TW201245192A - New azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors - Google Patents

Description

201245192 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式⑴之新雜氮吲哚苯磺醯胺

書中所指定之含義；含有此類化合物之醫藥製劑及其作為 藥物之用途。 ' 【先前技術】 各種經II取代之苯磺醯胺在WO 2009/012283中描述為各 種激酶之調節劑。 2 欠.a -» 之目標為指出可用於預防及/或治療以過度或異 常、田胞増殖為特徵之疾病的新雜氮吲哚苯磺醯胺。本發明 之雜氣叫丨D朵笨磺醯胺特徵在於其對B-Raf V600E的極大抑 ^作用及其對抗腫瘤細胞（例如黑色素瘤細胞）的改良高效 此此藉由選擇性抑制B-Raf V600E來達成且亦可活體内 月除抑制作用及細胞效能以外，化合物另外具有良好 的樂物動力風姓以 々予特性。本發明化合物由於此總體概況而適用 於藥物開發。 16l528.doc 201245192 RAS-RAF-MAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶）信號傳導路 徑在向細胞核傳遞由細胞表面受體及細胞質信號傳導元件 所產生之增殖信號時起關鍵作用。此路徑之組成性活化與 若干致癌基因之惡性轉化有關。RAS中之活化突變出現在 * 約15%癌症中，且最近資料已顯示B-RAF在約7%癌症中突 . 變（Wellbrock 等人，Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885)，從而鑑別其為此路徑中的另一重要致癌基 因。在哺乳動物中，絲胺酸/蘇胺酸激酶之RAF家族包含三 〇 個成員：A-RAF、B-RAF及C_RAF。然而，迄今為止僅在 B-RAF中鑑別出活化突變，說明此同功異型物具有重要作 用。咸信B-RAF為偶聯RAS與MEK的主要同功異型物，且 C-RAF及A-RAF信號傳導至ERK僅微調細胞反應（Wellbrock 等人，Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004，5:875-885)。B-RAF中最常見癌症突變導致蛋白質之位置600處的纈胺酸 交換為麩胺酸（V600E)，其顯著增強B-RAF活性，原因可 能為其負電荷模擬活化環磷酸化（Wan等人，Cell 2004, 〇 116: 855-867)。發生率最高之B-RAF V600突變出現在惡性 黑色素瘤（38%)、甲狀腺癌（3 8%)、結腸直腸癌（10〇/〇)、膽 • 管癌（12%)及卵巢癌（12%)中，但其亦以較低頻率出現在多 - 種其他癌症中（突變頻率根據0/

Somatic Mutations In Cancer; Wellcome Trust Sanger 7«扣7«以）第49版，2010年9月29曰）。文獻支持如下假設： B-RAFV6G()E突變之腫瘤細胞似乎嚴重依賴此路徑之持續活 化（一種稱為「致癌基因成癮」的現象），而正常B-RAFwt 161528.doc 201245192 細胞使用較為廣泛的信號範圍。此提供可在治療上利用的 阿契里斯之踵（Achilles，heel):使用口服B-RAF抑制劑治 療具有體細胞突變之患者。 B-RAFV6GGE在異常ERK信號傳導中之關鍵作用及隨之發 生的腫瘤形成已顯示於若干獨立實驗方法中，諸如活體外 及活體内過度表現致癌/突變之B-RAF(Wan等人，Cell 2004, 116: 855-867 ； Wellbrock 等人 5 Cancer Res. 2004, 64: 2338-2342)、活體外阻斷 siRNA基因表現（Karasarides 等人，Oncogene 2004, 23: 6292-6298));或顯示於誘導性 短髮夾RNA異種移植物模型中，其中發現功能獲得性B-RAF信號傳導與活體内致瘤性緊密相關（Hoeflich等人， Cancer Res. 2006, 66: 999-1006)。 處理B-RAFV6()()E突變之黑色素瘤或結腸癌細胞誘導B-RAF抑制表型（例如磷酸化MEK及磷酸化ERK含量減少、細 胞週期素D表現降低及誘導p27表現）。因此，此等細胞被 鎖定在細胞週期G1期中且不增瘦。 【發明内容】 現已意外地發現通式（I)化合物（其中基團R2至R6、A、 X、Y及m具有下文中所指定之含義）充當涉及控制細胞增 殖之特定信號酶的抑制劑。因此，本發明之化合物可用於 例如治療與此等信號酶之活性相關且以過度或異常細胞增 殖為特徵的疾病。 因此，本發明係關於通式（I)化合物 161528.doc 4 201245192

Ο

(R5)r ，其中 (AO) R2為視情況經一或多個相同或不同Rbl及/或1^1取代之 h 選自以下的基團：Ci-6烧基、C2-6浠基、C2-6炔基、C卜6 D 口 鹵燒基、C3-6環烧基、〇4-6環稀基、C6_10芳基、.5至1〇員 雜芳基及3至10員雜環基’或 R2 為 _NRclRcl ; 各Rbl獨立地選自-〇Rcl、-NRclRcl、齒素、-CN、 -C(0)Rcl、-C(0)0Rcl、-C(0)NRclRcl、-S(0)2Rcl、 -S(0)2NRclRcl、-NHC(0)Rcl 及-NCCm 烷基）C(〇)Rcl 以及二價取代基=0，其中後者僅可為非芳環系統中 〇 之取代基； 各Rel彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：Cw烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、C3.6環烷基、 C4-6環烯基、c6.1()芳基、5至1〇員雜芳基及3至10員 雜環基； (B0) R3係選自氫、鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、c2-4烯基、 161528.doc 201245192 C2.4炔基、Cm鹵烷基、-CN、-NHCCu烷基）及-NCCw烷 基）2 ; (F0) R4表示氫或視情況經一或多個相同或不同Ra2及/或Rb2 取代之選自以下的基團：C丨_6烷基、C2-6烯基、C2_6炔 基、（^_6鹵烷基、C3_6環烷基、C4.6環烯基、C6.10芳基、 5至10員雜芳基及3至11員雜環基，或選自-ORa3、-NRa3Ra3、 -N(ORa3)Ra3、鹵素、-CN、-C(0)Ra3、-C(0)0Ra3、 -C(0)NRa3Ra3、-C(NH)NRa3Ra3、-S(〇)2NRa3Ra3、 -NHS(0)2Ra3、-零“烷基)S(0)2Ra3、-NHS(0)2NRa3Ra3、 -NHC(0)Ra3、-NCCw烷基）C(0)Ra3、-NHC(0)0Ra3、 -N(CV4 烷基）C(0)0Ra3、-NHC(0)NRa3Ra3 及烷 基）C(0)NRa3Ra3 ; 各Ra2彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 Rb2及/或1^2取代之選自以下的基團：C]-6烷基、c2_6 烯基、C2_6炔基、Ci-6鹵烷基、C3_6環烷基、C4.6環烯 基及3至10員雜環基； 各Rb2係獨立地選自-〇Rc2、-NRc2Rc2、鹵素、 -C(0)Rc2、_c(0)0Rc2、-C(0)NRc2Rc2、-CN、 -NHC(0)Rc2及-NHC(0)0Rc2 ; 各Re2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：C^.6烷 基' c2_6烯基、c2-6炔基、c3.6環烷基、<：4_6環烯基及 3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個 161528.doc 201245192 相同或不同之選自以下的取代基取代.齒素、Ci·6 烷基及-ccco-Cw烷基； 各Ra3彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同Rb3及/或Rc3取代之選自以下的基團：c丨_6烷 基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci-6鹵烧基、匚3-6環烧基、 C4-6環烯基及3至10員雜環基； 各Rb3係獨立地選自-〇Rc3、-NRc3Rc3、鹵素、 -C(0)Rc3、-C(〇)〇rc3、-C(0)NRc3Rc3、-CN、 -NHC(0)Rc3及-NHC(0；)0Rc3 ; 各Re3彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：CK6烷 基、C2_6烯基、c2 6炔基、c3_6環烷基、c4-6環烯基、 Cu烧基-O-Cw烷基、（Cl_4烷基）HN_Cl 6烷基、（Ci 4 烧基hN-C,·6烷基、Cl-6鹵烷基、4至16員雜環基烷 基及3至10員雜環基，其中上述基團中之雜環基環 視情況經一或多個相同或不同的Ci 6烷基取代；

(C0) 環A為5至1〇員雜芳基； (DO) m表示數字〇、1或2 ; 各R彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同Ra4 及或R取代之選自以下的基團：CN6烷基、c2-6烯基、 2-6炔基、CK6鹵烷基、c36環烷基、c46環烯基、C6-10 161528.doc 201245192 芳基、5至10員雜芳基及3至11員雜環基，或獨立地選 自-ORa5、-NRa5Ra5、-N(ORa5)Ra5、齒素、-CN、-C(0)Ra5、 -C(0)0Ra5、-C(0)NRa5Ra5、-C(NH)NRa5Ra5、 _S(0)2NRa5Ra5、-NHS(0)2Ra5、-NCCy烷基)S(0)2Ra5、 -NHS(0)2NRa5Ra5、-NHC(0)Ra5、-NCCw烷基）C(0)Ra5、 -NHC(0)0Ra5、-N(C丨.4 烷基）C(〇)〇Ra5、-NHC(0)NRa5Ra5 及-NCC^ 烷基）C(0)NRa5Ra5 ; 各Ra4彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 Rb4及/或Rc4取代之選自以下的基團：Cw烧基、C2-6 稀基、C2-6炔基、C】-6鹵烧基、C3-6環炫•基、C4-6冰稀 基及3至10員雜環基； 各Rb4係獨立地選自_〇Rc4、-NRc4rc4、鹵素、 -C(0)Rc4、-C(〇)〇Rc4、_C(0)NRc4Rc4、-CN、 -NHC(0)Re4及-NHC(0)〇Rc4 ; 各1^4彼此獨立地表示氳或選自以下的基團：Cl-6炫 基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3.6環烷基、c4.6環烯基及 3至10員雜環墓，其中此雜環基視情況經一或多個 相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、Cl-6 院基及-c(〇)-Ci.6烷基； 各RaS彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同RbS及/或取代之選自以下的基團：c卜6烷 基、c2.6烯基、C2 6炔基、Ci 6鹵烷基、C3.6環烷基、 C4·6環烯基及3至10員雜環基； 各RbS係獨立地選自_〇rc5、_NRc5Rc5、鹵素、 161528.doc 201245192 _C(0)Rc5、-C(0)〇Rc5、-C(0)NRc5Rc5、_CN、 -NHC(0)Re5及-NHC(0)0Rc5 ; 各Re5彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Ci-6烷 基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3-6環烷基、c4-6環烯基、 CN6烷基-O-Cu烷基、（Cw烷基）HN-Ci-6烷基、（Cm 烷基hN-Cw烷基、Cw鹵烷基、4至16員雜環基烷 基及3至10員雜環基，其中上述基團中之雜環基環 視情況經一或多個相同或不同的Cw烷基取代； (E0) X及Y均為CH或一者為CH且另一者為CF或一者為CH且 另一者為N ; (G0) R6為氣或氟； 其中化合物（I)視情況亦可以互變異構體、外消旋體、對 映異構體、非對映異構體及其混合物之形式存在或作為所 有上述形式的各別鹽存在。 在一個態樣（A1)中’本發明係關於化合物，其中· R2係選自Cw烧基、5至6員雜芳基、&環烷基及^ 烷基烷基。 7 在另一態樣（A2)中’本發明係關於化合物^)，其中· R2表示Cw烷基。 ' 161528.doc •11 - 201245192 在另一態樣（A3)中，本發明係關於化合物（1)，其中： R2係選自乙基、正丙基、異丙基及異丁基。 在另一態樣（A4)中，本發明係關於化合物（][)，其中： R2為正丙基。 在另一態樣（A5)中，本發明係關於化合物（1)，其中： R2表示環丙基或環丙基甲基。 在另一態樣（A6)中，本發明係關於化合物（1)，其中： R2表示呋喃基。 在另一態樣（B1)中，本發明係關於化合物（1)，其中： R3為鹵素。 在另一態樣（B2)中，本發明係關於化合物（1)，其中： R3為氟。 在另一態樣（C1)中，本發明係關於化合物（1)，其中： 環A為5至10員含氮雜芳基。 在另一態樣（C2)中，本發明係關於化合物（1)，其中： 環A為5至6員含氮雜芳基。 在另一態樣（C3)中’本發明係關於化合物（1)，其中： 環A係選自吼啶基及嘧啶基。 在另一態樣（C4)中’本發明係關於化合物（1)，其中： 環A為吼啶基。 在另一態樣（C5)中，本發明係關於化合物（1)，其中： 環A為嘧啶基。 在另一態樣（D1)中’本發明係關於化合物Q)，其中： m為〇。 161528.doc •12- 201245192 在另一態樣（D2)中，本發明係關於化合物（Ι)，其中： m為1。 在另一態樣（CD1)中’本發明係關於化合物（j)，其中 m表示1 ; R5及環A合起來為 Ο 尸7

R為燒基。 在另一態樣（CD2)中’本發明係關於化合物（1)，其中 m表示1且 R5及環A合起來為 ❹ 在另一態樣（CD3)中，本發明係關於化合物（1)，其中： m表示〇且 環A為 161528.doc 13 201245192 在另一態樣（El)中，本發明係關於化合物（1)，其中： X為CH且Y為CH。 在另一態樣（E2)中，本發明係關於化合物（1)，其中： X為CH且Y為N。 在另一態樣（E3)中’本發明係關於化合物（1)，其中： X為N且Y為CH。 在另一態樣（E4)中，本發明係關於化合物（1)，其中： X為CH且Y為CF。 在另一態樣（F1)中，本發明係關於化合物，其中： R4為視情況經一或多個相同或不同及/或Rbi取代之3 至11員雜環基； 各R彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 Rb2及/或Rc2取代之選自以下的基團：Ci6烷基、C26 烯基、C2_6炔基、Ci-6_烷基、c3 6環烷基、6環烯 基及3至10員雜環基； 各Rb2係獨立地選自-〇Rc2、-NRc2Rc2、齒素、 _C(0)RC2、-C(〇)〇Rc2、_c(〇)NRc2rc2、、 -NHC(0)RC2 及-NHC(0)0Rc2，且 各Re2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：烧 基、c2.6烯基、C2 6炔基、C3 6環烷基、c4 6環烯基及 3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經—或多個 相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、Ci 燒基及烷基。 在另一態樣（F2)中，本發明係關於化合物（1)，其 161528.doc •14· 201245192 中： R4為視情況經一或多個相同或不同Ra2及/或Rb2取代 之4至7員含氮雜環基； 各R彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 Rb2及/或1^2取代之選自以下的基團：C〗·6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基' Cw鹵烷基、c3_6環烷基、c4.6環烯 基及3至1〇員雜環基； 各Rb2係獨立地選自 _〇Rc2、_NRc2Rc2、齒素、_C(〇)rc2、

-C(0)〇Rc2 ^ -C(〇)NRc2Rc2 ' -CN ' -NHC(0)Rc2 及-NHC(0)〇Re2，且 各Re2彼此獨立地表示氫或選自以下的基圏：Ci-6烷 基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3-6環烷基、c4_6環烯基及 3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個 相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、c16 烧基及烷基。 在另一態樣（F3)中，本發明係關於化合物，其中： R4係選自哌嗪基、哌啶基及嗎啉基，所有均視情況經經 一或多個相同或不同的Ra2及/或Rb2取代； 各Ra2彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 Rb2及/或Rc2取代之選自以下的基團：Cl.6烷基、c2_6 稀基、C2_6炔基、Ci-6鹵烧基、C3_6環烧基、c4 6環稀 基及3至10員雜環基； 各Rb2係獨立地選自-〇Rc2、-NR_c2Rc2、鹵素、 -c(o)Re2、-c(o)〇Re2、-c(o)nrurc2、 161528.doc 201245192 -NHC(0)Re2 及-Nhc(〇)〇rC2，且 各Rc2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Ci6烧 基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_6環烷基、（:4·6環烯基及 3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經—或多個 相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、Ci6 烷基及-C(〇)-Ci-6烷基。 在另一態樣（F4)中’本發明係關於化合物（1)，其中： R4係選自旅嗪基、哌啶基及嗎啉基，所有均經由氮原子 結合至雜氮〇弓丨^朵環系統且所有均視情況經一或多個相同或 不同的Ra2及/或Rb2取代； 各Ra2彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 Rb2及/*Rc2取代之選自以下的基團：（：丨-6烷基、c2-6 烯基、C2_6炔基、c!.6鹵烷基、C3_6環烷基、（:4_6環烯 基及3至10員雜環基； 各Rb2係獨立地選自 _0Re2、-NRe2Re2、i 素、-C(0)Rc2、 -C(0)〇Rc2 . -C(0)NRc2Rc2 ' -CN ' -NHC(0)Rc2 及-NHC(0)0Re2，且 各Re2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Cw烷 基、C2.6烯基、C2.6炔基、C3.6環烷基、（：4_6環烯基及 3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個 相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、Cw 烷基及烷基。 在其他態樣（F5)(F6)(F7)(F8)中，本發明係關於具有結 構態樣（F1)(F2)(F3)(F4)之化合物（I)，其中： 161528.doc •16- 201245192 各R彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同

Rb2及/或1^2取代之選自以下的基團 :CU6烷基、C2-6 稀基、C2-6块基、C1-6鹵烷基、C3.6環烷基及3至10員 雜環基； 各R係獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵 素、-C(〇)NW2及 _CN，且 各1^2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：C16烷 基、C3_6環烷基及3至10員雜環基，其中此雜環基視 D 情況經一或多個相同或不同的選自以下的取代基取 代：齒素、c,_6烷基及_c(0)_Ci 6烷基。 在另一態樣（F9)中，本發明係關於化合物（1)，其中： R4為 尸8

P '' ，其中 〇 R8係選自烷基、C3.6環烷基、C4_12環烷基烷基、 -C(0)Ci-6烷基及c〗_6烷氧基-Cw烷基。 在另一態樣（F10>f，本發明係關於化合物（1)，其中： R4為-NRa3Ra3 ; 各Ra3彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同Rb3及/或Rc3取代之選自以下的基團：Ci 6烷 基、C2.6烯基、c2_6快基、CK6_烷基、C34烷基、 C：4·6環烯基及3至1〇員雜環基； 161528.doc 201245192 各Rb3係獨立地選自-ORC3' _nrc3Rc3、鹵素、 -C(0)Rc3 ' -C(〇)〇Rc3 λ -C(〇)NR°3rc3 ' -CN > _NHC(0)Rc3 及 _NHC(0)〇Rc3 ; 各Re3彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：C丨-6燒 基、C2.6烯基、c2.6炔基、c3_6環烷基、C4.6環烯 基、Ch6 烷基-〇_Cl 6 烷基、（Ci 4 烷基）hn_c“6^ 基、（Cw烷基）zN-Cw烷基、c,.6鹵烷基、4至16員 雜環基烷基及3至1〇員雜環基，其中上述基團中之 雜環基環視情況經一或多個相同或不同的Ci 6烷基 取代。 在另一態樣（F11)中，本發明係關於化合物（1)，其中二 R4 為-NR9R10 ; R為C! -6烧基且 R為3至7員含氮雜環基，視情況經一或多個相同或 不同的選自以下的取代基取代：Ci6炫基、c36環院 基、Gw環烷基烷基、_c(〇)Ci 0烷基及烷氧基 -C 1 ·6貌基。 在另一態樣（F12)中’本發明係關於化合物（1)，其中： R4為 ' 尸11 0 一、其中

Cm環烷基烷 R係選自Cl_6烷基、（：3.6環烷基、 161528.doc -18· 201245192 基、-CXCOCw烷基及Cw烷氧基-Ck烷基。 在另一態樣（F13)中，本發明係關於化合物（I)，其中： R4為

其中 p R11表示Cb6烷基。 在另一態樣（G1)中，本發明係關於化合物（I)，其中： R6為氣。 在另一態樣（G2)中，本發明係關於化合物（I)，其中： R6為氟。 所有上述結構態樣A1至A6、B1及B2、C1至C5、D1及 D2、CD1 至 CD3、E1 至 E4、F1 至 F13、G1及 G2 分別為各 種態樣AO、BO、CO、DO、CD0、E0、F0及G0之較佳實施 Q 例，其中CDO(CD)表示C0(C)與D0(D)之組合。與本發明化 合物（I)之不同分子部分有關之結構態樣A0至A6、B0至 B2、C0 至 C5、DO 至 D2、CD0 至 CD3、E0 至 E4、F0 至 F13 及G0至G2可在組合ABCDEFG中根據需要相互置換，以便 獲得較佳化合物（I)。各組合ABCDEFG表示及定義本發明 之化合物的個別實施例或一般量。由此組合定義之各個別 實施例或部分量亦明確地包括在内且為本發明之主題。 本發明另外係關於通式（I)化合物之水合物、溶劑合物、 161528.doc -19- 201245192 多晶型物、代謝物、衍生物及前藥。 本發明另外係關於通式（1)化合物與無機或有機酸或鹼形 成之醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中’本發明係關於通式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽作為藥物。 在另一態樣中，本發明係關於通式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽用於治療人類或動物體之方法。 在另一態樣中’本發明係關於通式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自 體免疫疾病。 在另一態樣中’本發明係關於通式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽用於治療及/或預防人類及動物體之癌症、 感染、發炎及自體免疫疾病的方法。 在另一態樣中，本發明係關於通式（I)化合物或其醫藥學 上可接文之鹽的用途，係用於製備供治療及/或預防癌 症、感染、發炎及自體免疫疾病用之醫藥組合物。 在另心樣中，本發明係關於通式（I)化合物或其醫藥學 上可接夂之鹽用於治療及/或預防癌症。 在另一態樣中，本發明係關於通式（I)化合物或其醫藥學 上可接丈之鹽用於製備供治療及/或預防癌症用之醫藥会 合物的用途。 在另一態樣中，本發明係關於通式（I)化合物或其醫藥學 上可接文之鹽用力治療及/或預ρ方人類或動⑯ 方法。 展症的 161528.doc •20· 201245192 在另樣中本發明係關於通式（i)化合物或其醫藥學 上可接受之鹽用於治療及/或預防結腸癌、黑色素瘤、膽 囊癌及甲狀腺癌。 在另二、樣中本發明係關於通式（I)化合物或其醫藥學 _ 上可接受之鹽的用途’係用於製備供治療及/或預防結腸 ' 癌、黑色素瘤、膽囊癌及曱狀腺癌用之醫藥組合物。 在另〜、樣中，本發明係關於一種治療及/或預防癌症 $方法’其包含向人類投與治療有效量之通式(I)化合物或 〇 其醫藥學上可接受之鹽之一。 在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其含有一 或多種通式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物 質’視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。 在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含通 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一及至少一種不同 於式（I)的其他細胞抑制性或細胞毒性活性物質。 定義 本文未特別定義之術語具有熟習此項技術者根據總體揭 示内容及整個上下文顯而易知的含義。 除非另有說明，否則如本文所用，以下定義適用： 使用字首Cx_y(其中X及y各表示自然數（x<y))指示說明及 提及直接結合之鏈或環結構或鏈與環結構作為整體之組合 可由最多y個及最少x個碳原子組成。 指明含有一或多個雜原子之基團（雜烷基、雜芳基、雜 方基烷基、雜環基、雜環基烷基）中的成員數目係指所有 161528.doc -21- 201245192 環成員或鏈成員之原子總數或所古 乂所有裱及鏈成員的總數。 指明由碳鏈與碳環結構之组入 、，且合組成的基團（環烷基烷 基、芳基烷基）中之碳原子數目筏+ ^ 中之碳原子總數 係私所有碳環及碳鏈成員 炫基表示單價餘和烴鏈，其可以直鏈（無分支）及分支鍵 形式存在°若炫基經取代’則取代可在各種情況下以單取 代或多取代彼此獨立地發生在所有攜氫碳原子上。 術語「C,·5炫基」包括例如H3C_、H3C-CH2、H3C CI^ ch2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2- ch(ch3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、h3C-C(CH3)2-、h3c-ch2- H3C-CH2- h3c-ch2、 CH2-CH2-CH2- ' ^3C-CH2-CH2-CH(CH3)- ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及 H3C-CH2-CH(CH2CH3)- 〇 烧基之其他實例為甲基（Me; -CH3)、乙基（Et; -CH2CH3)、1-丙基（正丙基；w_pr ; _CH2CH2CH3)、2_ 丙基 (/-Pr;異丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基（正 丁基；„_Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2 -曱基-1-丙基（異 丁基；z-Bu ; -CH2CH(CH3)2)、2-丁基（第二 丁基；sec-Bu ; -CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基（第三 丁基；i-Bu ; -C(CH3)3)、1-戊基（正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊 基（-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基（-CH(CH2CH3)2)、3-甲 基-1-丁基（異戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基（-CH(CH3)CH(CH3)2)、 -22- 161528.doc 201245192 2,2-二曱基-1-丙基（新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-曱基-1-丁基 (-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基（正己基；-ch2ch2ch2ch2 CH2CH3)、2-己基（-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己 基（-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2 -曱基-2-戊基 (-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH(CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3_ 曱 基-3 -戊基（-C(CH3)(CH2CH3)2)、2 -甲基-3 -戊 基（-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二曱基-2-丁基（-(：(<：113)2 〇 CH(CH3)2)、3,3-二曱基-2-丁基（-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二 甲基-1-丁基（-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二曱基-1-丁 基（-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1- 丁基（-CH2CH2 C(CH3)3)、2-曱基-1-戊基（_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-曱 基-1-戊基（-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基（正庚基）、2- 甲基-1_己基、3-甲基-1-己基、2,2_二曱基4 —戊基、2 3_二 甲基-1-戊基、2,4-二曱基_ι_戊基、3,3_二甲基-卜戊基、 〇 2,2’3·三曱基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1_辛基（正辛基）、 1-壬基（正壬基）；癸基（正癸基）等。 無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚 基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應數目個碳原子之飽 -和烴基團，其中所有異構體形式均包括在内。 若烷基為另一（組合）基團（諸如Cx y烷基胺基或烷氧 基）的一部分，則以上針對烷基之定義亦適用。 術語伸烷基亦可衍生自烷基。不同於烷基，伸烷基為二 價且需要兩個成鍵體。形式上，第二價數藉由移除燒基中 161528.doc •23· 201245192 氫原子產生。相應基團為例如-CH3及-CH2-、-CH2CH3及 -CH2CH2-*>CHCH3 等。 術語「Cu伸烷基」包括例如_(CH2)-、_(CH2-CH2)-、 -(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)_、-(CH(CH2CH3))- 、-(ch(ch3)-ch2)-、-(ch2-ch(ch3))-、-(ch2-ch2-ch2-ch2)- ' -(CH2-CH2-CH(CH3))- ' -(CH(CH3)-CH2-CH2)- ' -(ch2-ch(ch3)-ch2)-、-(ch2-c(ch3)2)-、-(c(ch3)2-ch2)- -(CH(CH3)-CH(CH3))- ' -(CH2-CH(CH2CH3))- ' -(CH(CH2 ch3)-ch2)-、-(ch(ch2ch2ch3))-、_(chch(ch3)2)-及-c(ch3) (ch2ch3)- 〇 伸烧基之其他實例為亞甲基 '伸乙基、伸丙基、丨_甲基 伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1，丨_二甲基伸乙基、丨，2_ 二甲基伸乙基、伸戊基、〖，^二甲基伸丙基、2,2•二甲基 伸丙基、1,2-二曱基伸丙基、13_二甲基伸丙基、伸己基 無任何其他定義之通用術語伸丙基、伸丁基 '伸戊基、 伸己基等意謂具有相應數目個碳原子之所有可能的異構體 形式，亦即，伸丙基包括基伸乙基且伸丁基包括〗_甲 基伸丙基、2-甲基伸丙基、曱基伸乙基及U2二甲基 伸乙基。 若伸烷基為另一（組合）基團（諸如HO_cx y伸烷基胺基或 H2N-Cx-y伸烷氧基）的一部分，則以上針對伸烷基之定義亦 適用。 不同於烷基，烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩 161528.doc •24· 201245192 個相鄰碳原子利用c_c雙鍵連接在—起且碳原子僅可屬於 -個c-c雙鍵。若在如上文中所定義之具有至少兩個碳原 子的烷基中’相鄰碳原子上的兩個氫原子在形式上已移除 且游離價數飽和而形成第二鍵，則形成相應烯基。

Ο 烯基之實例為乙烯基（vinyl/ethenyl)、丙烯基、烯丙 基（丙-2-稀基）、異丙烯基、丁·丨_婦基、丁·2_烯基、丁·％ 烯基2-甲基_丙_2_烯基、2 -甲基-丙烯基、丨_甲基_丙 -2-烯基、1-甲基-丙+烯基、卜亞甲基丙基、戊小烯基、 戊2-烯基、戊_3_烯基、戊_4_烯基、3_甲基-丁 ·3_烯 基、3-甲基丁 ·2_烯基、3_甲基_丁_丨_烯基、己小稀基、 己-2-烯基、己_3_烯基、己_4_烯基、己烯基、乙3_二甲 基-丁-3-烯基、2,3_二曱基_丁·2_烯基、2_亞甲基_3_甲基丁 基、2,3-二甲基-丁小稀基、己-Μ二烯基、己山4_二烯 基、戊-1，4-二烯基、戊—ii二烯基、丁'3_二烯基、2,3_ 二甲基丁-1,3-二烯等。 無任何其他定義之通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、 己烤基、丁二烯基、戊二稀基、己二烤基、庚二稀基、辛 -烯基、壬二稀基、癸二稀基等意謂具有相應數目個碳原 子之所有可能的異構體形式，亦即丙烯基包括丙烯基及 丙-2-烯基，丁烯基包括丁 _丨_烯基、丁-2_烯基、丁烯 基、1-甲基-丙-1-烯基、丨_曱基_丙·2_烯基等。 稀基可視情況相對於雙鍵以順式或&式或五或z取向存 在。 當烯基為另一（組合）基團（諸如Cx_y烯基胺基或cx-y烯氧 161528.doc •25· 201245192 基）的一部分時，以上針對烯基之定義亦適用。 不同於伸烷基，伸烯基由至少兩個碳原子組成，其中至 少兩個相鄰碳原子利用c-c雙鍵連接在一起且碳原子僅可 屬於一個C-C雙鍵。若在如上文中所定義之具有至少兩個 碳原子的伸烧基中，相鄰碳原子上的兩個氫原子在形式上 已移除且游離價數飽和而形成第二鍵，則形成相應伸烯 基。 伸烤基之實例為伸乙烯基'伸丙稀基'卜甲基伸乙稀 基、伸丁烯基' 1_甲基伸㈣基' m基伸乙稀基、 二甲基伸乙烯基、伸戊稀基、u•二甲基伸丙稀基、 2,2-二甲基伸丙烯基、U2_二甲基伸丙烯基' u•二甲基伸 丙烯基、伸己烯基等。 無任何其他定義之通用術語伸㈣基、伸了烯基、伸戊 烯基、伸己烯基等意謂具有相應數目個碳原子之所有可能 的異構體形式’亦即伸丙烯基包括卜甲基伸乙烯基且伸丁 稀基包括1-甲基伸丙烯基、2_甲基伸丙烯基' 丨，^二甲基 伸乙烯基及1，2-二甲基伸乙烯基。 伸稀基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或五或义取向存 在。 當伸婦基為另一（組合）基團（例如H〇_c”伸稀基胺基或 H2N-Cx_y料氧基）的—部分時，以上針對伸稀基之定義亦 適用。 不同於烷基，炔基由至少兩個碳原子組成，纟中至少兩 個相鄰碳原子利用C_C參鍵連接在—起。若在如上文中所 161528.doc -26· 201245192 定義之具有至少兩個碳原子的烷基中，相鄰碳原子上的兩 個氫原子在各種情況下在形式上已移除且游離價數飽和而 形成另外兩個鍵，則形成相應炔基。 炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁_丨_炔 基、丁-2-炔基、丁 _3_炔基、卜甲基_丙_2·炔基、戊_丨_炔 基、戊-2-炔基、戊_3_炔基、戊·4_炔基、3•甲基_丁_卜炔 基、己-1-炔基、己·2_炔基、己·3_炔基、己_4_炔基、己·1 炔基等。

無任何其他定義之通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、 己块基、庚快基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂具有相 應數目個碳原子之所有可能的異構體形式，亦即丙炔基包 括丙1-块基及丙_2_炔基，丁炔基包括丁 _丨_炔基、丁块 土 丁 3炔基、1-甲基-丙-1-炔基、ι_甲基_丙_2_炔基等。 右烴鏈攜有至少一個雙鍵以及至少一個參鍵，則在定義 上其屬於炔基亞群。 若炔基為另—（組合）基團（例如Cx.y块基胺基或Cx_y炔氧 基）的一部分，則以上針對块基之定義亦適用。 不同於伸燒基’伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至 少兩2相鄰碳原子利用C-C參鍵連接在一起。若在如上文 斤疋義之具有至少兩個碳原子的伸烧基中，相鄰碳原子 的兩個氫原子在各種情況下、在形式上已移除且游離價 數飽和而形成另外兩個鍵，則形成相應伸炔基。 伸炔基之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1 -甲基伸乙炔 土伸丁炔基、甲基伸丙炔基、1，1-二甲基伸乙炔基、 161528.doc 27- 201245192 1，2-二甲基伸乙块基、伸 2,2-二甲基伸丙炔基、基伸丙炔基、伸 丙炔基、伸己炔基等。 無任何其他定義之通用術語伸丙快基、伸丁块基、伸戊 炔基、伸己炔基等意謂具有相應數目個碳原子之所有可能 的異構體形式，亦即伸丙炔基包括Η基伸乙块基且伸= 炔基包括1-甲基伸丙炔基、2_甲基伸丙炔基、丨，丨二甲基 伸乙炔基及1，2-二甲基伸乙炔基。 若伸炔基為另一（組合）基團（例如H〇_Cx y伸炔基胺基或 H2N-Cx_y伸炔氧基）的一部分，則以上針對伸炔基之定義亦 適用。 雜原子意謂氧、氮及硫原子。 鹵烷基（鹵烯基、鹵炔基）藉由烴鏈之一或多個氫原子彼 此獨立地經可相同或不同之_素原子置換而衍生自以上所 定義之烷基（烯基、炔基若鹵烷基（鹵烯基、鹵炔基）欲 另外經取代，則取代可在各種情況下以單取代或多取代之 形式彼此獨立地發生在所有攜氫碳原子上。 南炫基（i烯基、鹵炔基）之實例為_Cf3、_CHf2、 -CH2F、-cf2cf3、-CHFCF3、-CH2CF3、-cf2ch3、 -CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF = CF2、 -CC1 = CH2、-CBr = CH2、_C = C-CF3、-CHFCH2CH3、 -CHFCH2CF3 等。 術語i伸烷基（南伸烯基、_伸炔基）亦衍生自以上所定 義之_烧基（南烯基、_炔基）。不同於齒烷基烯基、鹵 16i528.doc •28· 201245192 快基），南伸烧基（由伸稀基、由伸炔基）為二價且需要兩個 成鍵體式上，第二價數藉由“烷基(由烯基、由炔 基）移除氫原子形成。 相應基團為例如-CHM .chf-、_chfchf_ 4>CFCH2F 等。 若相應含齒素基團為另一（組合）基團的-部分，則以上 定義亦適用。 齒素係指氣、氯、演及/或峨原子。 環燒基由亞群單環經環、二環烴環及螺烴環組成。系統 為飽和的。在二環烴環中’兩個環連接在一起以使其共有 至少兩個碳原子。在螺烴環中，一個碳原子（螺原子）同時， 屬於兩個環。 若環燒基欲經取代，則取代可在各種情況下以單取代或 多取代之形式彼此獨立地發生在所有攜氫碳原子上。環烷 基自身可作為取代基經由環系統之各個適當位置連接至分 子上。 環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[321]辛 基、雙％ [2.2.2]辛基、雙環[4_3.〇]壬基（八氫茚基）、雙環 [4.4.0] 癸基（十氫萘基）、雙環[221]庚基（降捐基）、雙環 [4.1.0] 庚基（降菩基）、雙環[31庚基（蒎基）、螺[25]辛 基、螺[3.3]庚基等。 若環烷基為另一（組合）基團（例如Cxy環烷基胺基、 環烧氧基或Cx-y環炫基烧基）的一部分，則以上針對環炫基 161528.doc •29· 201245192 之定義亦適用。 若環燒基之游離價數飽和，則獲得脂環基。 因此，術語伸環烷基可衍生自以上所定義之環烷基。不 同於環燒基，伸環炫基為一價且需要兩個成鍵體。形式 上，第二價數藉由自環烷基中移除氫原子來獲得。相應基 團為例如：

%己基及，w :或 /或、（伸環己基）。 若伸環烷基為另一（組合）基團（例如HOCxy伸環烷基胺 基或H2N-Cx-y伸環烷氧基）的一部分，則以上針對伸環烷基 之定義亦適用。 環烯基亦由亞群單環烴環、二環烴環及螺烴環組成。然 而，系統為不飽和系統（亦即存在至少一個c_c雙鍵），但 不為芳族系統。若在如上文中所定義之環烷基中，相鄰環 石厌原子上的兩個氫原子在形式上已移除且游離價數飽和而 形成第二鍵’則獲得相應環烯基。 右環稀基欲經取代’則取代可在各種情況下以單取代或 多取代之形式彼此獨立地發生在所有攜氫碳原子上。環烯 基環烧基自身可作為取代基經由環系統之各個適當位置連 接至分子上。 環稀基之實例為環丙烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-婦 基％丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊_2_烯基、環戊-3-烯 基環己_1_烯基 '環己-2-烯基、環己_3_烯基、環庚-1-烯 基環庚-2-稀基、環庚_3_烯基、環庚烯基、環丁 _丨，3_ 161528.doc •30· 201245192 一烯基、％戊-1，4-二烯基、環戊-1，3-二烯基、環戊-2,4-二 綿^基、環己-]7 二烯基、環己·1，5-二烯基、環己-2,4-二稀 基環己d，4-二烯基、環己_2,5_二烯基、雙環[2.2.1〗庚_ 2’5 一稀基（降福·2,5-二烯基）、雙環[2.2.1J庚-2-烯基（降蓓 烯基）、螺[4,5]癸_2_婦基等。 田環稀基為另一（組合）基團（例如Cx.y環婦基胺基、Cx.y 環稀氧基或cx_y環缔基貌基）的__部分時以上針對環稀基 之定義亦適用。 Ο 若環稀基之游離價數飽和，則獲得不飽和脂環基。 因此’術5吾伸環婦基可衍生自以上所定義之環稀基。不 同於環稀基，伸環婦基為二價且f要兩個成鍵體。形式 上’第二價數藉由自環稀基中移除氯原子來獲得。相應基 團為例如：

環戊烯基及， /或

或：

等 或1 (伸環戊烯基） Ο =伸環稀基為㈠組合）基團（例如HQ_C”伸環稀基胺 基絲2N.Cx.y伸環稀氧基）的—部分，則以上針對伸環稀基 之疋義亦適用。 芳：表示具有至少一個芳族碳環之單環、二環或三環碳 X錄絲Μ有六個碳科（M)之㈣ :或十個碳原子之雙環基團(兩個六員環，或一 與^固五員環），其中第二環亦可為芳族，或者，然而亦 可為飽和的或部分飽和的。 I61528.doc -31 - 201245192 若芳基欲經取代，則取代可在各種情況下以單取代或多 取代之形式彼此獨立地發生在所有攜氫碳原子上。芳基自 身可作為取代基經由環系統之各個適當位置連接至分子 上0 芳基之實例為苯基、萘基、二氫茚基(2,3_二氫茚基）、 知基 '蒽基 '菲基、四氫萘基（1，2,3,4_四氫萘基，茶滿 基）' 二氫萘基（1，2-二氫萘基）、苐基等。 若芳基為另一（組合）基團（例如芳基胺基、芳氧基或芳基 烧基）的-部分’則以上針對芳基之定義亦適用。 若芳基之游離價數飽和，則獲得芳族基。 術語伸芳基亦可衍生自以上所定義之芳基。不同於芳 申芳基為—價且需要兩個成鍵體。形式上，第二價數 藉由自芳基中移除氫原子來形成。相應基團為例如：

苯基及： 對伸苯基）' 萘基及 ''·Λ 或. 或 等。 右伸芳基為另_ ^日人、 _ (組合）基團（例如ΗΟ-伸芳基胺基或η2> 务氧基）的-部分’則以上針對伸芳基之定義亦適用。 環基表7F藉由煙環中之—或多個基團- 地經基團-〇-、4々\ΤΤΤ 或-ΝΗ•置換或藉由一或多個基團=CH-! 基團=Ν·置拖而 丨ι_ 換而何生自以上所定義之環烷基、環稀基及$ 基的環系統，其φ可+ 士 & t 、甲了存在總共至多五個雜原子，在兩個^ ’或 或 (鄰伸苯基、間伸苯基

i61528.doc •32- 201245192 =子之間及在兩個硫原子之間或在—個氧與—個硫原子之 存在至少—個碳原子且環整體必須具有化學穩定性。 雜原子可視情況以所有可能的氧化態存在（硫—亞碗-S〇·、 ,-S〇2_;氮—N•氧化物）。在雜環基中，i_存在雜芳族 裱，亦即無雜原子屬於芳族系統。 自環燒基、環稀基及芳純生之直接結果為雜環基由亞 群單環雜環、雙環雜環、三環雜環與螺雜環組成其可以 飽和或不飽和形式存在。 Ο :飽和意謂所述環“中存在至少—個雙鍵，但不形成 雜芳族系統。在譬環 牡燹碾雜％中，兩個環連接在一起以使其共 有至少兩個（雜）原子。在螺雜環中，一個碳原子（螺原子） 同時屬於兩個環。 若雜環基經取代，則取代可在各種情況下以單取代或多 取代之形式彼此獨立地發生在所有攜氫碳及/或氮原子 上。雜環基自身可作為取代基經由環系統之各個適當位置 連接至分子上。 雜環基之實例為四氫。夫n南基"比㈣基"比洛琳基、咪 唑啶基、噻唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌 咬基L基、環氧乙炫基、氮丙n定基、氮雜環丁炫基、 Μ 一 w炫基、氮雜環庚烧基、：氮雜環庚烧基、嗎啉 基、硫代嗎琳基、高嗎琳基、高㈣基、高㈣基、高硫 代嗎琳基、硫代嗎琳基氧化物、硫代嗎淋基似-二氧 化物、1，3-二氧雜環戊烷基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、 [1，4]-氧氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫代嗎啉基 161528.doc -33· 201245192 二氧化物、°惡唾°定酮基、二氫。比嗤基、二氫°比β各基、二氫 。比嗓基、二氫°比咬基、二氫α密咬基、二氫咬喃基、二氫旅 喃基、四風π塞吩基乳化物、四氮σ塞吩基二氧化 物、高硫代嗎啉基-51-氧化物、2,3-二氫氮唉、2//-吡咯 基、477-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛 基、8-氮雜-雙環[5·1·0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚 基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環 [3.2.1] 辛基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環 [2.2.2] 辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙 環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮 雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺 [3.4] 辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜-螺 [4.5] 癸基等。 其他實例為以下所說明之結構，其可經由各攜氫原子連 接（交換氫）：

161528.doc -34- 201245192

161528.doc -35- 201245192

Ο Η 八

161528.doc -36- 201245192

Ο Ο 若雜環基為另一（組合）基團（例如雜環基胺基、雜環氧基 或雜環基烷基）的一部分，則以上針對雜環基之定義亦適 用。 若雜環基之游離價數飽和，則獲得雜環基團。 術語伸雜環基亦衍生自以上所定義之雜環基。不同於雜 環基，伸雜環基為二價且需要兩個成鍵體。形式上，第- 價數藉由自雜環基中移除氫原子來獲得。相應基團為 如： 哌啶基及：V^:或

Η ΜΗ 或

2,3-二氫-1//-吡咯基及 Η /或.，·』.、或：气 等 若伸雜環基為另一（組合）基團（例如HO—伸雜環基胺基或 ΗΖΝ-伸雜環氧基）的一部分，則以上針對伸雜環基之定 亦適用。 € 161528.doc 37- 201245192 /芳基表示單環雜芳族環或具有至少—個雜 壞’與相應芳基或環烷基（環烯基）相比，其八 : 、各^ 多個 彼此獨立選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子代替—或多 個碳原子，其中所得基團必須具有化學穩定性。雜芳基存 在之必要條件為雜原子及雜芳族系統。 若雜芳基欲經取代，則取代可在各種情況下以單取代或 多取代之形式彼此獨立地發生在所有攜氫碳及/或氮原子 上。雜芳基自身可作為取代基經由環系統之各個適當位置 (碳及氮）連接至分子上。 雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、β惡唾基、嗔 唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、 四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪 基、吡嗪基 '三嗪基、吡啶基氧化物、吡咯基_沁氧化 物、0^咬基氧化物、建嗪基-TV-氧化物' 〇比嗪基氧化 物、味嗤基-iV-氧化物、異β惡嗤基_ 氧化物、嚼唾基氧 化物、噻唑基-AA-氧化物、噁二唑基-，氧化物、噻二唑 基-ΛΛ·氣化物、二β坐基-_/V~氧化物、四β坐基-iV-氧化物、α引η朵 基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異嘍唑基、苯并咪唑 基、吲唑基、異喹琳基、喹淋基、喹喏淋基、蜂琳基、献 嗪基、喹唑啉基、笨并三嗪基、吲唪基、噁唑并°比啶基、 咪唑并吼啶基、嗉啶基、苯并噁唑基、吡啶并°比啶基、嘧 啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并雀唑基、咪唑并°比啶 基、咪嗤嘆。坐基、啥琳基-TV·氧化物、吲11 朵-AT-氧化物、異 161528.doc -3S- 201245192 喹啉基-ΛΓ-氧化物、喹唑啉基_沁氧化物、喹喏啉基氧化 物、酞嗪基氧化物、吲嗪基-氧化物、吲唑基…氧化 物、苯并噻唑基_ΛΓ_氧化物、苯并咪唑基-氧化物等。 其他實例為以下所說明之結構，其可經由各權氣原子連 接（交換氫）： '

161528.doc -39- 201245192

若雜芳基為另一（組合）基團（例如雜芳基胺基、雜芳氧基 或雜芳基烷基）的一部分’則以上針對雜芳基之定義亦適 用。 若雜芳基之游離價數飽和，則獲得雜芳族基團。 術語伸雜芳基亦衍生自以上所定義之雜芳基。不同於雜 芳基，伸雜芳基為二價且需要兩個成鍵體。形式上，第二 價數藉由自雜芳基中移除氫原子來獲得。相應基團為例 如：

若伸雜芳基為另一（組合）基團（例如HO-伸雜芳基胺基或

HsN-伸雜芳氧基）的一部分，則以上針對伸雜芳基之定義 亦適用。 取代意謂與考慮中之原子直接結合的氫原子經另一原子 或另一原子團（取代基）置換。視初始條件（氫原子數）而 定，單取代或多取代可發生在一個原子上。特定取代基取 代僅在取代基之容許價數與所取代原子之容許價數彼此相 當且取代產生穩定化合物（亦即不自發轉化（例如重排 '環 化或消除）之化合物）時為可能的。 161528.doc -40- 201245192 二價取代基（諸如=s、=NR、=NOR、=NNRR、 =NN(H)C(0)NRR、=N2或其類似取代基）僅可為碳原子上的 取代基，其中二價取代基=〇亦可為硫上的取代基。一般而 3，取代可利用二價取代基僅在環系統上進行且需要置換 兩個偕位氫原子（亦即與取代之前飽和的同一碳原子結合 之氫原子）。因此，二價取代基取代僅可能發生在環系統 之基團-CH2-或硫原子上。 立體化學/溶劑合物/水合物：除非特別指出，否則在說 明書及隨时料職圍巾，所財化學（或名稱應包涵 Ο 其互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映 異構體、非對映異構體、篇異構體等）及外消旋體，以及 不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體混合 物’或該等異構體及對映異構體存在之任—上述形式的混 合物’以及鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽）。本發明之化 合物及鹽可與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其 類似物)-起以非溶劑化以及溶劑化形式存在…俨而 言’溶劑化形式(諸如水合物)視為等效於非溶劑化形I以 用於本發明之目的。 在本文中係用於指在可靠 及動物之組織接觸而無過 問題或併發症且與合理益 、物質、組合物及/或劑 鹽：片語「醫藥學上可接受」 醫學判斷之範疇内適用於與人類 多毒性、刺激、過敏反應或其他 處/風險比相匹配的彼等化合物 型。 係、指所揭示化合 如本文所用’「醫藥學上可接受之鹽」 16I528.doc •41 - 201245192 物之衍生物，#中母體化合物藉由形成其酸式或驗式鹽而 、& t飾冑帛學上可接受之鹽之實例包括（但不限於）驗性 殘基（諸如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基（諸如羧 酸）之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。 舉例而言，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、笨磺酸鹽 (benzenesulphonate)、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽（besyiate)、碳 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸 鈣/乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物/鹽酸 鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽、 乙石買酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺 酸鹽、羥乙酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、 海卓胺（hydrabamine)、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘曱酸 鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸 鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、子烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、 甲基溴、曱基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、笨乙酸鹽、磷酸 鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、 硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、丹寧 鹽、/酉石酸鹽、8-氯茶驗鹽（teoeiate)、甲苯續酸鹽、三 乙基換、紅鹽、节星（benzathine)、氯普魯卡因 (chloroprocaine)、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺且普 魯卡因（procaine)。 其他醫藥學上可接受之鹽可用金屬（如鋁、鈣、鋰、 鎮、钟、納、鋅及其類似金屬）陽離子形成（亦參見 161528.doc -42- 201245192

Pha舰⑽tical salts，Birge，s M 等人，】ph職 ^， (1977)，66，1-19)。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可利用習知化學方法自含 有驗性或酸性部分之母體化合物合成。—般而言，該等鹽 可由此等化合物之游離酸或鹼形式與足量的適當鹼或酸在 水或有機稀釋劑（如乙喊、乙酸乙醋、乙醇、#丙醇或乙 腈或其混合物）中反應來製備。 除上述外之其他酸的鹽，例如適用於純化或分離本發明 化合物之鹽（例如三氟乙酸鹽），亦組成本發明之一部分。 一些縮寫表示法及其對應結構列舉如下： —> -CH<^>CH- =c< 或 >c=一 •N=或=N--^hN=i ! ί >Ν-或-Ν<->

舉例而言，若在順序Χ-Υ-Ζ中，組分γ應當對應於結構 部分-Ν=’則此意謂Χ=Ν-Ζ以及Χ-Ν=Ζ。 在諸如以下之表示法中

1 2 虛線意謂環系統可經由碳原子1或2連接至分子上，且因此 相當於以下表示法 16I528.doc -43- 201245192

在諸如以下之表示法中 字母A具有指示環之功能以便更易例如指示所述環與其他 環之連接。 對於二價基團，其中至關重要的為確定其所結合之相鄰 基®及以何種價數結合’ A達到閣明之㈣，必要時在括 號中指出相應成鍵體，如在以下表示法中： \(R1) ㈧ rVN 、 或（R2)_c(o)nh_ 或（r2)_nhc(o)-; 基團或取代基通常選自具有相應基團名稱（例如Ra、Rb 等）之多種替代性基團/取代基。若該基團在分子之不同部 分中重複用於定義本發明之化合物，則必須始終銘記各種 用途應視為彼此完全獨立。 出於本發明之目的，治療有效量意謂能夠消除疾病症狀 或能夠預防或減輕此等症狀或延長所治患者之存活期的物 質量。 161528.doc • 44· 201245192 縮寫表

Ac 乙酿基 AcCN 乙腈 aq. 含水，水性 ATP 三磷酸腺苷 BiPh 聯苯 Bn 苯甲基 Boc 第三丁氧碳基 Bu 丁基 c 濃度 d 曰 dba 二苯亞甲基丙酮 TLC 薄層層析法 Davephos 2-二甲基胺基-2'-二環己胺基膦基聯苯 DBA 二苯亞甲基丙酮 DCM 二氣曱烷 DEA 二乙胺 DIPEA /V-乙基-iVjiV·二異丙胺(胡寧驗(HUnigS base)) DMAP 4-iV，iV-二曱基胺基吡啶 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF MiV-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物 dppf 1.Γ-雙(二笨基膦基)二茂鐵 EDTA 乙二胺四乙酸 EGTA 乙二醇四乙酸 eq 當量 ESI 電灑離子化法 161528.doc -45- 201245192

Et 乙基 Et2〇 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)四曱基-錁 HPLC 高效液相層析法 i 異 Kat.、kat. 催化劑、催化 cone. 濃 LC 液相層析法 LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 sin. 溶液 Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 MS 質譜法 NBS ΛΓ-溴-丁二醯亞胺 NIS iV-碘-丁二醯亞胺 NMM 曱基嗎啉 NMP iV-甲基。比0各咬酮 NP 正相 n.a. 不可用 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 Ph 苯基 Pr 丙基 Py 0tb咬 rac 外消旋 16I528.doc -46- 201245192 red. 還原 Rf(Rf) 滯留係數 RP 逆相 rt 環境溫度 Sn 親核取代 TBAF 氟化四丁基銨 TBDMS 第三丁基二曱基碎烧基 TBME 第三丁基甲基醚 TBTU 四氟硼酸〇-(苯并三唑-1-基)-Ν，Ν,Ν\Ν'-四甲基-錁 tBu 第三丁基 TEA 三乙胺 temp. 溫度 tert 第三 Tf 三氟曱磺酸酯 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMS 三曱基矽烷基 tRet. 滞留時間(HPLC) TRIS 參(羥曱基)-胺基甲烷 TsOH 對曱苯磺酸 uv 紫外線

【實施方式】 由以下詳細實例將顯而易知本發明之特徵及優勢，該等 實例係舉例說明本發明之基本原理而非限制本發明範疇： 製備本發明之化合物 概述 除非另有說明，否則所有反應均使用化學實驗室中常用 161528.doc -47- 201245192 方法在市售裝置中進行。對空氣及/或濕氣敏感之起始物 質在保護氣體下儲存且其相應反應及操作在保護氣體（氮 氣或氣氣）下進行。 本發明之化合物使用軟體Autononi(Beilstein)根據CAS命 名。 微波反應較佳在欖拌下在密封容器（較佳2 mL、5 mL或 20 mL)中’在Biotage製造之引發器/反應器中或在CEM製 造之Explorer中進行。 層析法 製備型中壓層析（MPLC)係使用Millipore製造之矽膠（名 稱.顆粒一氧化石夕 Si-60A 35 μηι-70 μιη，NP相）或 Macherey Nagel 製造之 C-Ιδ RP-矽膠（rp相）（名稱：p〇iygoprep 1〇〇_ 50 C18)。 自動化正相層析法亦在CombiFlash Companion XL裝置 與Isco製造之CombiFlash Foxy 200溶離份收集器之組合上 進行。為此，使用市售RediSepRf(120 g矽膠）單向管柱。 此外’自動化正相層析法亦可在Biotage製造之Isolera急驟 純化裝置上進行。為此，使用市售單向SNAP濾芯（例如50 g矽膠）。 薄層層析法係在Merck製造之預製矽膠60 TCL玻璃板（具 有螢光指示劑F-254)上進行。 本發明之實例化合物的製備型高壓層析法（RP HPLC)係 用 Waters製造之管柱（名稱：XTerra Prep. MS C18 , 5 μιη， 30x100 mm 或 XTerra Prep. MS C18，5 μηι，50x100 mm 161528.doc ·48· 201245192 OBD 或 Symmetrie C18，5 μπι，19x100 mm 或 Sunfire C18 OBD，19x100 mm，5 μηι 或 Sunfire Prep C 10 μηι OBD 50x150 mm或 X-Bridge Prep C18 5 μηι OBD 19x50 mm或又-Bridge Prep C18 10 μηι OBD 50x150 mm)、Agilent製造之 管柱（名稱：Zorbax SB-C8 5 μιη PrepHT 21.2x50 mm)及 Phenomenex製造之管柱（名稱：Gemini C18 5 μηι AXIA 21·2χ50 mm 或 Gemini C18 10 μηι 5〇χ150 mm)進行。使用 H20/乙腈或H20/MeOH之不同梯度來溶離化合物，同時向 〇 水中添加0.1% HCOOH(酸性條件）。在鹼性條件下層析 時，亦使用H20/乙腈梯度，同時如下方式使水呈鹼性：向 1 L H20 中補充 5 mL NH4HC03溶液（158 g，於 1 L H20 中）及 2 mL NH3(7 Μ，於MeOH中）。 本發明之實例化合物之製備型高壓正相層析（NP HPLC) 係用 Macherey & Nagel製造之管柱（名稱：Nucleosil ’ 5〇-7，40x250 mm)及 VDSoptilab製造之管柱（名稱：Kromasil 100 NH2，10 μΜ，50x250 mm)進行。使用 DCM/MeOH之 〇 不同梯度來溶離化合物，同時向MeOH中添加0.1% ΝΗ3。 中間化合物之分析型HPLC(反應控制）係使用Agilent製 造之管柱（名稱：Zorbax SB-C8，5 μιη，21.2x50 mm 或 Zorbax SB-C8 3·5 μιη 2·1χ50 mm)、Phenomenex製造之管 柱（名稱：Gemini C18 3 μιη 2x30 mm)及 Waters 製造之管柱

(名稱：XBridgeTM C18，3·5 μιη，2.1x50 mm，XBridgeTM C18，5 μιη，2.1x50 mm，XBridgeTM C18，2.5 μηι， 2.1x20 mm或 SunfireTM C18，3·5 μηι ’ 2.1x50 mm)進行。 161528.doc -49- 201245192 在各種情況下分析設備亦配備有質譜偵測器。 HPLC-質譜分析法/ϋ V-光譜測定法 表徵本發明之實例化合物的滯留時間/MS-ESI+係使用 HPLC-MS裝置（具有質譜偵測器之高效液相層析）產生。對 在注射峰溶離之化合物指定滞留時間tRet .=0·00。 HPLC-MS 方法 A HPLC : Agilent 1100 系列 MS : Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters，XBridgeTM C18，3.5 μιη » 2.1x50 mm 溶離劑： A ： H20(5 mM (NH4)2C03， 19 mM NH3) B : HPLC級乙腈 偵測： MS :正及負模式 質譜範圍 :120 m/z至 800 m/z 流量： 1.20 mL/min 管柱溫度 :室溫 梯度： 0.00分鐘 5% B 0.00分鐘至1.25分鐘 5%->95% B 1.25分鐘至2.00分鐘 100% B HPLC-MS 方法 B HPLC ： Agilent 1100 系列 MS ： Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters，XBridgeTM C18，： 5 μιη 5 2.1x50 mm 溶離劑： A ： H20(5 mM (NH4)2C〇3 ’ 1 9 mM NH3) B : HPLC級乙腈 161528.doc -50- 201245192

偵測： MS :正及負模式 質譜範圍 :120 m/z至 800 m/z 流量： 1.20 mL/min 管柱溫度 :室溫 梯度： 0.00分鐘 0.00分鐘至1.25分鐘 1.25分鐘至2.00分鐘 HPLC-MS 方法 C HPLC ： Agilent 1100 系列 MS : Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters，XBridge™ C18， 溶離劑： A ： H2O(0.1% NH3) B : HPLC級乙腈 偵測： MS :正及負模式 質譜範圍 :120 m/z至 800 m/z 流量： 1.00 mL/min 管柱溫度 :60。。 梯度： 0.00分鐘 0.00分鐘至2.50分鐘 2.50分鐘至2.80分鐘 HPLC-MS 方法 D HPLC : Agilent 11 00 系列 MS : Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters * Sunfire™ C18 161528.doc -51 - 5% B 5% —95% B 95% B 2.5 μηι，2.1 x20 mm 5% B 5% —95% B 95 %B ，5 μπι，2.1 x50 mm 201245192 溶離劑： 偵測： 質譜範圍 流量： 管柱溫度 梯度： A ： H2O(0.2 % HCOOH) B : HPLC級乙腈（0.2% HCOOH) MS :正及負模式 1 20 m/z至 800 m/z 1.20 mL/min 室溫

0.00分鐘 5% B

0.00分鐘至 1.50分鐘 5%->95% B

1.50分鐘至2.00分鐘 95% B 本發明之化合物藉由下文中所述合成方法進行製備，其 中通式之取代基具有上文所指定含義。此等方法意欲說明 本發明而非將本發明主題及所主張之化合物範圍限制於此 等實例。在未描述起始化合物之製備的情況下，其可市購 或可類似於已知化合物或本文所述之方法製備。文獻中所 述物質根據公開的合成方法進行製備。 流程1 :化合物（I)之一般合成途徑

161528.doc -52- 201245192 Ο

：iy SM-4 〇2Nx(^d丫。 CIv^N*^ R4-H SM-5 <Pd>

NaNOz, Cul,

還原 〇W' hntV SM-6 R2S02CISM-8 ,| . TPA 3. HCI ^Ar3 C-2

Ε·1 O 今r2r0 IM*5

Ε·2

R1 (l> 本發明之化合物（i)可以數種方法製備。一種方法如—般 反應流程1中所述，以市售或可如下文所述合成之起始物 質SM-1至SM-9為起始物。 中間化合物IM-1經由鈀催化之鹵素交換反應引入殘基R4 自市售2-溴-5/f-吡咯并[2,3-6]吡嗪製得。 161528.doc -53- 201245192 中間化合物IM-2可利用起始物質2之親核氯置換進行合 成。 合成1//-吡咯并[3,2功]吡啶IM-3之途徑起始於6-氣-2-曱 基-3-硝基吡啶SM-3i _素親核置換。隨後，中間物IM-3 經由巴秋-雷格魯伯（B ATCHO-LEIMGRUBER)環化作用合 成。 6-氟-1//-吡咯并[3,2-6]吡啶IM-4由2-氯-3-氟-6-曱基-吡 啶SM-4經由鈀催化之鹵素置換反應引入殘基R4及硝化反 應、繼之執行巴秋-雷格魯伯程序來合成。 最後，本發明化合物（I)可經由碘化物IM-5分別與吡咯 并衍生物IM-1、IM-2、ΙΜ·3或IM-4發生銅催化之偶合烏 耳曼反應（ULLMANN reaction)、繼之進行碘化及鈐木反應 (SUZUKI reaction)來合成。 碘化物IM-5可以相應苯胺為起始物經由與NaN02重氮化 且在TFA中與Cul形成碘化物來獲得。苯胺係由硝基化合 物SM-6經硝基官能基還原、與磺醢氯形成砜醯胺且隨後 以例如HC1水溶液脫除胺基官能基之保護基而製得。或 者，IM-5可以適當1,3二取代之苯SM-7為起始物經由去質 子化/碘化作用及隨後硝化反應、還原及磺醯胺化進行合 成。 如流程1中所述之本發明之最終化合物（I)中的基團R1具 有結構

Ksr(R5)m 〇 161528.doc -54· 201245192 根據流程1中所述之合成途徑直接合成及在Rl、r2*r4 中攜有可進一步修飾之官能基（諸如卣素原子、胺基及羥 基（包括環胺）、羧酸或酯官能基、腈等）的化合物（1)可視情 況利用已充分確立之有機化學轉化反應（諸如鈀催化的交 叉偶合反應、醯化、醯胺化、加成、還原或（還原性）烷基 化）衍生為其他化合物（I)。此等其他步驟未描述於流程i 中。 同樣，流程1所述之合成途徑中亦可包括此等其他步 〇 驟，亦即用中間化合物進行衍生化反應。 另外’亦可能使用攜有保護基之結構單元，亦即需要脫 除保護基的其他步驟。

A.合成中間物 Α·1·合成IM-I Α.Ι.Ι.合成IM-la之實驗程序

SM-5a

在無水THF(10 mL)中溶解2-溴吡咯并[2,3-6]"比嗪 SM-1(500 mg，2_5 mmol)、l-Boc-4-(甲胺基）略咬 SM-5a(1.082 g，5.0 mmol)、Pd2(dba)3(139 mg，0.1 mmol)、DavePhos(238 mg，0.6 mmol)及 LiHMDS(12.625 mL，12 mmol) ’且所得混合物以氬氣沖洗且在80°C下攪拌 161528.doc -55- 201245192 1小時。用H20及AcCN稀釋反應混合物，添加Isolute®，真 空移除溶劑且經由RP HPLC純化殘餘物。冷凍乾燥含有 IM-la 溶離份（HPLC-MS 方法 A : tRet. = 1.72 分鐘；MS (M+H)+=332)之產物。 A.2.^MIM-2 八.2.1.合成11\1-23之實驗程序

在密封管内在無水NMP(2.0 mL)中溶解2-氯-5//-吡咯并 [3,2-^/]嘧啶81\1-2(1.812§，11.8 111111〇1)、：^-3〇。-哌嗪 SM-5b(3.296 g，17.70 mmol)及胡寧鹼（3.63 mL，21.01 mmol)，且在140°C下將所得混合物擾拌16小時。將反應混 合物傾入KHS04溶液（10%)中且用DCM(100 mL，3次）萃 取。合併之有機層經鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且真 空蒸發。經由RP HPLC純化殘餘物。合併含有IM-2a溶離 份（HPLC-MS 方法 A : tRet.= 1.56 分鐘；MS (M+H)+=304)之 產物且真空蒸發。 A.2.2.合成IM-2b之實驗程序

161528.doc 56- 201245192 在密封管内在無水ΝΜΡ(5·5 mL)中溶解2-氣-5//-吡咯并 [3,2-i/]°^^SM-2(3.60 g，23.44 mmol)、l-Boc-4-(曱胺基）-0底 0定 SM-5a(10.05 g，46.89 mmol)及胡寧驗（5.21 mL， 30.48 mmol)，且在150°C下將所得混合物擾拌40小時。反 應混合物經400 mL EtOAc稀釋且以KHS04溶液（10%)萃 取。水相之pH值經NaOH(l N)調節至pH 7且以EtOAc(300 mL，3次）萃取。合併之有機層經MgS04乾燥，過濾且真空 蒸發。經由NP-MPLC純化殘餘物。合併含有IM-2b溶離份 〇 (HPLC-MS方法 A : tRet. = 1.60 分鐘；MS (M+H)+=332)之產 物且真空蒸發。 合成IM-3a之實驗程序 步驟1

胡寧鹼 _ NMP, 130。0 SM-5b

A-1a

SM-3 向6-氣-3-硝基-2-甲基吡啶SM-3(50 g，290 mmol)及N-Boc-fl辰嗪 SM-5b(53.95 g，290 mmol)於無水 AcCN(200 mL) 中之溶液中添加胡寧鹼（62.82 mL，0.435 mol)且在50°C下 攪拌4小時。反應完成之後，反應混合物經AcCN及水稀釋 且攪拌30分鐘。沈澱之產物藉由過濾來收集，經水洗滌且 真空乾燥固體。 步驟2 I6l528.doc -57- 201245192

DMF, 90 *c A-2a IN、 向撲摔之4-(6-甲基_5·石肖基+定_2_基）+秦小甲酸第三 丁醋A-laU3 g，4〇_3 mm〇1)於dmf〇5叫中之溶液中添 加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(14 47 g，ΐ2ΐ _〇ι)且在 9〇°C下在氬氣氛圍中攪拌36小時。再添加。當量二甲 基甲醯胺二甲基縮搭且在9〇t下授拌12小時。將反應混合 物傾入水中且以DCM萃取。合併之有機層經水絲、經無 水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物無需進一步純化即可用 於下一步驟。 步驟3

On Νχ

Pd/C, H2 MeOH A-2a

將4-[6-((五)-2-二甲基胺基-乙烯基硝基比啶_2_基]_ 旅嗪-1-甲酸第二丁酯（36.4 g，96 mmol)溶解於MeOH中， 添加Pd/C(0.56 g，10%) ’且使混合物在高壓釜中在6〇磅/ 平方吋（psi)下氫化1 6小時。過濾反應混合物且在減壓下濃 縮。利用管柱層析法經由NP MPLC純化殘餘物。合併含有 IM-3a溶離份（HPLC_MS方法^ : tRet =1 55分鐘；则 (M+H)+=303)之產物且真空蒸發。 161528.doc •58- 201245192 合成IM-3b之實驗程序 步驟1

向6-氣-3-硝基-2-甲基咄啶SM_3(25 g，145 mm〇1)及4_曱 基胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯8]^_53(40.36 g, 188 mmol) 於無水AcCN(200 mL)中之溶液中添加胡寧鹼（28 〇3 g， 0·217 mol)且在65°C下攪拌30小時。反應完成之後，反應 混合物經AcCN及水稀釋且攪拌15分鐘。沈澱之產物藉由 過濾來收集，經水洗滌且真空乾燥固體。 步驟2 向擾拌之4-[甲基-(6-甲基·5-硝’基-2-»比咬基）胺基]0底咬 -1-甲酸第二丁酯 A-lb(30 g，85.6 mmol)於 DMF(100 mL)中 之溶液中添加W-二甲基甲醯胺二曱基縮醛（3〇56 g， 256.8 mmol) ’且在氬氣氛圍中在9〇。(：下攪拌72小時。將反 應混合物傾入水中。沈澱之產物藉由過濾來收集，經水洗 滌且真空乾燥（45C)隔夜。殘餘物A-2 b無需進一步純化即 可用於下一步驟。 161528.doc -59- 201245192 步驟3

〇ταΝι^ IM-3b 將4-[[6-[(五)-2-(二甲基胺基）乙烯基]-5-硝基-2-。比啶基]-甲基-胺基]哌啶-1-曱酸第三丁酯A-2b(30.0 g，74 mmol)溶 解於MeOH(100 mL)中，添加Pd/C(3.0 g，10%)，且使混合 物在高壓釜中在50 psi下氫化90分鐘。過濾反應混合物且 在減壓下濃縮。利用管柱層析法經由NP-MPLC純化殘餘 物。合併含有IM-3b溶離份（HPLC-MS方法C : tRet=1.55分 鐘；MS (M+H)+=3〇3)之產物且真空蒸發。 A.4.合成IM-4 合成IM-4a之實驗程序 步驟1 SM-4

將 2-氯-3-氟-6-甲基0^n_^SM-4(1.0 g，6·9 mmol)、1-Boc-4-(曱胺基）-哌啶 SM-5a(2.95 g，13_7 mmol)、Pd2(dba)3(190 mg ， 0.2 mmol) 、DavePhos(324 mg ， 0.8 mmol)及

LiHMDS(34.35 mL，134.35 mmol)溶解於無水 THF(20 mL) J61528.doc -60- 201245192 中，且所得混合物經氬氣沖洗且在8(rc下攪拌45分鐘。反 應混合物以DCM稀釋，以H2〇及鹽水洗滌。有機層經乾 烛’過/慮且在減壓下j：農縮，添加Is〇lute®，真空移除溶劑 且經由NP-MPLC純化殘餘物。合併含有B_la溶離份之產物 且真空濃縮。 步驟2

hn〇3 h2so4

B-2a 在 〇°C 下向含 B，la(0_3 g，0.9 mmol)之 H2S〇4(濃，0.1 mL)中緩慢添加HN〇3(濃，〇_ 1 mL)。在25°C下擾拌所得混 合物2小時。反應混合物傾於冰上。過濾所得沈澱物，收 集且真空乾燥（45 °C)隔夜。殘餘物B-2a無需進一步純化即 可用於下一步驟。 步驟3

向含 B_2a(0.15 g，0.58 mmol)之 DCM(2 mL)中緩慢添加 Boc20(189 mg ’ 0.87 mmol)。在25°C 下攪拌所得混合物20 分鐘。添加Isolute®，真空移除溶劑且經由NP-MPLC純化 殘餘物。合併含有B-3a溶離份（HPLC-MS方法B : tRet.= l .62 分鐘；MS (M-HV=367)之產物且真空濃縮。 161528.doc -61 · 201245192 步驟4

向B-3a(2.0 g，5·43 mm〇1)於·(1 —中之搜样溶液中 添加心二甲基曱醯胺二甲基縮駿（5〇紅，38〇 _叫且 在氬氣氛圍中在9Gt下擾拌36小時。將反應混合物緩慢傾 入水中且以DCM萃取。過濾所得沈澱物，收集且真空乾燥 (45 C )隔夜。殘餘物B-4a無需進一步純化即可用於下一步 驟。 步驟5

Pd/C, H2 MeOH

H \ IM-4a 將 B-4a(0.5g，1.2 mmol)溶解於 Me〇H/THF(l:3 , i〇 mL) 中，添加Pd/C(0.05 g，l〇°/0)，且使混合物在高壓釜中在6〇 psi下氫化2小時。過渡反應混合物且在減壓下濃縮。利用 管柱層析法經由NP-MPLC純化殘餘物。合併含有1触_43溶 離份（HPLC-MS方法B : tRet,= 1.35分鐘；MS (M+H)+=349) 之產物且真空蒸發。 合成IM-5a之實驗程序 161528.doc -62- 201245192 o2n

HC丨㈣· EtOH, H2〇r

C-2a

NaNOz> Cul, TFA

IM-5a 步驟1 ◎ 將 SM-6a(55.0 g，254 mmol)溶解於 Me〇H(1.0 L)中。添 加Pd/C(10.0 g，10%)，且使混合物在高壓爸中在200 psi下 氫化3小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。使用 DCM/MeOH(96:4)作為溶離劑在矽膠上利用NP-MPLC純化 殘餘物。合併含有苯胺中間物溶離份（HPLC-MS方法C : tRet.=〇.25分鐘；MS (M-H)_=185)之產物且真空蒸發。 步驟2 向含苯胺中間物（35.0 g，188 mmol)之DCM(100 mL)中 〇 添加°比°定（6.6 mL，75 mmol)及正丙炫績醯氯SM-8a(29.5 mL，263 mmol)，且在室溫下將混合物授拌16小時。反應 混合物經EtOAc(200 mL)稀釋，經H20及HC1(水溶液，1 N) 洗滌且分離各層，經MgS04乾燥且蒸發，得到磺醯化苯胺 C-la，其無需進一步純化即可使用。 步驟3 將磺醯化苯胺C-la(38.0 g，130 mmol)溶解於EtOH(250 mL)、H20(200 mL)及濃鹽酸（200 mL)中且加熱至80°C持續 161528.doc -63- 201245192 2小時。反應混合物在減壓下濃縮，添加NaOH水溶液（4 N) 直至達到pH=6為止’且用DCM萃取混合物2次。合併之有 機層經鹽水洗滌’經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發，得到呈鹽 酸鹽形式的去醯化苯胺C-2a(HPLC-MS方法C : tRet =0.22分 鐘；MS (Μ-Η)·=249)，其無需進一步純化即可使用。 與此程序類似，可用各種磺醯氯SM_8製備其他苯胺c_ 2(亦使用其他硝基化合物SM-6)。 表1 :苯胺C-2 # C-2a 結構 W(HPLC)【分鐘j MS (M+H)+ 0.22 251 C-2b n.a. n.a. C-2c n.a. n.a. C-2d 1.58 249 C-2e 〇α〇ίά：Η2 ------ n.a. n.a. C-2f n.a. n.a. 步驟4 將C_2a之鹽酸鹽溶解於DCM中且以NaHC〇3溶液（半濃 161528.doc -64- 201245192 縮）萃取。合併之有機層經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發。在 〇°C 下向含游離鹼 c-2a(3.55 g，14.21 mmol)之 TFA(80 mL) 中小份添加NaN〇2(1.96 g，28.4 mmol)，且將混合物授拌 30分鐘。添加ΚΙ(23·83 g，142 mmol)且再持續攪拌15分 鐘。反應混合物經Et20稀釋且攪拌1小時。添加Na2S203溶 . 液（半濃縮）且用Et20萃取混合物3次。合併之有機層經

MgS04乾燥、過濾且真空濃縮。利用管柱層析法經由NP-MPLC純化殘餘物。合併含有IM-5a溶離份（HPLC-MS方法 Ο B : tRet. = l_58分鐘；MS (M-H)-=360)之產物且真空蒸發。 與此程序類似，其他碘化物IM-5可以各種苯胺C-2為起 始物進行製備。 合成IM-5b之實驗程序

步驟1 在-78°C下向THF中添加正丁基鋰。在-78°C下向其中添 加SM-7a且隨後在-78°C下攪拌20分鐘。在-78°C下在1小時 期間逐滴添加溶解於THF中之碘（96.9 g，0.38 mol)，且隨 後在-78°C下攪拌1小時。隨後將反應混合物傾入氯化銨溶 液中且以EtOAc萃取。有機層經Na2S203溶液洗滌，經硫酸 鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物2-氣-6-氟-碘笨無需進一步純 化即可用於下一步驟。 161528.doc -65- 201245192 步驟2 在〇°C下將2-氯-6-氟-埃苯（10 g，39 mmol)溶解於硫酸 (濃，17 mL)中。在0°C下添加硝酸（濃，3.2 mL)與硫酸 (濃，3.2 mL)之混合物，且在25°C下持續攪拌2小時。將反 應混合物傾於冰上。收集所得沈澱物，乾燥且無需進一步 純化即可用於下一步驟。 步驟3 將2 -亂-6 -氣-3-石肖基-峨苯（5 g ’ 17 mniο 1)溶解於50 mL EtOH 中。添加 NH4C1(8.8 g，164.5 mmol)及 H20(8 mL)。將 溶液加熱至60°C，添加鐵（粉末，6.56 g，117.4 mmol)且在 7〇°C下持續攪拌30分鐘。在冷卻至25°C之後，添加矽藻土 (Celite)且經矽藻土過濾懸浮液。真空移除溶劑，且將殘餘 物再溶解於EtOAc中，經MgS04乾燥，過濾且真空再濃 縮。利用管柱層析法經由NP-MPLC純化殘餘物。合併含有 D-la 溶離份（HPLC-MS 方法 D: tRet=1.66 分鐘；MS (M+H)+ 272)之產物且真空移除溶劑。 步驟4 向含苯胺中間物D-la(3.5 g，13 mmol)之DCM(35 mL)中 添加°比咬（2.2 mL，26 mmol)及正丙炫績醢氯SM-8a(l .7 mL，14 mmol)且在室溫下將混合物攪拌16小時。反應混合 物經EtOAc(100 mL)稀釋，經H2〇及KHS〇4溶液（10%)洗 滌，經MgS04乾燥且真空移除溶劑。利用管柱層析法經由 NP-MPLC純化殘餘物。合併含有IM-5b溶離份（HPLC-MS 方法B : tRet =0.99; MS (M-H)_=376)之產物且真空蒸發。 161528.doc -66- 201245192 Β.合成最终化合物（I) B.l.合成實例化合物l-l B.1.1.合成E-la之實驗程序 Ο

E-1a 將 1//-吡咯并[3,2-6]吡啶 IM-3a(250 mg，0.83 mmol)、磺 醢胺 IM-4a(315 mg，0.83 mmol)、Cul(15.8 mg，0.08

111111〇1)、反-(1及，2及）-#,#，-雙曱基-1，2-環己二胺（52.2 41^， 0.33 mmol)及 K3P〇4(530 mg，2.50 mmol)溶解於無水甲笨 (3 mL)中’且所得混合物經氬氣沖洗且在12(rc下授拌16 小時。用H2〇及AcCN稀釋反應混合物’添加Solute⑧，真 空移除溶劑且經由RP HPLC純化殘餘物。冷來乾燥含有瓦_ la溶離份（HPLC-MS方法D: tRet. = 1.68分鐘；(Μ·Η)-= 534)之產物。 Β.Ι.2.合成E-2a之實驗程序 161528.doc

E-2a -67- 201245192 向磺醢胺 E-la(267 mg，0.5 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶 液中添加NIS( 115 mg，0.5 mmol)且在室溫下將混合物攪拌 1小時。反應混合物經30 mL DCM稀釋且以NaHC03溶液 (半濃縮）萃取。合併之有機層經MgS04乾燥，過濾且在減 壓下濃縮。利用管柱層析法經由RP HPLC純化殘餘物。冷 凍乾燥含有E-2a溶離份（HPLC-MS方法C : tRet=1.94分鐘； MS (M+H)+=662)之產物。 B.1.3.合成1-1之實驗程序

將續醯胺 E-2a(214 mg，0.32 mmol)、3-甲氧基-5-° 比。定 _ 酸頻哪醇酯（152 mg，0.65 mmol)、Pd(dppf)Cl2(24 mg， 0.03 mmol)、LiCl(41 mg，0.98 mmol)及 Na2C03(85 mg， 0.81 mmol)溶解於二噁烧/H20(2:l混合物，2 mL)中，且所 得混合物經氬氣沖洗且在100°C下在微波反應器中攪拌〇·5 小時。以Η20及EtOAc稀釋反應混合物。分離有機層，向 有機層中添加Isolute®，真空移除溶劑且經由RP HPLC純 化殘餘物。冷凍乾燥含有1-1溶離份（HPLC-MS方法B : tRet =1.82分鐘；MS (M+H)+=643)之產物。 161528.doc -68- 201245192 B.2.合成實例化合物1-2 B.2.1.合成1-2之實驗程序

向實例化合物1-1(127 mg，. 0.2 mmol)於DCM(2 mL)中之 溶液中添加HC1(於二噁院中，4 N，1 mL)且將混合物在室 溫下攪拌45分鐘。反應混合物經NaHC03溶液（半濃縮， 100 mL)稀釋且以DCM萃取。合併之有機層經MgS04乾 燥，過濾且真空移除溶劑。所得化合物I-2(HPLC-MS方法 B : tRet =1.50分鐘；MS (M+H)+=543)無需進一步純化即可 用於下一步驟。 B.3.合成實例化合物1-3 B.3.I.合成1-3之實驗程序

將實例化合物1-2(50 mg，0.09 mmol)、曱越（於H2〇中， 161528.doc -69- 201245192 28 pL，0.37 mmol)及 AcOH(2.6 pL，0.05 mmol)溶解於 DMF(0.5 mL)中，且在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘。 添加Na(OAc)3BH(97 mg，0.46 mmol)且將混合物攪拌3 天。反應混合物之pH值經NH3(水溶液）調節至pH 8，經 DMF稀釋且經由RP HPLC純化。冷凍乾燥含有溶離份之產 物，得到 I-3(HPLC-MS 方法 C : tRet =0.98 分鐘；MS (M+H)+=557)。 4.合成實例化合物1-4 B.4.1.合成1-4之實驗程序

向 1-2(50 mg，0.09 mmol)及 K2CO3(138.0 mg，0.46 mmol)於AcCN(0.5 mL)中之懸浮液中添加2-漠乙基-甲基謎 (26 μί，0.28 mmol)，且在50°C下將混合物攪拌14小時。 反應混合物經NaHC03溶液（半濃縮）稀釋且用DCM萃取。 合併之有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘 物經由RP HPLC純化。冷凍乾燥含有溶離份之產物，得到 I-4(HPLC-MS: tRet =1.00分鐘；MS (M+H)+=601)。 B.5.合成實例化合物1-13 Β.5.Ι.合成E-lb之實驗程序 161528.doc -70- 201245192

將 1/7-吡咯并[3,2-Z>]吡啶 IM-3a(10_0 g，30.27 mmol)、 項醢胺 IM-4a(16.4 g，45,4 mmol)、Cul(576 mg，3.03 mmol)、反-(1 及，雙甲基-1，2-環己二胺（1.91 mL， Π ι 12.1 mmol)及 Cs2C03(29.6 g，90·85 mmol)溶解於無水曱苯 (3 mL)中，且所得混合物經氬氣沖洗且在12〇。(：下攪拌16 小時。再添加 Cul(576 mg，3.03 mmol)、反-(l/?，2/?)-A^，iV，· 雙曱基-1，2-環己二胺（1.91 mL，12.1 mmol)及 Cs2C03(20.0 g，60.0 mmol)之後，將反應混合物再攪拌24小時。真空移 除溶劑，殘餘物溶解於DCM中且用NaHC03溶液（半濃縮） 萃取。有機層經MgS04乾燥，過濾，真空移除溶劑且經由 NP-MPLC純化殘餘物。合併含有E-lb溶離份（HPLC-MS方 0 法D : tRet. = 1.62分鐘；MS (M+H)+=564)之產物且真空移除 溶劑。 B.5.2·合成E-2b之實驗程序

161528.doc -71 201245192 向磺醯胺 E-lb(1.078 g ， 1.9 mmol)於 DMF(4 mL)/THF(100 pL)中之溶液中添加NIS(474 mg，2.1 mmol) 且在室溫下將混合物授拌1小時。反應混合物經3 〇 mL DCM稀釋且以NaHCCb溶液（半濃縮）萃取。合併之有機層 經MgS04乾燥’過濾且在減壓下濃縮。利用管柱層析法經 由RP HPLC純化殘餘物。冷凍乾燥含有E-2b溶離份（HPLC-MS方法C : tRet.=2.035分鐘；MS (M+H)+ = 688)之產物。 B.5.3.合成1-13之實驗程序

將磺醯胺E-2b(770 mg，1.12 mmol)、嘧啶-5-基-蝴酸 (194 mg，1.57 mmol)、Pd(dppf)Cl2(82 mg ’ 0·11 mmol)、 LiCl(142 mg，3.35 mmol)及Na2C03(294 mg ’ 2.8 mmol)溶 解於二噁烷/H20(2:l混合物’ 12 mL)中’且所得混合物經 氬氣沖洗且在1 〇〇。(：下攪拌1小時。反應混合物經DCM稀釋 且以NaHC03溶液（半濃縮）萃取。有機層經MgS〇4乾燥，過 濾，添加Isolute®，真空移除溶劑且經由Rp HPLC純化殘 餘物。冷凍乾燥含有M3溶離份（HPLC-MS方法D: tRet =2.149分鐘；MS (M+H)+=642)之產物。 Β·6·合成實例化合物1-14 J61528.doc -72- 201245192 Β.2·1.合成Ι-l4之實驗程序 a b

〇 向實例化合物1-13(154 mg，〇,24 mm〇i)於 DCM/MeOH(l:l，4 mL)中之溶液中添加HC1(於二噁燒中， 4 N ’ 2 mL)且將混合物在室溫下攪拌3小時。真空移除溶 劑。所得化合物I-14(HPLC-MS方法C : tRet=1.02分鐘；MS (M+H)+=542)無需進一步純化即可用於下一步驟。 根據實例化合物1-1至1_4、1-13及1-14之合成，其他化合 物（I)可使用碘化物IM-5及各別中間物IM-1至IM-4與相應 蝴酸衍生物之組合及視情況選用之適當羰基衍生物或用於 〇 (還原性）烷基化之烷基化劑進行製備。 161528.doc -73- 201245192 表2 :實例化合物1-1至1-47之結構及分析資料 # 結構 tRet.(HPLC)[分鐘] MS (M+H)+ 1-1 K〇 0 1.82 方法Β 643 1-2 ό ▲ 1.50 方法Β 543 1-3 ό 0.98 方法c 557 1-4 \ 〇 ^rNv^N'^-N 1.00 方法c 601 1-5 、Q 一 η 1.03 方法c 586 161528.doc -74- 201245192

1-6 NP x〇 1.02 方法c 558 1-7 1.03 方法C 586 1-8 〇r 女泰} 0.92 方法c 557 I-91 L 1.05 方法c 571 I-102 A Q 1.10 方法c 583 1-11 Q 一 H 1.03 方法C 601 161528.doc -75- 201245192 1-12 b N-N以M 1.00 方法c 543 1-13 „1^ 1.20 方法C 642 1-14 b N- 1.02 方法C 542 1-15 H 0 0.95 方法C 556 I-161 0 H也 0.98 方法C 584 1-17 6 hf^n> 0.93 方法C 570 161528.doc -76- 201245192

I-181 0 1.01 方法c 554 1-19 Q 0.93 方法C 555 1-20 ό 0.96 方法c 540 I-211 N? 0.98 方法C 543 1-22 1.21 方法c 640 1-23 C; 0.99 方法C 542 161528.doc -77- 201245192 1-24 cp 0.93 方法C 529 1-25 0.89 方法c 526 1-26 0 V泰} 0.86 方法C 515 I-273 0 1.27 方法C 569 I-283 UCF Ν 1.09 方法C 609 I-292 0 W泰' 1.10 方法C 554 161528.doc -78- 201245192

1-30 1.01 方法c 556 I-313 9 1.07 方法c 568 1-32 、qn— 0.97 方法c 554 1-33 rV hF^N) 0.87 方法c 514 I-344 Q 1.12 方法c 584 1-35 Pn - 1.07 方法c 618 161528.doc -79- 201245192 I-365 HO,_ 1.16 方法c 632 1-373 一 H X^N> 1.07 方法c 596 I-386 n Λ 0.95 方法c 599 I-393 pQ 一 A 1.41 方法c 621 I-401 1.06 方法c 588 I-411 -^、 N) jf" N 0.84 方法c 573 161528.doc -80- 201245192

I-421 N- 0.85 方法c 570 I-433 飞一 1.08 方法c 597 I-447 〇V^D rQ p j% 1.01 方法c 578 I-455 H〇^ 卜Q N— 1.13 方法c 614 I-467 1.02 方法c 575 I-471 N- 1.03 方法c 586 161528.doc -81 - 201245192 1經由與乙醛之還原性烷基化反應獲得 2經由與1-曱氧基-1-[(三甲基矽烷基）氧基]-環丙烷之還原 性烷基化反應獲得 3經由與環丙烷甲醛之還原性烷基化反應獲得 4經由與丙醛之還原性烷基化反應獲得 5經由與2,2-二曱基環氧乙烷之開環反應獲得 6經由與氧雜環丁 -3-酮之還原性烷基化反應獲得 7經由與1,1,1,2,2-五氘-2-碘-乙烷之烷基化反應獲得 以下實例描述本發明化合物的生物活性而非使本發明受 限於此等實例。 通式（I)化合物特徵在於其在治療領域中的許多可能應 用。特別應提及的彼等應用包括抑制特定信號酶，詳言 之，不僅對所培養之人類腫瘤細胞增殖、而且對其他細胞 (諸如内皮細胞）增殖的抑制作用。 激酶測試B-Raf(V600E) 測試物質溶液以10微升/孔連續稀釋液置於多孔盤中。 選擇連續稀釋液，以便一般涵蓋2 μΜ至0.11 9 nM或2 μΜ至 0.017 ηΜ的濃度範圍。必要時，將2 μΜ之初始濃度更換為 50 μΜ、10 μΜ、0.4 μΜ或0.285 7 μΜ且相應地再進行稀 釋。DMSO最終濃度為5%。吸入10微升/孔B-Raf(V600E)-激酶溶液（含有0.5 ng B-Raf(V600E)-激酶（例如得自 Upstate)於 20 mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.1 mM EDTA、0.1 mM EGTA、0.286 mM 原飢酸鈉、10%甘油、1 mg/mL 牛血 161528.doc • 82 - 201245192 清白蛋白、1 mM二硫蘇糖醇中），且在室溫下在震盪下將 混合物培育1小時。藉由添加20微升/孔ATP溶液[最終濃 度：250 μΜ ATP、30 mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.02% Brij、 0.2 mM原M酸納、1 0 mM乙酸鎂、0· 1 mM EGTA、填酸酶 - 混合液（Sigma, #P2850，製造商推薦之稀釋度）]及10微升/ 孔MEK1溶液[含有50 ng生物素標記之MEK1(根據標準程序 自系屯JbMEKl製備，命J如用EZ-Link Sulpho-NHS-LC-生物 素試劑，Pierce, # 21335)]來起始激酶反應，且在室溫下在 Ο 持續震盪下進行60分鐘。藉由添加12微升/孔100 mM ΕϋΤΛ溶液且繼續再培育5分鐘來終止反應。將55微升/孔 反應溶液轉移至塗佈抗生蛋白鏈菌素（streptavidin)的盤（例 如 Streptawell HighBond，Roche, # 1 1989685001)中且在室 溫下輕輕震盪1小時以便使生物素標記之MEK1結合至盤 上。排除液體之後，以200微升/孔lxPBS洗滌盤五次，且 添加1 00微升/孔一次抗體加銪標記之二次抗體[抗磷酸化 MEK(Ser217/221)，Cell Signaling，# 9121 及 Eu-Nl 標記之山 〇 羊抗兔抗體，Perkin Elmer, # AD0105]溶液，在Delfia分析 缓衝液（Perkin Elmer，# 1244-111)中將一次抗體以1:2000稀 釋且將二次抗體稀釋至0.4 gg/mL至0.5 pg/mL。在室溫下 -震盪1小時之後，傾去溶液，且用200微升/孔Delfia洗滌缓 衝液（Perkin Elmer, # 4010-0010/# 1244-114)洗滌五次。在 添加 200 微升 / 孔增強溶液（Perkin Elmer, # 4001-0010/# 1244-105)之後，在室溫下將混合物震盪10分鐘，且隨後在 使用程式的Wallac Victor「Delfia時間分辨螢光儀（銪）」中 161528.doc -83· 201245192 量測。使用軟體程式（GraphPadPrizm)自此等劑量活性曲線 獲得IC5G值。

表 3 : IC5。B-Raf V600E # B-RAF IC5〇 [nM] 1-3 297 1-4 125 1-5 16 1-6 1613 1-7 7 # B-RAF ICs〇[nM] 1-8 4 1-9 16 1-10 29 1-11 42 1-12 41 量測對所培養之人類黑色素瘤細胞（SK-MEL-28，B- RAFv6aaE突變 >增殖的抑制作用 為了量測所培養之人類腫瘤細胞的增殖，將黑色素瘤細 胞株SK-MEL-28之細胞[得自美國菌種保存中心（American Type Culture Collection; ATCC)]培養於補充有 10%胎牛血 清、2%碳酸氫鈉、1 mM丙酮酸鈉、1%非必需胺基酸（例如 得自Cambrex, # BE13-114E)及2 mM楚醯胺酸的MEM培養 基中。SK-MEL-28細胞於補充之MEM培養基（參見上文）中 以2500個細胞/孔之密度置於96孔平底盤中，且在培育箱 中（37°C及5% C02)培育隔夜。活性物質以不同濃度添加至 細胞中，以便涵蓋50 μΜ至3.2 nM之濃度範圍。必要時， 將50 μΜ之初始濃度更換為10 μΜ或2 μΜ且相應地再進行 稀釋（直至〇·6 nM或0.12 nM)。再經72小時之培育期之後， 向各孔中添加 20 pL AlamarBlue 試劑（Serotec Ltd., # BUF012B)且將細胞再培育3小時至6小時。在螢光分光光 161528.doc •84· 201245192 度 5十（例如 Gemini，Molecular Devices)中測定 AlamarBlue試 劑之顏色變化。使用軟體程式（GraphPadPrizm)計算EC50 值。 使用以上分析測定之實例化合物的EC50值顯示於表4 中。 表4 ❹ 〇 # SK-MEL-28 ECso [nM] 1-3 114 1-4 63 1-5 41 1-6 121 1-7 40 1-8 6 1-9 11 1-11 21 1-12 60 1-13 86 1-14 6 1-15 181 1-16 491 1-17 386 1-18 90 1-19 110 1-20 72 1-21 89 1-22 112 1-23 40 1-24 68 1-25 27 # SK-MEL-28 EC50 [nM] 1-26 73 1-27 54 1-28 7 1-29 41 1-30 2 1-31 31 1-32 2 1-33 14 1-34 2 1-35 6 1-36 7 1-37 2 1-38 5 1-39 0.47 1-40 3 1-41 1 1-42 0.84 1-43 5 1-44 1 1-45 5 1-46 3 1-47 2 161528.doc -85- 201245192 量測對所培養之人類黑色素瘸細跑（A375，B-RAFV_E突 變）增殖的抑制作用 為量測所培養之人類腫瘤細胞的增殖，將黑色素瘤細胞 株A375之細胞[得自美國菌種保存中心（ATCC)]培養於補充 有10%胎牛企清及2%碳酸氫鈉的DMEM培養基中。測試物 質係根據針對SK-MEL-28細胞所述之程序（參見上文）用於 A375細胞測試，但其每孔接種5〇〇〇個細胞。 大部分實例化合物1-1至1-47在細胞A375分析中顯示極 佳活性，亦即EC5〇值低於500 n]y[，一般低於100 nM。 活性物質特徵在於其對不具有B-RAF突變之細胞株具有 明顯較低的抗增殖活性。因此，舉例而言，實例化合物 1至1-47對無B-Raf V600E突變之黑色素瘤細胞（例如A375) 的ECw值一般為對有B-RAF突變之黑色素瘤細胞（例如 A375)的至少100倍。 B-RAF突變之細胞株中磷酸化erk減少之EC50值及抗增 殖活性的ECso值與活性物質的細胞選擇性具有充分相關 性。 量測所培養之人類黑色素瘤細胞（SK-MEL-28，B-RAFV600E 突變）中磷酸化丑玟及信號的減少 為量測所培養之人類腫瘤細胞中磷酸化ERK信號的減 少，將黑色素瘤細胞株SK-MEL-28之細胞[得自美國菌種 保存中心（ATCC)]培養於補充有10%胎牛血清、2%碳酸氫 納、i 丙酮酸鈉、1%非必需胺基酸（例如獲自Cambrex， # BEl3-ll4E)及2 mM麩醯胺酸的MEM培養基中。SK- •86- I6I528.doc 201245192 MEL-28細胞於補充之MEM培養基（參見上文）中以7500個 細胞/孔之密度置於96孔平底盤中，且在培育箱中（37°C及 5% C02)培育隔夜。活性物質以不同濃度添加至細胞中， 以便涵蓋10 μΜ至2.4 nM的濃度範圍。必要時，將10 μΜ之 初始濃度更換為50 μΜ或2.5 μΜ且相應地再進行稀釋（直至 12.2 nM或0.6 nM)。再經2小時之培育期之後，以4%甲醛 固定細胞且以含0.1 % Triton X-100之PBS滲透。藉由與溶 解於TBS-T中之5%脫脂乳粉培育來減少非特異性抗體結 〇 合。用鼠類單株抗二磷酸化ERK1/2抗體（得自Sigma， #M8159)偵測磷酸化ERK。在使用含0.1% Tween 20之PBS 進行洗滌步驟之後，利用二次抗體（過氧化酶偶聯多株兔 抗小鼠IgG，得自DAKO #P0161)偵測所結合之一次抗體。 在進一步洗滌步驟之後，添加受質（由Bender MedSystems 製造之TMB過氧化酶受質溶液# BMS406)。在幾分鐘之後 用1 Μ石粦酸終止顯色反應。以Molecular Devices製造之 Spectra Max Plus讀取器在450 nm下量測染色。使用軟體 〇 程式（GraphPadPrizm)計算 EC5〇值。 使用以上分析測定之實例化合物之磷酸化ERK減少的 EC5G值一般低於100 nM。 本發明之物質為B-RAF-激酶抑制劑。如DNA染色、繼 之FACS或Cellomics陣列掃描分析可證明，藉助於本發明 化合物達成的增殖抑制最主要的是藉由阻止進入DNA合成 期來實現。經處理之細胞停滯於細胞週期之G1期。 相應地，亦相對於其他腫瘤細胞測試本發明化合物。舉 161528.doc -87- 201245192 例而言，此等化合物對結腸癌細胞株（例如Col〇205、 HT29)有效且可用於此適應症及其他適應症中。此表明本 發明之化合物適用於治療不同類型的腫瘤。 基於本發明之通式（I)化合物的生物特性，其互變異構 體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物及 所有上述形式的鹽適用於治療以過度或異常細胞增殖為特 徵的疾病。 該等疾病例如包括：病毒性感染（例如HIV及卡波西氏肉 瘤（Kaposi's sarcoma));發炎及自體免疫疾病（例如結腸 炎、關卽炎、阿兹海默氏症（Alzheimer’s disease)、絲球體 腎炎及創口癒合）；細菌、真菌及/或寄生物感染；白血 病、淋巴瘤及硬瘤（例如癌瘤及肉瘤）、皮膚疾病（例如牛皮 癬）；以細胞數目增加為特徵之基於增生的疾病（例如纖維 母細胞、肝細胞、骨及骨髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或上 皮細胞（例如子宮内膜增生））；骨疾病及心血管疾病（例如 再狹窄及肥大）。其亦適用於保護增殖細胞（頭髮、腸、血 液及祖細胞）免受由輻射、UV治療及/或細胞抑制治療引起 的DNA損傷。 舉例而言’可用本發明之化合物治療（但不限於）以下癌 症： 腦瘤，諸如聽神經瘤、星形細胞瘤（諸如毛細胞型星形 細胞瘤、纖維型星形細胞瘤、原漿性星形細胞瘤、大圓形 細胞性星形細胞瘤、退行發育性星形細胞瘤及神經膠母細 胞瘤）、腦淋巴瘤、腦癌轉移、垂體腫瘤（諸如泌乳素瘤、 161528.doc -88- 201245192 HGH(人類生長激素）產生腫瘤及ACTH產生腫瘤（促腎上腺 皮質激素））、顱咽管瘤、神經管母細胞瘤、腦脊膜瘤及少 枝膠質瘤；神經腫瘤（贅瘤），諸如植物性神經系統腫瘤（諸 如交感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、副神經節瘤（嗜鉻 細胞瘤（pheochromocytoma/chromaffinoma))及頸動脈球腫 瘤）、周邊神經系統腫瘤（諸如殘肢神經瘤、神經纖維瘤、 神經鞘瘤（neurinoma/neurilemmoma/Schwannoma)及惡性神 經鞘瘤）以及中樞神經系統腫瘤（諸如腦及骨髓腫瘤腸 〇 癌’諸如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸 癌、小腸及十二指腸腫瘤；眼瞼腫瘤，諸如基底細胞瘤 (basalioma)或基底細胞癌（basal cell carcinoma);肤臟癌； 膀胱癌；肺癌（支氣管肺癌）’諸如小細胞支氣管肺癌（燕麥 細胞癌）及非小細胞支氣管肺癌（NSCLc)(諸如扁平上皮 癌、腺癌及大細胞支氣管肺癌）；乳癌，諸如乳房癌，諸 如浸潤性乳腺管癌、膠質性癌、小葉侵襲性癌、管狀癌， 腺囊癌及乳頭狀癌；非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymPh〇ma)(NHL)，諸如伯基特氏淋巴瘤（Burkiu,s lymphoma)、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)及蕈樣真菌 病，子S癌或子宮内膜癌或子宮體癌；cup症候群（原發位 不明癌卵巢癌，諸如黏液癌、子宮内膜癌或漿液癌； 膽囊癌；膽管癌，諸如肝門部膽管瘤（Klatskin _〇r);睪 丸癌，諸如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤（淋巴肉 瘤）諸如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病（Hodgkin，s disease)、 非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)(諸如慢性淋巴細胞性白血病、白 161528.doc -89- 201245192 血病性網狀内皮增殖病、免疫細胞瘤、漿細胞瘤（多發性 骨髓瘤）、免疫母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、τ區蕈樣真菌 病、大細胞退行發育性淋巴母細胞瘤及淋巴母細胞瘤）； 喉癌，諸如聲帶、聲門上、聲門腫瘤及聲門下喉腫瘤；骨 癌，諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣 纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸性球性肉芽 腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤 (Ewing's sarcoma)、網狀肉瘤、漿細胞瘤、纖維性結構不 良、幼年型骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭部及頸部腫瘤，諸 如唇 '舌、口底、口腔、牙齦、鰐、唾液腺 '咽喉 '鼻 腔、鼻旁竇、喉及中耳腫瘤；肝癌，諸如肝細胞癌（Uver cell carcinoma/hepatocellular carcinoma(HCC));白血病， 諸如急性白血病’諸如急性淋巴/淋巴母細胞白血病 (ALL)、急性骨髓白血病（AML);慢性白血病，諸如慢性 淋巴細胞性白血病（CLL)、慢性骨髓白血病（CML);胃 癌，諸如乳頭狀、管狀及黏液腺癌、印環狀細胞癌、腺鱗 癌、小細胞癌及未分化癌；黑色素瘤，諸如表面擴散性、 結節性、惡性痣及肢端小痣黑色素瘤；腎癌，諸如腎細胞 癌或腎上腺樣瘤或格臘維次氏瘤（Grawitz,s tum〇ur);食道 癌；陰莖癌；前列腺癌；咽喉癌，諸如鼻咽癌'口咽癌及 下嚥癌；視網膜母細胞瘤、陰道癌；扁平上皮癌、腺癌、 原位癌、惡性黑色素瘤及㈣；甲狀腺癌諸如乳頭狀、 濾泡性及髓樣曱狀腺癌以及退行發育性癌瘤；皮膚之棘细 胞癌、類表皮癌及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外陰 161528.doc -90- 201245192 癌。 新化合物可用於預防、短期或長期治療上述疾病，視情 況亦與放射線療法或其他「先前技術」化合物（諸如細胞 抑制或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗企管生成物 • 質、類固醇或抗體）組合。 通式（I)化合物可單獨使用或與本發明之其他活性物質組 合使用，視情況亦與其他藥理學活性物質組合使用。 可與本發明之化合物組合投藥的化學治療劑包括（但不 〇 限於）：激素、激素類似物及抗激素（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、氟維司群（fulvestrant)、醋酸曱地孕 _ (megestrol acetate)、敗他胺（flutamide)、尼魯胺 (nilutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、胺魯米特 (amino glut ethimide)、醋酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、非那雄胺（finasteride)、醋酸布舍瑞林（buserelin acetate)、敗氫可的松（fludrocortisone)、氟經曱基華酮 ❹ (fluoxymesterone)、甲經助孕酮（medroxyprogesterone)、奥 曲肽（octreotide))、芳香酶抑制劑（例如安美達錠 (anastrozole)、來曲0坐（letrozole)、利阿唾（liarozole)、伏 羅嗤（vorozole)、依西美坦（exemestane)、阿他美坦 (atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑（例如醋酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、柳菩林（luprolide))、生長因子抑制劑 (生長因子諸如「血小板衍生生長因子（PDGF)」、「纖維母 細胞生長因子（FGF)」、「血管内皮生長因子（VEGF)」、「上 161528.doc -91- 201245192 皮生長因子（EGF)」、「胰島素樣生長因子（IGF)」、「人類上 皮生長因子（HER，例如HER2、HER3、HER4)」及「肝細 胞生長因子（HGF)」，抑制劑為例如「生長因子」抗體、 「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑，諸如西妥昔 單抗（cetuximab)、吉非替尼（gefitinib)、伊馬替尼 (imatinib)、拉帕替尼（lapatinib)及曲妥珠單抗 (trastuzumab));抗代謝物（例如抗葉酸物（諸如曱胺嗓呤 (methotrexate)、雷替曲赛（raltitrexed))、嘴咬類似物（諸如 5-氟尿°密σ定、卡培他濱（capecitabin)及吉西他濱 (gemcitabin))、°票呤及腺苷類似物（諸如St基11票吟、硫鳥嗓 呤、克拉屈濱（cladribine)及喷司他丁（pentostatin)、阿糖 胞普（cytarabine)、氟達拉賓（fludarabine)));抗腫瘤抗生 素（例如蒽環黴素（anthracyclin)，諸如小紅莓 (doxorubicin)、道諾黴素（daunorubicin)、表柔比星 (epirubicin)及艾達黴素（idarubicin)、絲裂黴 素-C(mitomycin-C)、博萊黴素（bleomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)、普卡徽素（plicamycin)、鍵佐星 (streptozocin));翻衍生物（例如順翻（cisplatin)、奥沙利銘 (oxaliplatin)、卡翻（carboplatin));烧化劑（例如雌莫司汀 (estramustin) 、 氮芥(meclorethamine) 、 美法侖 (melphalan)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、白消安 (busulphan)、達卡巴嗪（dacarbazin)、環填酿胺、異環填醯 胺、替莫β坐胺（temozolomide)、亞頌基脲（諸如卡莫司丁 (carmustin)及洛莫司汀（lomustin))、塞替派（thiotepa));抗 161528.doc •92- 201245192 有絲分裂劑（例如長春花屬生物驗（Vinca alkaloid)，諸如長 春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesin)、長春瑞濱 (vinorelbin)及長春新驗（vincristine);及紫杉烧（taxane)， 諸如太平洋紫杉醇（paclitaxel)、多西他賽（docetaxel));微 - 管抑制劑；PARP抑制劑、拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼 毒素（epipodophyllotoxin)、諸如依託泊普（etoposide)及鱗 酸依託泊普（etopophos)、替尼泊苦（teniposide)、安0丫变 (amsacrin)、拓朴替康（topotecan)、伊立替康（irinotecan)、 Ο 米托蒽靦（mitoxantron))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑（例如 PDK 1抑制劑、B-RAF抑制劑、mTOR抑制劑、mTORCl抑 制劑、PI3K抑制劑、mTOR/PI3K雙重抑制劑、STK33抑制 劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK抑制劑、極光激酶 抑制劑）、酪胺酸激酶抑制劑（例如PTK2/FAK抑制劑）、蛋 白質間相互作用抑制劑（例如IAP 、 Mcl-1 、 MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、IGF-1R抑制 劑、ErbB受體抑制劑、雷帕黴素（rapamycin)類似物（例如 〇 依維莫司（everolimus)、特姆莫司（temsirolimus)、地破莫 司（ridaforolimus)、西羅莫司（sirolimus))及各種化學治療 劑（諸如氨填汀（amifostin)、阿那格雷（anagrelid)、克羅多 -納（clodronat)、非格斯汀（filgrastin)、干擾素、干擾素α、 甲酿四氫葉酸（leucovorin)、利妥昔單抗（rituximab)、丙卡 巴肼（procarbazine)、左旋0米。坐（levamisole)、美司鈉 (mesna)、米托坦（mitotane)、帕米膦酸鹽（pamidronate)及 σ卜菲爾納（porfimer))。 161528.doc -93- 201245192 其他可能的組合搭配物為：2-氣去氧腺苷、2-氟去氧腺 苷、2 -曱氧基雌二醇、2C4、3-阿立辛（3-alethine)、13 l-I-TM-601 、 3CPA 、 7- 乙基 -10- 羥 喜樹鹼 （7-ethyl-l〇- hydroxycamptothecin)、16-氣雜-埃博黴素6(16-32压- epothilone B)、A 105972、A 204197、阿比特龍 (abiraterone)、阿地介白素（aldesleukin)、亞利崔托寧 (alitretinoin)、埃羅克汀（allovectin-7)、六甲密胺 (altretamine)、阿伏西地（alvocidib)、胺萘非特 (amonafide)、蒽0比0坐（anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕齊醌（apaziquone)、阿樸嗎啡（apomine)、阿拉 諾司（aranose)、阿格拉濱（arglabin)、阿佐昔芬 (arzoxifene)、阿他美坦（atamestane)、阿曲生坦 (atrasentan)、奥利斯坦 PE(auristatin PE)，AVLB、 AZ10992 、 ABX-EGF 、 AMG-479(加尼妥單抗 (ganitumab))、ARRY 162、ARRY 43 8162、ARRY-3〇〇、 ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼（selumetinib))、arry_ 704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXl 1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、 ARQ 680、AS-703026(帕賽替布（primasertib))、安維汀 (avastin)、AZD-2014、阿斯替丁（azacytidine)、氮雜埃博 黴素 B(azaepothilone B)、氨萘非特（azonafide)、BAY-43_ 9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、貝伐單抗 (bevacizumab)、BEZ-235、二檸檬酸比立考達（biric〇dar dicitrate)、BCX-1777、BKM-120、博萊黴素（ble〇cin)、 161528.doc -94- 201245192 BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、 BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、 BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼（afatinib/tomtovok))、 BIBF 1120(瓦格特夫（vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727 、 BI 836845 、 BI 847325 、 BI 853520 、 BIIB-022 、博 萊黴素酸（bleomycinic acid)、博萊黴素 A(bleomycin A)、 博萊黴素B(bleomycin B)、布瑞瓦尼（brivanib)、苔蘚蟲素 -l(bryostatin-l)、保特佐米（bortezomib)、博斯他星 〇 (brostallicin)、白消安、BYL-719、CA-4前藥、CA-4、

CapCell、促約三醇（calcitriol)、卡奈替尼（canertinib)、康 弗醯胺（canfosfamide)、卡培他濱、羧基鄰苯二曱酸鉑 (carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CC-115、CC-223、 CEP-701、CEP-751、CBT-1 頭孢克肟（CBT-1 cefixime)、賽 拉特寧（ceflatonin)、頭抱曲松（ceftriaxone)、塞内昔布 (celecoxib)、西莫介白素（celmoleukin)、西馬多丁 (cemadotin) 、 CH4987655/RO-4987655 、氣烯雌醚 ^ (chlorotrianisene)、西余吉肽（cilengitide)、環孢素 (ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氣 法拉濱（clofarabin)、秋水仙驗（colchicin)、康普瑞汀 A4(combretastatin A4)、COT 抑制劑、（1：118-828、（1!11-5132799 、 CLL-Thera 、 CMT-3 隱藻菌素 52(CMT-3 cryptophycin 52)、CTP-37、CTLA-4 單株抗體、CP-461、 CV-247 、氣嗎啦基小紅每（cyanomorpholinodoxorubicin)、 阿糖胞普、D 24851、地西他濱（decitabine)、多柔比星 161528.doc -95- 201245192 (deoxorubicin)、去氧柔比星（deoxyrubicin)、去氧柯福黴 素（deoxycoformycin)、縮肽（depsipeptide)、去氧埃博黴素 B(desoxyepothilone B)、地塞米松（dexamethasone)、右雷 佐生（dexrazoxanet)、己烯雌齡'(diethylstilbestrol)、氣替康 (diflomotecan)、地多西（didox)、DMDC、海兔毒素 10(dolastatin 10)、多拉達唾（doranidazole)、DS-7423、 E7010、E-6201 、依達曲沙（edatrexat)、依多曲肽 (edotreotide)、乙丙昔羅（efaproxiral)、依氟鳥胺酸 (eflornithine)、EGFR抑制劑、EKB-569、EKB-509、恩紮 洽林（enzastaurin)、依沙董星（elsamitrucin)、埃博黴素 B、 依帕珠單抗（epratuzumab)、ER-86526、埃羅替尼 (erlotinib) 、 ET-18-OCH3 、炔胞痛唆核皆 (ethynylcytidine)、炔雌酵（ethynyloestradiol)、依喜替康 (exatecan)、依喜替康甲續酸鹽_、依西美坦（exemestane)、 依昔舒林（exisulind)、芬維A胺（fenretinide)、費圖單抗 (figitumumab)、氮尿穿（Hoxuridine)、葉酸、FOLFOX、 FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦（formestane)、福莫司 ί丁 (fotemustine)、伽柔比星（galarubicin)、麥穿盼鎵（gallium maltolate)、 吉非替尼 （gefinitib)、 吉妥單抗 (gemtuzumab),、吉馬替康（gimatecan)、格魯佛醯胺 (glufosfamide)、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(皮特昔 布（pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、 GDC-0349、GDC-0879、G17DT 免疫原、GMK、GPX-100、gplOO-肽疫苗 ' GSK-5126766、GSK-690693、GSK- 161528.doc -96- 201245192 1120212(他莫替尼（trametinib))、GSK-2118436(達布菲尼 (dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470 ' GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉 司瓊（granisetron)、赫赛汀（herceptine)、六甲三聚氣胺、 - 組織胺、高三尖杉酯驗（homoharringtonine)、玻尿駿、經 , 基尿素、己酸羧孕酮、伊班膦酸鹽（ibandronate)、替伊莫 單抗（ibritumomab)、依達曲沙（idatrexate)、異雙稀雌素 (idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R抑制劑、IMC-1C11、 O IMC-A12(西昔妥單抗（cixutumumab))、免疫素（immunol)、 印地蘇拉（indisulam)、干擾素a-2a、干擾素a-2b、聚乙二 醇化干擾素 a-2b、介白素-2、INK-1117、INK-128、INSM-1 8、洛那法尼（ionafarnib)、易普利單抗（ipilimumab)、異 丙始（iproplatin)、伊洛福芬（irofulven)、異高軟海綿素 B(isohomohalichondrin-B)、異黃 _ (isoflavone)，異維甲酸 (isotretinoin)、伊沙匹隆（ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、 J-107088、共輛雌激素、卡利德F(kahalid F)、酮康唾 〇 (ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、洛拍（lobaplatin)、 來氟米特（leflunomide)、來格司亭（lenograstim)、亮丙瑞 林（leuprolide)、亮泊瑞林（leuporelin)、來昔決南 (lexidronam)、LGD-1 550、利奈 °坐胺（linezolid)、德 °卜琳鑛 (texaphyrin lutetium)、洛美曲索（lometrexol)、洛索蒽西昆 (losoxantrone)、LU 223651、勒托替康（lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、馬構醯胺（mafosfamide)、馬立馬 司他（marimastat)、氮芥（mechloroethamine)、MEK 抑制 I61528.doc -97- 201245192 劑、ΜΕΚ-162、甲基睪固酮（methyltestosteron)、曱潑尼龍 (methylprednisolone) ' MEDI-573 ' MEN-10755 ' MDX-H210 、MDX-447、MDX_1379 、MGV、米哚妥林 (midostaurin)、米諾膦酸（minodronic acid)、絲裂黴素 (mitomycin)、米伏布林（mivobulin)、MK-2206、MK-0646(達洛妥單抗（dalotuzumab))、MLN518、莫特沙芬亂 (motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立 膦酸（neridronate)、來那替尼（neratinib)、索拉非尼 (Nexavar)、鯊癌靈（neovastat)、尼絡替尼（nilotinib)、尼美 舒利（nimesulide)、石肖酸甘油、结拉曲特（nolatrexed)、諾 瑞林（norelin)、N-乙醯半胱胺酸、06-苯曱基鳥嘌呤、奥利 默森（oblimersen)、奥美拉。坐（omeprazole)、腎癌疫苗 (oncophage)、oncoVEXGM_CSF、奥米始（ormiplatin)、奥他 賽（ortataxel)、0X44 抗體、OSI-027、OSI-906(林斯替尼 (linsitinib))、4-1BB抗體、°比口各蒽酿（oxantrazole)、雌激 素、盤尼圖單抗（panitumumab)、帕 土匹龍（patupilone)、 乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim)、PCK-3145、乙二醇化 非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1 抗 體、PEG-太平洋紫杉醇、白蛋白穩定化太平洋紫杉醇、 PEP-005 、 PF-05197281 、 PF-05212384 、 PF-04691502 、 PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼 (pelitinib)、培美曲0坐（pemetrexed)、盤曲司（pentrix)、0底 立福新（perifosine)、紫蘇醇（perillylalc〇hol)、帕妥珠單抗 (pertuzumab)、PI3K抑制劑、pl3K/mTOR抑制劑、PG- 161528.doc •98- 201245192 TXL 、 PG2 、 PLX-4032/RO-5185426(威羅菲尼 (vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、匹克翻（picoplatin)、特戊酿氧甲基丁酸 醋（pivaloyloxymethylbutyrate)、皮先蒽酿（pixantrone)、笨 妥帝爾 〇(phenoxodiol Ο) 、 PKI166 、普來曲塞 (plevitrexed)、普卡黴素（plicamycin)、聚稀瑞尼酸 (polyprenic acid)、泊非黴素（porfiromycin)、強的松 (prednisone)、潑尼龍（prednisolone)、奎納麥（quinamed)、 Ο 奎努普丁（quinupristin)、Rl 15777、RAF-265、雷莫司壤 (ramosetron)、豹娃酶（ranpirnase) 、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶黴素（rebeecamycin)類似物、受 體酪胺酸激酶（RTK)抑制劑、雷維米德（^乂丨111丨(1)、110-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根瘤菌 素（rhizoxin)、rhu-MAb、林菲培（rinfabate)、利塞膦酸鹽 (risedronate)、利妥昔單抗（rituximab)、羅伯妥單抗 (robatumumab)、羅非昔布（rofecoxib)、RO-3 1-7453、RO-O 5126766 、RO-5068760 、RPR 109881A 、紅比腙 (rubidazone)、魯比特康（rubitecan)、R- It 比洛芬（R-flurbiprofen) 、 RX-0201 、 S-9788 、薩巴比星 (sabarubicin)、SAHA、沙格司亭（sargramostim)、撒塔# (satraplatin)、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、 SU6668、SDX-101、司莫司汀（semustin)、西奥骨化醇 (seocalcitol)、SM-1 1355、SN-38、SN-4071、SR-27897、 SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼（sorafenib)、 161528.doc -99- 201245192 螺鉑（spiroplatin)、角鯊胺（squalamine)、辛醯苯胺異羥肟 酸（suberanilohydroxamic acid)、舒尼替尼（sutent)、 T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林 (tacedinaline)、他拉泊芬（talaporfin)、它賽瓦（Tarceva)、 他瑞奎達（tariquitar)、他斯索蘭（tasisulam)、紫杉德 (taxotere) 、DHA-紫杉醇（taxoprexin)、他紮羅汀 (tazarotene)、喃乳 °定（tegafur)、替莫 β坐胺（temozolamide)、 替米利芬（tesmilifene)、睪固酮、丙酸睾酮、替米利芬、 四價始（tetraplatin)、河豚毒素（tetrodotoxin)、替紮他濱 (tezacitabine)、沙力度胺（thalidomide)、賽拉魯 (theralux) 、 °比柔比星（therarubicin)、胸腺法新 (thymalfasin)、賽默他辛（thymectacin)、嘆 β坐吱林 (tiazofurin)、替 °比法尼（tipifarnib)、替拉紮明 (tirapazamine)、托拉地新（tocladesine)、托莫地新 (tomudex)、脫莫非（toremofin)、他比特定（trabectedin)、 TransMID-107、反式視黃酸（transretinic acid)、曲妥珠單 抗（traszutumab)、特立姆單抗（tremelimumab)、維甲酸 (tretinoin)、三乙酿展苦、三派恩（triapine)、曲西立濱 (triciribine)、三甲曲沙（trimetrexate)、TLK-286TXD 258、 tykerb/tyverb、烏西丁（urocidin)、伐柔比星（valrubicin)、 凡塔藍尼（vatalanib)、長春新驗、長春氟寧（vinflunine)、 維如利金（virulizin)、WX-UK1、WX-554、維克替比 (vectibix)、希羅達（xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、 XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、 161528.doc -100· 201245192 ΥΜ-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126 、 ZD-9331 、 ZDI839 、 ZSTK-474 、 唑來 膦酸鹽 (zoledronat)及坐啥達（z〇suquidar)。 適合之製劑包括例如錠劑、膠囊、栓劑、溶液（尤其用 ' 於’主射（皮下、靜脈内、肌内）及輸注之溶液）、醜劑、乳液 或可分散散劑。醫藥活性化合物之含量應在組合物整體之 0.1重量％至90重量％、較佳0.5重量％至50重量。/〇範圍内， 亦即足以達到以下規定劑量範圍的量。必要時，規定劑量 〇 可每天給予若干次。 適合之錠劑可例如藉由將活性物質與以下已知賦形劑混 合來獲得：例如惰性稀釋劑（諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳 糖）朋解劑（諸如玉米澱粉或褐藻酸）、黏合劑（諸如殺粉 或明膠）、潤滑劑（諸如硬脂酸鎂或滑石）及/或釋放延遲劑 (諸如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙 烯酯）。錠劑亦可包含若干層。 Q 包衣錠劑可相應地藉由用常用於錠劑包衣之物質（例如 可力酮（C〇Uid〇ne)或蟲膠、阿拉伯膠（gum arabic)、滑石、 一氧化鈦或糖）塗覆與錠劑類似製造之核心來製備。為達 成延遲釋放或防止不相容性，核心可能亦由若干層組成。 類似地㉟劑包衣可由若干層組成以達到延遲釋放，可使 用以上針對錠劑提及的賦形劑。 3有本毛月之活性物冑《其組合的糖浆或驰劑可另外含 有甜味劑（諸如糖精、赛克拉美（__)、甘油或糖）及 風味〜強劑（例如調味劑，諸如香草精或燈萃取物）。其亦 i61528.doc -101 - 201245192 了 3有懸+液佐劑或增稠劑（諸如叛甲基纖維素納） 劑（諸如脂肪醇座璟Λ 濕潤 基苯甲_)/、 產物）或防腐劑（諸如對經 用於注射及輸注之溶液以常見方式製備，例 劑、防腐劑（諸如對經基苯甲㈣）或穩定劑（諸如乙^ 乙酸之驗金屬鹽)、視情況使用乳化劑及/或二： r:用水作為稀釋劑，則例如可視情況使用有機二: :劑化劑或溶解助劑且轉移至注射小瓶或安瓶或：: 含有-或多種活性物質或活性物質組合的膠 質與情性載劑(諸如乳糖或山梨糖醇)混; 其裝填至明膠膠囊中來製備。 性==劑可例如藉由與為此目的提供之載劑(諸如中 ^ —醇或其衍生物）混合來製得。 可使用之賦形劑包括例如水、醫藥學 劑（諸如石蠟（例如x、丄& 又之有機冷 j如石油館份）、植物油（例如花生或芝麻 B月匕醇或多官能醇（例如乙醇或甘 :_物粉末_高嶺土、黏土、滑石、白4)載= =(例如二度分切酸及料鹽）、糖（例如嚴糖、乳糖 =糖））、乳化劑（例如木質素、亞硫酸廢液、曱基纖維 ”、氣粉及聚乙稀°比°各錢）及湖滑劑（例如硬脂酸鎂、滑 石、硬脂酸及十二烷基硫酸鈉）。 製劑利用常用方、、夫 ^ 中用万法、較佳利用口服或經皮途徑、最佳利 用口服途控投藥。脅冬 子於口服而言，錠劑當然可含有除上述 載劑以外的添加劑（諸如檸檬㈣、碳_及磷酸二⑴以 363528.doc 201245192 各種添加劑，諸如殿粉（ 類似物。料，潤滑細如明膠及其 及滑石）可同時用於製鍵製程。、十—貌基硫酸鈉 活性物質可與除以上提及之賦二=之情況下， 或著色劑組合。 卜的各種風味增強劑 對於非經腸用途，可 液。 k 了使用/舌性物質與適當液體載劑之溶 靜脈内使用劑量為】毫克/小時至1000毫克/小時，較 5毫克/小時舆5〇〇毫克/小時之間。 然而’視體重、投藥途徑、個體對藥物之反應、其調配 物性質及藥物投與的時間或間隔時間而定，有時可 不依照規定量。因此’在一些情況下，用量低於以上指定 之最小劑量可為足夠，而在其他情況下可能必須超過上 限β大量才又藥時，將其分成全天若干較小劑量可能較為 合理。 ‘ 以下調配物實例說明本發明而非限制其範疇： 醫藥調配物之實例 錠劑 每鍵 式（I)活性物質 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙稀°比洛咬酮 15 mg 硬脂酸鎂 5 mg Α) 500 mg 161528.doc •103- 201245192 將細粉狀活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在一起。 篩分混合物，隨後用聚乙烯吡咯啶酮水溶液潤濕，捏製，

濕式造粒且乾燥。筛分顆粒 、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂且 混合在一起。壓製混合物， 製造具有適當形狀及尺寸之錠 劑。 Β) 錠劑 每鍵 式（I)活性物質 80 mg 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯°比洛咬酮 15 mg 羧甲基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 mg 400 mg 將細粉狀活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素 及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，筛分混合物且與剩餘玉米 澱粉及水一起處理，形成顆粒，乾燥且筛分。添加羧曱美 澱粉鈉及硬脂酸鎂且混合，且壓製混合物，形成具有適^ 尺寸之錠劑。 β C) 安瓿溶液 式（I)活性物質 5 0 mg 氣化納 50 mg 注射用水 5 mL 161528.doc 201245192

將活性物質以其自身pH值或視情況在pH 5.5至pH 6.5下 溶解於水中，且添加氯化鈉使其具等張性。滤除所得溶液 中的熱原質，且在無菌條件下將濾液轉移至安瓿中，隨後 滅菌且熔融密封。安瓶含有5 mg、25 mg及5 0 mg活性物 質。 161528.doc -105-

Claims (1)

1. 201245192 七、申請專利範圍： κ 一種通式（I)化合物，

   (I)

   ，其中： R2為視情沉經一或多個相同或不同Rb 1及/或Rc 1取代之選 自以下的基團：C〗-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C丨-6鹵 烷基、C3_6環烷基、C4.6環烯基、C6-10芳基、5至10員雜 芳基及3至10員雜環基或 R2為-NRclRcl ;

   各Rbl獨立地選自-ORel、-NRelRel、鹵素、-CN、 -C(0)Rcl、-C(0)0Rcl、-C(0)NRclRcl、-S(0)2Rcl、 -S(0)2NRclRcl、-NHC(0)Rcl 及烧基)C(0)Rcl 以 及二價取代基=〇，其中該二價取代基=〇僅可為非芳 環系統中之取代基； 各Rel彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：c].6燒 基、C2.6稀基、c2-6炔基、（^·6鹵烧基、C36環烧基、 C4-6環烯基、C6_H)芳基、5至10員雜芳基及3至1〇員雜 環基； 161528.doc 201245192 R3係選自氫、鹵素、Cl-4烧基、Ci_4炫氧基、C2-4稀基、 C2_4炔基、Ci-4 鹵炫基、-CN、-NH(Ci-4 烧基）及-N(Ci-4 烧 基）2 ; R4表示氫或視情況經一或多個相同或不同Ra2及/或Rb2取 代之選自以下的基團：Ci·6烧基、C2·6烯基、C2-6炔基、 匸1.6鹵烧基、匚3-6環烧基、匚4-6環稀基、匸6-1〇芳基、5至10 員雜芳基及3至11員雜環基’或選自-0Ra3、-NRa3Ra3、 -N(ORa3)Ra3、鹵素、-CN、-C(0)Ra3、-C(0)0Ra3、 -C(0)NRa3Ra3、-C(NH)NRa3Ra3、-S(0)2NRa3Ra3、 -NHS(0)2Ra3、-NCCw烷基)S(0)2Ra3、-NHS(0)2NRa3Ra3、 -NHC(0)Ra3、-NCC^烷基）C(0)Ra3、-NHC(0)0Ra3、 -NCCw 烷基）C(0)〇Ra3、_NHC(0)NRa3Ra3 及-N(C丨·4 烷 基）C(0)NRa3Ra3 ; 各Ra2彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 R及/或Rc取代之選自以下的基團：Cl_6烷基、c2_6烯 基' c2.6块基、Ci 6鹵烷基、c3 6環烷基、c4-6環烯基 及3至1〇員雜環基； 各Rb2係獨立地選自 _〇rc2、_nr(：2rc2、_ 素、_C(〇)rc2、 C(0)0R 、_c(〇)Nrc2rc2、_cn、_nhc(〇)rc2 及 -NHC(〇)〇rc2 . 各R彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：ci6烷 基C2·6稀基、C2·6炔基、烷基、c4_6環烯基及3 至1〇員雜環其 廿丄 | 其中此雜環基視情況經一或多個相同 161528.doc 201245192 或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、c16炫基 及-ccco-Cw烷基； 各Ra3彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同Rb3及/或Rc3取代之選自以下的基團：C]-6烷基、C2.6 烯基、C2-6块基、Ci-6鹵烧基、C3-6環烧基、C46環婦 • 基及3至10員雜環基； 各Rb3係獨立地選自 _〇尺。3、_Nrc3rc3、_ 素、_c(〇)rc3、 -C ( Ο) 〇 R 3、_ c ( 〇 ) N Rc 3 Rc 3、- C N、- N H C ( 〇 ) Rc 3 及 〇 -NHG(0)〇Rc3 ; 各Re3彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Cl6烷 基、C2.6烯基、c2_6炔基、c3.6環烷基、c4-6環稀基、 CN6炫基-O-Cu烷基、（Cm烷基）HN-Cy烷基、（Cl.4烷 基hN-Cw烷基、（^_6函烷基、4至16員雜環基烷基及3 至10員雜環基’其中上述基團中之雜環基環視情況經 一或多個相同或不同Cw烷基取代； 〇 _ 環A為5至10員雜芳基； m表示數字0、1或2 ; 各RS彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同Ra4及/ 或Rb4取代之選自以下的基團：Cl·6烷基、C2-6烯基、c2_6 炔基、Cw鹵烷基、C3_6環烷基、C4 6環烯基、^1〇芳 基、5至10員雜芳基及3至η員雜環基，或獨立地選自 -OR 、-NR R_a5、.N(〇Ra5)Ra5、鹵素、、-C(〇)Ra5、 16l528.doc 201245192 -C(0)0Ra5、-C(〇)NRa5Ra5、-C(NH)NRa5Ra5、-S(0)2NRa5Ra5、 -NHS(0)2Ra5、-N(CN4烷基)S(0)2Ra5、-NHS(0)2NRa5Ra5、 -NHC(0)Ra5、-NCCu烷基）C(0)Ra5、-NHC(0)0Ra5、 -NCCw 烷基）c(〇)〇Ra5、_NHC(0)NRa5Ra5 及-N(Cm 烷 基）C(0)NRa5Ra5 ; 各Ra4彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 Rb4及/或Rc4取代之選自以下的基團：Cl-6烷基、C2-6烯 基、C2_6炔基、Cl_6鹵烷基、C3_6環烷基、C4_6環烯基 及3至10員雜環基； 各Rb4係獨立地選自_OR“、_NR“RC4、鹵素、_c(〇)rc4、 -C(〇)ORc4、-C(〇)NRc4Rc4、-CN ' -NHC(0)Rc4及 -NHC(0)〇Rc4 ； 彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Cl_6烷 基、C2.6烯基、C26炔基、c3·^烷基、c4.6環烯基及3 至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同 或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、Cl6烷基 及 _C(〇)-Cl-6燒基； 各R彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同RbS及/或Rcs取代之選自以下的基團：Cl-6烷基、c2-6 稀基、c2-6块基、Cl_6鹵烷基、C3-6環烷基、c4_6環烯 基及3至1〇員雜環基； 各RbS係獨立地選自-ORe5、-NRc5Re5、_ 素、-C(0)Rc5、 _C(〇)〇RC5、-C(〇)NRc5Rc5、-CN、-NHC(0)Rc5 及 -NHC(〇)〇Rc5 ; I61528.doc -4- 201245192 各ReS彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Ci6烧 基、c2-6烯基、c2.6炔基、（：：3_6環烷基、環烯基、 C,-6烷基-O-Cw烷基、（Cl.4烷基）HN-Cw烷基、（Cl.4烷 基LN-C,·6烷基、Cw鹵烷基、4至16員雜環基烷基及3 . 至1〇員雜環基，其中上述基團中之雜環基環視情況經 . 一或多個相同或不同的CN6烷基取代； X及Y均為CH或一者為CH且另一者為CF或一者為CH且 〇 另一者為N ; R6為氯或氟； 其中該等化合物（I)視情況亦可呈互變異構體、外消旋 體、對映異構體、非對映異構體及其混合物之形式存在 或呈所有上述形式的各別鹽存在。 〇 2 ·如請求項1之化合物，其中 R係選自c,-6烷基、5至6員雜芳基、c3 6環烷基及 壞烧基燒基。 3·如請求項2之化合物，其中 R表示Cu烧基。 4. 如請求項3之化合物，其中 R係選自乙基、正丙基、異丙基及異丁基。 5. 如請求項4之化合物，其中 R為正丙基。 161528.doc 201245192 6. 如請求項2之化合物，其中 R2表示環丙基或環丙基甲基。 7. 如請求項2之化合物，其中 R2表示呋喃基。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 R3為鹵素。 9. 如請求項8之化合物，其中 R3為氟。 10·如請求項1至7中任一項之化合物，其中 環A為5至10員含氮雜芳基。 11. 如請求項10之化合物，其中 環A為5至6員含氮雜芳基。 12. 如請求項11之化合物，其中 環A係選自吡啶基及嘧啶基。 1 3.如請求項12之化合物，其中 環A為°比啶基。 14.如請求項12之化合物，其申 環A為嘧啶基。 1 5.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 m為0。 1 6.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 m為1。 1 7.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 m表示1 ; 161528.doc 201245192 R5及環Α合起來為 Ο 以為匚^烷基。 18.如請求項17之化合物 m表示1且 Rs及環A合起來為 尸7 > 其中 其中 〇 1 9.如請求項1至7中任一項之化合物 m表示0且 環A為 其中

   20.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 X為CH且Y為CH。 2 1.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 X為CH且Y為N。 22.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 161528.doc 201245192 X為N且Y為CH。 23.如請求項1至7中任—項之化合物，其中 X為CH且Y為CF。 24·如請求項1之化合物，其中 R4為3至11員雜環基，視情況經一或多個相同或不同 的Ra2及/或Rb2取代； 各R彼此獨立地表示視情況經一成多個相同或不 同R及/或R取代之選自以下的恭團：Cu烧基、 c2.6烯基、c2.6炔基、Cl 6豳烧基、C3-6環烷基、C4-6 環嫦基及3至1 〇員雜環基； 各Rb2係獨立地選自 _〇Re2、_nrc2rC2、顏素、-C(0)RC2、 -C(0)〇Rc2、-C(〇)NRc2RC2、_CN、-NHC(0)Rc2及 NHC(0)0Rc2，且 各R彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Ci·6烧 基、C2_6烯基、c2.6炔基' c3 6環烷基、c4.6環烯基 及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多 個相同或不同的選自以下的取代基取代：蟲素、 cu6烷基及烷基。 25.如§青求項24之化合物，其中 R為4至7員含氮雜環基，視情況經一或多個相同或不 同的Ra2及/或Rb2取代； 各Ra2彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不 同R及/或Rc2取代之選自以下的基團：Ci 6烷基、 c2-6烯基、c2-6炔基、c,.6鹵烷基、C3 6環烷基、C4_6 161528. doc 201245192 環歸基及3至10員雜環基； 各Rb2係獨立地選自-0Rc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(0)Rc2、 -C(〇)〇Rc2、_c(〇)NRc2Rc2、-CN、-NHC(〇)Rc2及 -NHC(0)〇Rc2，且 各Re2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Cl.6烷 基、C2-6烯基、c2_6炔基、c3.6環烷基、c4.6環烯基 及3至1〇員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多 個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、 C 1 -6统基及- C(0)-C〗.6炫(基。 26_如請求項25之化合物，其中 R4係選自哌嗪基、哌啶基及嗎啉基，所有均視情況經 一或多個相同或不同的R82及/或Rb2取代； 各Ra2彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不 同Rb2及/或！^2取代之選自以下的基團：CU6烷基、 C2_6烯基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6 環烯基及3至10員雜環基； 各Rb2係獨立地選自-ORc2、-NRe2Re2、齒素、-C(0)Re2、 -C(〇)〇Rc2、-C(0)NRc2Rc2、-CN、-NHC(〇)Rc2及 -NHC(0)ORc2，且 各1^2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Cu烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、c3.6環烷基、c4.6環烯基 及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多 個相同或不同的選自以下的取代基取代：齒素、 Ch6烷基及-(：(〇)-0,.6烷基。 161528.doc 201245192 27·如請求項26之化合物，其中 R4係選自旅嗪基、。底咬基及嗎4基，所有均經由氣原 子結合至雜氮吲哚環系統且所有均視情況經一或多個相 同或不同的Ra2及/或rM取代； 各R彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不 同Rb2及/或肜2取代之選自以下的基團：ei 6烷基、 C2.6稀基、c2_6炔基、Cl6鹵烷基、c3-6環烷基、c4-6 環烯基及3至1〇員雜環基； 各Rb2係獨立地選自_〇Rc2、_NRc2Rc2、齒素、<(0)^2、 -C(0)〇Rc2、-C(〇)NRc2Rc2、-CN、-NHC(0)Rc2及 NHC(0)0Rc2，且 &Re2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：C ,-6烷 基、C2.6烯基、c2.6炔基、C3-6環烷基、C4.6環烯基 及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多 個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、 Ci_6烧基及-C(0)-Ci.6烧基。 28.如請求項24至27中任一項之化合物’其中 各Ra2彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同 Rb2及/或Rc2取代之選自以下的基團.Ci·6烧基、C2-6稀 基、C2-6炔基、Cw鹵烷基、C：3-6環烷基及3至10員雜環 基； 各Rb2係獨立地選自-〇Rc2、_NRe2Re2 '豳素、 -C(〇)NRe2Re2及-CN，且 各Re2彼此獨立地表示氫或選自以下的基團：Ck烷 161528.doc -10- 201245192 基、Cw環烷基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情 況經一或多個相同或不同的選自以下的取代基取代： 函素、Cu烷基及/(οχκ烷基。 29_如請求項〗至7中任一項之化合物，其中 R4為

   ·、Ρ ，其中 r8係選自c〗.6烷基、（:“環烷基、cm環烷基烷基、 -ccoKm烷基及Cl_6烷氧基_Ci 6烷基。 30.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 R4為-NRa3Ra3 ; 各R彼此獨立地表示氫或視情沉經一或多個相同 或不同Rb3及/或ru取代之選自以下的基團：c16烷 基、C2_6烯基、C2 6炔基、鹵烷基、C3 6環烷 基、Co環烯基及3至1〇員雜環基； 各Rb3係獨立地選自 _0Rc3、_Nrc3rc3、_ 素、_c(〇)rc3、 -C(〇)〇Rc3、_C(〇)nrc3rc3、、nhc(〇)rc3及 -nhc(o)orc3 ; 各R£3彼此獨立地表示氫或選自以卞的基團：d·6烷 基、C2.6烯基、c26炔基、Cw環烷基、c46環烯 基、c〗_6烧基_〇-cN6烷基、（Cm烷基）HN_Ci 6烷 基、（C!_4院基）2N-C!.6统基、c16_嫁基、4至16員 i61528.doc 201245192 雜環基烷基及3至10員雜環基，其中上述基團中之 雜環基環視情況經一或多個相同或不同的Cw烷基 取代。 31.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 R4 為-NR9R10 ; …為Cu烷基且 Rle為3至7員含氮雜環基，視情況經一或多個相同 或不同的選自以下的取代基取代：Ci-6烷基、（：3_6環 烷基、C4_丨2環烷基烷基' -C(0)C丨·6烷基及Cu烷氧 基烧基。 32_如晴求項31之化合物，其中 R4為

   ，其中 係選自Cw烧基、C3-6環烧基、匚4_12環烧基烧 基、-CCCOCw烷基及Cm烷氧基-Cw烷基。 33_如請求項32之化合物，其中 R4為

   ，其中 k表示Cl.6烧基。 161528.doc 12- 201245192 3 4.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 R6表示氣。 3 5.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 R6表示氟。 36.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選

   161528.doc -13· 201245192

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   1-40 〇ί 1-41 Η

   1-42 〇ί

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   1-44 〇ί ΗΟ

   1-45〇ί 161528.doc -16- 201245192

   及 37.如吻求項1至7中任—項之通式⑴化合物或其醫藥學上可 接文之鹽，其用作藥物。 3 8.如明求項1至7中任—項之通式⑴化合物或其醫藥學上可 接文之鹽’其用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自 體免疫疾病。 39. 如請求項1至7中任一項之通式（1)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽’其用於治療及/或預防癌症。 40. 如請求項1至7中任一項之通式（1)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽’其用於治療及/或預防結腸癌、黑色素瘤、膽 囊癌及甲狀腺癌。 41. 一種如請求項1至36中任一項之通式（I)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽之一的用途，係用於製造供治療及/或預 防癌症用的藥物。 42’ 一種醫藥製劑，其含有一或多種如請求項1至36中任一 項之通式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物 質，視情況與習知賦形劑及/或載劑之組合。 43· —種醫藥製劑，其包含如請求項1至36中任一項之通气 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一及至少一種不同 於式（I)的其他細胞抑制性或細胞毒性活性物質。 161528.doc -17- 201245192 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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