TW201306848A - 於接受化療的癌症患者中預防靜脈血栓性栓塞症的瑟莫羅培林（ｓｅｍｕｌｏｐａｒｉｎ） - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種平均分子量為2000至3000道耳頓、抗FXa活性為約160 U/mg且抗FIIa活性為約2 U/mg的超低分子量肝素(特定而言為瑟莫羅培林(semuloparin))，其係作為抗血栓劑，在因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者中用於預防靜脈血栓性栓塞症，更明確而言為用於因局部晚期或轉移性胰腺癌或肺癌，或VTE風險評分等於或大於3的局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者中。

Description

於接受化療的癌症患者中預防靜脈血栓性栓塞症的瑟莫羅培林(SEMULOPARIN)

本發明係關於在接受化療的癌症患者中用於預防靜脈血栓性栓塞症之瑟莫羅培林(semuloparin)或其醫藥上可接受之鹽的用途。

瑟莫羅培林(semuloparin)(或AVE5026)(賽諾菲-安萬特(sanofi-aventis)實驗室代碼)屬於新一代半合成肝素。其係一種新穎的超低分子量肝素，具有2000至3000道耳頓之平均分子量及起因於高抗因子Xa活性(~160 U/mg)及殘留抗因子IIa活性(~2 U/mg)之新穎的抗血栓型態。如(例如)Journal of Thrombosis and Haemostasis，2009，第7卷，第1143至1151頁中所述，藉由用磷氮烯鹼使肝素選擇性及控制性解聚合作用獲得該超低分子量肝素。呈鈉鹽形式之瑟莫羅培林係於臨床發展中用以預防靜脈血栓性栓塞症。

靜脈血栓性栓塞症(VTE)，包括肺栓塞(流向肺部的血凝塊，其可危及生命或致命)，對癌症患者而言係令人擔憂的併發症。某些研究強調癌症患者比其他疾病之患者的VTE風險高4至7倍(Falanga A.,Cancer Invest.，2009,27，105-115)。

此較高之VTE風險係由包括腫瘤細胞與止血系統之直接相互作用及凝血級聯之活化、癌症患者體內的異常血液動力學，及抗癌劑的促凝血特性的多重機制引起。事實上， 化療可引起直接血管損傷及促凝血劑及細胞介素自受損腫瘤細胞釋放而進一步增加VTE的發生率(Haddad T.等人，Thromb.Res.,2006,118,555-568)。

事實上，VTE係引起癌症患者死亡的重要原因之一(Khorana A.A.等人，J.Thromb.Haemost.,2007,5,632-634)。此病理學已被描述為包括肺、結腸/直腸、黑素瘤、乳房、子宮、卵巢、前列腺及非霍奇金淋巴瘤之各種癌之1年死亡率的重要預測因子(Chew H.K.等人，Arch.Intern.Med.,2006,166,458-464)。VTE亦與包括週期性VTE及與治療VTE所需之高劑量抗凝血劑有關的出血性併發症的發病率增加有關(Prandoni P.等人，Blood,2002,100,3484-3488)。

若干國際腫瘤及血栓症團體已開發用於在癌症患者體內預防VTE的指南(參見(例如)ACCP指南，Geerts W.H.等人，在Chest,2008,133,381S-453S中；ASCO指南，Lyman G.等人，在Journal of Clinical Oncology,2007,25,no.34,5490-5505中；ESMO指南，Mandala M.等人，在Annals of Oncology,2010,21,suppl.5，v274-v276中)。所有該等指南皆建議在住院癌症患者中及在經歷手術之癌症患者中預防VTE，儘管該等指南的建議有違於門診癌症患者中之VTE一線預防之血栓預防的常規用途。

對接受化療的門診癌症患者而言，該等指南僅針對接受高血栓形成性抗血管形成療法的所選定之患者(接受沙利度胺(thalidomide)或來那度胺(lenalidomide)並聯合地塞米 松(dexamethasone)或化療的患者，尤其為骨髓瘤患者)考慮或建議血栓預防。最近修訂的腫瘤學指南已更新為包括基於門診患者(outpatients)VTE風險之基線評定「考慮」其VTE預防(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Venous Thromboembolic Disease,V.2.2011-ESMO Clinical Practice Guidelines in Annals of Oncology,2011,vol.22,suppl.6,vi85-vi92)，然而強調需要未來隨機化資料以評估癌症門診患者之常規VTE預防的臨床效益。

由於缺乏確實的隨機化臨床試驗證明在此情況下之抗凝血之效益對風險比為有利，故該等指南不推薦將常規血栓預防用於接受化療之門診癌症患者。實際上，七個在癌症門診患者內之低分子量肝素(LMWHs)之VTE預防試驗的最近綜合分析表明：雖然血栓預防顯著降低VTE的發生率，但是與大出血增加85%有關(Kuderer N.M.等人，Journal of Clinical Oncology 27：15s,2009(suppl；abstr9537))。包含於該綜合分析中之研究中之一者係PROTECHT研究，其於接受化療之患有局部晚期或轉移性實體癌的患者中研究用於血栓預防的LMWH那曲肝素(nadroparin)對安慰劑：血栓性栓塞事件(用作主要效力結果，症狀性下肢或上肢深靜脈血栓症、肺栓塞、內臟或大腦靜脈血栓症、急性心肌梗塞、缺血中風、急性周邊動脈血栓性栓塞症，及於該研究治療期間外加10日內發生之潛在性血栓性栓塞源之無法解釋之死亡的複合物)的發生率在安慰劑組中係3.9%，且在那曲肝素組中係2.0%，但是在那曲肝素組中有5位患者 (0.7%)出現大出血，而經安慰劑治療的患者均未出現大出血(G.Agnelli等人，Lancet Oncol 2009；10：943-49)。

目前尚無用於接受化療之癌症患者之VTE一級預防的已註冊之治療。

已在少數胰腺癌患者中測試依諾肝素(Enoxaparin)在血栓預防中的用途(U.Pelzer等人，European Journal of Cancer，增刊，2009,vol.7,No.2,p.365)。然而，此試驗之結果從未於更大的試驗中證實，且在任何情況下皆不能經轉用至患有其他類型之實體癌的患者。就此試驗中之出血事件的資料而言，其統計學意義不足。此外，依諾肝素在此試驗之最初三個月係以高治療劑量(1 mg/kg體重)投藥，因此缺失資料以評估預防劑量之依諾肝素的效力及安全性結果。

已在第IIb期試驗中於胰腺癌患者體內測試達肝素(Dalteparin)(A.Maraveyas等人，在European Journal of Cancer Supplements,Sept.2009,vol.7,No.2,page 362中及在Thrombosis research,2010,vol.125,suppl.2,S161中)。觀察到總VTE顯著減少，儘管在此再次以治療劑量(第一個月每天200 U/kg，且之後5個月為初始劑量的80%)投與該抗血栓產物，且缺失評估其臨床效益的資料，包括安全性參數在內。

以不同患者群體(最近經診斷客觀確認為深靜脈血栓症及/或肺栓塞的癌症患者)為目標，LMWH達肝素係適用於症狀性VTE的長期治療，以減少該等事件在癌症患者中復 發。亦在類似患者群(患有急性症狀性VTE之癌症患者)中研究依諾肝素於投藥6個月後用以預防VTE的復發(Deitcher S.R.等人，Clin.Appl.Thromb.Hemost.,2006,12,389-396)。

亦在另一類患者(經歷癌症手術的患者)中測試依諾肝素在腹部或骨盆癌症之手術後投藥持續四週對VTE的預防(Bergvist D.等人，N.Engl.J.Med.,2002,vol.346,No.13,975-980)。

因此，對於接受化療且因此具有VTE風險之癌症患者的特定群體中預防VTE存在重要卻難以滿足的需要，但至今無抗血栓藥物證明對該等類別之患者有效及安全。

本發明申請人現已基於大規模第III期試驗證明：LMWH類以外的產物，即超低分子量肝素(ULMWH)瑟莫羅培林，對接受化療的癌症患者預防VTE及VTE相關之死亡而言係有效及安全。

因此，本發明標的係一種超低分子量肝素(ULMWH)，其具有2000至3000道耳頓之平均分子量，抗因子Xa(抗FXa)活性為約160 U/mg且抗因子IIa(抗FIIa)活性為約2 U/mg，其作為安全及有效的抗血栓劑在因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者中用於預防靜脈血栓性栓塞症(VTE)。

如改寫自有效歐洲藥典(European Pharmacopeia)中關於LMWH的專著，在發色基板上使用醯胺分解方法測定上述 之抗FXa及抗FIIa活性，包含PEG6000(聚乙二醇6000)取代白蛋白，及抗FXa活性為159 U/mg且抗FIIa活性為2.9 U/mg的ULMWH參考物質之pH為7.4的tris-NaCl緩衝液係用作還原緩衝液。由於使用內部ULMWH參考標準品，因此以單位/mg表示效價。事實上，作為濃度/稀釋度之函數，當與LMWH標準品相對校準該ULMWH時可觀察到抗FIIa活性常規測定缺乏平行度。相對於國際LMWH標準，在獲得平行度之稀釋度範圍內測定上述ULMWH參考物質的抗FXa及抗FIIa活性。根據有效歐洲藥典§5.3開發該等劑量之結果(「Statistical analyses of dosages and biological assays results」)。

更特定而言，上述ULMWH係瑟莫羅培林，且因此本發明之標的係作為安全及有效之抗血栓劑在因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者中用於預防VTE的瑟莫羅培林。

術語「瑟莫羅培林(semuloparin)」在本發明架構中包括其任何醫藥上可接受之鹽，尤其為其鈉鹽。因此術語「瑟莫羅培林」在本文中應被理解為「瑟莫羅培林或其任何醫藥上可接受之鹽」。

根據本發明，「癌症患者」定義為患有癌症並正在進行化療治療的患者。該等「癌症患者」在本發明架構中可係門診患者(ambulatory patients)(門診患者(outpatients))或住院患者。

在本發明之一實施例中，該等癌症患者排除彼等活動性 嚴重受限的患者(即臥床患者)。

在另一實施例中，在本發明構架中之該等癌症患者係門診患者(即排除因癌症手術而住院之患者及活動性嚴重受限的內科患者)。

在另一實施例中，在本發明構架中之該等癌症患者接受化療而未使用沙利度胺(thalidomide)或來那度胺(lenalidomide)的伴隨治療。

就癌症而論，其可位於例如肺、胰腺、胃、結腸、直腸、膀胱或卵巢內。

在本發明之另一實施例中，該等癌症患者因肺、胃、結腸、直腸、膀胱或卵巢之局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療。

在本發明之另一實施例中，該等癌症患者因局部晚期或轉移性實體腫瘤接受化療，且處於增高之VTE風險下。在本發明構架中，認為以下患者係處於增高之VTE風險下：-胰腺癌患者，及/或；-肺癌患者，及/或；-VTE風險評分等於或大於3的患者。

用於接受化療之癌症患者的「VTE風險評分」已由Khorana A.A.等人在Blood,2008,vol.111,4902-7中開發並證實。根據該風險評分，將以下患者指定為風險評分為3或更高：-在開始化療前具有以下風險因素中之一或多者的胰腺癌或胃癌患者； -在開始化療前具有以下風險因素中之二者或更多者的肺癌、膀胱癌或卵巢癌患者；-在開始化療前具有以下風險因素中之三者或更多者的結腸/直腸癌患者。風險因素：‧血小板計數為350×10⁹/L或更高；‧血色素低於100 g/L或需要紅血球生長因子；‧白血球計數大於11×10⁹/L；‧BMI(身體質量指數)為35 kg/m²或更高。

因此，本發明之標的亦係一種ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林)，其係作為安全及有效的抗血栓劑在VTE風險評分等於或大於3之因局部晚期或轉移性胰腺或肺癌、或局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者中用於預防VTE。

更特定而言，本發明之標的係一種ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林)，其係作為安全及有效的抗血栓劑在因局部晚期或轉移性胰腺癌而接受化療的患者中用於預防VTE。

此外，本發明之標的係一種ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林)，其係作為安全及有效的抗血栓劑在因局部晚期或轉移性肺癌而接受化療的患者中用於預防VTE。

此外，本發明之標的係一種ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林)，其係作為安全及有效的抗血栓劑，在VTE風險評分等於或大於3的因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者中用於預防VTE，該等患者即選自下列之因局部晚 期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者：-在開始化療前具有一或多個風險因素的胃癌患者，該等風險因素係選自：血小板計數為350×10⁹/L或更多；血色素低於100 g/L或需要紅血球生長因子；白血球計數多於11×10⁹/L；身體質量指數為35 kg/m²或更高；-在開始化療前具有上述風險因素中之二者或更多者的膀胱癌或卵巢癌患者；在開始化療前具有上述風險因素中之三者或更多者的結腸及/或直腸癌患者。

因此本發明亦係關於一種ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林)，其係作為安全及有效的抗血栓劑，在VTE風險評分等於或大於3之因局部晚期或轉移性胰腺癌或肺癌、或局部晚期或轉移性胃、膀胱、結腸/直腸或卵巢癌而接受化療的患者中用於預防VTE。

在另一實施例中，本發明之標的係一種ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林)，其係作為安全及有效的抗血栓劑，在處於高VTE風險下之因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者(即胰腺癌患者、肺癌患者，及患有其他實體腫瘤並具有至少一個其他VTE風險因素的患者)中用於預防VTE。

本發明之標的亦係一種ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林)，其係作為安全及有效的抗血栓劑，在處於高VTE風險下之因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者(即胰腺癌患者、肺癌患者，及患有膀胱癌、結腸癌、直 腸癌、卵巢癌或胃癌且具有至少一個其他VTE風險因素的患者)中用於預防VTE。

根據本發明，「預防」係指對被認為處於諸如靜脈血栓性栓塞症(包括可導致肺栓塞之深靜脈血栓症)之血栓性栓塞病理學風險下的個體(即對還未具有確定之靜脈血栓性栓塞狀態之症狀的個體)實行投藥的療法。

在本發明之一實施例中，該ULMWH係在上述患者中用於預防VTE及VTE相關性死亡。

在另一實施例中，該ULMWH係在上述患者中用於預防深靜脈血栓症(DVT)。

更特定而言，該ULMWH係在上述患者中用於預防上肢DVT，包括與中心靜脈導管有關之血栓症(CVC相關性血栓症)。

在另一實施例中，該ULMWH係在上述患者中用於預防下肢(無論近端或遠端)DVT。

在又一實施例中，該ULMWH係在上述患者中用於預防肺栓塞(PE)。

在本發明構架中，以下術語具有以下意義：-「靜脈血栓性栓塞症」(VTE)：指在血管內形成血塊(被稱為「血栓」)，阻礙血流經過循環系統；-「深靜脈血栓症」(DVT)指深靜脈內(更特定而言為下肢(腿靜脈)內或上肢(手臂靜脈)內)的血塊；-「近端DVT」指發生於膝蓋以上之下肢內的DVT事件； -「遠端DVT」指發生於膝蓋以下之下肢內的DVT事件；-「肺栓塞」(PE)：指來自體內其他部位(通常來自腿部深靜脈)的血栓通過血流運行將肺主動脈或其分支中之一者堵塞(栓塞)。

在本發明之一實施例中，該ULMWH因其使用在上述患者群體中而顯示出有利的臨床淨效益。該臨床淨效益係指有利的效益對風險型態(即與安慰劑相比改良之效益-風險評定，如在下文中將詳細描述)，「效益」係指VTE事件及VTE相關性死亡的發生減少，且「風險」係指出血事件，更特定而言為臨床上有關的出血或大出血(如下文所定義)的發生。

根據本發明，藉由第III期臨床試驗證明該ULMWH在上述治療用途中的效力及安全性。「第III期臨床試驗」在本發明構架中係指如由衛生主管機關及管理法及指南定義之包含大量患者群(多於3,000，將於下文中詳細描述)的多國、隨機化、雙盲研究，旨在明確評估該藥物之效力及安全性之程度。根據本發明(將於下文詳細描述)，該第III期臨床試驗係於癌症患者中實施，更明確而言於進行化療的癌症患者中。

根據本發明，以預防劑量(即以20 mg之日劑量)投與該ULMWH。

根據本發明，經該ULMWH投藥之患者未顯示嚴重的腎臟損傷，此意味著其估算之肌酐清除率(CLcr)值(使用已知 的Cockroft-Gault公式計算)不應低於30 mL/分鐘。

在本發明之一實施例中，每日一次投與該ULMWH。

通常，在化療過程初期時開始投與該ULMWH，且在任何隨後達3個月或更久(若高VTE風險持續)的化療週期期間每天持續。在上述癌症患者中之瑟莫羅培林的第III期臨床試驗中，治療的中值持續時間係3.5個月。

在本發明之另一實施例中，在化療過程的初期有利地開始該ULMWH之投藥，且持續每日一次達3個月。若化療確定中止，則亦應中止該ULMWH的治療。

如本文中所使用，措辭「用作...的ULMWH」應被理解為等同於措辭「用於...之ULMWH的用途」或「用於製備用於...之藥物的ULMWH的用途」。

因此本發明亦係關於如上述的ULMWH用於製造可作為安全及有效的抗血栓劑在因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者中用於預防VTE的用途。所有實施例及上述特徵亦適用於該用途。

本發明亦係關於一種製造物件，其包含： -包裝材料， -選自平均分子量為2000至3000道耳頓、抗FXa活性為約160 U/mg及抗FIIa活性為約2 U/mg之ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽)的化合物，及 -含在該包裝材料內的標籤或包裝插頁，其指示該化合物作為抗血栓劑對因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者預防靜脈血栓性栓塞症(VTE)係有效。

本發明亦係關於一種製造物件，其包含：-包裝材料，-選自平均分子量為2000至3000道耳頓、抗FXa活性為約160 U/mg及抗FIIa活性為約2 U/mg之ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽)的化合物，及-含在該包裝材料內的標籤或包裝插頁，其指示該化合物作為抗血栓劑對因局部晚期或轉移性胰腺癌或肺癌，或VTE風險評分等於或大於3(如上所述)之因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者預防靜脈血栓性栓塞症(VTE)係有效。

本發明亦係關於一種製造物件，其包含：-包裝材料，-選自平均分子量為2000至3000道耳頓、抗FXa活性為約160 U/mg及抗FIIa活性為約2 U/mg之ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽)的化合物，及-含在該包裝材料內的標籤或包裝插頁，其指示該化合物作為抗血栓劑對因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者預防靜脈血栓性栓塞症(VTE)係安全。

本發明亦係關於一種製造物件，其包含：-包裝材料，-選自平均分子量為2000至3000道耳頓、抗FXa活性為約160 U/mg及抗FIIa活性為約2 U/mg之ULMWH(特定而言為瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽)的化合物，及-含在該包裝材料內的標籤或包裝插頁，其指示該化合 物作為抗血栓劑對因局部晚期或轉移性胰腺癌或肺癌，或VTE風險評分等於或大於3(如上所述)之因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者預防靜脈血栓性栓塞症(VTE)係安全。

本發明亦係關於一種提供瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽的方法，其中該瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽係與信息一起提供，該信息描述：瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽係使用於因局部晚期或轉移性胰腺癌或肺癌，或VTE風險評分等於或大於3之因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者。

本發明亦係關於一種提高瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽之用途的方法，該方法包括將至少一個選自下列之信息輸送至接受者： 對因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者開立瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽的處方； -對因肺、胰腺、胃、結腸、直腸、膀胱或卵巢之局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者開立瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽的處方； -對因局部晚期或轉移性胰腺癌而接受化療的患者開立瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽的處方； -對因局部晚期或轉移性肺癌而接受化療的患者開立瑟莫羅培林或其醫藥上可接受之鹽的處方；及 -對VTE風險評分等於或大於3(如上所述)之因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者開立瑟莫羅培林或其 醫藥上可接受之鹽的處方。

雖然現已描述本發明，但參考以下本發明實例將更清楚地瞭解本發明，該等實例係僅為說明之目的而包含於本文中，並非意欲限制本發明。

應使用以下縮寫詞：

CI：信賴區間

CIAC：中央獨立裁定委員會

CIFs：累積發生率函數

CVC：中心靜脈導管

CVL：中心靜脈管線

CT：電腦斷層攝影

DVT：深靜脈血栓症

HR：風險比

IP：研究產物

LMWH：低分子量肝素

OR：優勢率

PE：肺栓塞

UFH：未經分餾之肝素

q.d.：每日一次

(S)AEs：(嚴重)不良事件

s.c.：皮下

vs：對

VTE：靜脈血栓性栓塞症

95%(中間-p)CI：95%(中間-p)信賴區間

SAVE-ONCO第III期研究：多國、隨機化、雙盲、安慰劑對照型研究，用於評估AVE5026在具有高靜脈血栓性栓塞症(VTE)風險並進行化療的癌症患者中預防VTE的效力及安全性(臨床試驗官方編號：NCT00694382)。

1)研究目的

該研究之主要目的係在具有高VTE風險並正進行化療的癌症患者中比較每日一次(q.d.)皮下(s.c.)注射20 mg AVE5026與安慰劑對於預防VTE的效力。

該研究之次要目的包括評估AVE5026在具有高VTE風險並進行化療的癌症患者中的安全性，以記載AVE5026暴露及評估此群體中的一年存活情況。

2)研究設計

此係多國、多中心、隨機化、雙盲優越性研究，其具有兩個平行組研究。

該研究係安慰劑對照型，因為全身性靜脈血栓預防既不推薦亦非常規用於進行化療的患者，且因為至今在此適應症中並無經認可的抗凝血藥物。

隨機指派處於高VTE風險下的癌症患者(定義為患有肺、胰腺、胃、結腸/直腸、膀胱或卵巢之轉移性或局部晚期實體腫瘤並正進行化療的患者)接受每日一次s.c.注射AVE5026或安慰劑：(i)若在研究的最初3個月之後發生最初化療方案的改變，則進行該注射直至該最初化療方案改變(即添加或移 除最初抗腫瘤藥物中之至少一者)，或(ii)若初始化療方案中的改變發生於該研究的最初3個月內且患者持續化療，則進行注射至少3個月且直至在3個月時間點進行之該方案發生改變(改變係定義為添加或移除先前方案之抗腫瘤藥物中之至少一者)，或(iii)注射直至決定明確終止化療，若在該研究之最初三個月內發生，以先發生者為主。

使用互動式語音應答系統(IVRS)藉由中央隨機化分配系統將治療法隨機分配至合格的患者。使用動態分配法，考慮以下三個因素，將預後因素及地理區域因素平均分佈在治療組：腫瘤主要位置的定位(肺、胰腺、胃、結腸/直腸、膀胱或卵巢)、癌症分期(轉移性相對於局部晚期)及地理區域(北美、南美、西歐、東歐、亞洲及世界其他地區)。於化療第一天或之後的一天(最遲)且儘可能靠近首次IP注射前調用該隨機化。

在該研究治療期間，每月±1週進行訪視(對應於預定之化療訪視)。評估VTE之體徵及症狀、出血、不良事件、特定合併用藥(包括化療)及投藥順服性。收集血樣以用於實驗室測試，且於所有來自選定中心之患者中收集，以獲得藥物動力學。

在該研究過程之任何時間，若患者經歷誘發VTE之體徵或症狀，則進行未經預定之診斷測試，以確認或排除VTE的存在。此外，若在用於評估腫瘤之肺部成像測試中無意 間發現PE，則將相關資料送至盲化裁定委員會(Blinded Adjudication Committee)複審。將直到追蹤隨訪的所有出血事件及死亡報告送交裁定。在所有情況下，裁定資料由諸如所有相關底片(DVT靜脈造影術或超音波、PE之通氣/灌注肺部掃描、肺部血管攝影或螺旋CT肺部掃描、或易發現VTE之任何其他成像測試)或驗屍報告(若可獲得)之相關文件組成。

在最終研究投藥的5天內結束治療訪視。

預定在治療訪視結束後之一個月±1週進行追蹤隨訪。在此訪視期間，收集相關不良事件(包括出血及VTE)的信息。

此外，收集所有患者在隨機分組一年後或該研究結束時(即最遲為將最後的患者隨機分組後的7個月)的存活狀況(活著、死亡，或失去追蹤)，以先發生者為主。

每位患者的研究參與持續時間係可變化，且取決於化療的持續時間。就一特定患者而言，研究期的持續時間係研究治療的持續時間加上治療訪視結束後的一個月追蹤隨訪期。此外，在化療開始前的3週內篩選患者。

在任何情況下，研究結束日期最遲係隨機分組最後患者後的七個月(六個月治療期及一個月追蹤隨訪)。

3)選定患者

3.1：納入標準

合於納入研究中之患者係癌症患者：-肺、胰腺、胃、結腸/直腸、膀胱或卵巢之轉移性或局 部晚期實體腫瘤，-計劃開始(新的)最低限度為3個月療法的化療過程。

納入研究內亦需要患者簽署知情同意書。

化療在本文中係定義為任何習知之細胞毒性治療。

單獨使用生物劑不被認為化療，但可與細胞毒性劑有關。

3.2.：排除標準

3.2.2.：有關研究方法的排除標準

1.合法的年齡下限(國家特定)。

2.預期壽命少於3個月。

3. ECOG(美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group))體能狀態為3或4(如由Oken，M.M.等人在Am.J.Clin.Oncol.,1982,vol.5,pp.649-655中所刊載)。

4.根據Cockroft及Gault公式(Nephron,1976,vol.16,pp.31-41)計算出的肌酐清除率<30 mL/分鐘，即嚴重腎臟受損。

5.最近4週內或於研究治療期間計劃的任何大手術(即開始到結束持續45分鐘以上的開放手術)。

6.抗凝作用之禁忌症：-主動性或近期(<3個月)明顯出血，包括胃腸道出血或消化性潰瘍；-出血紊亂(先天性、後天性或無法解釋的重複性出血事件)之病史；-未受控制的動脈高血壓(收縮壓>180 mm Hg或舒張壓 >110 mm Hg)；-出血性中風或近期(最近3個月內)的腦、脊椎或眼科手術；-已知的大腦出血性損傷；-根據研究者評定具有高出血風險的原發或轉移性腫瘤；-已知之結構性損傷或涉及中樞神經系統之其他病理過程(腦轉移、血管畸形)；-血小板減少症(血小板計數<100×10⁹/L)；-活化部分凝血活素時間(aPTT)>1.5 ULN或國際標準化比值(INR)>1.5。

7.在隨機分組前2週內或於該研究治療期間計劃之使用其他抗血栓劑的任何治療，如：-非經腸抗凝血劑(UFH、LMWH：依諾肝素(enoxaparin)、達肝素(dalteparin)、那曲肝素(nadroparin)...，或其他藥物，如磺達肝素(fondaparinux)、比伐盧定(bivalirudin)、水蛭素)；-口服抗凝血劑(維生素K拮抗劑)；-抗GPIIb/IIIa(依非巴特(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、阿昔單抗(abciximab))；-血栓溶解劑。

註解：‧允許在患有冠狀動脈疾病的患者體內使用諸如小劑量阿司匹林(aspirin)(至多325 mg/日)或氯吡格雷(clopidogrel) 或噻氯匹定(ticlopidine)之抗血小板劑進行長期治療。

‧為保持中心靜脈導管的通暢性，極度推薦生理食鹽水沖洗溶液。然而，若為當地慣例，則允許含有少量肝素(最大為500單位)之沖洗溶液。

‧若發生CVC堵塞，則建議嘗試藉由注入尿激酶5000至10000單位(可重複至劑量達50000單位)或阿替普酶2 mg來恢復CVC通暢性。

8.需要使用抗凝血劑或治療性抗凝血劑或血栓溶解治療進行全身性靜脈血栓預防的受試者。

9.骨盆腔靜脈阻塞或上腔靜脈症候群。

10.不能遵從協議的受試者，例如不願配合的態度、不能返回進行追蹤隨訪、不能接受每日注射(自我注射或由患者家屬注射或由醫護專業人士注射)及無法完成該研究的可能性。

11.在隨機分組之前的最後30天或5個半衰期(若係相關，以較長者為主)內使用任何研究性產物或研究性裝置治療。

12.任何先前暴露於AVE5026(例如參與任何先前的AVE5026臨床試驗)。

註解：在該研究中不應將患者隨機分組超過一次。

3.2.3：有關AVE5026之排除標準

13.肝素誘發性血小板減少症的病史。

14.已知對UFH或LMWH的過敏性。

15.懷孕或哺乳婦女或未經計劃生育之高效避孕方法 (如在知情同意書表格內及/或在研究持續時間之本地協議附錄內針對避孕而定義)保護的具有生育潛力及/或不願意或不能進行妊娠測試的婦女。

4)治療

將患者分配至該兩個研究治療(AVE5026或AVE5026之安慰劑)中之一者。

AVE5026注射器於含有0.4 mL具有0.9%氯化鈉之無菌等滲溶液的0.5 mL預填充注射器內含有20 mg AVE5026及對應於50 mg/mL之濃度的注射用水。

匹配的安慰劑注射器在外型上係完全相同，具有相同體積，但不具有活性組分。

AVE5026或其安慰劑係以皮下投藥。

研究藥物(AVE5026或其安慰劑)係於隨機分組後儘可能早地開始，隨機分組應儘可能靠近化療開始時進行。首次注射應於直接監督下現場完成。研究者決定是否可在家中由患者(自我注射)或家屬實施注射，或是否應由醫護專業人士進行。

約相隔24小時每日一次皮下投藥研究藥物。當日時間係由研究者或患者之喜好決定。然而，在研究期間建議該時間保持一致。

5)評估研究產物

5.1：效力

主要效力標準係時間對以下備有證明文件之結果之複合評估指標之任何組分之首次出現，其係藉由CIAC(由血栓 症及出血專家組成，其無視研究藥物的分配)自最後IP注射後至多達3個日曆日的隨機分組確定：‧任何症狀性下肢DVT，‧任何症狀性上肢DVT(包括CVC相關性血栓症)，‧任何非致命性PE，‧VTE相關性死亡(包括致命性PE及無法解釋的死亡)。

如下所述，VTE診斷需藉由客觀調查來確定或排除。

‧下肢DVT：必須在臨床懷疑後72小時內藉由加壓超音波(CUS)或靜脈造影術證實該臨床診斷。若CUS顯示異常或若靜脈造影術中存在體腔內充盈缺損，則證實DVT。

‧上肢DVT：除非患者存在諸如手臂腫脹、紅斑、疼痛、末梢感覺異常、頸部腫脹、頭痛、及皮下側支靜脈充血之症狀，否則當下不將中央線血栓症視為疑似DVT。在任何情況下，必須在臨床懷疑後72小時內藉由實施超因波(US)或靜脈造影術證實該臨床診斷。若該US係異常或該靜脈造影術中存在體腔內充盈缺損，則證實DVT。

‧肺栓塞：必須在臨床懷疑後72小時內藉由通氣/灌注肺掃描、肺部血管攝影或螺旋電腦斷層攝影(CT)肺部掃描來證實該臨床診斷。在以下情況下證實PE：-在螺旋CT掃描上之(次)肺節或更近分支中的體腔內充盈缺損，或-肺部血管攝影上的體腔內充盈缺損，或-在通氣/灌注肺部掃描中存在具有至少75%之具有局部正常通氣結果(高度可能性)之部份的灌注缺損，或 -藉由加壓超音波或靜脈造影術證實下肢DVT的非決定性螺旋CT、肺部血管攝影或肺部閃爍攝影，或-基於驗屍基礎之致命性PE。

於分析主要效力評估指標中所使用的患者群體(即主要效力群體)係意向治療(ITT)群體，其包括所有隨機分組的患者。在藉由IVRS(即「如隨機分組」，無關實際接受的治療)分配患者之治療組中分析該等患者。

5.2：安全性

將安全性分析時期定義為自首次IP注射直至最終IP注射加上3個日曆日之時期(被稱為「治療中時期」)。無論所投與之治療量如何，將安全性群體定義為暴露於該研究藥物之所有隨機分組患者。

藉由出血(大出血及臨床上相關的非大出血)、生命徵象、輸血要求、血色素、血小板計數、肝及腎實驗室資料、(S)AE及死亡(由雙盲裁定委員會分類為VTE相關性死亡、致命性出血或其他)評定臨床安全性直至最終IP注射之後3個日曆日及直至追蹤隨訪。

大出血之定義係與國際血栓與止血學會(ISTH)在非手術患者中進行抗止血產物的臨床研究的建議一致(J.Thromb.Haemost.,2005,vol 3,pp.692-4)，即：‧致命性出血，及/或‧在關鍵性區域或器官內(如顱內、脊柱內、眼內、腹膜後、關節內或心包，或具有腔室症候群之肌肉內)的症狀性出血，及/或 ‧導致血色素含量下降2 g/dL(1.24 mmol/L)或更多，或導致輸入兩個單位或更多之全血或紅血球的出血。

需要藥物介入但不符合關於大出血之任何標準的明顯出血係分類為「臨床相關性非嚴重」。除大出血或臨床相關性非嚴重性出血以外的出血事件係分類為非臨床相關性出血。

6)關於研究患者及治療之結果

在研究中總共隨機分組3212個患者，1608個在瑟莫羅培林組且1604個在安慰劑組。在該等經隨機分組的患者中，68.2%患有轉移性癌且31.8%患有局部晚期癌。

在該兩個組中研究治療的平均持續時間係約3.5個月，其中大部份患者接受3至6個月的研究治療：48.8%在瑟莫羅培林組且48.3%在安慰劑組。

7)效力結果

在0.05(雙邊)之顯著水準下，使用格雷(Gray)雙樣本測試，對由該兩個治療組(AVE5026及安慰劑)之比較組成的主要評估指標進行主要分析，以比較累積發生率函數(CIF)。使用用於CIF之Fine及Gray回歸模型提供療效(風險比及95% CI)的估算結果。

使用因別危害模型以普倫蒂斯(Prentice)非參數估計量分別估算該兩個治療組之CIF；藉由Keiding及Andersen公式計算出相當於95%之2邊CI，其中使用角形法計算出差異。

藉由治療組匯總發生於效力分析時期期間之主要效力評 估指標(任何VTE)及其組分的事件發生率。

表1藉由治療組描述SAVE-ONCO研究之主要效力評估指標的發生率，而圖1代表對應的存活曲線。表2描述主要效力評估指標之各組分之結果，且表3藉由癌症分期及原發性腫瘤之位置描述關鍵亞群的分析結果。

此等表格顯示瑟莫羅培林在複合主要評估指標方面對照安慰劑具有顯著的優越性(表1)，在主要效力評估指標、DVT及PE之個別組分上具有一致的療效(表2)。

如自表1及2明顯可見，與安慰劑相比，就任何VTE或VTE相關性死亡(主要評估指標)而言，風險降低64%，就DVT而言降低68%(就上肢DVT而言降低67%，且就下肢DVT而言降低68%)，且就PE而言降低59%。

圖1顯示在瑟莫羅培林及安慰劑組中之應注意事件的兩條曲線在療法開始之後幾乎立即分開，其中於該治療期間療效始終如一。

在意向治療群體之亞群中的其他分析(表3)顯示在癌症分期(轉移性或局部晚期)(相互作用p-值=0.3236)及原發性腫瘤之位置(肺、胰腺、胃、結腸/直腸、膀胱或卵巢)(相互作用p-值=0.7994)中未檢測到效應差異性。

8)安全性結果

與95%2邊CI一起分別估算兩個治療組之CIF。使用用於CIF之Fine及Gray回歸模型顯示療效(風險比及95% CI)之估算結果。

表4描述SAVE-ONCO研究之安全性群體中之任何治療中出現之臨床相關性出血、大出血及臨床相關性非嚴重性出血的發生率，而表5藉由原發性腫瘤之位置描述臨床相關性出血及大出血的發生率。

此表顯示在相對安慰劑之瑟莫羅培林組中臨床相關性出血(包括臨床相關性非嚴重性出血)的發生率係稍高，且與抗血栓產物所預期者相符合。然而，該兩個研究組之間的大出血發生率係類似(OR=1.05，95%中間-p CI[0.55至2.04])。

根據表5之藉由亞群之結果係可用於瑟莫羅培林治療(如下文詳細描述)之效益對風險比的評估。

9)臨床淨效益

該SAVE-ONCO研究證明於接受化療的患者中使用瑟莫羅培林預防血栓之效益，但不增加大出血的發生率。

此研究證實瑟莫羅培林對以下效力及安全性結果顯示有利的效益對風險比：-任何VTE或VTE相關性死亡對任何大出血： -任何VTE或VTE相關性死亡對任何臨床相關性出血；-任何PE對任何大出血；-任何PE對任何致命性出血；及-任何VTE相關性死亡對任何致命性出血。

所得結果顯示：與安慰劑相比，就每1000個經治療之患者而言，瑟莫羅培林(20 mg)q.d.預防22起VTE或VTE相關性死亡且引起<1起以上之大出血。

10)根據VTE風險之效益對風險評估

最近的腫瘤學指南強調針對隨機化研究需要使用患者之VTE風險評估。

標準(即除惡性腫瘤以外適用於一般群體)VTE風險因素係選自：CVL(中心靜脈管線)的存在、肥胖、年齡大於或等於75歲、VTE(先前DVT或PE)病史、慢性呼吸衰竭、慢性心臟衰竭、激素療法及靜脈功能不全(例如存在靜脈曲張)。

至於癌症特定VTE風險因素，藉由於經化療治療之癌症患者中特定開發及證實的評分(Khorana A.A.等人，Blood,2008,vol.111,4902-7)來估算基線VTE風險。根據此預測模型，評分為2係被指定為極高風險癌症之位置(胰腺或胃)，評分為1係被指定為高風險癌症位置(肺、卵巢或膀胱癌)，且在各個以下參數之評分中增加1：血小板計數350×10⁹/L、血色素<10 g/dL及/或使用紅血球生成素刺激劑、白血球計數>11×10⁹/L，及身體質量指數35 kg/m²。

表6及7根據VTE之標準風險因素(表6)及癌症特定VTE風 險評分(表7)描述SAVE-ONCO患者群體之基線(即於患者加入時)特徵，而表8匯總具有至少一個總和額外VTE風險因素(無論為癌症特定或標準)之患者數量。此等表格中明顯可見：80%患者之癌症特定VTE風險評分1，且40%以上的患者除由癌症及化療引起的VTE風險之外具有1個標準VTE風險因素。

根據主要評估指標(VTE或VTE相關性死亡)之效力結果顯示：VTE的發生率隨著標準VTE風險因素的數量及癌症特定VTE風險評分而成比例地增加，且使用瑟莫羅培林之療效在不同的VTE風險等級(無論為標準或癌症特定)上係一致(參見表9及10)。

表10中之結果顯示：在處於高VTE風險下之患者中，未檢測到與瑟莫羅培林有關之大出血高風險增高模式。

可自此等結果得出結論：使用瑟莫羅培林預防血栓在不同的VTE風險等級上始終與有利的效益對風險型態一貫有關，其中最佳的效益對風險型態係中度對應高風險患者(VTE風險評分在1至3範圍內變化或更高)。

於具有至少一個總和額外VTE風險因素(標準或癌症特定)之患者中的效益對風險分析顯示：使用瑟莫羅培林預防血栓係與該等患者群體中之有利的效益對風險型態有關(參見以下表11)。

因此，在腫瘤位置、疾病分期，及VTE風險因素之數量上觀察到瑟莫羅培林的有益效益。瑟莫羅培林血栓預防之最高效益係於以下高VTE風險患者中觀察到，即：-胰腺癌患者(HR=0.22，95% CI=0.06至0.76)，-肺癌患者(HR=0.36，95% CI=0.17至0.77)，及-除由癌症及化療引起的VTE風險以外具有至少一個VTE風險因素的患者(HR=0.39，95% CI=0.22至0.69)。

11)患有胰腺癌或肺癌或癌症特定VTE風險評分 3之患者中的效力及安全性

在特定亞群患者中的另外分析進一步顯示：最高絕對效益及最有利的效益對風險比係於處於最高之VTE風險下的患者中觀察到，即患有胰腺癌、肺癌或癌症特定VTE風險評分等於或大於3的患者。

實際上，在胰腺癌患者中，安慰劑組中有14名(10.9%)患者出現任何VTE或VTE相關性死亡，而在以瑟莫羅培林治療之組中有3名(2.4%)患者出現此情況(表3)；在肺癌患者中，安慰劑組中有25名(4.2%)患者出現任何VTE或VTE相關性死亡，而在以瑟莫羅培林治療之組中有9名(1.5%) 患者出現此情況(表3)；且在VTE風險評分(癌症特定)3之患者中，安慰劑組中有15名(5.4%)患者出現任何VTE或VTE相關性死亡，而在以瑟莫羅培林治療之組中有4名(1.5%)患者出現此情況(表10)。此外，由於癌症類型(肺或胰腺，參見表5)或由於其他VTE風險因素的存在(表10)，因此在處於高VTE風險下之患者中並未觀察到在瑟莫羅培林組中存在增加出血之模式。

以下描述患有胰腺癌或肺癌或癌症特定VTE風險評分3之患者中的效力及安全性結果(表12至16)。

任何VTE或VTE相關性死亡或大出血之首次事件發生時間的分析證明：在所選定患有胰腺癌或肺癌或VTE風險評分3之患者群體中瑟莫羅培林對安慰劑之有利的效益-風險：瑟莫羅培林組中之25[3.0%]起事件對安慰劑組中之54[6.5%]事件，風險比：0.47[95% CI：0.29至0.75](參見表15)。

在所選定之群體(患有胰腺癌或肺癌或VTE風險評分3之患者)中，瑟莫羅培林對安慰劑之效應對風險比(基於絕對風險差(ARD))，及需要治療(NNT)以預防VTE的人數對需要傷害(NNH)以引起大出血的人數，係顯示於表16中。

在治療的目標群體(患有胰腺癌或肺癌或VTE風險評分3之患者)中，對每1000名癌症患者而言，瑟莫羅培林20 mg q.d.將：預防33起VTE或VTE相關性死亡，及引起<1次以上大出血。

附圖(圖1)表示主要效力評估指標之存活曲線(在效力分析時期期間的VTE或VTE相關性死亡，根據首次VTE事件發生時間-藉由治療組之累積發生率函數-意向治療群體)。

Claims (22)

1. 一種超低分子量肝素，其具有2000至3000道耳頓之平均分子量、抗FXa活性為約160 U/mg且抗IIa活性為約2 U/mg，其作為安全及有效的抗血栓劑，在因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的癌症患者中用於預防靜脈血栓性栓塞症。
2. 如請求項1使用的超低分子量肝素，其中該超低分子量肝素係瑟莫羅培林(semuloparin)或任何其醫藥上可接受之鹽。
3. 如請求項1或請求項2使用的超低分子量肝素，其中該等患者患有肺、胰腺、胃、結腸、直腸、膀胱或卵巢癌。
4. 如請求項1或請求項2使用的超低分子量肝素，其中該等患者患有肺、胃、結腸、直腸、膀胱或卵巢癌。
5. 如請求項1至4中任一項使用的超低分子量肝素，其中該等患者係處於高VTE風險之下。
6. 如請求項1至5中任一項使用的超低分子量肝素，其係用於因局部晚期或轉移性胰腺癌或肺癌，或VTE風險評分等於或大於3之因局部晚期或轉移性實體腫瘤而接受化療的患者中。
7. 如請求項6使用的超低分子量肝素，其中該等VTE風險評分等於或大於3之患者係選自：於化療開始前具有選自下列風險因素中之一或多者的胃癌患者：血小板計數為350×10⁹/L或更多；血色素低於100 g/L或需要紅血球生長因子；白血球計數大於 11×10⁹/L；身體質量指數為35 kg/m²或更高；在開始化療前具有上述風險因素中之二者或更多者之膀胱癌或卵巢癌患者；在開始化療前具有上述風險因素中之三者或更多者之結腸及/或直腸癌患者。
8. 如請求項1至7中任一項使用的超低分子量肝素，其中該等患者係門診患者。
9. 如請求項1至8中任一項使用的超低分子量肝素，其中該等患者接受化療，但未同時使用沙利度胺(thalidomide)或來那度胺(lenalidomide)治療。
10. 如請求項1至9中之任一項使用的超低分子量肝素，其係用於預防靜脈血栓性栓塞症及靜脈血栓性栓塞症相關性死亡。
11. 如請求項10使用的超低分子量肝素，其中該使用包括使發生靜脈血栓性栓塞症及靜脈血栓性栓塞症相關性死亡之風險比安慰劑降低64%。
12. 如請求項1至10中任一項使用的超低分子量肝素，其係用於預防深靜脈血栓症。
13. 如請求項12使用的超低分子量肝素，其中該使用包括使發生深靜脈血栓症之風險比安慰劑降低68%。
14. 如請求項1至12中任一項使用的超低分子量肝素，其係用於預防上肢深靜脈血栓症。
15. 如請求項14使用的超低分子量肝素，其中該使用包括使發生上肢深靜脈血栓症之風險比安慰劑降低67%。
16. 如請求項1至12中任一項使用的超低分子量肝素，其係用於預防下肢深靜脈血栓症。
17. 如請求項16使用的超低分子量肝素，其中該使用包括使發生下肢深靜脈血栓症之風險比安慰劑降低68%。
18. 如請求項1至11中任一項使用的超低分子量肝素，其係用於預防肺栓塞。
19. 如請求項18使用的超低分子量肝素，其中該使用包括使發生肺栓塞之風險比安慰劑降低59%。
20. 如請求項1至19中任一項使用的超低分子量肝素，其中藉由癌症患者中之第III期臨床試驗來證實其效力及安全性。
21. 如請求項1至20中任一項使用的超低分子量肝素，其中該超低分子量肝素係以20 mg之日劑量投藥。
22. 如請求項1至21中任一項使用的超低分子量肝素，其中從化療過程初期起投與該超低分子量肝素持續3個月。