療裝置則聚合(polymerize)於該層組織。
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