TW201245185A - New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor - Google Patents

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Joergen Eskildsen
Jesper Frank Bastlund
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201245185 V1' . 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於瘗沐由 > 几人1 叩义縻法中之化合物、包含該等化合 物之組成物、及包含投予钤楚 3仅卞该·#化合物之治療疾病之方法。 所提及之化合物為终驗乙酿癖給典 u »膽鹼α7受體之正向異位調節 (ΡΑΜ)。 【先前技術】 终驗乙Μ鹼受體（nAChR)屬於配位體㈣離子通道 超家族且閘控包括鈣在内之陽離子之流動。nAchR由乙醯 膽驗（ACh)内源性活化且可分為神經肌肉接點之於驗受體 及神經元於驗受體（nnR>nnr在整個中插神經系統（CNs) =周邊神經系統（PNS)中廣泛表現。已提出NNR藉由調 節許多神經傳遞質（neurotransmitter)，例如尤其ACh、去 曱腎上腺素（norepinephrine )、多巴胺（d〇pamine )、血清 素（serotonin)及GABA之釋放而在CNS功能方面起重要 作用’從而產生廣泛生理作用。 迄今已報導nAChR之十七個次單元，其鑑別為 α2-α10、βΐ-β4、γ、δ及ε。在此等次單元中，九個次單元 (亦即α2至α7及β2至β4 )主要存在於哺乳動物腦中。存 在卉多功能上不同之nAChR複合物，例如五個α7次單元可 形成呈均聚功能性五聚體形式之受體，或不同次單.元之組 合可形成異聚合受體，諸如α4β2及α3β4受體（Gotti, C 等人，Prog. A^wrc^z.i?/· 2004，74: 363-396; Gotti，C.等人 Biochemical Pharmacology, 2QQ9, H Ί〇3-Ί)Λ)。 3 201245185 均聚合α7受體以及α4β2受體為腦中最豐富NNR之 ’其中其在腦中大量表現於海馬（hippocampus )、皮質 (cortex )、視丘核（thaiamic nuciei )、腹側蓋區域（ventraj tegmental area)及黑質（substantia nigra)中（Broad, L· Μ· 等人，〇/Me 2〇〇7, 32(2):i6l-170 ; Poorthuis RB，Aoc/zew 2〇〇9，1;78(7):668·76)。 已積極研究α7 NNR在神經元信號傳導中之作用。已證 明α7 NNR調控中間神經元興奮性且調節興奮性以及抑制 性神經傳遞質之釋放。此外，已報導a7 NNR在實驗性細胞 才貝傷模型中參與神經保護作用（Shimohama，S.， Biol Pharm Bull. 2009, 32(3):332-6 ) » 研究已顯示當試管内重組表現時，α7次單元快速活化 及脫敏且相較於其他NNR組合展現相對較高之鈣滲透性 (Papke， R.L.等人，>/尸Aar/waco/ 五印 77zer. 2009, 329(2):791-807 ) 〇 一般而言’ NNR涉及於各種認知功能中，諸如學習、 記憶及注意力且因此涉及於CNS病症中，亦即阿茲海默氏 病（Alzheimer's disease’ AD)、帕金森氏病（parkinson's disease，PD )、注意力不足過動症（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD )、妥瑞氏症候群（Tourette，s syndrome )、精神分裂症（schizophrenia )、躁鬱症（bipolar disorder)、疼痛及菸草依賴（Keller，J. J.，等人，⑴·„ 2005，162: 143-52; Haydar S.N.等人，Cwrr Γορ Med C/iem. 2010;10(2):144·52)。 4 201245185 特定言之，亦已發現α7 NNR與認知病症相關聯，該等 認知病症包括例如 ADHD、自閉症系列病症（autism spectrum disorder )、AD、輕度認知障礙（MCI )、年齡相關 性記憶障礙（AAMI )、老年性癡呆、額顳葉退化症 (frontotemporal lobar degeneration )、HIV 相關性癡呆 (HAD )、HIV相關性認知障礙（HIV-CI )、皮克氏病（Pick’s disease )、與路易體（Lewy body )相關之癡呆、與多發性 硬化症（Multiple Sclerosis )相關之認知障礙、血管性癡呆、 癲癇症中之認知障礙、與X脆折（fragile X )相關之認知障 礙、與弗里德賴希氏共濟.失調（Friedreich's Ataxia)相關之 s忍知障礙、及與唐氏症候群（Down’s syndrome )相關之癡 呆以及與精神分裂症相關之認知障礙。此外，a7-NNR已顯 示在 §式管内（Jonnala，R.B.等人，《/_ JVe μ rose，·. 2001，66: 565-572)及在活體内（Shimohama，S.，Braz.w 1998, 779: 3 5 9 - 3 6 3 )均涉及於於驗之神經保護作用中以及涉及於疼痛 信號傳導中。更特定言之，神經退化潛伏在若干進行性CNS 病症下，該等CNS病症包括（但不限於）ad、PD、肌萎縮 性側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)、亨廷頓氏病 (Huntington’s disease )、伴有路易體之癡呆以及由創傷性 腦損傷所致之CNS功能減弱。舉例而言，已提示與ad相 關聯之由β-澱粉樣蛋白肽所致之a7 NNR功能障礙為與該 疾病相關之認知不足進展中的關鍵因素（g ,事入, 20W，PS: 4734-473P )。因此，調節 a7 NNR 之活性顯 示可能有望預防或治療潛伏性病變涉及認知功能（包括例 201245185 如學習、記憶及注意力態樣）之上述多種疾病，諸如ad、 其他癡呆、其他神經退化性疾病、精神分裂症及神經退化 (Thomsen, M.S.等人，Curr P/mrw 2010 年 1 月；16(3) :323-43 ; Olincy，Α.等人，drc/z 2006, 63(6):630-8 » Deutsch, S.I., Clin Neuropharmacol. 2010, 33(3):1 14-20 , Feuerbach, D., Neuropharmacology. 2009, 56(1): 254-63 )。 包括α7配位體在内之NNR配位體亦已牵涉於體重控 制、糖尿病性發炎、血管生成中且已提示為潛在止痛劑 (Marrero, M.B.等人，J. Pharmacol Exp Ther. 2010, 332(1).173-80 , Vincler, M., Exp. Opin.Invest. Drugs, 2005, 14 (10): 1191-1 198 ； Rosas-Ballina, M., J. Intern Med. 2009, 265(6):663-79 ； Arias, H.R., Int. J. Biochem Cell Biol. 2009, 41(7):1441-51 )。 已知終驗在投予時會增強注意力及認知效能、減輕焦 慮、增強感覺閘控且具有止痛及神經保護作用。此等作用 由菸鹼對多種菸鹼受體次型之非選擇性作用介導。然而， 菸鹼亦產生不良事件，諸如心血管及胃腸問題（Karac〇nji， I.B.4 人，//z.g 2005，56(4):363-71 )。因 此’需要鑑別保留於驗或NNR配位體之有益作用，同時消 除或降低不良作用之次型選擇性化合物。 所報導NNR配位元體之實例為α7 NNR促效劑，諸如 DMXB-A、SSR1 8071 1及ΑΒΤ-107’其已在齧齒動物與人類 兩者中顯示對認知處理之某些有益作用（Η3丨2:丨2 13_22 ; 201245185
Olincy，A.等人，AM Ge„ 户〜—心 2〇〇6 63(6):63〇-8 ;
Pichat，P·，4 人，2007 32(1).17 34 , Bitner, R.S., J Pharmacol Exp Ther. 2010 l;3 34(3):875-86 )。此外，已報導調節a7 NNR會改良精神 分裂症患者之負性症狀（Freedman，R等人』历j 2008 165(8):1040-7 ) 〇 儘管NNR配位體具有有益作用，但仍不確定用影響 NNR之促效劑進行長期治療是否可由於使nnr (特定言之 a7 NNR次型）持續活化及脫敏而提供次最佳益處。與促效 劑不同’投予正向異位調節劑（ΡΑμ )可增強内源性膽驗激 導性傳輸而不直接刺激目標受體。菸鹼ΡΑΜ可選擇性調節 ACh對NNR之活性，從而保留受體之活化及去活化動力 學。因此’已出現α7 NNR選擇性pam ( Faghih，R.，
Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106 )= 因此’藉由經由PAM增強内源性神經傳遞質乙醯膽鹼 之作用來增強a7 NNR功能將有益。此可增強内源性膽鹼激 導性神經傳輸而不會如同促效劑一般直接活化α7 NNR »實 際上’用於增強通道活性之ΡΑΜ已在臨床上證明成功用於 GAB Aa受體’其中苯并二氮呼及巴比妥酸鹽（barbiturate ) 充當PAM在不同部位起作用（Hevers，w.等人，Mo/, iVewroWo/·, 1998，1 8: 35-86 )。 迄今’僅已知數種NNR PAM ’諸如5-羥基吲哚（5-HI )、 伊維菌素（ivermectin)、加蘭他敏（gaiantaniine)及 SLURP-1 (一種來源於乙醯膽鹼酯酶（acetylch〇linesterase，AChE ) 201245185 之肽）。亦報導染料木素（Genistein )( 一種激酶抑制劑）會 增加α7反應。PNU-120596 ( —種脲衍生物）據報導會增強 ACh效能以及改良大鼠體内由安非他命（amphetamine )誘 導之聽覺閘控不足》此外，NS 1738、JNJ-1930942及化合物 ό已報導會增強ACh之反應且在齧齒動物實驗性感覺及認 知處理模型中發揮有益作用。其他NNR PAM包括d昆啶、吲 哚、苯并。比唑、噻唑及苯并異噻唑之衍生物（Hurst，R. S. 等人，乂 iVewrojcz.. 2005, 25: 4396-4405 ; Faghih，R‘，
Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-1 06 ί Timmermann, D.B., •/P/mrwaco/ 五:77zer. 2007 年 10 月；323(1):294-307: Ng，H.J. 等人，Proc dad Sc/ C/ 5* 2007，104(19): 8059-64 ; D ink 1 ο，T.，J P/zar w <3co / 77zer. 2 0 11，3 3 6(2 ): 5 6 0 - 74 ) 0 在特定實例t，WO 01/32619揭示具有以下核心結構之 化合物具有PAM活性
WO 2009/100294揭示具有PAM活性之具有以下核心結 構之化合物
N R2 8
V 201245185 • 基於試管内分析 ’ W02009/127678 及 WO 2010/119078 揭示具有PAM活性之具有以下核心結構之化合物
同樣，WO 2009/127679揭示具有PAM活性之具有類似 結構之25種化合物。 目前已知之a7 NNR PAM顯示弱活性，具有一定範圍 之非特異性作用，或僅可達成有限進入a7 NNR表現豐富之 中柩神經系統。因此’鑑別並提供用於治療涉及a7 NNR之 疾病及病症的α7 NNR之新穎ρΑΜ化合物及組成物將有益。 若此等化合物可提供改良之治療功效，同時藉由選擇 性調節a7 NNR減少與靶向神經元菸鹼受體之化合物相關 之不良作用’則將進一步特別有益。特定言之，發現一些 具有α7 NNR ΡΑΜ活性之化合物為電壓依賴性κν7鉀通道 (亦稱為KCNQ通道）之開啟劑。已發現KCNQ通道開啟 劑與一定範圍之複雜潛在副作用相關聯，該等副作用包括 (但不限於）對心血管系統（Mackie AR，Mo/ P/mrmaco/. 2008 74(5):1 171-9 )、膀胱功能（Gopalakrishnan M， 77zer Targeii. 2004 8(5):437-58 )及體溫過低 (Kristensen L，Wewrosc!· Le". 2011 20;488(2): 178-82 )之影 響。此外，已提出KCNQ通道阻斷劑具有促認知潛力 (Gribkoff VK, Expert Opin Ther Targets. 2003 9 201245185 7(6):73 7-48 ) ’此指出Kcnq通道開啟劑對認知可能具有破 壞作用。因此，對顯示作為KCNQ通道開啟劑之作用降低 的新穎a7 NNR PAM存在需要。具有此等改良之化合物可 月匕有利於例如減少副作用、增大治療指數、改良耐受性及 改良順應性。 許多已知a7 NNR PAM之另一缺點為水溶性低，此可 能導致生物可用性低及與醫藥調配相關之問題。 因此’本發明揭示作為a7 NNR之ΡΑΜ之新穎化合物。 此外，相較於已知NNR ΡΑΜ，本發明化合物具有改良之性 質。此外，本發明揭示該等化合物之醫藥組成物、製備方 法及用途。 以下四種化合物： 呋喃-2-曱酸（2-甲基·1Η_吲哚_5_基甲基）·醯胺； 夫喃2 -甲g文(ι，2-二甲基·1Η-吲哚·5·基曱基)醯胺； 塞％ 2曱Ι(ι，2-二甲基_出_吲哚_5_基曱基)醯胺丨 噻吩-2-曱酸（2-曱基_1Η•吲哚·5_基甲基醯胺 已於STN資料庫中公開且不包括在本發明之化合物. 中。 【發明内容】 本發明之目標在於提供作為菸鹼乙醯膽鹼受體次型a? 之正向異位調節劑之化合物。 本發明之另一目標在於提供具有此活性且相較於W NNR之已知ΡΑΜ具有改良之性質的化合物。 本發明化合物由下式[J]定義： 10 201245185
氟甲基、Ci.4烷基、^ 其中R1表示Η、三氟甲基、 烯基或C2_4炔基； R2表示H、C』基、C2.4稀基、c24快基、齒素 基，其中該c,-4烷基、c2.4稀基或C2 4炔基視情況 個選自氣及氟之取代基取代； 4多 R3、R4、R5及R6獨立地選自h、Ci.4烧基、C24埽美 ^快基、㈣及氰基，其中該k燒基、〜稀基^ 块基視情況經-或多個選自氣及氟之取代基取代.W R7表示H、甲基、三氣甲基或經甲基；， Q表示具有5個環原子之雜芳基，並中 原子獨立地選自〇、M s，其中該 ::環 視情況經-或多個…表示 在…子上 件為該雜芳基不能為一基或二取基代1其限制條 各R10獨立地選自Ci.4院基、c24稀基、k炔基、C ‘元-基、C!-4氟烷氧基、鹵素及側氧基，其中該；1 4 基或c2.4炔基視情況經—或多 ：1 二土其 及C-氣院氧基之取代基取代； 院氧基 右該雜芳基中之一或多個環原子為N原子’則當價數 201245185 允許時，此等N原子可個別地視情況經由R1丨表示之取代 基取代，其中各R11獨立地選自C| 4烷基及具有4 6個環 原子之單環飽和環部分，其中該等環原子之一可為〇且其 餘為C，且其中該C!·4烷基可視情況經一或多個選自氟、 C!·4烧氧基及Cm氟烷氧基之取代基取代； 當Q為吡唑基時，該吡唑基中之至少一個N原子必須 經R Π取代； 當位於相鄰環原子上時及當由Ci-4烷基表示時，兩個 R10或一個R10與一個R11可由碳鍵連接在一起形成稠合 環系統； 及其醫藥學上可接受之鹽； 其限制條件為該式⑴化合物不為 呋喃-2-曱酸（2-甲基-ih_吲哚_5_基甲基）_醯胺； 呋喃_2_甲酸（ι，2·二曱基_1H-吲哚_5_基甲基）_醯胺； 嗟1% 2曱心（1，2_一曱基_ΐΗ-β引α朵基曱基）-醯胺； 噻吩-2-曱酸（2-曱基_ΐΗ-吲哚·5_基甲基）_醯胺。 在一個具體實例中，本發明係關於式[〗]化合物及其醫 藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。 在一個具體實例中，本發明係關於式⑴化合物及其醫 藥學上可接受之鹽，其係用於治療選自以下之疾病或病 症.精神病；精神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關 之認知障礙；注意力不足過動症（ADHD );自閉症系列病 症，阿茲海默氏病（AD );輕度認知障礙（MCI );年齡相 關性5己憶障礙（AAMI);老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏 12 201245185 w • 病；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨 廷頓氏病；帕金森氏病（PD );創傷性腦損傷，·癲癇症；創 傷後壓力症（post_traurnatic stress );韋尼克·科爾薩科夫症 候群（Wernicke-Korsakoff syndrome，WKS);創傷後健忘 症（post-traumatic amnesia);與抑鬱相關之認知不足；糖 尿病，體重控制，發炎性病症；灰管生成減少；肌萎縮性 側索硬化及疼痛。 在一個具體實例中，本發明係關於一種醫藥組成物， 其包含式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫 藥學上可接受之載劑或賦形劑。 在一個具體實例中，本發明係關於一種套組，其包含 式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及選自由以下組成 之清單之化合物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗 劑；多巴胺轉運抑制劑；去f腎上腺素轉運抑制劑；D2拮 抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑；5_HT2A拮抗劑； Ητ6抬抗劑，KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及gaba 信號傳導增強劑。 在一個具體實例中，本發明係關於一種治療選自以下 之疾病或病症之方法：精神病；精神分裂症；認知病症； 與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症 (ADHD ) ’自閉症系列病症；阿茲海默氏病（);輕度認 去障礙（MCI);年齡相關性記憶障礙（AAMI);老年性療 呆’ AIDS癌呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐氏 症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病（pD广創傷 13 201245185 性腦損傷，癲癇症；創傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫症 候群（WKS );創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖 尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性 侧索硬化及疼痛，該方法包含投予治療有效量之式⑴化合 物及其醫藥學上可接受之鹽。 在一個具體實例中，本發明係關於式⑴化合物及其醫 藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療選自以 下之疾病或病症之藥劑：精神病；精神分裂症；認知病症； 與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症 (ADHD);自閉症系列病症；阿茲海默氏病（AD);輕度認 知障礙（MCI );年齡相關性記憶障礙（AAMI );老年性癡 呆；AIDS癡呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐氏 症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病（pD);創傷 性腦損傷；瘤息症；創傷後壓力症；韋尼克_科爾薩科夫症 候群（WKS )’創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖 尿病，組重控制，4务炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性 側索硬化及疼痛。 定義 在本發明上下文中，「視情況經取代（optionally substituted)」意謂所示部分可經取代或可不經取代，且當 經取代時’為諸如經丨、2或3個取代基單取代、二取代或 三取代。在一些情況下，取代基獨立地選自由Cm烷基、 c “缔基、c2.4炔基、笨基、Cn4燒氧基、經基、函素及側 氧基組成之群。應瞭解當未對「視情況經取代」部分指定 201245185 取代基時，則位置由氫原子佔據。 在本‘發明上下文中’「烷基（alkyl)」意欲表示直鏈、 为支鏈及/或環狀飽和烴。特定言之，「Ci 4烧基（c丨㈣！）」 意欲表示具有卜^或”碳原子之此烴义^基之實 例。括曱基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、甲基 環丙基、2-甲基-丙基及第三丁基。 在本發明上下文中’「稀基（alkenyl)」意欲表示包含 =少-個碳·碳雙鍵之非芳族直鏈、分支鍵及/或環狀煙。特 定。之’「C2.4烯基（c2.4aikenyi)」意欲表示具有2 3或4 個碳原子之此烴。C24稀基之實例包括乙稀基、卜丙稀基、 2-丙烯基、1·丁烯基、2_丁烯基及3 丁烯基。 在本發明上下文中’「炔基（alkynyl )」意欲表示包含 至少一個碳-碳參鍵及視情況亦包含一或多個碳-碳雙鍵之 非芳族直鏈、分支鏈及/或環狀烴。特定言之，「4炔基 (Cwalkynyi)」意欲表示具有2、3或4個碳原子之此烴。 C2_4块基之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1_ 丁炔 基、2-丁炔基及3_丁炔基。 在本發明上下文中，「羥基（hydroxyl )」意欲表示-OH。 在本發明上下文中，「烷氧基（alkoxy)」意欲表示式-or， ^分’其中R'表示如上文所定義之烷基。特定言之，「C丨.4 炫•氧基（Cwalkoxy )」意欲表示烷基部分具有1、2、3或4 個碳原子之此部分。「Cw烷氧基」之實例包括甲氧基、乙 氧基、正丁氧基及第三丁氧基。 在本發明上下文中，「氟烧氧基（fluoroalkoxy )」表示 15 201245185 經每個碳原子一或多個氟原子取代的如上文所定義之烷氧 基。實例包括三氟曱氧基及2,2,2-三氟乙氧基。 在本發明上下文中，術語「鹵基（halo )」及「鹵素 (halogen )」可互換使用且表示氟、氣、溴或碘。 在本發明上下文中，術語「氰基（ cyano)」表示基團-C三N， 其由碳原子參鍵鍵結於氮原子組成。 在本發明上下文中，「5員雜芳基（5 membered heteroaryl )」意欲表示ι、2或3個環原子選自〇、N或s 之5員環。本發明之5員雜芳基之實例包括噻吩基、吡咯 基、。夫喃基、聘唑基、異聘唑基、噻唑基、異噻唑基、吡 。坐基、聘二〇坐基、嗟二嗤基。 在本發月上下文中’「單環部分（m〇n〇CyCHc moiety ) 意欲表示僅包含一個環之結構形成的環。 立，在本發明上下文中，「稠合環系統（hwd astem ) 意2表示共有連接鍵之單環之系統。該等單環可為芳族或 族且其可包含一或多個選自ν、〇及s之原子。本發明 之稠合環系統」之一個實例$ 5,6二氮.〇比略 。比哇。 ，， 在本發明上下文中，「 Μ ^ ΙΨ ^ m 衣原子（ring atom )」意欲表 構成環之原子，且環原子 1鱼田〇 卞係選自C、N、0及S。舉例而1 本與甲苯兩者均具有6個础获* ^ , y 個碳作為環原子，而吡啶具有5 碳及1個氮作為環原子。 有 在本發明上下文中，「 氧或硫原子。 ’、承子（heteroatom)」意謂氮 16 201245185 2發明上，「職基（_)」意欲表示導致形 (㈣）之碳原子之氧取代基。作為非芳族碳原子之 取代基之側氧基導致_CH2轉變成介〜作為芳族碳原子 之取代基之側氧基導致视轉變成_c(哪且可導致芳香性 喪失'經側氧基取代之5 M雜芳族物之實例包括2,4二氮_ 吼。坐-3,、3Η·嗟唾·2,、4H異嘆。坐_5_嗣、3Η·曙唾·2-銅、 4Η-異聘唾·5_酮。 在本發明上下文中，「氘（deuterium )」表示由核中一 個質子及一個中子組成之氫之原子同位素，且因此具有二 (2 )之大致原子量。氘表示為D或2H。經氘標記之取代基 之實例為二氘化甲基（MeD3 )，其中甲基中之三個氫為2h 同位素。 在本發明上下文中’醫藥學上可接受之鹽包括醫藥學 上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨鹽及 烧基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。 適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、 硫酸、胺磺酸、硝酸及其類似物。 適合有機酸之實例包括曱酸、乙酸、三氣乙酸、三氟 乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙 醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、 丙二酸、杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、 雙亞曱基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、曱基順丁烯二 酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基 17 201245185 本甲0文、麵胺酸、苯續酸、對甲苯續酸、茶驗（the〇phyiiine ) 乙酸以及8-鹵基茶鹼，例如8•溴茶鹼及其類似物。醫藥學 上可接受之無機酸或有機酸加成鹽之其他實例包括Berge， S.M.等人，乂 1977, 66, 2中所列之醫藥學上可接 受之鹽’該文獻以引用的方式併入本文中。 金屬鹽之實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及其類似 物。 錄鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨鹽 '甲基銨鹽、二甲 基銨鹽、三甲基銨鹽、乙基銨鹽、羥乙基銨鹽、二乙基銨 正丁基敍鹽、第二丁基敍鹽、第三丁基銨鹽、四甲基 銨鹽及其類似物。 在本發明上下文中，醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或 填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例包 括乳糖、白土（terraalba)、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、 瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低 碳烷基醚。液體載劑之實例包括（但不限於）糖漿、花生 油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯及水。 類似地，載劑可包括單獨或與蠟混合的此項技術令已知之 任何持續釋放物質，諸如單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油 酯。 在本發明上下文中，術語化合物之「治療有效量 (therapeutically effecti ve am〇unt )」意謂在進行包含投予該 化。物之治療性介入時足以治癒、減輕或部分遏止指定疾 病及其併發症之臨床表現的量。足以達成此情形之量定義 18 201245185 為「治療有效量」。用於各目的之有效量將視疾病或損傷之 嚴重性以及個體之體重及一般狀況而定。應瞭解可藉由建 構值之矩陣並測試矩陣中之不同點，使用常規實驗確定適 當劑量’此皆在受過訓練之醫師之—般技能範圍内。 在本發明上下文中’術語「治療（treatme崎灿叫）」 意謂出於對抗病狀（諸如疾病或病症）之目的管理及照護 ，者。該術語意欲包括治療患者所罹患之指定病狀之全部 範圍’諸如投予活性化合物以減輕症狀或併發症；延遲疾 病、病症或病狀之進展；減輕或緩減症狀及併發症；及/或 治癒或消除疾病、病症或病狀以及預防病狀，#中預防應 理解為出於對抗疾病、病狀或病症之目的管理及照護患者 且包括投予活性化合物以預防症狀或併發症之發作。然 而’防治@ (預防性）及治療性（洽愈性）治療為本發明 之兩個單獨態樣。欲治療之患者較佳為哺乳動物’特定言 之人類。 口 •在本發明上下文中，術語「認知病症（cognitive disorder)」思欲表不特徵在於感知、問題解決、語言、學習、 工作記憶、記憶、&會認可…主意力及前注意處理 (pre-attentional pr〇cessing)態樣異常之病症，諸如（但不 =於）注意力不；i過動症（ADHD)、自閉症系列病症、阿 兹海默氏病（AD)、輕度認知障礙（MCI)、年齡相關性記 隐障礙（AAMI)、老年性癡呆、血管性癡呆、額顳葉痕呆、 皮克氏病、與路易體相關之癡呆、及與唐氏症候群相關之 癡呆、與多發性硬化症相關之認知障礙、癲癇症中之認知 201245185 障礙、與x脆折相關之認知障礙、與神經纖維瘤病 (neurofibromatosis )相關之認知障礙、與弗里德賴希氏共 濟失調相關之認知障礙、進行性核上麻痹（progressive
supranuclear palsy ’ PSP )、HIV 相關性癡呆（HAD )、HIV 相關性認知障礙（HIV-CI )、亨廷頓氏病、帕金森氏病（PD )、 創傷性腦損傷、癲癇症、創傷後壓力症、韋尼克·科爾薩科 夫症候群（WKS )、創傷後健忘症、與抑臀相關之認知不足 以及與精神分裂症相關之認知障礙。 在本發明上下文117 ’術5吾「自閉症系列病症（autism spectrum disorder)」意欲表示特徵在於社會互動及言語及非 言語溝通廣泛異常以及興趣受限制、行為及注意力反覆之 病症，遠如（但不限於）自閉症、亞斯伯格症候群（Asperger syndrome )、未分類廣泛性發育病症（pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified « PDD-NOS ) '瑞特症候群（Rett syndrome )、安裘曼症候群 (Angelmann syndrome )、X 脆折、戴喬治症候群（DiGe〇rge syndrome )及兒童期崩解症（childhood Disintegrative
Disorder ) 〇 在本發明上下文中’術語「發炎性病症（inflammatory disorder)」意欲表示特徵在於免疫系統異常之病症，諸如（但 不限於）導致異常發炎之過敏性反應及肌病變，以及具有 發炎過私中之病因（eti〇l〇gical 〇rigin)之非免疫疾病，認 為包括（但不限於）癌症、動脈粥樣硬化、骨關節炎、類 風滿性關卵炎及缺血性心臟病。 20 201245185 【實施方式】 本發明者已發現某些新穎化合物為NNR之正向異位調 節劑（PAM)，且因而可用於治療各種疾病及病症。 NNR之PAM可與其他藥物組合給予以在某些患者群體 中達成更有效治療。α7 NNR PAM可與另一藥物協同起作 用，此已在動物中針對影響菸鹼受體（包括a7NNR)及D2 拮抗作用之化合物之組合加以描述（Wiker, c.，j 2008 年 9 月；1 1(6):845-50 )。 因此’本發明化合物可為與例如乙醯膽鹼酯酶抑制 劑、麩胺酸受體拮抗劑、多巴胺轉運抑制劑、去曱腎上腺 素轉運抑制劑、D2拮抗劑、D2部分促效劑、PDE1 0拮抗劑、 5-HT2A拮抗劑、5-HT6拮抗劑及KCNQ拮抗劑、鋰、鈉通 道阻斷劑、GABA信號傳導增強劑之組合中之適用治療劑。 在一個具體實例中，本發明化合物用於治療已用另一 藥物治療之個體。在一個具體實例中，本發明化合物用作 治療個體之唯一藥劑。在一個具體實例中，本發明化合物 用於治療尚未用另一藥物治療之個體。在一個具體實例 中，本發明化合物適合與另一藥物同時投予。在一個具體 實例中，本發明化合物適合與另一藥物依序投予。 根據本發明之具體實例 在下文中，揭示本發明之具體實例。第一具體實例表 示為E1 ’第二具體實例表示為E2等。 E1 _ —種式I化合物 21 201245185
[i] 氟甲基、Ci-4炫基、C2.< 其中R1表示Η、三氟甲基、 烯基或C2-4炔基； R2表示H、Ci.4燒基、c2_4烯展 I、C2-4炔基、鹵素或胬 基’其中該Ci_4烧基、C24嫌基弋r* 2-4席基或C2.4炔基視情況經一 個選自氣及氟之取代基取代； 夕 R3、R4、R5及R6獨立地選自 烧基、C2-4缔基、 C2-4炔基、齒素及氰基，其中該 u. w . ^ 丨·4坑基、C2-4烯基或C2 4 炔基視情況經—或多個選自氯及氟之取代基取代； R7表示Η、甲基、三氟甲基或羥甲基，· Q表示具有5個環原子之雜关其 .., 丁心雅方基，其中1、2或3個環 原子獨立地選自〇、N&S，其中爷雜 ，、r这雜方基可在其碳原子上 視情況經一或多個由R1〇表示 %代丞取代，且其限制條 件為忒雜芳基不能為i，2,3三唑基或咪唑基； 各Rio獨立地選自Cl.4烧基、C24稀基、C24块基、 燒氧基'c,.4氟烧氧基、ώ素及側氧基，其中該Ci4炫基、 烯基或C2_4炔基視情況經一或多個選自氟、Ci 4烷氧基 及Ci·4氟烷氧基之取代基取代； 若s亥雜芳基中之一或多個環原子為n原子，則當價數 允許時’此等N原子個別地視情況經由R11表示之取代基 22 201245185 取代’其中各R11獨立地選自（^_4烷基及具有4-6個環原 子之單環飽和環部分，其中該等環原子之一可為〇且其餘 為c，且其中該c〗*烷基可視情況經一或多個選自氟、ci 4 烷氧基及C丨_4氟烷氧基之取代基取代； 虽Q為°比。坐基時’該吡唑基t之至少一個N原子必須 經R11取代； 當位於相鄰環原子上時及當由Ci 4烷基表示時，兩個 R10或一個Rl0與一個RU可由碳鍵連接在—起形成稠合 環系統； 及其醫藥學上可接受之鹽； 其限制條件為該式[I]化合物不為 咬喃_2·甲酸（2-甲基-1H-吲哚-5-基曱基）-醯胺； 呋喃-2-甲酸（1，2_二甲基_1H-吲哚巧_基甲基）·醯胺； °塞吩-2-甲酸（1，2_二甲基_1H•吲哚_5_基曱基）_醯胺； 嗟％ -2 -曱酸（2 -曱基_ 1 H-吲"朵-5-基曱基）-醯胺。 E2.如具體實例1之化合物，其中ri表示η、三氣f 基、二氟甲基或Cl.2烷基； R2表不η、c)_2烷基或氰基，其中該Cy烷基視情況 經—或多個氟取代： R3、R4、R5及R6獨立地選自η、曱基及氟； R7表示Η、曱基或三氟曱基； Q表示具有5個環原子之雜芳基，其中1、2或3個環 原子獨立地選自〇、N&s，其中該雜芳基可在其碳原子上 視情况經—或多㈣R1〇表示之取代基取代，且其限制條 23 201245185 件為該雜芳基不能為三唑基或咪唑基； 各R10獨立地選自Ci·4烷基、Ci 2烷氧基、鹵素及側 氧基，其中該c!·4烷基視情況經_或多個選自氟及Ci 2烷 氧基之取代基取代； 右該雜芳基中之一或多個環原子為N原子，則當價數 允烀時，此等N原子個別地視情況經由R丨丨表示之取代基 取代，其中各R11獨立地選自Ci·4烷基及具有4_6個環原 子之單環飽和環部分’其中該等環原子之一可為〇且其餘 為C，且其中該Cl·4烷基可視情況經一或多個選自氟及c卜2 烷氧基之取代基取代； 當Q為《•比》坐基時，該。比《>坐基中之至少一個n原子必須 經R11取代； 當位於相鄰環原子上時及當兩者均由Cl.4烧基表示 時’兩個R10或一個R10與一個R11可由碳鍵連接在一起 形成稠合環系統。 E3 ·如具體實例1至2中任一項之化合物，其中q係 選自視情況經取代之噻吩基、吡咯基、呋喃基、曜嗤基、 異聘。坐基、。塞唑基、異噻唑基、°比°全基、[I，2,4]腭二。坐基及 [1，3,4]聘二唑基。 E4.如具體實例1至3中任一項之化合物，其中ri係 選自Η、曱基、三氟曱基或二氟曱基。 Ε5.如具體實例4之化合物，其中R1為η。 Ε6.如具體實例1至5中任一項之化合物，其中r2、 R3、R4、R5及R6中之四者或四者以上為η。 24 201245185 .¾ ^ E7.如具體實例6之化合物，其中R3、R4、R5及R6 皆為Η。 Ε8.如具體實例1至6中任一項之化合物，其中R3、 R4、R5及R6獨立地選自Η、甲基及氟。 Ε9.如具體實例1至8中任一項之化合物，其中R2係 選自Η、甲基、三氟曱基、二氟曱基、[2,2,2]-三氟乙基及 氰基。 Ε 10.如具體實例9之化合物，其中R2為曱基。 Ε11.如具體實例10之化合物，其中R2為MeD3。 E12.如具體實例1至11中任一項之化合物，其中R3 為Η。 Ε13.如具體實例1至12中任一項之化合物，其中R7 係選自Η、曱基或三氟曱基。 Ε14.如具體實例13之化合物，其中R7為曱基。 Ε 15.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中Q為 視情況經取代之噻吩基。 Ε16.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中Q為 視情況經取代之吡咯基。 Ε17.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中Q為 視情況經取代之呋喃基。 Ε18.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中Q為 視情況經取代之Di唑基。 E19.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中Q為 視情況經取代之異腭唑基。 25 201245185 E20.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中Q為 視情況經取代之。塞。坐基。 E2 1.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中q為 視情况經取代之°比α坐基，其中該。比σ坐基中之至少一個n原 子經R11取代。 Ε22.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中〇為 視情況經取代之[I，2,4]聘二唑基。 Ε23.如具體實例1至14中任一項之化合物，其中Q為 視情況經取代之[I，3,4]暍二唑基。 Ε24·如具體實例1至23中任一項之化合物，其中各R1〇 獨立地選自C,_4烷基、Cw烷氧基、鹵素及側氧基，其中該 C,-4烷基視情況經一或多個選自氟及Ci·2烷氧基之取代基 取代。 丨&甘初，具中各R10獨 E25.如具體實例 曱基、異丙基、甲氧基及側氧基 E26.如具體實例中任一項之化合物其中各Rn 獨立地選自心烧基及具有心6個環原子之單環飽和環部 分，其中該等環原子之一可為〇且其餘為C，且其中該C丨4 烷基可視情況經一或多個選自p 、 以1-4 軋及c丨-2烷氧基之取代基取 代。 E27.如具體實例26之化合物，其中 再中各R11獨立地選自 曱基、三氟甲基及[2，2,2]三氟乙基。 狐如具體實例…中任—項之化合物，其中 示H;R2表示Η或曱基；R3_R6獨立地選自h及氟且Μ 26 201245185 表示Η或甲基。 Ε29.如具體貫例i至28中任—項之化合物，其限制條 件為R2不為三氟曱基。 E30.如具體實例1至29中任一項之化合物，其中R7 不為Η且該化合物基本上為如式〗，中所描繪之對映異構體
Ε 3 1 ·如具體實例1之化合物，其選自： 1 : 3-甲基-Ν-[(2-曱基-1Η·Π引哚_5·基）甲基]吱喃_2_甲醯 胺 2 : 2,4-二甲基-Ν-[(2-曱基_1Η-吲哚_5_基）甲基]噻唑_5_ 甲醯胺 3 : 5-氯-噻吩-2-甲酸(2_甲基_1Η-吲哚_5_基甲基)·醯胺 4 : 3-氯-Ν-[(2-曱基·1Η+朵_5_基）曱基]嗟吩甲酿胺 5 : Ν-[(2-甲基-1Η，。朵·5_基）甲基]β塞唑_4_甲醯胺 6 : Ν-[(2-曱基-ΙΗ-η引哚_5_基）甲基]嚷吩_3_甲醯胺 7 : 2,5-二甲基-N-[(2-曱基·1H-吲哚-5-基）甲基]呋喃_3· 甲醯胺 8 : 基_Ν·[(2·曱基·1H 〇引嗓％基）甲基]異聘唑·％甲 醯胺 27 201245185 9 : 3-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲嗓-5-基）甲基]°塞吩-2-甲醯 胺 10 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]呋喃-2-曱醯胺 11 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]呋喃-3-曱醯胺 12 :1,5-二甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]。比唑-3-曱醯胺 13 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]噻吩-2-甲醯胺 14 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-1H-吡咯-2-曱醯胺 15 : 4-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異聘唑-5- 曱醯胺 16: 4-曱基-N-[ 1-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]異腭唑-5- 曱醯胺 17 : 3-曱基-N-[(3-曱基-1Η-«弓丨哚-5-基）曱基]異聘唑-5- 曱醯胺 18 : 3-甲氧基-N-[ 1-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]異聘唑 -5-曱醯胺 19 : 3_甲氧基-N-[(2-曱基-1H-吲哚_5_基）曱基]異聘唑 -5 -甲醯胺 20 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]噻唑-2-甲酿胺 21 :2,4-二甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]腭唑-5-曱醯胺 22 : 4-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]聘唑-5-曱 醯胺 23 : 3_曱基-N-[(7·甲基-1H-吲哚·5_基）甲基]異聘唑_5· 28 201245185 ^ 甲醯胺 24 : 5 -甲基-N-[(2 -甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]噻吩-2 -甲 醯胺 25 : 2-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]噻唑-4-曱 酿胺 26 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]異聘唑-5-甲醯胺 27 : 3,5-二甲基-N_[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異腭唑 -4-曱醯胺 28 : 3-曱基-N-[(2-曱基-1H-。引哚-5-基）曱基]異腭唑-5- 曱醯胺 29 : 1-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]吡唑-4-曱 醯胺 30 : 1-曱基-N-[[2-(三氟曱基）-1Η-。引哚-5-基]甲基]吡唑 -4-曱醯胺 31 : N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]異腭唑-5-曱 醯胺 32 : 2-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-側氧基 -1H-吡唑-5-曱醯胺 33: 3 -曱基-N-[l-(2-曱基-1H-。引口朵-5-基）乙基]異嘴。坐-5-曱醯胺 34 : 3-異丙基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]異腭唑 -5-甲醯胺 35 : 2-甲基-N-[(2-曱基-1H-叫丨哚-5-基）曱基]噻唑-5-曱 醯胺 29 201245185 36 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-1-(2,2,2-三氟乙基） 。比。坐-4 -曱醢胺 37 : 1-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]吡咯-3 -甲 醯胺 38 : N-[1-(1H-吲哚-5-基）乙基]-3-甲基-異腭唑-5-曱醯 胺 39 : 3-曱基-N-[(6-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]異腭唑-5- 曱醯胺 40:1-(2,2,2-三氟乙基）-1^-[[2-(三氟曱基）-111-吲哚-5-基]甲基]吡唑-4-曱醯胺 41 :N-[(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-曱基-異聘唑 -5-甲醯胺 42 :2-曱基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]噻唑 -5-曱醯胺 43 :1-乙基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]吡唑 -4-甲醯胺 44 :1-曱基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]吡唑 -4-甲醯胺 45 : 3-甲基-N-[(lS)-2,2,2-三氟-1-(2-甲基-1H-口引哚-5-基）乙基]異聘唑_5_甲醯胺 46 : 1-(2-甲氧基乙基）-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]吡唑-4-甲醯胺 47 :3-曱基-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異噻 。坐-5 -甲醯胺 30 201245185 ^ 48 : 1-(2-氟乙基）-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙 基]吼。垒-4 -曱醯胺 49 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基）吡唑-4-甲醯胺 50 : 2-曱基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]唾-5-甲 醯胺 51 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-1-四氫呋喃-3-基-。比α坐_ 4 -甲醯胺 52 : N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]-1-(氧雜環 丁烷-3-基）吡唑-4-曱醯胺 53 : 1^-[(111)-1-(4-氟-2-甲基-111-吲哚-5-基）乙基]-3-甲 基-異聘唑-5-曱醯胺 54 : ]^-[(18)-1-(4-氟-2-曱基-11^吲哚-5-基）乙基]-3-甲 基-異腭唑-5-甲醯胺 55 :2,5-二甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]吡唑-3- 甲醯胺 56 ·· 4-氣-3-曱基-N-[(2-曱基-ΙΗ-η引哚-5-基）曱基]異聘 唑-5-曱醯胺 57 : 1-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]吡咯-2-甲 醯胺 58 : N-(1H-吲哚-:5-基甲基）-3-曱基-異聘唑-5-曱醯胺 59 : N-(1H-吲哚-5-基曱基）-3,4-二曱基-2-側氧基-噻唑 -5-曱醯胺 60 :3,4-二曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-2-側氧 31 201245185 基-噻唑-5 -甲醯胺 61 : 3 -甲基-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異H 唑-5 -甲醢胺 62 : 3 -甲基-N-[(lS)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異聘 。生-5 -甲醯胺 63 : N-[[l-(二氟曱基）吲哚-5-基]甲基]-3-甲基-異聘唑 -5-曱醯胺 64 : N-[[l-(二氟曱基）-2-曱基-吲哚-5-基]甲基]-3-甲基-異聘唑-5-曱醯胺 65 : 3-甲基-N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]異腭 唑-5 -曱醢胺 66 : 2-曱基-N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]。塞唾 -5-曱醯胺 67 : 3-異丙基-N-[[2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]異 聘唑-5-甲醯胺 68 : N-[[l-(二氟甲基）吲哚-5-基]曱基]-l-(2,2,2-三氟乙 基）。比tr坐-4 -曱醢胺 69 : N-[[l-(二氟甲基）-2-甲基-吲哚-5-基]曱 基]-l-(2,2,2-三氟乙基）。比唑-4-曱醯胺 70 : N-[[l-(二氟甲基）-2-甲基-吲哚-5-基]曱 基]_3_(2,2,2-三氟乙基）異聘唑_5-曱醯胺 71 : 1-異丙基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]吡唑-4-曱醢胺 72 : N-[[l-(二氟甲基）吲哚-5-基]曱基]-3-(2,2,2-三氟乙 32 201245185 . 基）異聘唑-5_曱醯胺 73 : 3-甲基-N-[[2-(三氘化甲基）-1Η-吲哚-5-基]肀基]異 聘唑-5-甲醯胺 74 : 5-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-1，3,4-腭二 。坐-2 -曱醢胺 75 : 5-乙基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]異腭唑-3- 曱醢胺 76 : 2-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]聘唑-4-曱 醯胺 77 : 5-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]-1，2,4-聘二 。坐-3 -甲醯胺 78 : N-[[2-(三氘化曱基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異聘唑-5-曱醯胺 79 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基） 異腭唑-5-曱醯胺 80: 3-曱基-N-[[l-(三氟曱基）。引哚-5-基]曱基]異腭唑-5- 曱醯胺 81 : 1-(2,2,2-三氟乙基）-N-[[l-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲 基]吡唑-4-甲醯胺 82 : N-[[2-(三氘化曱基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]-l-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-曱醯胺 83 :N-[[2-甲基-1-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲基]-l-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-甲醯胺 84 : 3-曱基-N-[[2-甲基-1-(三氟曱基）吲哚-5-基]曱基] 33 201245185 異腭唑-5-曱醯胺 85 : N-[[2-甲基-1-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異腭唑-5-曱醯胺 86 : N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]-l-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-曱醯胺 87 :5-第三丁基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]異腭唑 -3-甲醯胺 88 :N-[[1-甲基-2-(三氟曱基）叫丨哚-5-基]甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-曱醯胺 89 : 3-甲基-N-[[l-甲基-2-(三氟曱基）吲哚-5-基]曱基] 異聘唑-5-甲醯胺 90 : N-[[l-甲基-2-(三氟曱基引哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異腭唑_5_曱醯胺 91 : N-[[2-(二氟曱基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]-1-(2,2,2-三 氟乙基）吡唑-4-曱醯胺 92: N-[[2-(二氟曱基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]-3-曱基-異腭 唑-5 -甲醢胺 93 : N-[[2-(二氟曱基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]-3-(2,2,2-三 氟乙基）異聘唑·5_甲醯胺 94 : 1-(2-氟乙基）-N-[(2-甲基-1Η-»弓丨哚-5-基）曱基]吡唑 -3-甲醯胺 95 : 1-(2-曱氧基乙基）-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基] 。比。坐-3 -甲醢胺 96 : 3-甲基-N-[l-[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]乙基]異 34 201245185 ^ 腭唑-5-甲醯胺 97 : 3-曱基-N-[l-[2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-5-基]乙基]異 腭唑-5-曱醯胺 98 : 3-(甲氧基曱基）-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異 聘唑-5-甲醯胺 99 : 1-(2-氟乙基）-N-[(2-曱基-1H-叫丨哚-5-基）曱基]吡唑 -4-甲醯胺 100 :1-(2-甲氧基乙基）-Ν-[(2·曱基-1H-吲哚-5-基）甲基] °比嗤-4 -甲醯胺 101:义[(2,3-二曱基-11^-吲哚-5-基）甲基]-1-(2,2,2-三氟 乙基）吡唑-4-曱醯胺 102 : N-[(lR)-l-(6-氟-2-甲基-1Η-吲哚-5-基）乙基]-3-曱 基-異聘唑-5-曱醯胺 103 : N-[(lR)-l-(6-氟-7-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]-3-曱 基-異腭唑-5-曱醯胺 104: N-[(6-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-曱基-異腭 。企-5 -曱醯胺 105: N-[(6-氟-7-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-曱基-異聘 。坐-5 -甲醯胺 106 :3-(2-氟乙基）-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]異聘 。坐-5 -曱醯胺 107 : 3-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異噻唑-5- 甲醯胺 108 : 3-曱基-N-[[2-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吲哚-5-基]曱 35 201245185 基]異Di唑_5_甲醯胺 109:N-[(7-氟-2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-3-曱基-異腭 唑-5 -甲醯胺 110: N-[(4-氟-2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-3-甲基-異聘 。坐-5 -曱醯胺 111 : N-[(lR)-l-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]-3-曱 基-異聘唑-5-甲醯胺 112 : 3-(曱氧基曱基）-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-。引哚-5-基） 乙基]異聘唑-5-曱醯胺 113 : 3-(2-氟乙基）-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙 基]異腭唑-5-曱醯胺 114 : 3-(甲氧基曱基）-N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基] 甲基]異聘唑-5-甲醯胺 115 : 3-(2-氟乙基）-Ν-(1Η-吲哚-5-基甲基）異聘唑-5 -甲 醢胺 116 : 5-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]腭唑-2-甲 醯胺 117 :N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-5,6-二氫-4H-吡咯 并[l，2-b]吡唑-3-曱醯胺 118 :N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-5,6-二氫-4H-吡咯 并[l，2-b]吡唑-2-曱醯胺 119 : 3-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-1，2,4-聘 二唾-5 -曱醯胺 120 :N-[(2-氰基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3 -曱基-異噻唑-5- 36 201245185 „ 甲醢胺 121 . N-lXiR^^h氰基_1H•吲哚_5基）乙基]_3甲基_ 異聘唑_5 -甲醯胺； 及任何此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。 E32.如具體實例J至31中任一項之化合物，其係用於 療法中。 E33.如具體實例i至31中任—項之化合物，其係用於 。療遥自以下之疾病或病症：精神病；精神分裂症；認知 病症，與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症 (ADHD )，自閉症系列病症；阿茲海默氏病（AD );輕度 吻知P早礙（MCI );年齡相關性記憶障礙（AAMI );老年性 癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐 氏症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病（PD );創 傷性腦損傷；癲癇症；創傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫 症候群（WKS );創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足； 糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮 性側索硬化及疼痛。 E34.如具體實例33之化合物，其中該疾病或病症係選 自精神分裂症；AD ; ADHD ;自閉症系列病症；pD ;肌萎 縮性側索硬化；亨廷頓氏病；與路易體相關之癡呆及疼痛。 E3 5.如具體實例34之化合物，其中該疾病或病症係選 自精神分裂症；AD ; ADHD及自閉症系列病症。 E36.如具體實例35之化合物’其中該疾病或病症係選 自精神分裂症之負性及/或認知症狀。 37 201245185 E37.如具體實例33至35中任一項之化合物，其中該 治療另外包含用選自由以下組成之清單之第二化合物治 療：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉 運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分 促效劑；PDE10拮抗劑；5_町2八拮抗劑；5_町6拮抗劑； KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強 劑。 E 3 8.如具體實例3 7之化合物，其中該治療另外包含用 作為乙醯膽驗酯酶抑制劑之第二化合物治療。 E39. —種醫藥組成物，其包含如具體實例！至3〖中任 一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形 劑。 E40·如具體實例39之組成物，該組成物另外包含選自 由以下組成之清單之第二化合物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑； 麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上腺素轉 運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑； 5-HT2A拮抗劑；5_hT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通 道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。 E41.如具體實例4〇之組成物’其中該第二化合物為乙 醢膽驗S旨酶抑制劑。 E42. —種套組，其包含如具體實例i至3 1中任一項之 化合物以及選自由以下組成之清單之第二化合物：乙酿膽 驗醋酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑； 去曱腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑； 38 201245185 * • PDE10括抗劑；5-ΗΤ2Α拮抗劑；5-HT6括抗劑；KCNQ拮 抗劑，鋰，鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。 E43.如具體實例42之套組，其中該第二化合物為乙醯 膽驗酯酶抑制劑。 E44. —種治療疾病或病症之方法，該疾病或病症選自 精神病；精神分裂纟；認知病症；與精神分裂症相關之認 知障礙’注意力不足過動症（ADHD );自閉症系列病症； 阿纽海默氏病（AD );輕度認知障礙（MCI );年齡相關性 έ己憶障礙（AAMI);老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病； 與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨廷頓 氏病，帕金森氏病（PD );創傷性腦損傷；癲癇症；創傷後 壓力症，早尼克-科爾薩科夫症候群（WKS );創傷後健忘症； 與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症； 血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛，該方法包含向 有需要之患者投予治療有效量之如具體實例1至3 1令任一 項之化合物。 E45.如具體實例44之方法，其中該疾病或病症係選自 精神分裂症；AD ; ADHD ;自閉症系列病症；pD ;肌萎縮 性側索硬化；亨廷頓氏病；與路易體相關之癡呆及疼痛。 E46.如具體實例45之方法，其中該疾病或病症係選自 精神分裂症；AD ; ADHD及自閉症系列病症。 E47·如具體實例46之方法’其中該治療包含治療精神 分裂症之負性及/或認知症狀。 E48· —種如具體實例1至31中任一項之化合物之用 39 201245185 途，其係用於製造用於治療選自以下之疾病或病症的藥 劑：精神病；精神分裂症；認知病,症；與精神分裂症相關 之認知障礙；注意力不足過動症（ADHD);自閉症系列病 症’阿4海默氏病（AD );輕度認知障礙（mci );年齡相 關性記憶障礙（AAMI );老年性癡呆；aids癡呆；皮克氏 病；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨 廷頓氏病；帕金森氏病（PD );創傷性腦損傷；癲癎症；創 傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫症候群（WKS);創傷後健 忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎 性病症，血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛。 E49.如具體實例47之用途，其中該疾病或病症係選自 精神分裂症；AD ; ADHD ;自閉症系列病症；pD ;肌萎縮 性側索硬化；亨廷頓氏病；與路易體相關之癡呆及疼痛 E50.如具體實例49之用途，其中該疾病或病症係選自 精神分裂症；AD ; ADHD及自閉症系列病症。 E51.如具體實例5〇之用途，其中該疾病為精神分裂症 之正性、負性及/或認知症狀。 E52.如具體實例48至51中任一項之用途，其中該製 造另外包含使用選自由以下組成之清單之第二化合物：乙 醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制 劑；去曱腎上腺素轉運抑制劑；D2抬抗劑；D2部分促效劑； PDE10拮抗劑；5_HT2A拮抗劑；5_HT6拮抗劑；kcnq抬 抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。 E53.如具體實例52之用途，其中該第二化合物為乙酼 40 201245185 • 膽驗酯酶抑制劑。 ΘΗ 7L. a 藥學上n < 〇物可以未溶劑化形式以及溶劑分子選自醫 外w Γ接又之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）之溶劑 化形式存在。— , .a ^ 一叙而言，出於本發明之目的，此等溶劑化 形式視為等效於未溶劑化形式。 护圮t::月t亦包括等同於以式[1 ]主張之化合物之同位素 二心Γ其中一或多個原子由原子品質或質量數不同 y、目然界中通當 子…3 品質或質量數之相同元素的原
千（例如 2H、3H、13p M 太 、 N、18f及其類似物）表示。 分離、m \ 多個不對稱中心，且意欲呈 ，屯或口P分純化光學異 消旋混合物，亦即立體里^ 其何混合物（包括外 異構俨f體之混合物）形式之任何光學 異構體（亦即對映異構體或非 明之範疇内。 、僻瓶）白包括在本發 不為H時，本發明化合物可在以下用气## __ C-R7處具有不對、 纟頭指不之 合物由1^ 在—較佳具體實例令，本發明化 :由具有如以下藉由箭頭所指示圍 性中間物，例如⑴叫甲基- 體化學的手 製造。 卞5·基）-乙胺（IM9)
則化合 在此情形下’騎解當形式時， 41 201245185 物呈對映體過量，例如基本上呈純、單對映異構形式。因 此，本發明之一個具體實例係關於一種對映體過量為至少 60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少9〇%、至少 96%、較佳至少98%之本發明化合物。 可藉由已知方法將外消旋形式解析成光學對映體，例 如藉由用光學活性酸分離其非對映異構鹽，及藉由用鹼處 理來釋放光學活性胺化合物。將外消旋體解析成光學對映 體之另一方法係基於對光學活性基質進行層析。亦可藉由 形成非對映異構衍生物來解析本發明化合物。可使用熟習 此項技術者已知用於解析光學異構體之其他方法。此等方 法包括由J· Jaques，A. CoUet& s^⑶在「以咖丨⑽⑽，
Racemates, and Resolutionsj , John Wiley and Sons, New
York (1981)中所論述者。亦可自光學活性起始物質製備光 學活性化合物。 此外，當分子中存在雙鍵或完全或部分飽和環系統 時，可形成幾何異構體。意欲呈分離、純或部分純化幾何 異構體形式之任何幾何異構體或其混合物皆包括在本發明 之範4内。同樣，具有旋轉受限制之鍵之分子可形成幾何 異構體° 等異構體亦意欲包括在本發明之範嘴内。 此外，-些本發明化合物可以不同互變異構形式存在 且意欲化合物能夠形成之任何互變異構形式皆包括在本發 明之範疇内》 本發明者已發現相較於先前技術化合物，廣泛選擇之 本發明化合物具有改良之水溶性。特定言之，取代&ri_r5 42 201245185 .之選擇對化合物之溶解性有影響》尤其R2不為三氟甲基之 本發明化合物相較於作為馳之讀之先前技術化合物已 顯示具有改良之水溶性。 本發明化合物可以單次劑量或多次劑量以純化合物形 式單獨❹或與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合投 予。本發明之醫藥組成物可根據習知技術，諸如Remington: TheSClenceandPractice〇fpharmacy，第 19版，〇函打〇 編，
Mack P福ishing Co·，East〇n，pA，！ 995中所揭示者與醫藥學 上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑 一起調配。 醫藥組成物可特定調配成藉由任何適合途徑投予，諸 如經口、直腸、經鼻、經肺、局部外表（包括經頰及舌下）、 經皮、腦池内、腹膜内、經陰道及非經腸（包括皮下、肌 肉内、鞘内、靜脈内及皮内）途徑，其中經口途徑較佳。 應瞭解較佳途徑將視欲治療個體之一般狀況及年齡、欲治 療病狀之性質及所選活性成分而定。 用於經口投藥之醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠 囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、散劑及顆粒劑。適 當時，其可製備成具有包衣。 用於經口投藥之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、 糖漿及酏劑。 用於非經腸投藥之醫藥組成物包括無菌水性及非水性 可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及使用前於無菌可 注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。 43 201245185 其他適合投藥形式包括栓劑、喷霧劑、軟膏、乳膏、 凝膠、吸入劑、皮膚貼片、植入物等。 在一個具體實例中，本發明化合物係以每天每公斤體 重約0.001 mg至每天每公斤體重約100 mg之量投予。特定 言之’每日劑量可在每天每公斤體重〇.〇1 mg至每天每公斤 體重約50 mg之範圍内。確切劑量將視投藥之頻率及模式； 欲治療個體之性別、年齡、體重及一般狀況；欲治療病狀 之性質及嚴重性’欲治療之任何併發疾病；所要治療效果 及熟習此項技術者已知之其他因素而定。 成人典型經口劑量將在1 -1 〇〇〇毫克/天之本發明化合 物，諸如1-5〇〇毫克/天，諸如U00毫克/天或15〇毫克/ 天之範圍内。 本發明化合物宜以含有該等化合物之單位劑型投予 含有量為約0.1至500 mg，諸如1〇 mg、50 mg、mg 150 mg、200 mg或250 mg本發明化合物。 對於非經腸投藥，可採用本發明化合物於無菌水 液、丙二醇水溶液'維生m容液或芝麻油或花生油 之溶液。必要時應適當緩衝此等水溶液且首先用足夠生 鹽水或葡萄錢液體稀釋齊液特別適於靜 内、肌肉内、皮下及腹膜内投藥。所用無菌水性介質皆 易於藉由熟習此項技術者已知之標準技術獲得。 適合醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌 溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例為乳糖、白土、 糖、環糊精、滑石、明膠、環脂、果膠、阿拉伯膠、硬 44 201245185 酸鎂、硬脂酸及纖$ I> & & & # ^ ，' 、、隹素之低峽烷基醚。液體載劑之 糖聚、花生油、撖欖油、填脂、脂㈣、脂肪酸胺、聚氧 乙烯及水。藉由組合本發明化合物與醫藥學上可接受二 =成之醫藥組成物接著易於以適於所揭 種劑型投予。 心让 < 夕 適於經口投藥之本發明調配物可以各自含有預定量之 =::包Γ適合賦形劑之個別單元(諸如膠囊或錠 。此外，經口可用調配物可呈散劑或顆粒劑、 J彳或非水性液體中之溶液或懸浮液、或水包 由 包水型液體乳液形式。 主次'由 若使用固體載劑進行經口投藥，則製劑可為錠劑，例 °以散劑或丸粒形式或以糖衣錠或σ切 :囊中。固體載劑之量可變化但將通常為…= 若使用液體載劑，則製劑可呈糖裂、乳液、軟 膠=無菌可注射液體（諸如水性或非水性液 ： 溶液）形式》 τ α 4 2由混合活性成分與常規佐劑及/或稀釋劑，隨後在 、知製錠機中壓製混合物來製備錠劑。佐劑或稀釋劑之實 例包含：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎮、明膠、 礼糖、膠及其類似物。可使用通常用於此等目的之任何其 :佐劑或添加劑’諸如著色劑、調味劑、防腐劑等，其限 制條件為其與活性成分相容。 、 本文中引用之所有參考文獻’包括公開案、專利申請 45 201245185 案^專利皆據此以全文引用的方式併入本文中，且該引用 度就如同各參考文獻已個別地且特定地指定以引用的 方式併入且在本文中以全文關述一般（在法律允許之最大 又上）而不考慮本文在別處進行任何單獨提供之特定檔 之併入。 除非本文中另外指示或明顯與上下文相矛盾，否則在 描述本發明之上下文中使用術語「一（和）」及「該（the)」 士類似指示物皆應解釋為涵蓋單數與複數兩者。舉例而 ”非另外才日示，否則片語「該化合物（the c〇mp〇und )」 應理解為表示本發明或特定描述態樣之各種「化合物 (compounds )」。 除非另外陳述或明顯與上下文相矛盾，否則在本文中 關於或多種要素使用諸如「包含（comprising )」、「具有 (having)」、「包括（induding)」或「含有（c_aini^)」 之術語來描述本發明之任何態樣或態樣意欲對「由彼特定 -或：種要素組成」、「基本上由彼特定一或多種要素組成」 或「實質上包含彼特定一或多種要素」之本發明之類似態 樣或態樣提供支援（例如除非另外陳述或明顯與上下文相 矛盾，否則本文描述成包含特定要素之組成物應理解為亦 描述由彼要素組成之組成物）。 應瞭解本文中提及之本發明之各種態樣、具體實例、 實施例及特徵可單獨或以任何組合形式主張。 實施例 本發明將由下列非限制性實施例加以說明。 46 201245185 . 合成途徑 方法 NMR光譜利用在6〇〇 16MHz(針對lH)及ι5〇 μ mHz (針對C )下操作之配備有5 mm TCI低溫探針的Bruker 600_Avance·1111 光譜儀或在 500.13 MHz(針對丨η)及 125.76 MHz (針對i3c)下操作之配備有探針的 500-Avance 或 Bruker DRX_5〇〇 光譜儀或在 τ = 298 15 κ 下 或在400 MHz下之Varian 4〇〇MR儀器或乂化抓vnmrs儀器 記錄。TMS用作1η之内部參照物且溶劑用作U(：之内部參 照物° DMSO-d6或CDC13用作溶劑。 LCMS方法 方法A : LC-MS於以正離子模式操作之配備有Αρρι源之Sciex API150EX 上操作。HPLC 由 Shimadzu 泵、 SPD-M20A PDA债測器（在nM下操作）及SCL l〇A系 統控制器組成。自動取樣器為GUs〇n215,管柱供箱為j_s Chromatography 7990R 且 ELS 偵測器為以心“ 85。 LC 條件.管柱為 Waters Symmetry c i 8，4 6 X mm， 3.5 μιη在60 C下以3.0毫升/分鐘之由水+ 〇 〇5% TFA ( A ) 及甲醇+0.05% TFA⑻組成之二元梯度操作。
梯度：0.01分鐘 17%B 〇·27 分鐘 2 8% Β 0.53 分鐘 3 9% Β 〇·80 分鐘 5 0% Β 47 201245185 1.07分鐘 5 9% Β 1·34分鐘 68% Β 1·60分鐘 78% Β 1·87分鐘 86% Β 2,14分鐘 93% Β 2 · 3 8分鐘 100% Β 2 · 4 0分鐘 17% Β 2.80分鐘 17% Β 總操作時間：2.8分鐘 方法B : LC-MS 於由 Waters Aquity 組成之 Waters Aquity UPLC-MS上操作，waters Aquity包括管柱管理器、二元溶 劑管理器、樣品處理器、pDA偵測器（在254 nM下操作）、 ELS债測器及以正離子模式操作之配備有Appi源之Sq_ms (ESI源、APCI源正離子模式、負離子模式）。
LC 條件.官柱為 Acquhy cm ? _ ; 2 1 X 5 0 mm，在6(TC下以1 9哀业，、 毫升/分鐘之由水+ 0 ·0 1 %甲酸（A ) 及乙腈+ 5 %水+ 〇,ι %甲酸（ (B)組成之二元梯度操作。 時間’分鐘 %Β 0.00 10.0 1.00 99.9 1.01 10.0 1.15 10.0 梯度： 方法C : 48 201245185 • 與方法B相同，但使用下列LC條件： 管柱為 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μηι ; 2·1 X 50 mm， 在60C下以1·2毫升/分鐘之由水+ 〇·〇5% TFA ( A )及乙腈 + 5%水+ 0.035°/❶TFA(B)組成之二元梯度操作。
梯度：時間，分鐘 °/〇B 0.00 10-0 1.00 1〇〇 1.01 10.0 1.15 10.0 方法D : 與方法D相同，但使用： 梯度：時間， 分鐘°/〇B 0.00 2 1.00 100 1.01 2 1.15 2 製備型方法 方法E : 製備型超臨界流體層析（SFC)使用疊層式注射（stacked injection)於在35°C及100巴（bar)背壓下在50毫升/分 鐘下操作之Berger Multigram II上進行。管柱為Phenomenex Lux 5 μιη 纖維素-1 ( 250 X 21.2 mm) » 溶離劑為 C02 ( 70%) 及曱醇+0.5%二乙胺（30%)。 方法F : 49 201245185 製備型超臨界流體層析（SFC)於在8〇公克/分鐘及8〇 巴背壓下操作之Thar SFC_㈣統上進行。f柱為 OJ-H ( 250 X 30 ) mm ’ 5 μιη。共溶劑：2〇%含 〇 異丙胺 之異丙醇；稀釋劑：甲醇+異丙醇（5〇 + 5〇)。 方法G : 製備型
Phenomenex hplc使用水及乙腈作為溶離劑於配備有 Gemini C18 250 X 21·2 mm X 5 μπ1 管柱之
Shimadzu LC-8A儀器上進行。移動相Α:水（含有〇〇5% 氨’ ν/ν)，移動相β :乙腈。梯度：在25分鐘内Β自25% 至 55%。 方法Η : 製備型HPLC使用水及乙腈作為溶離劑於配備有 3%咖（：18管柱（250 _)<5〇_，1〇_)之讣— FRC-10A儀器上進行。移動相a :水（含有〇 TFA，， 移動相 Β ·乙腈。梯度：1 〇_400/。Β，0-22 分鐘；40-70。/。Β , 23-35分鐘。 方法I : 製備型HPLC使用正己烷及乙醇作為溶離劑於配備有
Chiralpak-IA 管柱（250 X 30 X 5 μηι)之 Gilson-GX-821 自 動取樣器（Pumps-333及334偵測器-UV)儀器上進行。移 動相A :正己烧（8 5 % )，移動相β :乙醇（15 % ) »方法： 等度法，操作時間30分鐘。 方法J :
製備型 LCMS 於由 Sciex Applied Biosystems API150EX 50 201245185 單一四極質譜儀及常壓光電離（Appz )離子源、Gilson 333/334 系、Gilson UV/VIS 155 偵測器及 GiIS0n GX 281 取 樣器/溶離份收集器組成之系統上進行。 持續時間：每次樣品注射約7.5分鐘。管柱：Sunfire Prep C18 5 μιη，19 x 50 mm，喷霧器溫度：425χ：，注射體積： 0-200 μ!^ ’流速：40毫升/分鐘，溫度：4〇。〇。 溶劑：Α:含有0.05%v/vTFA之水，Β:含有〇 〇5%Wv TFA之曱醇。 時間，分鐘 %B 0.00 10.0 3.00 100.0 3.20 100.0 3.21 10.0 梯度 注射至移動相Β中-自注射至施加於管柱上/與移動相a 混合之時間：0 · 7分鐘（在梯度程式中之τ = 〇八 此 刀隹里之月) 〇 方法K : 製備型超臨界流體層析（SFC)於在65莶Λ ,、 宅升/分鐘及100 巴背壓下操作之Berger MultiGram系統！·、杜^ 進行。管柱為 DAICEL AS250 mm X 30 mm，5 μηι 〇 移金I . 相.A :超臨界 C02 · B ： EtOH ( 0.05% ΝΗ3Η20) » A:B = 7c.0_ 2 5。管柱溫度 3 8 C。 良 製備中間物 製備吲味 51 201245185
NH2 IM1 · C-(2- ψ基_1H•。引0朵·5_基卜甲胺 步驟1 : 將 5 -漠-2 φ «· 、'肀基0引β朵（6.00 g，28.6 mmol)溶解於啥琳 (50 mL)中。沃丄& τ 添加氰化銅（7.46 g，83.3 mmol)。使混合物 回流1小時。 混合物冷卻至室溫，用EtOAc ( 500 mL)稀釋且用冰 β两酉参 ζ 1 "\/f、 瓜 )洗膝。有機層用鹽水洗務，經]VIgS04乾燥， 過滤且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化石夕，庚烧：EtOAc 1:1 ) 仟到呈棕色固體狀之2-曱基-1H-吲哚-5-曱腈（4.11 g， 83%) 〇 步驟2 : 將 LiAlH4 ( 9_7〇 g ’ 255 mmol)懸浮於 THF ( 400 mL) 中且所知懸浮液於冰/水浴中冷卻。在保持内部溫度為5-7 C下歷時30分鐘逐滴添加2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈（11.4 g， 73 mm〇l )於THF ( 1 〇〇 mL )中之溶液。接著加熱混合物至 回/;,L維持1小時。混合物於冰-水浴中冷卻。向此混合物中 依序添加20 ml水、1〇 m丨氫氧化鈉溶液（5 μ)及50 ml 水且&拌混合物1 〇分鐘。添加大量MgS〇4。混合物再搜拌 1 〇分鐘且接著過濾。殘餘物用THF充分萃取。向合併之渡 液中添加EtOAc ( 1 L )且此溶液經MgSCU乾燥。混合物進 行過;慮且蒸發至乾燥’得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物 (11.9 g，97%)。 52 201245185 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10,76 (s，1H)，7.31 (s，1H) 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3,73 (s, 2H)，2.36 (s，3H)。
步m \ ·. 2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈 向圓底燒瓶中裝入含5-溴-2-曱基吲哚（20.0 g，952 mmol )之喹啉（200 mL )。添加氰化銅（13 3〇 g，148 $ mmol )。使混合物回流丨小時。緻密沈澱物之形成在反應早 期阻礙祝掉’隨後沈殿物消失。混合物冷卻至室溫且傾至 EtOAc (0.5L)及 6NHC1 ( 250 mL)中。過濾混合物。濾 液用冰冷鹽酸（2M)充分洗務。有機層接著用鹽水洗條， 經Mgscu乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化妙，Et〇Ac: 庚院1:1)得到呈淡棕色粉末狀之2_甲基_1Η_η引。朵-5_曱腈 (13.0 g ’ 80% )，Μρ 125-7。。。 步驟2 : 向乾燥圓底燒瓶中裝入含2-曱基-1Η-吲哚-5_甲腈（2.00 53 201245185 g，12.8 mmol)之THF (2〇 mL·)。逐滴添加溴化曱基鎂於 曱笨中之溶液（1 ·40 Μ，45.7 mL )。加熱混合物至回流隔夜。 混合物冷卻至室溫。添加甲醇（3 mL)且攪拌混合物i小 時。過濾所得懸浮液，且濾液蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮 於曱醇（30mL)中且冷卻至〇_5»c。歷時2〇分鐘逐份添加 四氫硼酸鈉（0.969 g，25.6 mmol)且混合物接著在室溫下 攪拌隔夜隨後回流2小時β混合物冷卻至1 〇 且添加水（8 mL )與乙酸（3 mL )之混合物。反應物在室溫下攪拌3 〇 分鐘，加熱至回流維持丨小時且接著蒸發至乾燥。殘餘物 用冰水稀釋《添加Na〇H (濃）直至ph值達到8_1〇且混合 物用Et〇Ac(3xl00mL)萃取。合併之有機層用鹽水（二 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧 化矽，EtOAc:乙醇：TEA 100:5:4 )得到呈油狀之外消旋ι (2_ 曱基-1H-吲哚-5-基）-乙胺（l，62 g，73〇/〇)。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.35 (br s, 1H), 7.51 (Sj 1H)’ 7·27_7·22 (m，1H)，7.16-7.10 (m，1H)，6 22 (s，1H)， 4.27-4.21 (m，1H)，2.44 (s，3H)，l_6〇 (br s，2H)，1.50 (d，J = 6.9 Hz, 3H)。 ’
nh2 IM3 : C-(3-甲基-1H-吲哚-5-基）·甲胺 54 201245185
nh2 步驟1 : 向乾燥圓底燒瓶中裝入含5_溴-3_甲基叫丨 夫T丞句哚（5·〇〇 g， 23_8 mmol)之喹啉（50 mL)。添加氰化銅（6 4〇 A g ’ 1 -4 mmol ) 且混合物在劇烈攪拌下回流1小時。使混人 σ初達到室溫且 接著傾至EtOAc ( 4Ό0 mL )中並攪拌5分鐘。禍 過濾懸浮液。 渡液依。人用冰冷鹽酸（2 Μ )及鹽水洗滌。有嫵 n ,機層經 MgS04 乾综，過濾且绦發至乾燥。急驟層析（二氣 艽化矽，EtOAc: 庚烷1:1 )得到呈深棕色粉末狀3甲基 -吲哚-5-甲腈 (2.90 g，78%) 〇 1H NMR (500 MHz，DMSO) δ 11.34 (s，lH)，8 〇3 (s 1H) 7^52-7.47 (m, 1H), 7.43-7.38 (m5 1H), 7.32 (s> 1H)j 2.$29 步驟2 : 向乾燥圓底燒版中裝入含LiAlH4(2.47g，65 〇_〇1) 。（5 mL )。混合物冷卻至〇。〇。在保持内部溫度為 8-12C下歷時1〇分鐘逐滴添加3_曱基吲哚_5_曱腈 (2·90 g ’ 18.6 mm〇1)於 THF ( 50.0 mL)中之溶液。隨後使 混合物回、流45分鐘。混合物冷卻i (TC且小心地用水（5 mL)、隧後氩氧化鈉溶液（5 M，2 5 及最終水（ns mL) 4滅°授拌混合物5分鐘。添加大量MgS04。混合物授摔 1〇刀鐘，過濾且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，EtOAc: 55 201245185 庚烧1:1至EtOAc.乙醇.二乙fee 70.25:5)得到呈淡棕色粉末 狀之標題化合物IM3 ( 1.75 g，59%)。 1H NMR (500 MHz，DMS0) δ 10.62 (s，1H)，7.41 (s，1H)， 7.29-7.22 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.79 (s, 2H) 2.28-2.21 (m, 3H)。
nh2 1M4 : C-(7-甲基-Ui-吲哚-5-基甲胺
步驟1 : 向圓底燒瓶中裝入含3 -甲基-4-硕基苯曱醇（3〇〇§，179 mmol )之二氣曱烷（200 mL )。向此溶液中添加三乙胺（4〇 〇 mL，287 mmol)及 4-二曱胺基吡啶（2 2〇g，18 溶液冷卻至0Ό。在保持内部溫度為4_UT：下歷時1〇分鐘 逐滴添加第三丁基二曱基矽烷基氣（29 8 g，197mm〇l)溶 解於二氣曱& (50 mL)中之溶液。混合物接著在室溫下揽 拌隔夜。混合物進行過濾且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧 56 201245185 化矽，庚烷：Et〇Ac 4:1)得到呈黃色油狀之第三丁基_二曱 基-(3-甲基-4-硝基-苯甲氧基）_矽烷（53丨g，定量）。 步驟2 : 向圓底燒瓶中裝入含第三丁基-二曱基_(3_甲基_4_硝基 -苯甲氧基）-石夕烷（42.0 g，142 mmol)之 THF ( 800 mL)。 混合物於乾冰/丙酮浴中冷卻至_4〇t^在保持内部溫度介於 /、25 C之間下歷時1 〇分鐘添加漠化乙稀基鎮於『Η?中 之溶液（1.0 Μ，440.0 mL)。混合物接著在_35〇c下攪拌2〇 分鐘。冷混合物傾至氣化銨水溶液（1〇%，1.5 L)中。此混 合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，庚烷：Et〇Ac 4·〇得到呈紅色油狀之5-(第三丁基-二曱基_矽烧基氧基甲 基 Μ-曱基-1Η·吲哚（8.95 g，23%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s，1H)’ 7.34-7.26 (m，2Η)，6.83 (s，1Η)，6.42-6.38 (m，1Η)，4.72 (s，2Η)，2.46 (s，3H), 0.94-0.87 (m，9H)，0.08 (s，6H)。 步驟3 : 向圓底燒瓶中裝入含5-(第三丁基·二曱基_石夕烧基氧基 曱基）-7-曱基-1H-吲哚（8.95 g，32.5 mmol)之 thf( 1〇〇 mL) 且於冰-水浴中冷卻。在2-4°C下歷時l〇分鐘逐滴添加氣化 四正丁銨於THF中之溶液（1.0 Μ ’ 34.0 mL)。混合物在室 溫下攪拌3小時。混合物傾至鹽水中且用Et〇Ac萃取。合 併之有機層用鹽水洗條，經MgS〇4乾燥，過渡且蒸發至乾 操。急驟層析（二氧化矽’ EtOAc:庚烷1 ·· 1 )得到呈深紅色 57 201245185 油狀之粗（7·甲基]Η·。弓卜朵-5-基）-甲醇（3·44 g，56%)。 步驟4 : 向圓底燒瓶中製入含（7·曱基-1HH5基）甲醇（3 44 g’ 之THF(125mL)。向此溶液中添加鄰苯二 甲酿亞胺（3.34 g，22.7 mm〇1)及三笨膦（7 6l g，29 〇 mmol)。混合物攪拌1〇分鐘且接著於冰水浴中冷卻。在保 持内部溫度為10-25。。下歷時1〇分鐘逐滴添加偶氮二曱酸 二乙醋於甲苯中之溶液（G.225 M，141接著在室溫 下攪拌混合物2小時。濃縮混合物至體積為約15〇 m卜此 物質之急驟層析（二氧化矽，Et0Ac:庚烷！：丨）得到呈淺黃 色粉末狀之粗2·(7·曱基-1H-吲哚-5-基甲基）_異吲哚 酮（3.27 g，47%)。 步驟5 : 向圆底燒瓶中裝入含2-(7_曱基-1H-吲哚-5_基甲基）異 °弓卜朵-1，3-二酮（3.27g，8.45mmol)的 THF (30mL)與曱 醇（100 mL )之混合物。添加水合肼（1.23 mL，25 3 mmol ) 〇 使現合物回流3小時。接著濃縮混合物至體積為約5〇 mL。 形成大量白色沈澱物，過濾混合物且濾液進行急驟層析（二 氣化矽’ EtOAc:乙醇：三乙胺85:10:5)，得到呈褐色固體狀 之化合物 IM4 ( 0.771 g，54% )。 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (s，1H)，7 32_7 23 (m5 2H), 6.87 (s, 1H), 6.38-6.31 (m, 1H), 3.76 (S} 2H), 2.44 (s, 3H) 〇 58 201245185
1M5 : C-(2_三氟甲基-1H-吲哚-5-基）-甲胺 該化合物如WO2009/127678A1 t所述製備。
1M6 : 。弓！哚-5_基）_ 乙胺 s玄化合物購自Chembridge，目錄號4102139。
IM7 : C-(6-甲基-1H-吲哚-5-基）-甲胺 向乾燥圓底燒瓶中裝入懸浮於60 ml THF中之LiAlH4 (1·〇9 g，28.8 mmol)。懸浮液冷卻至〇_5°C。逐滴添加5_ 氰基-6-甲基吲哚（1.5〇 g，9.60 mmol )於 THF ( 30 mL )中 混合物攪拌10分鐘並接著過濾。濾; 析（二氧作矽，EtOAc:乙醇：TEA 90: 標題化合物（1.3 5 g，8 8 % )。 之〉谷液。在添加完成後，反應物加熱至回流維持3小時。 反應物藉由小心添加水（〇·5 mL )、接著2 N Na〇H ( 0 5 mL ) 及最終水（2.5 mL)淬滅。向反應混合物中添加MgS〇4且 。急驟層 固體狀之 慮液蒸發至乾燥 90:10:4)得到呈 59 201245185 1H NMR (500 MHz，DMSO) δ i〇 82 (s，1H)，7 46 (s，1H)， 7.22-7.18 (m，1H)，7.15 (s，1H)，6.32 (s，1H)，3.75 (s，2H)， 2.37 (s，3H)。
H
Nh2 IM8 ·· C-(2,3-二甲基-1H-吲嗓 _5·基）·甲胺 a亥化合物購自Enamine’目錄號EN300-55879。 IM9 . (m(2-甲基。引哚_5基卜乙胺反1MU (-)-S-l-(2-曱基·ιη-吲哚-5·基）-乙 _ 約1 ·5 g外消旋物質IM2進行製備型SFc異構體分離 (方法E)，得到：
IM9 :卜曱基_1H-吲哚-5-基）_乙胺 分離出0.170 g(方法E)。旋光度+ 24.7。（ 0.5%於CH3OH 中）。胺IM9與苯基-丙胺酸（（S)-組態）之鹽之晶 體顯示IM9之絕對組態為（R)。
Η nh2 60 201245185 IM13 : (-)-S-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）-乙胺 分離出0.278 g (方法E)。
IM10 : (-)-(S)-2,2,2-三氟-1-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）-乙 胺
步驟1 : 在-78°C下向1-苯磺醯基-2-曱基-1H-吲哚-5-甲腈（10.0 g，3 3.8 mmol )於二氣曱烧（100 mL )中之溶液中逐滴添 加 DIBAL-H (1M 於曱苯中，50.6mL，50.7 mmol )。反應 混合物在-78°C下攪拌2小時且接著用2 N HC1 ( 200 mL) 小心稀釋。混合物用EtOAc ( 2 X 250 mL )萃取。合併之有 61 201245185 機層經NajO4乾燥且蒸發至乾燥。粗物質用乙醚洗滌，得 到呈黃色固體狀之1·苯磺醢基_2_甲基_1H•吲哚甲醛（9 〇 g，89% )。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2 : 在室溫下向1-笨磺醯基·2_甲基_1H•吲哚_5甲醛（25〇 g，83.6 mm〇1)於無水THF( 5〇〇 mL)中之溶液_添加（s)2· f 基-2-丙烷亞磺醯胺（i5.2g，i25.4 mmol)及 Ti(〇Et)4( 38.1 g，167.2mmol>在回流下攪拌反應混合物6小時。反應混 合物接著用鹽水（500 mL)稀釋且所得混合物用Et〇Ac ( 2 X 500 mL)萃取。合併之有機層經無水Ν^8〇4乾燥且蒸發 至乾燥，得到呈淺黃色液體狀之（s)_2·曱基_丙烷_2_亞磺酸 1-(1-苯磺醯基-2-甲基-1H·吲哚-5-基）-亞甲基醯胺（32.〇 g， 9 5 % )’其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3 : 如 Olah，G.專人，dwgew. C/zew. /ηί. 2001，40，3 589·590中所述進行此步驟：在-55Ό下向（S)-2-曱基-丙烷 -2-亞磺酸1-(1_苯磺醯基·2_甲基_1H_吲哚-5_基）_亞甲基醯 胺（2.0 g，4.97 mmol)於無水THF ( 60 mL)中之溶液中 添加一氟二苯基石夕酸四丁録（5.3 g，9.95 mmol)及TMSCF3 〔1 ·41 g，9.95 mmol )。反應混合物在-55°C至0eC下攪拌1 小時。反應混合物接著用飽和NH4C1水溶液（50 mL )稀釋。 混合物用EtOAc( 2 X 50 mL)萃取。合併之有機層經Na2S04 乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，EtOAc:石油域 1:3 )得到呈灰白色固體狀之（s)_2_甲基-丙烷-2_亞磺酸 62 201245185 [(S)-l-(l -苯罐醯基-2-甲基-1H-。弓丨哚-5-基）-2,2,2 -三氟-乙 基]-醯胺（1.8 g，77%)。 步驟4 : 在（TC下向（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-l-(l-苯磺醯 基-2 -曱基-1H-0引0朵-5-基）-2,2,2-三敗-乙基]-醯胺（8.0 g， 16.94 mmol )於 Me〇H( 160 mL )中之溶液中添加 KOH( 14.25 g，2 5 4 m m ο 1 )。在2 5 C下授摔反應混合物4 8小時。反應混 合物傾至水中且攪拌30分鐘。過濾混合物且剩餘物用正戊 烷（50 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之（S)-2-甲基-丙烷 -2-亞磺酸[(S)-2,2,2-三氟-1-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）·乙基]_ 醯胺（3.3 g，59% )。 步驟5 : 在0 C下向（S)-2-曱基-丙院-2 -亞項酸[(s)-2,2,2 -三氟 -1·(2-甲基-1H-吲哚-5-基）-乙基]-醯胺（6.3g, 19.〇mmol) 於乙醚（64mL)中之溶液中添加2MHC1之乙喊溶液（32 mL )。隨後在25 °C下攪拌反應混合物4小時。接著過淚反 應混合物且剩餘物用EtOAc洗滌並在真空丁乾燥。將粗_ 溶解於水（120 mL)中並用1 M NaOH鹼化。過渡所得混 合物且剩餘物用水（60 mL )洗滌，得到呈淺棕色粉末狀之 標題化合物IM10 ( 3.5 g，81%) » 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.91 (iH, s), 7.48 (1Η s) 7-23-7.21 (1H, d), 7.08-7.06 (1H, d), 6.1〇 (1H, s)? 4.44.4.43 (1H，m)，2.37 (3H, br s)。 (比旋光度-20.1。，0.51°/。MeOH) 63 201245185
* 5-基）-乙胺（次要）
IMll : (R)、H4_ 氟·2 , u £ ,鼠甲基引嗓_5_基）_乙胺 及（S)-l-(4-氟-2、甲基 _1H-丨 y
步驟3
在 0 C 下添加 DIBAL-H ( 〇 4S THF φ 4 ^ ^ . mL，0.5 贿〇1，ι·〇 M 於
iHF中）至4-氟.2·曱基_1H 於無水 THFih 、 木_5·甲腈（5〇mg，〇.29nrno〇 歹、無水THF ( 〇·5 mL )中之混人 na ,,, 13物中。反應混合物在〇 °C下 &拌30分鐘且接著在不冷卻 下攪拌隔夜。混合物用水淬滅 用EtOAc ( 200 mL)萃取。有機層經Na2S〇4乾燥且蒸發 至乾燥。殘餘物藉由pTLC純化，得到呈白色固體狀之4· 氟-2-甲基-1H-叫丨哚-5-甲醛（23 mg，45%)。 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 10.35 (s, 1H)S 8.25 (s, 1H), 7‘53(m，1 H)，7_05 (m，1 H), 6.37 (m，1 H)，2.40 (s，3H)。 步驟2 : 64 201245185 在室溫下攪拌4-氟-2-曱基-1H-吲哚-5-甲醛（1.5 g，8.5 mmol)於THF( 3 0 mL)中之混合物。向此混合物中添加（s)_2-甲基-2-丙烧亞磺醯胺（2〇g，17〇 mrn〇i)及 Ti(〇Et)4 ( 5.8 g ’ 25·5 mmol )且使混合物回流隔夜。混合物接著進行冷卻， 用水稀釋且用Et〇Ac ( 1〇〇〇 mL)萃取。有機層經Na2S04 乾燥且蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之粗（s)_2•甲基·丙烷 •2_亞磺酸1_(4_氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）-亞甲基醯胺（2.〇 g，87% )，其不經進一步純化即使用。 步驟3 : 在-78°C 下逐滴添加 CH3MgBr( 7.3 mL，22.0 mmol，3.0 Μ於THF中）至⑻_2_甲基丙炫_2_亞磺酸卜⑷氣_2·甲基 1Η弓丨木5-基）-亞曱基醯胺（2〇g，8.8ninl〇l)於無水THF (35 mL )中之溶液中。接著移除冷卻且反應混合物在室溫 下授摔1小時。再添加7 3 mL CH3MgBr ( 3.0 Μ於THF中） 且混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水淬滅且用Et〇Ac (2000 mL )萃取。有機層用水、鹽水洗條且經叫抓乾燥 並蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化碎，Et〇Ae:石油鍵i :2〇 至1:2)得到呈黃色固體狀之（s)_2曱基-丙烷·2_亞磺酸 [W-W4-敗-2·曱基-1H_。引哚.5_基）_乙基]酿胺（i2 g， 46%)。根據1HNMR，非對映異構體比率為約7:3。 步驟4 : 在室溫下於HC1之MeOH溶液（20·0 mL，4 〇 M)中 攪拌⑻_2-曱基-丙烧·2-亞石黃酸[(R)-l-(4-氟·2-曱基-1H-n引 哚-5·基)-乙基]•醯胺（1.2 g，“ _〇1)(非對映異構體比 65 201245185 ΙΜ11。為約 7:3 R:S 化即使用且用於製 率7·3 )2小時。4合物蒸發至乾燥，得到 之二元混合物之此混合物不經進一步純 備醯胺53及54。 、
nh2 IM12 : C-dfjns·基）甲胺 S 匕。物購自 Slgma_Aldrich，目錄號 655864
IM14 ： C-η - ^ ^ ^ ~一氟甲基-1Η-吲朵-5-基）-甲胺
乂*F
F 步驟1 : °氛基引。朵（10.0g，70 mmol )於二氣曱烷（l50mL) 投摔’谷液中添加Na〇H( 8.4 g，210 mmol)於水（I2 mL) 中之溶液。添加氯化苯甲基三乙銨（〇.795 g，3.5 mmol)且 攪拌反應混合物1 5分鐘。使CHC1F2氣體穿過反應混合物 淨化3小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且有機層用水洗 66 201245185 • 滌。有機層經無水Na2S〇4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二 氧化矽，EtOAc:己烷1:9)得到呈無色固體狀之卜二氟曱基 -1H-吲哚-5-甲腈（9.1 g，67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.9 (1Η, s), 7.6-7.7 (1H, m)，7.5-7.6 (1H，m)，7.1-7.4 (2H，m)，6·7 (1H，m)。 步驟2 : 向i-二氟甲基-m』引哚甲腈（9 〇g，46 〇_〇1)於 甲醇（4〇mL)中之溶液中小心添加雷尼鎳（RaneyNi)(〇 9 g)’隨後添加氧之甲醇溶液（5M，4〇mL)。反應混合物在 60磅/吋（psi)下氫化24小時。反應混合物接著經由矽藻 土塞過濾且濾液在真空中濃縮。急驟層析（二氧化矽，Me〇H: 二氣甲烷15:85)得到呈棕色半固體狀之標題化合物 (5.1 g . 56%)。 1H NMR (400 MHZ，DMSO) δ 7.8-8.1 (1H，m), 7 55_7 65 (3H，m), 7.32-7.26 (1H，m)，6·67 (1H，s)，3.8 (2H，s)。
F-\
F IM15 : C-(l-二氟甲基·2_曱基-1H_吲哚_5_基）_甲胺 67 201245185
步驟1 : 在 0°C 下向氫化鈉（60%，42.0 g，1.053 mol )於 THF (600 mL)中之懸浮液t緩慢添加5-氰基吲哚（50.0 g，0.3 5 1 mol)於THF ( 200 mL)中之溶液。攪拌混合物30分鐘。 接著在0°C下緩慢添加苯磺醯氣（in.5 g，0.633 mol)於 THF ( 200 mL )中之溶液。使混合物達到室溫且接著攪拌 15小時。添加EtOAc且混合物用1 N鹽酸洗滌。水層用 EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2S〇4乾燥且濃縮至乾 燥所知固體用石油醚洗滌，得到呈黃色固體狀之卜苯項 酿基-1H-吲哚 _5_甲腈（80.0 g，81%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.09-8.07 (ΙΗ,ά), ^•90-7.88 (3Η, m), 7.70-7.69 (lHj d), 7.61 (1H, s), 7.59-7.55 (lH，t)，7.50_7 47 (2Ht) 6 73 672(iH，幻。 步驟2 : 在-78。0下在氮氣氛圍下向ldau 8m，i »弓卜凡I ^ THF (3G⑷中之溶液中添加苯續醯基_】 甲腈（4.〇g，14」_⑴於THF(15mL)令之 液。授拌混合物30分鐘’使溶液溫度緩慢上升至·机且 68 201245185 分鐘之後使混合物再冷卻至_78»c。向此溶液中逐滴添加 MeI (4_42 g，3K1 _〇1)於 THF ( 15 mL)中之溶液。反 應溫度維持在_加下2小時。接著使混合物㈣室溫且靜 置隔夜。混合物用Et0Ac豨釋且有機層用1 N鹽酸洗滌。 有機層蒸發至乾燥 '急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac:石油醚 1:4)得到呈灰白色固體狀之卜苯磺醯基_2_甲基_ih-吲哚 甲腈（2.2 g，52% )。 ' 1H NMR (400 MHz, DMSO) 》.19 (1H，m)，8.05 (1H, s) 7.94-7.92 (2H, m) 7 76-7 74 ΠΗ 、
V η, m;, /./〇 /./4 (1Η, m)) 7.70-7.68 (1H m)，7.64-7.60 (2H，m)，6.71 (1H, s)，2.63 (3H，s)。 ， 步驟3 : ’ 在（rc下向苯續醢基_2.甲基.1η·μ·5甲猜於 THF:Me0H ( !:，36 mL )中之搜拌溶液中逐滴添加ν咖 八於水（1GmL)中之溶液1拌混合物30 =移除冷卻且混合物靜置隔夜。在真空中濃縮混合物。 殘餘物用水稀釋且水層用EtOAc萃取。八 Na2S04乾燥且蒸發至乾燥'急驟層析得到；：：：機層經 之2-甲基-則卜朵·5_甲腈（〇85g，73〇句。又色固體狀 1HNMR(400 MHz5CDC13) 6 8 2 1 rm u 7-3^7 or γU 5 br s)5 7.84 (1H} 0, 7.36-7.25 (2H，m)，6·29 (1H，S)，2.47 (3H 。
步驟4 : 5 S 在(TC下…基，舊”腈 於二氣甲烷UOOmL)中之攪拌溶液中依 -2mm〇1) g，154 mmol 於 15 m：L 水中）及翕 / 人、小加 NaOH( 6· 1 5 銨（0.58 g 丫）及虱化笨甲基三乙 69 201245185 .攪拌混合物15分鐘。使 、、？人此、& , 使CHC1F2氣體穿過反應 Λ σ物淨化3小時。反應混合物用二 & 氣曱烷稀釋，經Na2S04 乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二 乳化矽，EtOAc:石油醚 .4)仵到呈灰白色固體狀之丨·二良 » ^ , 軋r基_2_甲基_ιη·吲哚-5- 甲腈（3.1〇 g，29% )。 7.83 (1H，s)，7.61-7.59 1 (!Η, m), 6.39 (1H, s). 1H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ UH，m)，7.47-7.45 (1Η，m)，7.41-7.1 2.54 (3H，s)。 步驟5 : 向1-二氟甲基-2-甲基-1Η_，·5_甲腈（3」g，l5〇 —1)於甲醇（20 mL)中之授拌溶液中小心添加雷尼鎮 (0.35 g)’隨後添加氨之甲醇溶液（2〇 mL，5 m)。混合物 在60崎/叶下氫化i 2小日夺。反應混合物接著經由碎藻土塞 過據且渡液蒸發至乾燥。急驟層析（二氧切，Me〇H:二氣 甲烷1:9)得到呈灰白色固體狀之標題化合物ιμι5(2.“， 82%) 〇 1H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.74 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.53-7.51 (1H，m)，7.16_7·14 (1H，m)，6 3〇 (1H，s)，3 84 (2h， br s)，2.48 (3H，s) 〇 2
NH IM16 : C-(2-甲基-d3-lH-吲哚-5-基）·甲基_胺 70 201245185
步驟1 : 添加 LDA 之 THF 溶液（20·4 mL，1.8 Μ 溶液，36.87 mm〇l)至THF ( 20 mL)中且混合物在-78Ό下冷卻。逐滴 添加1_笨續醯基-1H-吲哚-5-曱腈（8.0 g，28.36 mmol)於 THF ( 1 5 mL )中之溶液。在30分鐘後，使混合物達到·40 C °在此溫度下攪拌30分鐘之後，冷卻混合物至_78 X：。逐 滴添加 3 碟甲烧_D3( 8.22 g，56.73 mmol )之 THF( 15 mL ) 0 吏匕σ物達到至溫隔夜。添加EtOAc ( 60 mL· )且所得混合 物用1 N鹽酸（6〇 mL )洗條。有機層蒸發至乾燥。急驟層 (氧化矽，Et0Ac:石油醚1:4 )得到呈灰白色固體狀之 1-苯續酿基上甲基-UH-吲嗓小甲腈（3·2 g，38%)。 步驟2 : 在下向！-苯磺醯基_2_甲基-d3_m_，哚_5_甲腈（22 随。0於THF:Me0H ( 18 mL:18叫中之劇㈣ 添加1GMNa0H(1()mL)。授拌混合物3〇分 Si:在不冷卻下靜置隔夜。在真空下移除揮發性組分 、物用水（2〇mL)稀釋且用乙酸乙酿（mL)萃 。。併之有機層經Na2S〇4乾燥且蒸發 (二氧切，A—⑷得到呈灰白乾广急驟層析 于〗至夜白色固體狀之2- 71 201245185 8〇〇 mg，68% )。 甲基-drlH-吲哚-5-甲猜 步驟3 : ^ 甲基 d3_1H-。引哚-5 -甲腈（600 mg，3.77 mmol )於 曱醇（l〇mL)中之、’交、为+
〆 合及中依次添加雷尼鎳（100 mg)及5M 氨之甲醇;谷液（15 mL 反應溶液在6〇碎/时下氫化12小 時/尾合物經由石夕藻土塞過濾且濾液蒸發至乾燥。急驟層 析（二氧化矽’ MeOH:二氛甲烷12:88)得到呈灰白色固體 狀之標題化合物IM16 ( 0.55 g，89% )。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 10-74 (1H，s)，7.29 (1H，s)， 7.17-7.15 (1Η，d)，6.94-6.92 (1Η，d)，6.03 (1Η，s)，3 71 (2η， s)，1·66 (2H，寬峰）。
nh2 IM17 : C-(l-三氣
步驟-1
步驟-3
F 步驟1 : 72 201245185 在0°c下向5·氰基吲哚（20 〇g，14〇mm〇1)於三氟乙 酸（150mL)中之攪拌溶液中添加三乙基矽烷（ 45 2 mL， 28 1 mmol )。在0 C下攪拌反應混合物4小時。反應混合物 用EtOAc( 200 mL)稀釋且有機層用iNHCl( 200 mL)萃 取。水層用50% NaOH溶液鹼化至pH 1〇11且用m〇Ac ( 2 X 200 mL )萃取。合併之有機層經無水Na2S04乾燥且蒸發 至乾燥，得到呈淺黃色固體狀之2,3_二氫.吲哚_5_曱腈 (6.2 g ’ 31〇/0)。物質不經進一步純化即使用。 步驟2 : 〇 C 下向 NaH ( 2.5 g，108 mm〇i)於 DMF ( 100 mL) 中之懸浮液中添加2,3.二氫.1H_十朵_5•甲腈（6·2 g，43.〇 mm〇1)。在15分鐘後，依次添加CS2(3 8虹，Μ 6_〇ι) 及Mel ( 4.0 mL ’ 64.6 mmM )。在室溫下搜拌反應混合物！ 小時。反應混合物接著傾於冰上，所得混合物。剩餘 物用二氯甲烧洗蘇，得到呈灰白色固體狀t 5_氰基_2,3_二 氫H1·二硫代甲酸甲(7 5g，76%)。物質不經進一步 純化即使用。 在0C下向5-氰基·2,3-二氫-η引哚_丨_二硫代甲酸甲酯 (8.0 g 34.1 mm〇i)於二氯曱烷（2〇〇 中之攪拌溶液 中逐滴添加二氫三氟化四丁錄（51.4g，it·。！）於二 氣甲烷（50 mL )中之溶液。向此混合物中添加3 g，170.7 mm0〇。反應混合物在室溫下攪拌18小時且接著 用氯甲院（1 〇〇 mL )稀釋。混合物用水（⑽心）、蜂水 、100 mL)洗滌且接著經無水叫§〇“乞燥並蒸發至乾燥。 73 201245185 急驟層析（二氧化矽，EtOAc:己烷1:9 )得到呈淺黃色 油狀之1-三氟甲基-2,3·二氫-1H-吲哚-5-曱腈（4.〇g，56%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48-7.43 (2Η, m), 7.04-7.02 (1Η，m)，3.85-3.80 (2Η，m)，3.18-3.13 (2Η，m)。 步驟3 : 在室溫下向1-三氟曱基-2,3-二氫-1H-吲哚_5·甲腈（4 〇 g; 18.9mmol)於CC丨4( 100mL)中之攪拌溶液中添加nbs (6.7 g，37.7 mm〇l)。在8〇Γ下攪拌反應混合物18小時。 反應混合物用二氣甲烷（1〇〇 mL )稀釋且所得混合物依次 用水（100mL)及鹽水（100mL)洗滌。有機層經無水Na2s〇4 乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac:己烷 15:85)得到呈淺黃色固體狀之弘溴」·三氟甲基·ih_吲哚_5· 甲腈（5.0g，93%)。 在室溫下向3-溴-1-三氟曱基-1!^_吲哚_5_甲腈（5〇〇 mg; 1.73mm〇l)於 Me0H.NH3 (2〇mL，5M)中之溶液中 、、’』、、加10/〇 Pd/c ( 100 mg )。反應混合物在室溫下在H2 ( 6〇 碎Λ寸）下搜拌2小時。反應混合物接著經由石夕藻土塞過滤 且濾液蒸發至乾燥，得到呈灰白色固體狀之丨三氟曱基_ιη_ °引 °朵-5·曱腈（350 mg，97%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (1Η, s), 7.68-7.66 m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.44-7.43 (lHj m), 6.75-6.74 (1H, m)。 ， 步驟4 : 在至溫下向卜三氟曱基·1Η-吲哚-5-曱腈（350 mg，1.67 74 201245185 mmol)於 MeOH.NH3 ( 20 mL，5 Μ)由 〒之溶液中添加雪尼 鎳（1 00 mg )。反應混合物在h2 ( 6〇砝/上、 、 呀）下搜拌2小時。 反應混合物經由矽藻土塞過濾且濾液基 之瘵發至乾燥。粗化合 物用戊烧洗滌，得到呈白色固體狀之c_(1_二菌田A 1U ?| —氟甲基-1H-吲 哚-5-基）-曱胺 IM17 ( 0.200 g，57%)。 1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.22 (2H，寬峰）， 7.81-7.80 (2H, m), 7.68-7.65 (1H, m), 7.5〇-7.47 (1H, m), 6.89-6.88 (1H，m)，4.11 (2H，s)。 ’ ’
nh2 IM18 : C-(2-甲基-1-三氟甲基-iH_吲哚_5_基）甲胺
IM18以與如上概述之IM17及IM16類似之步驟順序 75 201245185 製備。自HC1之乙酸異丙酯溶液分離IM18，得到呈無色晶 體狀的標題化合物之HC1鹽。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 8.31 (3Η, br), 7.67 (1H, s), 7.61-7.58 (1H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 6.65 (1H, s), 4.08 (2H, s), 2.50 (3H, s)。
nh2 IM19 : C-(l-甲基·2-三氟曱基-1H-吲哚-5-基）-甲胺
步驟1 : 在室溫下添加NaH ( 0.71 g，0.029 mol)至2-三氟甲基 -1H-吲哚-5-甲腈（如WO2009/127678A1中所述製備）（2.5 g ; 0.011 mol )於DMF ( 50 mL )中之溶液中。反應混合物 冷卻至0 °C，逐滴添加Mel且反應混合物緩慢升溫至室溫。 在攪拌4小時之後’反應混合物傾至冰水中◊過濾混合物 且剩餘物進行乾燥，得到呈淺黃色固體狀之丨_曱基_2_三氟 曱基-1H-吲哚-5-甲腈（2.1 g，79%)。 步驟2 : 在A氛圍下添加雷尼鎳（400 mg )至1-曱基-2-三氟曱 基-1H-吲哚-5-曱腈（2.0 g ’ 8.92 mmol )於 MeOH.NH3 ( 10 76 201245185 Μ’ 50 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下在6〇傍/时 Hz下氫化4小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且蒸發至 乾燥。粗物質用乙醚濕磨’得到呈白色固體狀之標題化合 物IM19( 1.6 g，79%)。使用HC1之乙酸異丙酯溶液（4 〇 M ; 5.0 mL)將化合物轉化成其HC1鹽。 1HNMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 8.24 (3H, br s)，7.79 (1H s)，7.72-7.70 (1H，d)，7.49-7.47 (1H，d)，7.18 (1H，s)，4.11 (2H，s)，3.88 (3H，s)。
IM20 : C-(2-二氟甲基-1H-吲哚-5-基）-甲胺
步驟1 : 在 0 °C下向2-甲醯基-1H-吲哚-5-曱腈（如 W02009153307A1 中所述製備）（3.6 g，21.17 mmol )於 CH3CN:THF( 120 mL:120 mL)中之溶液中添加（Boc)20( 6.0 g ’ 27.5 2 mmol)及 DMAP ( 516 mg，4.234 mmol)。移除冷 77 201245185 卻且混合物在25 °C下攪拌隔夜。反應混合物傾至冰冷水 (100 mL)中且用乙酸乙酯（2 X 200 mL)萃取。合併之有 機層經無水NaaSO4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化 矽，EtO Ac:石油醚1:4)得到呈灰白色固體狀之5·氰基-2-曱醯基-吲哚-1 -甲酸第三丁酯（2 · 6 g，4 5 % )。 步驟2 : 在0C下在N2下向5 -氰基-2-曱醯基弓丨〇朵-1·甲酸第三 丁酯（2.3g’ 8.51 mmol)於二氣曱烷（200 mL)中之溶液 中緩慢添加脫氧加氟物（三氟化雙（2-曱氧基乙基）胺基硫） (7_53 g，34.07 mmol)。混合物隨後在25 "C下攪拌隔夜。反 應混合物接著傾至冷飽和NaHC03水溶液（1〇〇 mL )中。 水層用EtOAc ( 2 X 300 mL)萃取。合併之有機層經無水 NasSCU乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac: 石油醚1:10)得到呈灰白色固體狀之5_氰基_2_二氟甲基· 吲哚-1·曱酸第三丁酯（1.8 g，72%)。 步驟3 : 在〇°C下向5-氰基-2-二氟曱基-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (1.8 g，6.16 mmol)於二氣曱烷（6〇 mL)中之溶液中緩慢 添加三氟乙酸（1 5 mL )且反應溫度緩慢增加至25 〇c並在此 溫度下攪拌12小時。混合物接著用二氣曱烷（1〇〇 mL)稀 釋且用飽和NaHC〇3水溶液（2 X 1〇〇 mL)洗滌。合併之有 機層經NaaSO*乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽， EtOAc:石油醚1:4 )得到呈灰白色固體狀之2_二氟甲基]H_ 吲哚-5-曱腈（0.85 g，72%)。 78 201245185 步驟4 : 向2-二乾甲基-m-。引嗓·5-甲腈（3 〇g,i5 6_⑴於 甲醇（40 mL)中之溶液中小心添加雷尼鎳（〇 5〇隨後 添加5 Μ氨之甲醇溶液（20 mL)e反應混合物在碎μ 下氫化小時。過滤混合物且據液蒸發至乾燥。將粗物質 溶解於EtOAc ( 50 mL )中且冷卻至〇-c。 艰加2 M HC1之 乙醚溶液（5.0 mL )且攪拌混合物2小時。 ^過濾得到呈微紅 色固體狀之呈HC1鹽形式之標題化合物(丄％ ， 64%) 0 1H NMR (DMSO 400 MHz) δ 11 94 (\u .s), 8.33 (3H, br)，7.73 (1H，s)，7.48-7.46 (1H，d)，7·37-7·09 (2H ⑷ 6.8 卜6.8 1 (1H，d)，4.07-4.06 (2H，m)。 ’ ’
NH2 1M21 :(七）-1-(2-三氟曱基-1H-吲哚_5~基）_乙胺
步驟1 : 79 201245185 在0 c下向2_三氣甲基_1Η· —於DMF(5GmL)中之溶^^…，咖 ―。逐滴添加苯甲基漠（4.8mL，=aH(2·8 久應戽合物傾至冰冷水中 ^ …萃取。合併之有機層用鹽水（：乙:旨（2 X 75 ❿州乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（一氧1)洗務，經 得到呈油狀…基層 甲腈（5.〇g’7〇%)，其在靜置時緩慢凝固。 步驟2 : 在（TC下向i_苯甲基_2：=氟 g> 13 ,,、 一氟甲基-則哚I甲腈（4.〇 g 3^mmol)於無水甲苯（1〇mL)中之授掉溶液中逐滴 添加_阶（1.帽於甲苯中，48mL 66 6 —。在添 加元成後，使混合物回流i小時。混合物冷卻至代且接著 用甲醇淬滅。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘且過濾。剩 餘物用甲醇（2G mL )絲。合併之濾液冷卻至G Ό且以小 伤添加NaBH4 ( 4.0 g，66.6 mmol )。接著移除冷卻且混合 物在室溫下攪拌隔夜^見合物在0。〇下用飽和NH4ci水溶液 淬滅且接著用Et〇Ac (2 X l〇〇mL)萃取。合併之有機層用 孤水洗條，經NaaSO4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（中性 氧化鋁’ MeOH:二氣甲烷1:9)得到I.5 g自由鹼。藉由使 用2NHC1之乙醚溶液（i〇mL)將此物質轉化成其HC1鹽， 得到1-(1-苯曱基-2-三氟曱基-1H_吲哚-5-基）-乙胺HC1鹽 (2·〇 g，35%)。 藉由SFC (方法F)對外消旋1-(1-笨曱基_2_三氟甲基 80 201245185 - _111_°引哚-5-基）-乙胺（5.5 g)進行手性分離得到2.4 g (·) 異構體作為峰1 (比旋光度_13.3。，0.5% MeOH )及g ( + ) 異構體作為峰2 (比旋光度+11.5。，0.5% MeOH)。 步驟3 : 在〇°C下向（+)-1-(1-苯甲基-2-三氟曱基-1Η-吲嗓 基）-乙胺（1.1 g，3.46 mmol)於 DMSO ( 11 mL)中之搜掉 溶液中逐滴添加t-BuOK之THF溶液（1 Μ，28 mL，28 mm〇l )。氧氣鼓泡穿過反應混合物1 5分鐘。接著搜拌混合 物30分鐘。反應混合物接著緩慢傾至碎冰中。所得混合物 用EtOAc( 2 X 75 ml)萃取且合併之有機層用鹽水洗務並蒸 .發至乾燥。將粗產物溶解於乙醚（10 mL )中。向此溶液令 添加2 M HC1之乙醚溶液（4 mL )且攪拌混合物5分鐘並 蒸發至乾燥。所得鹽用10〇/〇甲醇之二氣甲烷溶液（5 ml)洗 滌且乾燥，得到呈HC1鹽形式之標題化合物IM21( 0.5 0 g， 55%)。 1HMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.42 (1Η, s), 8.42 (3H, br s), 7.79 (1H, s), 7.54-7.52 (1H, d), 7.46-7.44 (1H, d), 7.〇7 (1H，s)，4.48 (1H，br s)，1.56-1.55 (3H，d)。 (比旋光度+14.71°，0.5% MeOH) IM22 : (-)-1-(2-三氟曱基-1H-吲哚—5-基）_乙胺 (-)-1-(1-苯甲基-2-三氟曱基-1H-0弓丨《•朵-5-基）_乙胺異構 體進行與對於IM21所述相同之步驟，得到（·”·（、三氟甲基 -1H-吲哚-5-基）-乙胺。 (比旋光度-17.22°，0.5% MeOH) 201245185
nh2 基-lli-。引《朵-5-基）-乙胺及 -基）-乙胺 IM23 : (R).1-(6- M -2- ψ (R)-l-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-5
步驟1 : 在25C下向4-溴-3 -氟-苯胺（ a i、认 w VHU.Dg，211·6πηώο1)於 乙酸（52〇 mL)中之溶液中镑梅、夭丄 ”发k添加N-碘代丁二醯亞胺 (57.14 g，253.9 mmol)。揽掉谋人此 Λ 秤混合物90分鐘。反應混合物 傾至冰-水中且過滤。在真空φ私防λ , 乾燥剩餘物，得到呈掠色固 體狀之4_演·5·氟-2-碘-笨胺（60g，9〇%)。 步驟2 : 在〇»C下向4-漠-5-氟·2冬苯胺（3〇〇g 95 2 _〇。、
Pd(PPh3)2Cl2( 3.3 g’ 4·7 mmol)及碘化鋼（〇 9 4 7 職⑷ 於三乙胺（ 700 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基矽烷基乙 炔（9.3g，95·2_1)β隨後在25。〇下攪拌混合物2小時。 82 201245185
石夕烧基乙炔基-苯胺（2〇g，74% ) 74%)。 步驟3 : 在0 °C下向4 -溴-5-(50.0 g ’ 175_4 mmol)於 碘化銅（66.0 g，351 mmc -濞_5-氟-2-三甲基矽烷基乙炔基_苯胺 如丨）於DMF ( l〇〇〇mL)中之溶液中添加 351 mm〇i )。反應混合物在1〇〇Ό下攪拌4 小時。反應混合物接著用水（丨〇〇〇 mL )稀釋且用Et〇Ac ( 2 X 1000 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2S〇4乾燥且蒸發 至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac:石油醚i :9 )得到呈 掠色固體狀之5-溴-6-氟-1H-吲哚（20 g，54% )。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.32 (1H，s)，7.84-7.82 (1Η，d)，7.41-7.35 (2Η，m)，6.43-6.42 (1Η，m)。 5->臭-6-氟·1H_吲哚進行如對於im28所述之步驟2至 8 °曱基化步驟3得到兩種甲基化異構體，其中2-甲基為主 要的且7-甲基為次要的。此二元混合物不經進一步純化即 用於製備醯胺1〇2及1〇3。
IM24 : C-(6-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）-甲胺及C-(6-氟 甲基-1H-吲哚-5-基）_甲胺 83 201245185
，-磲 θ .氟_1Η·吲哚進行如對於ΙΜ28所述之7哪2至 3 ’得到兩種甲基化吲哚之混合物。此二元混合物進行如對 於ΙΜ26所述之步驟1至3»所得二元混合物不經進一步純 化即用於製儀峨胺104及 cf3
nh2 IM25 : C-[2'(2,2,2-三氟-乙基）-iH-吲哚-5-基]-甲胺 84 201245185
步驟2
步驟3
步驟6
步驟1 : 在室溫下向4_胺基_3_甲基苯曱腈i(5〇g，37 87 _〇i) 於甲苯（5GmL)中之溶液中添加二笨甲酮（75g，45 45 -που及_(0,07§，0.378 _〇1)。燒瓶配備迪恩_斯 達克收集器（dean-stark trap)且加熱至回流維持7天。混 合物蒸發至乾燥。急驟層析（：氧化石夕，Et〇Ac:石MM” 得到呈黃色固體狀之4_(二苯亞甲基·胺基）_3_甲基 (8.0 g，71。/。）。 步驟2 : 向Μ二苯亞甲基-胺基）_3_甲基_苯甲腈（7〇 §，23 64 mmol)於CCl4(75mL)中之溶液中添加化漠代丁二醢亞 胺。^^.(^。。及過氧化笨甲醯㈠…心随⑴。 加熱混合物至回流維持6小時。混合物接著用i n n福容 液（⑽mL)稀釋且用二氣甲院（2xl〇〇mL)萃取。合併 之有機層用鹽水洗條’經Na2S〇4乾燥，蒸發至乾燥。：驟 層析（二氧化石夕，論C:石油喊3:97)得到呈黃色固體狀 85 201245185 之心（二笨亞甲基-胺基）·3·漠甲基_苯？猜（6〇g， 步驟3 : 向4·(二苯亞甲基-胺基）-3·漠〒基-苯甲腈（500 mg，】34 _〇1)於甲苯（15叫中之溶液中添加三苯麟（ 420 mg， W議。小加熱混合物至回流維# 12 +時。混合物用 罐“20…稀釋且搜拌15分鐘並接著過遽。剩餘物用
EtOAC洗錄且在真空下兹操，p ?|| g — 下乾燥侍到呈灰白色固體狀之溴化 [6-(二苯亞曱基-胺基）-3·氰基環己_1，3,4,5-四晞基甲基]•三 苯基-鱗（0.60g’ 81%)’其不經進一步純化即使用。 步驟4 : 在〇°c下向漠化[6_(二苯亞甲基_胺基）_3_氛基·環己 -1，3,4,5-四烯基甲基]_三苯基_鱗（25〇叫，〇 449 _〇1)於 THF:二氣f烧（2mL:2mL)中之溶液中添加肥之乙驗溶 液（1M，lmL)。混合物隨後在室溫下搜掉12小時。接著 過濾混合物且剩餘物用Et〇Ac洗滌且在真空下乾燥，得到 呈灰白色固體狀之演化（6-胺基_3_氰基_環己烯 基曱基)-三苯基-鱗（0.15g，85%)，其不經進一步純化即使 用0 步驟5 : 在室溫下向溴化（6-胺基-3·氰基-環己- ms四烯基 曱基）-三苯基·磷（4.0 g，1〇_2 mmol)於 THF ( 2〇〇 mL)中 之溶液中添加3,3,3-三氟丙酸（1.35 mL，15.3 mm〇U、丙 基膦酸酐（50〇/。於〇1^中）（14.28,44.88 111„1〇1)及£>11>^ (6.7 mL，40,8 mmol) »在此溫度下攪拌混合物6小時◎在 86 201245185 • 真工中移除揮發性組分且剩餘物溶解於DMF ( 120 mL)中 且加熱至回流維持48小時。反應混合物接著用水（丨〇〇 mL ) 稀釋且用EtOAc ( 2 X 1 〇〇 mL )萃取。合併之有機層用鹽水 洗滌，經NasSCU乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽， EtOAc:石油醚1:4)得到呈無色晶體狀之2·(2,2,2•三氟-乙 基）-1Η-°引哚-5-曱腈（〇. 11 g，5〇/〇 )。 步驟6 : 向 2-(2,2,2-三氟-乙基）_1H-吲哚·5_ 甲腈（11〇 mg，〇 49ι mmol)於曱醇（3 mL)中之溶液中依次添加雷尼鎳（2〇mg) 及5M氨之甲醇溶液（2mL)。反應溶液在室溫下在6〇磅/ 吋下氫化4小時。反應混合物經由矽藻土塞過濾。在真空 下濃縮濾液且所得晶體用乙醚洗滌，得到呈無色晶體狀之 標題化合物 IM25 ( 0.11 g，98°/。）。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 11.06 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.29-7.27 (1H, m), 7.46-7.42 (1H, m), 6.34 (1H, s), 3.83-3-75 (4H，m), 2.23 (2H，br s)。
1M26 ·· C-(7-氤-2-甲基-Hi-吲哚-V基卜甲胺
87 201245185 步驟1 : 在室溫下向卜苯磺醯基_5_溴_7_氟·2_甲基_1H_吲哚（如 對於 IM28 所述製備）（2.〇 g ; 5,44 mmol )於 DMF ( 40 mL ) 中之★液中添加CuCN ( 975 mg ; 1〇·8 mmol )。反應溫度緩 慢加熱至15(TC且在此溫度下攪拌12小時。混合物接著冷 郃至室溫且用Et〇Ac ( 1〇〇 mL)稀釋。混合物經由矽藻土 墊過濾且濾液依次用水及鹽水洗滌。有機層經無水n^s〇4 乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Acj油醚 15:85)得到呈灰白色固體狀之丨·苯磺醯基·7_氟曱基-〖Η— 吲哚 _5-甲腈（1.0 g，58% )。 步驟2 : 在〇c下向1-苯磺酿基_7_氟_2_甲基_1H吲哚甲腈 (1.〇 g，3.18 mmol)於 THF:MeOH ( 20 mL:20 mL)中之劇 烈攪拌溶液中逐滴添加10 N Na〇H (47 mL)。在〇„c下攪 拌混，物30 4鐘且接著在不冷卻下靜置隔夜。；昆合物蒸發 至乾燥且所得殘餘物用水（2〇 mL)稀釋並攪拌3〇分鐘。 形成之固體藉由過渡收集且用水洗滌。急'驟層才斤（二氧化 矽’EtOAc:石油醚1:4)得到呈灰白色固體狀之7_氟_2_甲基 ，1H-吲哚·5·甲腈（400 mg，72〇/〇)。 土 步驟3 : 向7·氣-2-曱基-1H-«弓卜朵-5_甲腈（4〇〇mg，2 29崎〇〇 於曱醇（4 mL )中之溶液中小心添加雷尼錦（i〇〇叫），隨 後添加5M氨之f醇溶液（6mL)。反應溶液在⑼續/ 口寸下 88 201245185 氫化4小時。混合物經由矽藻土墊過據且濾液蒸發至乾燥。 粗化合物藉由用乙醚洗滌進行純化，得到呈白色固體狀之 標題化合物 IM26 ( 3 50 mg，86%)。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.18 (1H，s)，7.11 (iH s) 6.81-6.78 (1Η, m), 6.12 (1H, s), 3.72 (2H, br s), 2.36 (BH. s) 1.75 (2H，br s)。 IM27 : C-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）-甲胺
步驟1 : 在0 C下添加2,6-二曱基吡啶（1.2 g，10.9 mmol)至 氣曱基·1Η-吲哚-5-醇（1.4 g ’ 9,1 mmol)於二氣曱烷 7〇 mL )中之混合物中。向此混合物中逐滴添加Tf2〇 ( 3.0 g ’ 1〇·9 mm〇l)且混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且混合 斗用 用二氣甲烷（1500 mL)萃取。有機層用水、鹽水洗滌， 89 201245185 經NaaSO4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac: 石油醚1:10)得到呈黃色固體狀之三氟曱烷磺酸4_氟_2_ 甲基-1H-吲哚-5-基酯（l 9g，70〇/〇) 〇 步驟2 : 向圓底燒瓶中裝入三氟-甲烷磺酸4-氟-2-曱基·ιη_吲 0木-5-基醋（500 mg ’ 1.7 mmol )、Pd2(dba)3 ( 183 mg，0.2 mmol )、dppf( 440 mg，0.8 mmol)、Zn 粉（30 mg，〇·4 mm〇i) 及Zn(CN)2 ( 200 mg，1.7 mmol )且用N2脫氣及回填3次。 經由注射器添加DMF ( 1 〇 mL )且反應混合物在1 2〇 eC下授 拌5小時。混合物冷卻至室溫且用水稀釋。混合物接著用
EtOAc ( 100 mL)萃取’經Na2S04乾燥且蒸發至乾燥。急 驟層析（二氧化矽，EtOAc:石油醚1:20至1:5 )得到呈黃色
固體狀之4-氟-2 -甲基-1H-吲哚-5 -甲腈（255 mg，86%) » 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.25-7.12(m, 2 H), 6.40(t，1 H), 2.48(s, 3 H)。 步驟3 : 添加雷尼鎳（ 300 mg)至4-氟-2-曱基-iH_吲鳴_5_甲腈 (400 mg，2.3 mmol)於 MeOH( 100 mL)及 ΝΗ3·Η20( 1〇 mL) 中之混合物中。反應混合物在室溫下在5〇碎/忖& 丁揽掉 隔夜。混合物進行過濾且蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀 之標題化合物IM27 ( 390 mg，95%)，其不經進一步純化即 使用。 90 201245185
nh2 IM28 ·· (R)-l-(7-氟-2-甲基-1Η-°弓丨味-5-基）-乙胺 θΓ
F
步驟-2
步驟·3
Br
步驟4 步驟·6
Ν 步驟1 : 在_4(rc下向4备2-氟七硝基苯（l.Og，4.54m 於THF ( 20 mL )中之溶液中緩慢添加漠化乙歸基鎮（1 Μ 於THF中，13.62 mL，13.62 mmol)。反應混合物維持在此 恤度下60分鐘。在反應完成後，添加飽和丨水溶液且 混合物用Et〇Ac( 2 X 20 mL )萃取。合併之有機層經Na2S〇4 乾燥且4發至乾燥。急驟層析（二氧化石夕，㈣石油峻 9:1)得到呈膠狀固體狀之 25% )〇 s 步驟2 : ^ 0 °C nr ^ 向 NaH ( 0.112 g，2.8 mm〇1)於 THF ( 2 灿） 91 201245185 中之懸浮液中逐滴添加5_漠·7_氟·m•十朵（2〇〇mg，〇934 _〇1)於THF(2mL)中之溶液。攪拌反應混合物1〇分鐘。 逐滴添加溶解於THF(2mL)中之笨磺醯氣（ 297 mg，丨Μ mmolh混合物在攪拌下歷時2小時緩慢升溫至室溫。在反 應完成後，反應混合物傾至冰.水（1〇mL)卜過遽所得混 合物且剩餘物用水及石油醚洗滌並接著在真空中乾燥得 到呈灰白色固體狀之苯磺醯基_5溴_7_氟-〖Η·吲哚 g，43%) 〇 步驟3 : 添加 LDA 於 THF 中之溶液（2.0 M，35.1 mL，68.8 mmol) 至THF ( i2〇mL)中且混合物冷卻至_78.c。逐滴添加丨_苯 κ 醢基 5 /臭- 7-HH-0 弓卜朵（13.5g，38.2 mmol )於 THF ( 90 mL )中之溶液。在3 〇分鐘後，使混合物達到〇 π且在此 溫度下攪拌30分鐘，隨後再冷卻至_78。〇。逐滴添加含碘曱 烷（5.4mL，84.04 mm〇1)之 THF(5〇mL)且使混合物緩 慢達到室溫隔夜。混合物用飽和NH4C1水溶液淬滅且所得 混合物用EtOAC( 2 x 200 mL)萃取。合併之有機層經Na2S〇4 乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，EtOAc:石油醚 6:94)得到呈灰白色固體狀之丨_苯磺醯基_5_溴-7·氟甲基 -1Η-吲哚（7.4 g，53%)。 步驟4 : 在-78。(：下向1-苯磺醯基-5-溴-7-氟_2-甲基-1H-吲哚 (5.0 g ’ 13.62 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中緩慢添 加 t-BuLi ( 1.5 Μ 於庚烷中，16.3 mL，24.5 mmol )。授拌混 92 201245185 ' 合物30分鐘。添加N-曱氧基·曱基乙醯胺（2.8 ，27 2 mmol )至反應混合物中且混合物在不冷卻下靜置隔夜。反 應物用飽和ΝΗβΙ水溶液淬滅且用乙酸乙醋（2 χ 爪匕） 萃取。合併之有機詹經Na2S〇4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層 析（二氧切，EtOAe:石㈣15:85)得到呈無色晶體狀之 1-(1-苯磺醯基-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）_乙鲖（13 g， 29%)。 步驟5 : 在室溫下向1-(1-苯磺醯基_7_氟_2_甲基-吲哚·％ 基）-乙酮（1.3g，3.92mm〇l)於THF(3〇mL)中之溶液中 依次添加（S)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺（714mg，5⑽爪爪⑴） 及Ti(〇Et)4 ( i .65 mL，7·84 _〇1)。在回流下搜掉反應混 合物12小時。混合物用鹽水（30 mL)稀釋且用Et〇Ac ( 2 X 50mL)萃取。合併之有機層經無水Na2S〇4乾燥且蒸發至 乾燦。急驟層析（二氧化石夕，Et0Ac:石油醚4〇:6〇 )得到（s)_2_ 曱基-丙烷-2-亞磺酸[1-(1-苯磺醯基_7•氟_2•甲基_ih•吲哚 -5-基）-亞乙基]-醯胺（1.3 g，76%)。 步驟6 : 在-78Γ下向⑻-2-甲基·丙燒i亞績酸π仆苯績酿基 -7-氟-2-曱基-1Η-吲哚-5·基)·亞乙基卜醯胺（13径，2 99 _〇1)於THF (30 mL)中之溶液中緩慢添加三_第二丁基 石朋氫化链（L-selectride) ( l.〇M 於 thf 中，3.89mL，3 89 mmo小反應混合物在此溫度下授拌2小日卜混合物用飽和 即水溶液浮滅且用乙酸乙酿（2x3〇mL)萃取。合併 93 201245185 乾燥，得到（S)-2-甲基.丙 氟-2-甲基-1H-。引n朵_5_ 之有機層經Na2S〇4乾燥且蒸發至 烷-2-亞磺酸[(R)-l-(1_苯磺醯基· 基）-乙基]-酿胺（1.2 g，92%)。 步驟7 : 在0C下向（S)-2-甲基-丙烷·2·亞磺酸[(R)小苯磺醯 基m甲基基）乙基].醯胺（1.2 g，275 _〇υ於甲醇（24mL)中之溶液中添加6NHci(i2mL)。 反應混合物在25-C下揽拌6小時且接著蒸發至乾燥。添加 水至粗產物中且混合物用Et〇Ac (2 χ 3〇…萃取。合併 之有機層經NhSO4乾燥且蒸發至乾燥，得到呈灰白色固體 狀之（R)-l-(l-苯磺醯基·7_氟冬曱基-1H-d引哚I基）乙胺 (0.80 g，88% )。 步驟8 : 在〇°C下向（R)-i_(1•苯磺醯基_7•氟_2甲基_ih吲哚-5_ 基）-乙胺（800 mg，2.40 _〇1)於 THF:Me〇H ( 8 社』虹） 中之溶液中逐滴添加l〇NNa〇H (3 6mL)。混合物在此溫 度下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌48小時。混合物蒸 發至乾燥，所得殘餘物用水（2〇 mL )稀釋。混合物用Et〇Ac <2 X 20 mL)萃取。合併之有機層經Na2S〇4乾燥且蒸發至 乾燥。急驟層析（二氧化矽，Me〇H:二氣曱烷3:7)得到呈 灰白色固體狀之標題化合物IM28 ( 300 mg，65% )。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.49 (1Η, s), 8.33 (3H, br s)> 7.34 (1H, s), 7.05-7.02 (1H, d), 6.23 (1H, s), 4.43-4.38 ⑽，m)，2.39 (3H，s), 1.53] 52 (3H，m)。 94 201245185 製備羧酸衍生物
HO
IM29 : 1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-4-曱酸 該化合物可如W02009010871A2中所述製備。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 12.57 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s，1H)，5.21-5.16 (m，2H)。
HO
IM30 : 1-(2-甲氧基-乙基）-1 H-吡唑-4-甲酸 該化合物如對於IM31所述使用2-甲氧基-1-溴乙烷進 行製備，得到呈無色固體狀之標題化合物IM30。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 12.28 (1Η, br, s), 8.19 (1H, s), 7.79 (1H, s), 4.30-4.27 (2H, m), 3.69-3.67 (2H, m), 3.22 (3H，s)。
HO
IM31 : 1-(2-氟-乙基）-lH-吡唑-4-甲酸 95 201245185 广ο
步驟1
Ο HO
步驟1 : 向 1H-吡唑-4-曱酸乙酯（4.3 g，30.68 mmol)於 CH3CN (30 mL)中之溶液中添加 K2C03 ( 6.35 g，46.02 mmol)及 2-氟-1-漠-乙烷（4·28 g ’ 33.75 mmol)。在室溫下攪拌反應 混合物48小時。過濾混合物且濾液蒸發至乾燥。急驟層析 (二氧化矽，EtOAc:石油醚1:1〇)得到呈灰白色固體狀之 1-(2-氟-乙基）-1Η·吡唑-4-甲酸乙酯（4.0 g，70%)。 步驟2 : 向1-(2-氟-乙基）-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯（4 n 、u g ^1,48 mmol)於 THF:CH3OH:水(20:60:20 mL)中夕冰.产山 ^ T之溶液中添力σ
LiOH( 1.8 g，42.96 mmol)且混合物在室溫下授摔6小時 在減壓下濃縮體積且pH值使用1 N HC1調整至2 3 、 ° 物用EtOAc ( 3 X 50 mL)萃取且合併之有機層用水（2 ^ 〇 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且蒸發至乾燥，彳β 3〇 、1丨呈無色固 狀之標題化合物IM31 ( 2·3 g，67%)。 風 8·28 OH, s) (!Η, m)5 4.49-4.52 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 12.34 (1H s) 7.84 (lH，s)，4.83-4.85 (1Η，m)，4.71-4.73 (1H，m)，4.43-4.45 (1H，m)。
HO
96 201245185 IM32 · 1-氧雜環丁院·3·基比唾_4·ψ酸
步驟1 : 向1Η-吼嗤-4-甲酸乙酯（1.〇 g，7 13 _〇1)於dmf (lOmL)中之溶液中添加 Cs2C〇3 ( 6 97 g，2l 4〇_〇ι)及 溴-氧雜環丁烷（l.07g，7.84mm〇i)且混合物在1〇(^下 攪拌16小時。混合物接著用水淬滅且用Et〇Ac(3x2〇mL) 萃取。合併之有機層經NhSO4乾燥且蒸發至乾燥，得到呈 …、色/由狀之1-氧雜環丁烧_3_基·ιη_。比0坐_4_甲酸乙g旨（1〇 g，64% )，其不經進一步純化即使用。 步驟2 : 在至溫下向1-氧雜環丁烧_3_基比》坐-4-曱酸乙酉旨 (17 g ’ 8.66 mmol)於 THF:CH3OH:水（10:30:10 mL)中之 洛液中添加Li OH (0.72 g，17.32 mmol)。混合物撥拌4小 時且接著在真空中濃縮。pH值使用1 n HC1調整至2-3。混 〇物用EtOAc ( 3 X 30 mL)萃取，合併之有機層經Na2S04 乾燥且蒸發至乾燥。剩餘物用CH3CN( 10 mL )洗滌且過濾， 付到呈無色固體狀之標題化合物IM32 ( 800 mg，55%)，其 不經進一步純化即使用。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 12.39 (1Η, br s), 8.37 (1H, 97 201245185 S), 7.93 (1H, s), 5.65-5.58 (1H, m), 4.92-4.89 (2H, m) 4.88-4.86 (2H, m)。
HO
IM33 : 1-(四氫_0夫喃基）比。坐_4-甲酸
步驟1 : 在〇°C下向四氫-呋喃-3_醇（9·〇 g ’ 79 mm〇1)及三乙 胺（20 mL，i76 mm〇丨）於THF ( 2〇〇 mL)中之溶液中添加 甲烷磺醯氯（12.9 g，113 mmol)。混合物搅拌隔夜且接著 蒸發至乾燥。殘餘物用EtOAc ( 3 X 300 mL)萃取且用飽和 NaHCCh水溶液洗滌。有機層經νμ〇4乾燥且蒸發至乾燥， 得到呈黃色黏稠液體狀之甲烷磺酸四氫-呋喃-3-基酯（12.4 g ’ 94% )，其不經進一步純化即使用。 步驟2 : 向 4-峨-1H-吡唑（ιι·〇 g, 56 7 mm〇l)於 DMF( 100 mL) 中之/谷液中添加NaH (2·50 g ’ 62.38 mmol，60%於油中）。 »物在2 5 C下授拌3 0分鐘。逐滴添加甲烧罐酸四氫-β夫 〇南 基輯（10.4 g，62.3 8 mmol)於 DMF ( 20 mL)中之溶 98 201245185 液。混合物接著在not:下攪拌48小時。此混合物蒸發至 乾燥且藉由製備型HPLC (方法Η)純化，得到呈無色油狀 之4-碘-1-(四氫-呋喃_3_基）-丨匕吡唑（8.〇3 g，53%)。 步驟3 : 在〇°C下向4-碘-1-(四氫-咬喃_3_基）_1H_吡唑（7 ， W _〇1)於THF( 100 mL)中之溶液中逐滴添力〇 }摘抑 (2 Μ於THF中’ 106.0 mL )。混合物接著在25〇c下搜摔 分鐘。添加DMF(9.69g，132.5_〇1)錢合物在室溫下 搜拌隔夜。混合物在真空中濃縮且用Et〇Ac (3 χ 2〇〇社） 萃取。合併之有機層用飽和ΝΗπ丨水溶液（2〇〇 mL)洗滌 且接著蒸發至乾燥。急驟層析（二氧切，⑽心:石㈣ ，2)付到呈無色固體狀之(四氫_呋喃_3_基吡唑_4· 甲醛（3.04 g，6〇〇/。）。 步驟4 : 在25 C下向1-(四氫-咳。南_3_基）_11。比0坐_4•甲酸（3.00 g’ 18.05 mmol)於二聘烷（15〇 虹）&H2〇(3〇 ^ 中 之溶液中添加KMn〇4 (3_〇g，2〇mm〇1)。混合物在室溫下 I拌5小時且接著蒸發至乾燥。剩餘物用CH3CN及EtOAc 得到呈無色晶體狀之標題化合物( ία g，π% 產率），其不經進一步純化即用於下一步驟中^ 1H NMR (DMSO 400ΜΗζ) δ 7.69 (Sj iH)s 7.44 (s, 1H), 5 4.89 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 2.37-2.28 (m，1H)，2.25-2.17 (m，1H)。 99 201245185
IM34 ·· 4-氯-3-甲基-異腭唑_5-甲酸 化合物如WO 00/024739A1中所述製備，得到IM34。 1H NMR: (CDC13 400 MHz TMS): δ 8.59 (br s, 1 Η), 2.39 (s，3 H)。
F IM3S ·· 3-(2,2,2-三氟-乙基）-異聘唑-5〜甲酸
F
F 步驟1
步驟1 : 在20°C下向NaOH之攪拌水溶液（14.4g於i4〇mL水 中 ’ 1.5 當量，2.57M)中逐份添加 NH20H.HC1 ( 25.12 g， 361.57 mmol)。向此混合物中添加3,3,3·三氟_丙醛（27 〇 g， 241.0 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用 二氯甲烷（4 X 1〇〇 mL)萃取。合併之有機層經Na2S〇4乾 燥且蒸發至乾燥，得到呈白色液體狀之粗肟（27 g)，其不 100 201245185 經進一步純化即使用β 步驟2 : 在20C下向3,3,3-三氟·丙趁聘^ . 朽 C 8.5 g，66.9 mmol)於 丁HF ( 178mL)中之攪拌溶液φ 履干添加丙炔酸乙酯（8.9 mL， 1 3 3.8 _〇1 )。添加4% Na〇C1水溶液（240 mL )且反應混 =物在室溫下授拌2小時。混合物接著用Et〇Ae(3x5〇mL) 萃取。併之有機層經Na2S〇4乾燥且蒸發至乾燥。急锁層 析（二氧切，Et〇Ae:石油_ 7:93)得到3_(2,2,2_三氣-乙 基）-異腭。坐-5-曱酸乙酯（23g，15〇/〇)。 步驟3 : 向3-(2,2,2_三氟_乙基）_異聘唑_5_甲酸乙酯层， 44·8 mmol)於 THF:MeOH:H2〇 ( 40:120:40 mL)中之溶液 、·+加LiOH ( 1.07 g，44.8 mmol)。混合物在室溫下搜拌 16小時。在減壓下移除揮發性組分且添加水（1〇〇 mL)。水 層用BtOAc ( 3 X 50 mL)洗滌且pH值隨後使用乙酸調整至 45°混合物蒸發至乾燥且藉由與曱苯—起共 舔餾進行乾燥。剩餘物用乙醚（50 mL )洗滌，得到呈無色 固體狀之標題化合物IM35 ( 5,2 g，60%)。 !H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 6.41 (s, 1H), 3.76-3 84 ( 2H)〇 .
F 101 201245185 IM36 · 1-(2 -氟-乙基）-lH-°比。坐-3-甲酸
步驟1 : 在〇。。下以小份向mm甲酸乙能（i2〇g，“π mmol )於THF ( 25〇 mL )中之懸浮液中添力口 ( 3 〇8 g， 128.S1 mmol^攪拌混合物3〇分鐘。接著添加2•氟_1溴乙 烷（U.87 g，94.24 mmol)。溫度緩慢增加至8〇<)(：且混合物 攪拌隔夜。混合物用冰冷水淬滅且用Et〇Ac ( 2 X 1 mL ) 萃取。合併之有機層經NhSO4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層 析（二氧化矽，EtOAc:石油醚3:7)得到呈灰白色固體狀之 1 (2敦-乙基）_ih·。比。坐-3-甲酸乙g旨（7.5g，47%)。 步驟2 : 在至溫下向1-(2 -氣-乙基）-11^-°比哇-3-曱酸乙g旨（7.5 g ’ 4〇.3 0 mmol)於 THF:CH3OH:水（40:110:40 mL)中之溶 液中添加LiOΗ ( 3.38 g，80.61 mmol )。混合物揽拌4小時 且接著蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，EtOAc:己烷4:1 ) 得到呈無色晶體狀之標題化合物IM36 ( 2.7 g，42% )。 !H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.66 (1Η, s), 7.87-7.86 (1H，d，J = 2.4Hz)，6.71-6.70 (1H，d，J = 2.0 Hz)，4.86-4.83 m),4.74-4.72 (1H, m), 4.55-4.53 ( 1H, m), 4.48-4.46 (1H, 102 201245185
IM37 : 1-(2-甲氧基-乙基）-1 Η-吡唑-3-甲酸 該化合物如對於ΙΜ36所述使用2-曱氧基-1-溴乙烷進 行製備，得到呈無色固體狀之標題化合物ΙΜ37。 1Η NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 12.58 (1Η, br, s), 7.79-7.78 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.67-6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.34-4.31 (2H，m), 3.71-3.68 (2H，m)，3.22 (3H, s)。
IM38 ·· 3-甲氧基甲基-異聘唑-5-甲酸
步驟1 : 在 0°C 下向 1，1，2-三曱氧基-乙烷（25.0g，208_07mmol) 103 201245185
於曱醇（125mL)中之溶液中添加NH2〇HHCUl4 45 g， 208.07 mmol)。混合物在室溫下搜拌16小時。·混合物冷卻 至 10Ό 且添加 Na〇H 水溶液（8_32 g，2〇8 mm〇i 於 65 mL 水中）。混合物接著在室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮混 合物且剩餘物用EtO Ac (2x l〇〇mL)萃取。合併之有機層 經Na2S〇4乾燥且蒸發至乾燥，得到呈淺黃色液體狀之粗肟 (12.0 g，62% )。 步驟2 : 在oc下向甲氧基-乙醛肟（120 g，13469 mm〇1)於 THF ( 100 mL )中之溶液中添加丙炔酸乙酯（26 4〇 g，269 4 mmol)及4% NaOCl水溶液（i38 mL)。混合物在不冷卻下 靜置隔夜。混合物用EtOAc (3x50mL)萃取，合併之有 機層經NazSCU乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽， EtOAc:石油醚1:9)得到呈橙色油狀之3_曱氧基曱基_異腭 唑-5-甲酸乙酯（11.0 g，30%)。 步驟3 : 在0°C下向3-甲氧基甲基-異腭唑-5-曱酸乙酯（5〇g， 27.0 mmol)於 THF:CH3OH:水（20.0:7.5:7.5 mL)中之溶液 中添加LiOH ( 2_27 g ’ 54.1 mmol)，移除冷卻且混合物在 室溫下攪拌4小時。在真空中縮減體積且pH值使用1 N HC1 調整至2-3。混合物蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽， Me〇H:EtOAc 5:95 )得到呈無色固體狀之標題化合物 (3·2 g，76%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 6.65 (1H，s)，4.45 (2H，s)， 104 201245185 - 3.29(3H，S)。 IΜ39 :
3、（2-氟-乙基) 、異聘唑_5_甲酸 ΗΟ-^〇Η 步驟-3
步驟1 : 向保持在 0-10X：下的 NaH (7.57 g，315.8 mmol)於 THF中之懸浮液中添加丙烷1，3-二醇（20.0 g，263 mmol)。 撥摔混合物30分鐘。在保持溫度介於0-10Ό之間下逐滴添 加 TBDMSC1 ( 43.62 g，289 mmol)於 THF ( 100 mL)中之 溶液。在再攪拌30分鐘之後，添加水且所得混合物用Et〇Ac (3 X 100 mL)萃取。合併之有機層經Na2S〇4乾燥且蒸發至 105 201245185 乾燥’得到呈無色液體狀之3·(第三了基〈甲基_找基氧 基）_丙小醇（48g，96%)，其不經進-步純化即使用。 步驟2 : 向在-78°C下冷卻的乙二醯氣（7 34 g，57 8〇_〇1)於 二氣曱烷中之溶液中添加DMSO (9.03 g，115_6〇 mm〇丨）。 攪拌混合物15分鐘。向此混合物中依次添加3 (第三丁基_ 二曱基-矽烷基氧基)-丙-i•醇（10.0g，52 54麵〇1)及吡啶 (8.3g，l〇5.lmmol)e混合物在_78。〇下攪拌3〇分鐘。接著 添加二乙胺（ 26.53 g，262.7 mmol)且在30之後，混合物 用水淬滅。pH值使用2 N HC1調整至約4且混合物用二氣 甲烷（3 X 50 mL)萃取。合併之有機層用1〇% K2C〇3水溶 液（1 X 50 mL )洗滌’經Νμ〇4乾燥且蒸發至乾燥，得到 呈棕色油狀之3-(第三丁基·二甲基-矽烷基氧基）_丙醛（9〇 g，80% )，其不經進一步純化即使用。 步驟3 : 在20 °C下向羥胺鹽酸鹽（0.55 g，7.97 mmol)於水中 之溶液中添加含NaOH ( 0.3 g，7.97 mmol)之水（15 mL)。 攪拌混合物1 0分鐘’隨後添加3_(第三丁基·二曱基_矽院基 氧基）-丙醛（1.0 g，5.31 mmol)。混合物在室溫下揽拌16 小時且接著用EtOAc ( 3 X 20 mL)萃取。合併之有機層經 NkSO4乾燥且蒸發至乾燥，得到呈黃色液體狀之3_(第三丁 基-二甲基-石夕烧基氧基）-丙搭將（〇.7g，70%)，其不經進一 步純化即使用。 步驟4 : 106 201245185 在2〇C下向3-(第三丁基-二曱基·矽烷基氧基）_丙醛肟 (12.0g，59.0mm〇l)於THF (1〇2mL)中之溶液中添加丙 炔酸乙酯（11.56 g，118.0 mm〇i)及 4% N^〇Ci 水溶液（2〇5 mL)。混合物在室溫下攪拌4小時且接著用Et〇Ac ( 3 X 1〇〇 mL )萃取。合併之有機層經無水Na2S〇4乾燥且蒸發至乾 燥。急驟層析（二氧化矽，EtOAc:石油醚5 :95 )得到呈淺 黃色液體狀之3-[2-(第三丁基-二曱基·矽烷基氧基）_乙基]_ 異曜唑-5 -甲酸乙酯（6. 〇 g，3 5 % )。 步驟5 : 在10°C下向3-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_乙 基]-異腭峻-5-曱酸乙酯（70,0 g，234.i mm〇1)於 thF ( 600 mL)中之溶液中添加TBAF ( 1 Μ於THF中，351.2 mL， 35 1.2 mmol )且混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水淬 滅且隨後用EtOAc ( 3 X 200 mL)萃取。合併之有機層經 Na2S〇4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac: 石油趟1:4)得到呈黃色液體狀之3-(2-羥基-乙基）_異聘唑 -5-曱酸乙酯（15.0 g，23% )。 步驟6 : 在〇°C下向3-(2-羥基-乙基）-異腭唑-5-甲酸乙酯（8.0 g ’ 43.24 mmol)於二氯甲烷（50 mL)中之溶液中添加脫 氧加氟物（14.35 g，64.9 mmol)。混合物在室溫下攪拌16 小時。混合物用飽和NaHC03水溶液（1 〇〇 mL)淬滅且用 二氯曱烷（3 X 50 mL)萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥 且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化♦ ’ EtOAc:石油蛾2:98 ) 107 201245185 得到呈黃色液體狀之3-(2-氟-乙基）-異聘唑-5-曱酸乙酯 (1.72 g，41%)。 步驟7 : 在10°C下向3-(2-氟-乙基）-異腭唑-5-曱酸乙酯（3.0g， 16.04 mmol)於 THF:CH3OH:水（13.5:4.5:4.5 mL)中之溶 液中添加LiOH ( 1·34 g，32.1 mmol)。在室溫下攪拌混合 物2小時且接著在真空中濃縮混合物。pH值使用1 N HC1 調整至2-3且混合物蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽， MeOH:EtOAc 1:9)得到呈無色固體狀之標題化合物IM39 (2.3 g，75%)。 1H NMR (DMSO，400 ΜΗζ) δ 6.77 (1H，s)，4.77-4.74 (1Η, m), 4.65-4.62 (1H, m), 3.03-3.01 (1H, m), 2.97-2.94 (1H, m) o
IM40 : 5,6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-3-甲酸乙醋 合成描述於W02004104006A2中。 1H NMR (DMSO，400 ΜΗζ) δ 7.80 (1H, s)，4.20-4.15 (2Η, m), 4.12-4.09 (2H, m), 2.99-2.96 (2H, m), 2.61-2.53 (2H, m)，1.26-1.23 (3H, t，J = 7.0 Hz)。 108 201245185
IM41 : 5,6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-甲酸乙醋 合成描述於W02004104006A2中。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 6.46 (1Η, s), 4.26-4.20 (2H, m), 4.14-4.10 (2H, m), 2.87-2.83 (2H, m), 2.58-2.50 (2H, m)，1.28-1.24 (3H，t, J = 7.2 Hz)。
IM42 : 1-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-甲酸 藉由水解市售5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-曱酸乙酯進行 製備。 實施例1 :本發明化合物
1 : 3-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]呋喃-2-曱醯 胺 109 201245185 將化合物IMl ( 0.06 mmol )溶解於DMF ( 240 pL )中。 添加3-甲基-呋喃_2-甲酸（0.062 mmol)、N，N-二異丙基乙 胺（54 pL ’ 0.31 mmol)及六氟磷酸 N，N，N，，N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）i尿（24 mg，0.062 mmol )。反應混合物 在室溫下振盪隔夜。反應混合物藉由製備型LC-MS(方法I ) 純化，得到標題化合物。 LC-MS (m/z) 269 (MH+) ; tR = 1.34。（方法 A)。 類似地製備下列化合物：
2 : 2,4-二甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]噻唑 甲醯胺 使用IM1及2,4-二甲基-噻唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 300 (MH+) ; tR = 1.19 (方法 a ) 0
3 · 5-氣-嗔吩-2-甲酸（2-甲基吲哚基甲基）酿胺 110 201245185 . 使用IM1及5-氣-噻吩-2-曱酸製備。 LC-MS 〇/z) 305 (MH + ) ; tR = 1.52 (方法 A )。
4 : 3-氣-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]噻吩-2-甲醯胺 使用IM1及3-氣-噻吩-2-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 305 (MH+) ; tR = 1.49 (方法 A)。
N
U S : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]噻唑-4-甲醢胺 使用IM1及噻唑-4-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 2 72 (MH+) ; tR = 1.49 (方法 A)。 0
6 · N-[(2-甲基-1H_H σ朵-5-基）甲基]σ塞吩-3-甲酿胺 使用ΙΜ1及噻吩-3·曱酸製備。 111 201245185 LC-MS (m/z) 271 (MH+) ; tR = 1.19 (方法 A)。 o
7 : 2,5-二甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]呋喃-3-曱醢胺 使用IM1及2,5-二甲基-呋喃-3-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 2 83 (MH+) ; tR = 1.44 (方法 A)。
N Η 〇
8 : 5-甲基-Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基]異腭唑-3-甲 酿胺 使用ΙΜ1及5-甲基-異聘唑-3-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 2 70 (ΜΗ+) ; tR = 1.22 (方法 A )。
9 : 3-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]噻吩-2-甲醯 胺 112 201245185 使用IM1及3-曱基-噻吩-2-曱酸製備。 LC-MS (w/z) 285 (MH + ) ; tR = 1.37 (方法 A)。
10 : N-[(2-甲基-1H-。弓丨哚-5-基）曱基]呋喃-2-曱醯胺 使用IM1及呋喃-2-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 255 (MH+) ; tR = 1.13 (方法 A)。
11 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]呋喃-3-甲醢胺 使用IM1及呋喃-3-甲酸製備。 LC-MS 〇/z) 25 5 (MH+) ; tR = 1.09 (方法 A)。
〇 HN 12 :1，5-二甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡唑-3- 甲醯胺 使用IM1及1，5-二甲基-1H-吡唑-3-曱酸製備。 LC-MS (w/z) 283 (MH+) ; tR = 1.18 (方法 A) 〇 113 201245185
13 : N-[(2-甲基-1 Η-吲哚-5-基）甲基]噻吩-2-甲醯胺 使用ΙΜ1及噻吩-2-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 271 (MH+) ; tR = 1.19 (方法 Α)。
14 :N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-1H-吡咯甲酿胺 使用IM1及1H-吡咯-2-甲酸製備。 LC-MS (w/2) 254 (MH+) ;tR =1.10(方法 A)〇
15 : 4-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異聘唑·5· 甲醯胺 使用ΙΜ1及4-甲基-異曙唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 270 (ΜΗ+) ; tR = 1_24 (方法 Α)。 201245185
16: 4-甲基-N-[ 1-(2-甲基-1 Η-吲哚-5-基）乙基]異腭唑-5- 曱醯胺 使用ΙΜ2及4_曱基-異腭唑-5-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 284 (ΜΗ+) ; tR = 1.32 (方法 A )。
〇 HN 17 : 3-甲基-N-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異聘唑-5- 甲醯胺 使用IM3及3-甲基-異聘唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 2 70 (MH+) ; tR = 1.21 (方法 A)。
18 : 3-甲氧基-N-[ 1-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異聘。坐 -5-曱醯胺 使用IM2及3_曱氧基-異聘唑-5-甲酸製備。 115 201245185 LC-MS (m/z) 300 (MH+) ; tR = 1.33 (方法 A )。
19 : 3-甲氧基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]異聘唆 -5-甲醯胺 使用IM1及3-甲氧基-異曙唑-5-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 286 (MH+) ; tR = 1.22 (方法 A)。 〇
20 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]噻唑-2-曱醢胺 使用IM1及噻唑-2-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 272 (MH+) ; tR = 1.26 (方法 A)。 〇
21 :2,4-二甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]聘唑-5- 甲醯胺 使用IM1及2,4-二甲基-聘唑-5-甲酸製備。 116 201245185 « . LC-MS (m/z) 284 (MH+) ; tR = 0·55 (方法 B )。 ο
HN 22 : 4-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]聘唑-5-曱 醯胺 使用ΙΜ1及4_曱基-腭唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 270 (ΜΗ+) ; tR = 0.52 (方法 Β )。 〇
HN 23 : 3_甲基-N-[(7-甲基-1H-吲哚_5·基）甲基]異聘唑-5_ 曱醯胺 使用IM4及3-甲基-異聘唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 271 (MH+) ; tR = 0.55 (方法 B )。
24 : 5-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]噻吩-2-曱 醢胺 117 201245185 ;-τ 向圓底燒瓶中裝入含IMl (1.00 g，6.24 mm〇1) , vr M * 基-2-噻吩曱酸（0.976 g，6.86 mmol )、六氟磷酸’ ’、 四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑基）!尿（2.61 g ’ 6.8 Λ η* ( 25-0 及三乙胺（1.30 mL，9.36 mmol)之Ν，Ν-二甲基甲醯 mL，323 mmol ；)。懸浮液在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物 鹽水(3 ”0n 。急驟層析（ 體狀之目標分 中添加飽和NaHCCh水溶液直至pH值達到 EtOAc ( 3 X 100 mL )萃取。合併之有機層用 洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發至乾燥 氧化矽，EtOAc/庚烷1:1 )得到呈無色固 (0.790 g，44%)。 LC-MS (m/z) 285 (MH+) ; tR = 1.37。*、+ 、乃决A )。 類似地製備下列化合物： 25 醯胺
甲基]噻唑甲
使用IM1及2-甲基-噻唑-4-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 287 (MH+) ; tR = 1.36 (方法 A
118 201245185 U : N-[(2_甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異聘唑-5-甲醯胺 使用IM1及異曙唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 256 (MH+) ; tR = 1·03 (方法 A)。
27 : 3,5-二曱基-Ν-[(2-甲基-1 Η-吲哚-5-基）曱基]異聘嗤 -4-曱酿胺 使用ΙΜ1及3,5-二甲基-異聘唑-4-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 2 84 (ΜΗ+) ; tR = 1.15 (方法 Α)。
28 : 3-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]異聘唑-5- 曱醢胺 使用IM1及3-甲基-異聘唑-5-曱酸製備。. LC-MS (m/z) 2 70 (MH+) ; tR = 1,17 (方法 A) 〇
29 : 1-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡唑-4-甲 119 201245185 酿胺 使用IM1及1-甲基-1H-0比唾-4-甲酸製備》 LC-MS (w/z) 269 (MH + ) ; tR = 0.95 (方法 A)。 〇
30 :1-甲基-N-[[2-(三氟甲基弓丨°朵-5-基]甲基]„比唾 -4-曱醯胺 使用IM5及1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 323 (MH+) ; tR = 1.30 (方法 A)。
31 : N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚·5-基]甲基]異聘唑_5_甲 酿胺 使用ΙΜ5及異聘唑-5-甲酸製備。 LC-MS 〇/ζ) 310 (ΜΗ+) ; tR = 1·38 (方法 Α)。 〇
32 : 2-甲基-Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）曱基]-3-側氧基 120 201245185 . -1Η-°比吐-5-曱醯胺 使用IM1及IM42製備。 LC-MS (m/z) 285 (MH+) ; tR = 1.03 (方法 A)。
33 : 3·甲基-N-[l-(2-甲基-1H-吲哚_5·基）乙基]異聘唑·5· 甲醯胺 使用ΙΜ2及3-曱基-異腭唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 2 84 (ΜΗ+) ; tR = 1.24 (方法 Α)。
34 : 3-異丙基-N-[(2·甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異聘嗤 -5-甲醯胺 使用IM1及3-異丙基-異腭唑-5-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 298 (MH+) ; tR = 1.44 (方法 A) 〇
121 201245185 35 : 2-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]噻唑-5-甲 酿胺 使用IM1及2-甲基-噻唑-5-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 28 6 (MH+) ; tR = 1.17 (方法 A)。
HN 36:心[(2-甲基-111-吲哚-5-基）甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基) 。比嗤-4-曱醯胺 使用IM1及IM29製備。 LC-MS (w/z) 33 7 (MH+) ; tR = 1.24 (方法 A )。
37 : 1-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]吡咯-3-甲 醢胺 使用IM1及1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 268 (MH+) ; tR = 1.09 (方法 A)。 122 201245185
38 : N-[l-(1H-吲哚-5-基）乙基]-3-甲基-異聘唑-5-曱醯 胺 使用IM6及3-甲基-異聘唑-5-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 144 (MH+) ; tR = 1.12 (方法 A) 〇 〇
( Η 39 : 3-甲基-Ν-[(6-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基]異聘唑-5- 曱醯胺 使用IM7及3-甲基-異腭唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 2 70 (MH+) ; tR = 1.09 (方法 A)。 0
N 40:1-(2>2,2-三氟乙基）-1[[2-(三氟曱基）-11{-吲哚-5-基]甲基]吡唑-4-曱醯胺 使用IM5及IM29製備。 LC-MS (m/z) 391 (MH+) ; tR = 1.48 (方法 A)。 123 201245185
41 : N-[(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-甲基-異聘 。坐-5 -曱醯胺 使用IM8及3-曱基-異聘唑-5-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 284 (MH+) ; tR = 1.28 (方法 A)。
42 :2-甲基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]噻。坐 -5-甲醯胺 使用IM9及2-甲基-噻唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 3 00 (MH+) ; tR = 1.18 (方法 A)。
43:1-乙基-：^-[(1尺）-1-(2-曱基-111-吲哚-5-基）乙基]吡。坐 -4-甲醯胺 使用IM9及1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 29 8 (MH+) ; tR = 1·14 (方法 A)。 124 201245185
44 Ί -甲基-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]吡嗤 -4-曱醯胺 使用IM9及1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸製備。 LC-MS (w/z) 283 (MH+) ; tR = 1.04 (方法 A)。
45 : 3-甲基-N-[(lS)-2,2,2-三氟-1-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異聘唑_5·曱醯胺 使用IM10及3-曱基-異聘唑-5-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 339 (MH+) ; tR = 1·07 (方法 A)。
46 : 1-(2-甲氧基乙基）-N-[(lR)-l-(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）乙基]吡唑-4-甲醯胺 使用IM9及IM30製備。 LC-MS (w/z) 327 (MH+) ; tR = 1.17 (方法 A) 〇 125 201245185
47 :3-甲基-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異嘆 。坐-5 -曱醯胺 使用IM9及3-甲基-異噻唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 300 (MH+) ; tR = 1.14 (方法 A)。
48 : 1-(2-氟乙基）-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙 基]吡唑-4-甲醯胺 使用IM9及IM31製備。 LC-MS (w/z) 315 (MH+) ; tR = 0.53 (方法 C)。 〇
〇 49 ·· N-[(2-甲基-1 Η-吲哚-5-基）甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基）吡唑-4-甲醯胺 使用IM1及IM32製備。 126 201245185 LC-MS (m/z) 311 (MH + ) ; tR = 0.46 (方法 C)。 o
50 : 2-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]聘唑-5-曱 酿胺 使用IM1及2-甲基-聘唑-5-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 270 (MH+) ; tR = 0.49 (方法 C )。
51 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-1-四氫呋喃-3-基-°比峻-4 -甲醢胺 使用IM1及IM33製備。 LC-MS (w/z) 325 (MH+) ; tR = 0.48 (方法 C )。
52 : N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]-1-(氧雜環 丁烷-3-基）吡唑-4-甲醯胺 使用IM9及IM32製備。 127 201245185 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.43-8.26 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.66-5.55 (m, 1H), 5.28-5.12 (m, 1H), 4.89 (m, 4H)，2.36 (s, 3H)，1.48 (d, 3H)。
S3 ·· N-[(1 R)-1-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]-3-甲 基-異聘唑-5-曱醢胺 使用IM11及3-甲基-異聘唑-5-甲酸製備。最終化合物 依次藉由製備型HPLC (方法G )及製備型SFC (方法K) 純化。 1HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 6.71 (s, 1H), 6.30 (s5 1H), 5.55-5.47 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)，2.34 (s，3H)，1.60 (d，3 H)。
54 : N-[(lS)-l-(4-氟-2-甲基 _1H•吲哚-5-基〉乙基]-3-甲 基-異聘嗤-5-甲醯胺 使用IM11及3 -甲基-異聘唾_5·甲酸製備。最終化合物 依次藉由製備型HPLC (方法G )及製備型SFC (方法K) 128 201245185 純化。 1HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.07(s, 1H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 6.71 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)，2.34 (s，3H)，1.66 (d，3 H)。
5S :2,5-二甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡唑-3- 曱醯胺 使用IM1及2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 2 83 (MH+) ; tR = 1.22 (方法）。
56 : 4-氯-3-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異曙 吐-5 -曱醯胺 使用IM1及IM34製備。 1H NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.96 (br s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.72 (br s, 1 H), 6.19 (s，1 H)，4.67 (d，2 H)，2.44 (s，3 H)，2.23 (s，3 H) 〇 129 201245185
57 : 1-甲基-Ν-[(2·甲基-1H_吲哚-5_基）甲基]吡咯_2-甲 酿胺 將 1-甲基-1H-吡咯-2-曱酸（o.loo g，〇 799 mmol)及 1-羥基苯并二唑（0.119 g，0.879 mmol)溶解於N，N-二甲 基甲醯胺（5 mL，60 mmol)中。添加N-(3-二甲基胺基丙 基）-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 168 g，〇 879 mm〇1)且 混合物在室溫下攪拌2小時。添加化合物ιΜ1 ( 〇 14i g， 0.879 mmol)及三乙胺（0.167 mL，} 2〇 mm〇1)且混合物 在室溫下攪拌隔夜。混合物用水淬滅且用Et〇Ac萃取。合 併之有機層用鹽水洗滌且經NkSO4乾燥並蒸發至乾燥。急 驟層析（二氧化矽，EtOAc:庚烷1:1)得到標題化合物（149 m g，7 0 % ) 〇 LC-MS (m/z) 268 (MH+) ; tR = i.29 (方法 A)。 類似地製備下列化合物：
130 201245185
59 : N-(1H-吲哚-5-基曱基）-3,4-二曱基-2-側氧基-噻唾 -5-甲醯胺 使用IM12及3,4-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-噻唑-5-曱 酸製備。 LC-MS (m/z) 302 (MH+) ; tR = 0.97 (方法 A)。
60 :3,4-二甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]-2-側氧 基-噻唑-5-甲醯胺 使用11\11及3,4_二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-噻唑-5-曱 酸製備。 LC-MS (m/z) 316 (MH+) ;tR =1.10(方法 A)。
N Η 61 : 3-甲基-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異腭 嗤-5-曱醯胺 131 201245185 使用IM9及3-甲基-異腭唑-5-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 284 (MH + ) ; tR = 1.25 (方法 A)。
62 : 3-甲基-N-[(lS)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異聘 嗤-5-曱醢胺 使用IM13及3-甲基-異聘唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 284 (MH+) ; tR = 1.25 (方法 A )。 〇
63 : N-[[l-(二氟曱基）吲哚-5-基]甲基]-3-甲基-異腭。坐 -5-曱醯胺 使用IM14及3-甲基-異聘唑-5-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 306 (MH+) ; tR = 1.29 (方法 A) 〇 〇
64 : N-[[l-(二氟甲基）-2-甲基-吲哚-5-基]甲基]-3-曱基- 132 201245185 異聘唑-5-甲醯胺 使用IM15及3_曱基-異聘唑-5-甲酸製備。 1H NMR (DMSO，400 ΜΗζ) δ 9.43-9.40 (1H，m) 8·07-7·77(1Η, t，J = 58.4 Hz)，7.58-7.56 (1H，d)，7.42 (1H，s) 7.17-7.14 (1H, d), 6.93 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.50-4.49 (2H, m)，2.47 (3H, s)，2.29 (3H，s)。
65 : 3-甲基-Ν-[[2·(三氟甲基）-1Η-σ$Ι0朵-5-基]曱基]異曜 。坐-5 -曱醯胺 使用ΙΜ5及3-甲基-異腭唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 324 (MH+) ; tR = 1.43 (方法 Α) 〇
66 :2-甲基-N-[[2-(三氟甲基）-1Η-0引。朵-5-基]曱基]。塞0坐 -5- ψmm 使用IM5及2-甲基-噻唑-5-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 340 (MH+) ; tR = 1.46 (方法 A) 0 133 201245185 ο
Η 67 : 3-異丙基-Ν-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]異 曜唑-5-曱醢胺 使用ΙΜ5及3-異丙基-異聘唑-5-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 3 52 (MH+) ; tR = 1.74 (方法 Α)。
F F 68 : N-[[l-(二氟曱基）吲哚-5-基]甲基]-1-(2,2,2-三氟乙 基）吡唑-4-曱醯胺 使用IM14及IM29製備。 LC-MS (w/z) 3 73 (MH + ) ; tR = 1.34 (方法 A)。 〇
69 : N-[[l-(二氟曱基）-2-甲基-吲哚-5-基]甲 基]-1-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-曱醯胺 使用IM15及IM29製備。 134 201245185 LC-MS (m/z) 3 87 (MH+) ; tR = 1.45 (方法 A)。
70 : N-[[l-(二氟甲基）-2-甲基-吲哚-5-基]甲 基]_3-(2,2,2-三氟乙基）異聘唑甲醯胺 使用ΙΜ15及ΙΜ35製備。 1Η NMR (DMSO，400 ΜΗζ) δ 9.55-9.52 (1Η，m)， 8.07-7.78 (1H, t, J = 58.4 Hz), 7.59-7.57 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.18-7.16 (1H, m), 7.14 (1H, s), 6.40 (1H, s), 4.51-4.50 (2H, m), 4.04-3.95 (2H，m), 2.47 (3H, s)。
71 : 1-異丙基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡唑-4- 甲醢胺 使用IM1及1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 297 (MH + ) ; tR = 1.16 (方法 A)。
F 135 201245185 72 : N-[[1-(二氟甲基）吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2, 2-三氟乙 基）異聘唑-5-曱醯胺 使用IM14及IM35製備。 1H NMR (DMSO，400 ΜΗζ) δ 9.58-9.55 (1H，m)， 8.11-7.81 (1H, t, J = 59.6 Hz), 7.65-7.58 (3H, m), 7.27-7.25 (1H, d), 7.14 (1H, s), 6.68-6.67 (1H, m), 4.54-4.53 (2H, m), 4.04-3.95 (2H, m) °
73 : 3-甲基-N-[[2-(三氘化曱基）-1 H-吲哚-5-基]甲基]異 腭唑-5-甲醯胺 使用IM16及3-甲基-異聘唑-5-曱酸製備。 LC-MS (w/2) 2 73 (MH+) ; tR = 1.16 (方法 A)。
74:5-甲基-1^-[(2-甲基-1小吲哚-5-基）甲基]-1,3,4-聘二 。坐-2-甲醯胺 使用IM1及5-曱基-【1，3,4】聘二唑-2-甲酸製備。 LC-MS (m/z) 271 (MH+) ; tR = 0.97 (方法 A)。 136 201245185
7S : 5-乙基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異腭唑-3- 曱醯胺 使用IM1及5-乙基-異聘唑-3-曱酸製備。 LC-MS 〇/z) 284 (MH+) ; tR = 1.38 (方法 A)。
〇 Η 76 : 2-曱基-Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基]聘唑-4-甲 醢胺 使用ΙΜ1及2-甲基-聘唑_4_甲酸製備。 LC-MS (m/z) 270 (MH+) ; tR = 1.16 (方法 Α)。
HN 77:5-甲基4-[(2-曱基-11{-吲哚-5-基）甲基]-1,2,4-腭二 嗤-3-甲醢胺 使用IM1及5-曱基-[1，2,4]腭二唑-3-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 271 (MH+) ; tR = 1.02 (方法 A)。 137 201245185 ο
D 4-d D 78 ： N-[[2-(=. j% ^fb f ^-5-Sj f Sj-3-(2,2,2- 三氟乙基）異聘唑-5-曱醢胺 使用IM16及IM35製備。 LC-MS (m/z) 341 (MH+) ; tR = 1.35 (方法 A )。
79:心[(2-甲基-111-吲哚-5-基）甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基) 異聘唑-5-曱醯胺 使用IM1及IM35製備。 LC-MS (m/z) 338 (MH+) ; tR = 1.35 (方法 A)。 〇
80:3-曱基-N-[[l-(三氟曱基）吲哚-5-基]甲基]異聘唑-5-曱醯胺 使用IM1 7及3-曱基-異聘唑-5-甲酸製備。 138 201245185 . LC-MS (m/z) 324 (MH+) ; tR = 1.57 (方法 A) 〇
81 : 1-(2,2,2-三氟乙基）-N-[[l-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲 基]。比吐-4 -甲醯胺 使用IM17及IM29製備。 LC-MS (m/z) 391 (MH+) ;tR=1.61(方法 A)。 u r\
82:1^-[[2-(三氘化甲基）-111-吲哚-5-基]曱基]-1-(2>2>2-三氟乙基）吡唑-4-甲醢胺 使用IM16及IM29製備。 LC-MS (m/z) 3 40 (MH+) ; tR = 1.17 (方法 A)。
83 :N-[[2-甲基-1-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-甲醯胺 139 201245185 使用IM18及IM29製備。 LC-MS (m/z) 405 (MH+) ; tR = 1.72 (方法 A) 〇
84 : 3-甲基-N-[[2-曱基-1-(三氟曱基）吲哚-5-基]甲基] 異聘唑-5-甲醢胺 使用IM18及3-甲基-異腭唑-5-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 338 (MH+) ; tR = 1.70 (方法 A)。
85 :N-[[2-甲基-1-(三氟曱基）吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異聘唑-5-甲醯胺 使用IM18及IM35製備。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ: 9.58-9.56 ( 1Η, m), 7.52-7.49 (2H, m), 7.26-7.25 (1H, m), 7.14 (1H, s), 6.59 (1H, s)，4.53-4.51 (2H，d)，4.04-3.95 (2H，m)，2.50 (3H，m)。 140
201245185 86 : N-[(1R)-1-(2-甲基-1 Η-吲哚-5-基）乙基]-1-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-曱醯胺 使用IM9及IM29製備。 LC-MS (w/z) 351 (MH+) ; tR = 1.28 (方法 A)。
87 : 5-第三丁基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異聘峻 -3-曱醯胺 使用IM1及5_第三丁基-異聘唑-3-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 312 (MH+) ; tR = 1.64 (方法 A)。
F
88 :N-[[1-甲基-2-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲基]-1-(2,2,2- 三氟乙基）吡唑-4-甲醯胺 201245185 使用IM19及IM29製備。 LC-MS (w/z) 405 (MH+) ; tR = 1.65 (方法 A)。
89 : 3-甲基-N-[[l-甲基-2-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲基] 異腭唑-5-甲醢胺 使用IM1 9及3-曱基-異聘唑-5-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 338 (MH + ) ; tR = 1.62 (方法 A)。
90 : Ν-[[1·甲基-2-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異聘唑-5·曱醯胺 使用ΙΜ19及ΙΜ35製備。 LC-MS (m/z) 406 (ΜΗ+) ; tR = 1.79 (方法 Α)。 142 201245185
91 : N-[[2-(二氟甲基）-1 Η-吲哚-5-基]甲基]-1-(2,2,2-三 氟乙基）°比。坐-4 -曱醯胺 使用IM20及IM29製備。 LC-MS (m/z) 3 73 (MH+) ; tR = 1.21 (方法 A)。
92 : N-[[2-(二氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]-3-甲基-異 聘唑-5-甲醢胺 使用IM20及3-曱基-異聘唑-5-曱酸製備。 1H NMR (DMSO，400 ΜΗζ) δ 11.72 (1Η，br s), 9,42-9.39 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.39-7.37 (1H, m), 7.33-7.06 (2H, m ), 6.93 (1H, s), 6.75-6.74 (1H, m), 4.50-4.49 (2H, m), 2·28 (3H，s)。
93:N-[[2-(二氟甲基）-iH-吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三 氟乙基）異腭唑_5·甲醯胺 143 201245185 使用IM20及IM35製備。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.74 (1Η, br s), 9.54-9.51 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.40-7.38 (1H, m), 7.33-7.06 (3H，m), 6.75 (1H，s)，4.52-4.51 (2H，m)，4.03-3.95 (2H，m)。
94 : 1-(2-氟乙基〉-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]吡峻 -3-甲醯胺 使用IM1及IM36製備。 LC-MS (m/z) 301 (MH+) ; tR = 1.09 (方法 A )。
h ΚΙ*^*ΚΙ 9S : 1-(2-甲氧基乙基）-Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基] 。比唾-3 -甲醯胺 使用IM1及IM37製備。 LC-MS (m/z) 313 (MH+) ; tR = 1.12 (方法 A)。 144 201245185
F 96:3-甲基項-[1-[2-(三氟甲基）-1}!-吲哚-5-基]乙基]異 聘唑-5-甲醢胺 使用IM21及3-甲基-異聘唑-5-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 339 (MH+) ; tR = 1.52 (方法 A )。 〇
N Η
97:3-甲基-心[1-[2-(三氟甲基）-11{-吲哚-5-基]乙基]異 聘唑-5-甲醯胺 使用ΙΜ22及3-甲基-異聘唑-5-曱酸製備。 LC-MS (m/z) 339 (ΜΗ+) ; tR = 1·51 (方法 Α)。
98 : 3-(曱氧基甲基）-Ν-[(2·甲基-1Η-吲哚-5-基）曱基]異 聘唑-5-甲醯胺 使用ΙΜ1及ΙΜ38製備。 LC-MS (m/z) 3 00 (ΜΗ+) ; tR = 1.13 (方法 Α)。 145 201245185 ο
99 : 1-(2-氟乙基）-Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基]。比。坐 -4-甲醯胺 使用IM1及IM31製備。 LC-MS (m/z) 301 (MH + ) ; tR = 0.98 (方法 A )。
〇 100 :1-(2-甲氧基乙基）-N-[(2-甲基-1 Η-吲哚-5-基）甲基] 。比嗤-4 -甲酿胺 使用ΙΜ1及ΙΜ30製備。 LC-MS (m/z) 3 13 (ΜΗ + ) ; tR = 1.02 (方法 Α)。
F 101 :N-[(2t3-二甲基-1H-吲哚-5-基〉甲基]-1-(2,2,2-三氟 乙基）吡唑-4-甲醯胺 146 201245185 使用IM8及IM29製備。 LC-MS (w/z) 351 (MH+) ; tR = 1·33 (方法）
102 : N-[(1 R)-1-(6-氟-2-甲基-1 Η-吲哚-5-基）乙基]-3-甲 基-異聘唑-5-甲醢胺 使用ΙΜ23及3-甲基-異〇§唑-5-甲酸製備。標題化合物 藉由製備型HPLC (方法I )純化。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 10.91 (1Η, s), 9.23-9.21 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.01-6.95 (2H, m), 6.08 (1H, s), 5.42-5.35 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.49-1.47 (3H, m) °
103 : N-[(lR)-l-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]-3-甲 基-異聘唑-5-甲醯胺 使用IM23及3-曱基-異腭唑-5-甲酸製備。標題化合物 藉由製備型HPLC (方法I )純化。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.11 (1Η, s), 9.23-9.21 (1H, m), 7.40-7.39 (1H, m), 7.31-7.30 (1H, m), 6.96 (1H, s), 147 201245185 6.40-6.39 (1H, m), 5.41-5.37 (1H, t), 2.38 (3H, s), 2.37 (3H, s)，1.50-1.48 (3H，d)。
104:N-[(6-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]-3-甲基-異腭 。坐-5 -甲醯胺 使用IM2 4及3-甲基-異腭唑-5_甲酸製備。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 10.93 (1Η，br s), 9.3 1-9.28 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 7.04-7.01 (1H} d), 6.94 (1H, s), 6.08 (1H, s), 4.50-4.49 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.28 (3H，s)。
105 :N-[(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-甲基-異聘 嗤-5-甲醯胺 使用IM24及3-甲基-異聘唑-5-甲酸製備。標題化合物 藉由製備型HPLC (方法I )純化。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.14 (1H，s)，9.29 (1H, br s), 7.31-7.29 (2H, ), 6.95 (1H, s), 6.40 (1H, s), 4.52-4.50 (2H, m)，2.38 (3H，s)，2.29 (3H，s)。 148 201245185 ο
F 106:3-(2-氟乙基）-小[(2-甲基-1!1-吲哚-5-基）曱基]異聘 。坐-5-甲醯胺 使用IM1及IM39製備。 LC-MS (m/z) 302 (MH+) ; tR = 0.58 (方法 C )。 〇
107 ·· 3-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異噻唑-5- 曱醯胺 使用IM1及3-曱基-異噻唑-5-甲酸製備。 LC-MS (w/z) 286 (MH+) ; tR = 0.59 (方法 C )。
F F 108 : 3-甲基-N-[[2-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吲哚-5-基]甲 基]異腭唑-5·甲醢胺 使用ΙΜ25及3-曱基-異聘唑-5-甲酸製備。 149 201245185 LC-MS (m/z) 339 (MH+) ; tR = 0.64 (方法 C )。
109:N-[(7-氟-2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-3-甲基-異聘 。坐-5 -曱醢胺 使用IM26及3-曱基-異暍唑-5-甲酸製備。標題化合物 藉由製備型HPLC (方法I )純化。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.29 (1Η, s), 9.39-9.36 (1H, m), 7.15 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.80-6.67 (1H, m), 6.16 (1H，s)，4.46-4.44 (2H, d)，2.36 (3H, s), 2.28 (3H，s)。
110:N-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-甲基-異聘 。坐-5 -曱醯胺 使用IM27及3-甲基-異腭唑-5-甲酸製備。 1H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.99 (s，1H)，7.24-7.02 (m， 2 Η), 6.81 (br s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.29-6.28 (m, 1H), 4.73-4.71 (q，2H)，2.43 (3H，d)，2.33 (s，3H)。 150 201245185
111 : N-[(lR)-l-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]-3 甲 基-異聘唑-5-曱醯胺 使用IM28及3·甲基-異聘唑-5-甲酸製備。 0 21-9·19 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.27 (1H，s)，9·ζ 、6.16 (1H, d)5 7.20 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.89-6.87 (lH, (1H，s)，5.17-5.14 (1H，m)，2.36 (3H，s)，2.28 (3H，S)’ 1.49-1.48 (3H，d)。
112：3-(ψΜ.Μ Ψ1.(2- f 乙基]異聘唑-5-曱醯胺 將化合物IM38 ( 0.429 g，2·73 mm〇i)溶解於N，十二 甲基甲醯胺（5.00 mL，64.6 mmo丨）及四氫呋喃（40.0 mL) 中。向此混合物中添加N，比羰基二咪唑（〇 488 g，3 〇1 mmol)且使混合物回流25分鐘。向此混合物中添加‘ (〇.650 g，3.73mmol)且使混合物回流！小時。渑合〇 IM9 至乾燥。急驟層析（二氧化石夕，Et〇Ac:庚院1:1)得蒸發 黃色泡沫狀之標題化合物（〇 22 g ’ 24% 传到呈淡 LC-MS (m/z) 315 (MH.) ; tR = 〇 6〇 (方法 c)。 151 201245185 類似地製備下列化合物：
113 : 3-(2-氟乙基）-心[(111)-1-(2-甲基-111-吲哚-5-基）乙 基]異聘唑_5_甲醯胺 使用IM9及IM39製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.25-5.13 (m, 1H), 4.80-4.78 (t5 1H), 4.71-4.68 (t, 1H), 3.14-3.07 (m，2H)，2.37 (s，3H), 1.52-1.50 (d，3H)。
114 : 3-(甲氧基甲基）-N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基] 曱基]異腭唑甲醯胺 使用IM5及IM38製備。 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 9.53 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (s，1H)，4_53 (s，4H)，3.35 (s，3H)。 152 201245185
甲基）異聘唑甲 115 : 3-(2-氟乙基°弓丨哚-5-基 醯胺 使用IM12及IM39製備。 LC-MS(m/z) 288 (MH+); tR = 〇,5l (方法 c
116，· 5-甲基-Ν-[(2·曱基_1H-十朵_5基)甲基]聘唾· 醯胺 在〇Ό下向％甲基-聘唑_2·曱峻乙S旨（ 300 mg，194 _01)於甲苯（5 mL)中之溶液中添加A1(CH3)3 ( i 5机， 2.9〇mmol>攪拌混合物5分鐘。添加化合物ΐΜι(72ι^, 2.32 mmol)且接著於密封管中加熱混合物至維持1 小時。反應物用5%HC1水溶液（4mL)淬滅且接著用Et〇Ac (35 mL)稀釋。有機層用水（2 χ 15社）洗務。有機層蒸 發至乾燥《急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac:庚烷丨：丨）得到呈 汽色固體狀之標題化合物（MSmg，33%)。 LC-MS (Wz) 270 (MH+) ; tR = 0.55 (方法 C)。 153 201245185
117 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-5,6-二氫-4H-吼 洛并[l，2-b]吡唑-3-甲醯胺 使用IM1及IM40製備。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.79 (1Η, br s), 8.31-8.28 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.19-7.17 (1H, d), 6.94-6.92 (1H, d), 6.05 (1H, s), 4.43-4.41 (2H, m), 4.06-4.03 (2H, m), 2.99-2.95 (2H, m), 2.58-2.50 (2H, m), 2.35 (3H，s)。
118 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-5,6-二氫-4H-吼 4并[1,2-b]吡唑-2-曱醯胺 使用IM1及IM41製備。 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 10.79 (1Η, s), 8.38-8.35 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.17-7.15 (1H, d), 6.95-6.93 (1H, d), 6.36 (1H，s)，6.04 (1H, s)，4.43-4.41 (2H，m)，4.10-4.07 (2H， m)，2.86-2.82 (2H, m)，2.57-2.50 (2H，m)，2.34 (3H，s)。 154 201245185
119 ·· 3-甲基-1^[(2-甲基-11吲哚-5-基）甲基卜12,4_聘 二唑-5 -甲醯胺 化合物 IM1 ( 160 mg，1 mmol)及 3·甲基 _[12,4]聘一 唑-5-曱酸乙酯（156 mg，1 mm〇i)於無水Et〇H ( 3 mL)中
之混合物在回流下攪拌15小時。混合物蒸發至乾燥且殘餘 ^由製備型TLC (二氧化石夕，㈣紅：石㈣ι:ι)純化、 得到呈汽色固體狀之標題化合物（21〇叫，78% )。出NMR (CDCl3 400 ΜΗζ)δ7·87(^1 Η), 7.40(3,1 Η), 7.22-7.16 (m, 2 Η), 7.02-6.98 (m, 1 Η)3 6.13 (Sj j Η)} 4.62 (m, 2 Η), 2.38 (s, 3 Η)，2.36 (s，3 Η)。
·Ν-[(2-氰基-1Η-吲哚-5基）甲基]3•甲基異噻唑_5_ 120 曱酿胺
CN步膝1
%步驟2
步驟1 : 155 201245185 將四氫鋁酸鋰（6.00 g，158 mmol)懸浮於THF( 400 mL) 中且加熱至回流。歷時30分鐘逐滴添加5_氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙醋（7.90 g’ 36.9 mmol )於 THF ( 125 mL )中之混 合物。使混合物再回流20分鐘。冷卻混合物至〇且依序 小心添加水（12 mL )、NaOH溶液（4 Μ，6 mL )及水（30 mL )。添加MgS〇4且攪拌混合物$分鐘。過濾混合物且濾 液蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Ae:Et〇H:三乙胺 70:25:5 )得到呈黃色油狀之粗（5-胺基甲基-lH-n引哚-2-基）_ 甲醇（1.25 g，1 6% )，其不經進一步純化即使用。 步驟2 : 在室溫下於DMF ( 5 mL)中攪拌3-曱基-異噻唑_5_甲 酸（0.50 g，3.49 mmol)、六氟磷酸 Ν，ν，ν，，ν·_四甲基_〇_(7_ 氮雜苯并三唑-丨-基”尿（1.38 g，3.63 _〇丨）、三乙胺（丨.25 mL，L97mmo〇 15分鐘。在室溫下歷時5分鐘逐滴添加此 混合物至來自步驟！之125 g粗胺於thf ( 25社）中的溶 液中。所得混合物傾至鹽水中且隨後用Et〇Ac萃取。合併 之有機層用鹽水洗滌，，經MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥。急驟 層析（二氧化石夕’ EtOAc)得到呈米色泡珠狀之3_甲基_異 。塞〇 °坐-5-甲酸（2_經甲基_ 1H_„5|嗓_5·基甲基）_醮月安（〇謝§， 7 /〇 (自5-氰基-1 Η-吲哚-2-甲酸乙酯））。 步驟3 : 將3 -曱基-異噻唑·5_曱酸（2_羥甲基_1Η_吲哚·％基 基)_醯胺（ 0.800 g ’ 2.65 _〇1)溶解於二甲亞碾⑵〇 與THF ( 25.0 mL)之混合物中。添加卜經基笨并械 156 201245185 雜環戍-3(1H)-酮1_氧化物（〇·8ΐ5 2 91 m ,、 在官、與秘 mm〇1)且混合物 在至酿下攪拌隔夜。混合物傾至鹽水中且用 — . d U A c 萃耳sc。 有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發至乾燥，得到m g淡棕色粉末。將此粉末溶解於THF ( 20.0 mL )中。 在另一燒瓶中，將κ羥基-苯并碘氧雜環戊_3(111)_ 酉同1-虱化物（1.11 g，3.98 mm〇l)溶解於氨水（13 M，2〇 mL) 中▲所有固體已溶解時，添加乙腈（15 mL· )且搜拌混合 物5分鐘。向此混合物中逐滴添加淡棕色粉末於thf中之 混合物且所得混合物在室溫下攪拌3天。混合物傾至鹽水 中。所得混合物用EtOAc萃取且合併之有機層用鹽水洗滌， 經MgSCU乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac: 庚烧4:1 )得到呈無色晶體狀之標題化合物120( 0.51 g，61% (自3 -曱基-異噻唑-5-曱酸（2-羥曱基-1H-吲哚-5-基曱基）-醯 胺））。LC-MS (m/2) 297 (MH+) ; tR = 0.52 (方法 C) » 1H NMR (DMS0 600 MHz) δ 12.36 (br s, lH), 9.37-9.34 (m, 1H)，7.72 (s，1H)，7.61 (s，1H)，7.46-7.44 (m，1H)， 7.36-7.33 (m，2H)，4.55-4.54 (m，2 H)，2.46 (s，3H)。 N=
m : N-[(lR)-i-(2-氰基-1H-吲哚-5-基）乙基]-3- ψ 基-異聘唑-5 -曱醯胺 157 201245185
步驟1 : 將5-乙醯基-1H-十朵_2甲酸乙酯（154g，59 9 _〇1) 溶解於THF( 500 )中。添加s(_)_2•甲基_2•丙烧亞確酿胺 (10.0 g，82.5 _〇1)及 Ti(〇Et)4 ( 4〇 〇 mL，193 _〇1)且 加熱混合物至回流維持2天。混合物用75〇mlEt〇A.c稀釋 且傾於鹽水上。混合物經由矽藻土塞過濾。有機層用鹽水 洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽， EtOAc:庚烷1:1)得到呈黃色粉末狀之粗亞胺（i7 2g^將 此物質溶解於THF(3〇〇mL)中且在保持内部溫度為_48至 46C下歷時15分知逐滴添加至L-Selectride (R)之THF溶 液（1.00 Μ，180.0 mL)中。混合物在_5(rc下攪拌2〇分鐘 且接著使其達到〇。(：。冷混合物傾於飽和溶液上且用 EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗務，經MgS〇4乾燥， 蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化石夕，EtOAc )得到呈淡標色 /包沐狀之5-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙炫-2 -亞績醯基胺基）_乙 基HH-吲哚-2·曱酸乙酯（10.5 g，50% )。 步驟2 : 將5-[(R)-l-((S)-2-曱基-丙烧-2-亞續g|基胺基）_乙 158 201245185 .基]-1 ㈣ °朵 _2·甲酸 W ( 10.5 g，29.6. mmol ).溶解於 Me〇H (25 0 mL)中。歷時2分鐘逐滴添加12 M氣化氮之水溶液 (10 mL)與水（1G mL)之混合物。混合物在室溫下搜捧4 小時。向此混合物中添加K2C〇3 ( 10.24 g，.74..12mm〇1)且 所得混合物在室溫下搜拌隔夜。在真空中體積縮減至約50 ^且隨後用Et〇Ac (50〇 mL)稀釋。此混合物經MgS〇4 乾燥，過據且蒸發至乾燥。將殘餘物（16 g综色油）溶解 於THF(20〇mL)中且在6_16χ：(反應燒瓶於冰/水中冷卻） 下歷時20分鐘小心逐滴添加至四氫鋁酸鋰（2 呂，μ $ mmol)於THF (2〇〇mL)中之懸浮液中。接著在1代下撥 拌混合物30分鐘。向此混合物中小心添加5mi水，隨後添 ==.5 ml氫氧化納溶液（4 M)及1()⑹水。授拌混合物$ :鐘且接著添加大量MgS〇4e混合物進行過濾且蒸發至乾 ，、心、驟層析（二氧化石夕，EtOAc:EtOH:三乙胺70:25:5 ) 得到呈'炎棕色油狀之[5-((R)-l-胺基-乙基）-1Η-吲哚-2-基μ 曱醇（4.72 g，71%)。 步驟3 : 將3_甲基-異聘唑-5-曱酸（0.900 g，7 〇8 mm〇1)溶解 於n，n-二甲基甲醯胺（1〇 〇 mL)中。添加六氟磷酸 N，N’N’，N，_四甲基_〇〇氮雜苯并三唑·1_基）说（2 8〇g，7 % mmol)及二乙胺（2 5〇 mL，17 9 。混合物在室溫下 攪拌20分鐘。逐滴添加所得混合物至[5((11)1_胺基-乙 基）·1Η·吲哚-2_基]·曱醇（以6 g，7 44 mm〇〇及三乙胺（2 〇 mL)於N，N_二甲基甲醯胺（1〇 mL)中之混合物中且接著 159 201245185 在至恤下揽禅隔仪。現合物傾至鹽水中且用Et〇Ac萃取。 口併之有機層帛鹽水洗蘇且經MgS〇4乾燥。急驟層析（二 氧夕Et〇Ac )得到呈紅色油狀之粗醯胺（1.8 g )。將此 殘餘物'谷解於二曱亞颯（SOniL)與THF ( 50 )之混合物中。 添加1-羥基-1，2-苯并碘氧雜環戊_3(1H)_，丨_氧化物（2.18 g，7.79 mmol )且混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物傾至鹽 水中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac ) 知到呈無色粉末狀之3_甲基·異聘唑·5甲酸甲醯 基-1H-吲哚_5_基）_乙基μ醯胺（〇 365 g，17%)。 步驟4 : 將1-經基-1，2-苯并碘氧雜環戊·3(1η)-酮1-氧化物 (0·508 g ’ 1.82 mmol)溶解於 13 〇 μ 氨之水溶液（10 mL) 中°添加乙腈（8 mL )。歷時3分鐘向此混合物中逐滴添加 3-曱基-異聘唑-5-甲酸甲醯基_1Η^|哚_5-基）_乙 基]-醯胺（0.360 经，1.21!11111〇1)於丁肝（15111[)中之溶液。 混合物傾至鹽水中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水 洗滌’經MgSCh乾燥且蒸發至乾燥。急驟層析（二氧化矽， EtOAc:庚烷4:1 )得到呈無色晶體狀之標題化合物0.276 g ’ 77%)。LC-MS (/w/z) 295 (MH+) ; tR = 0.88 (方法 A)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.33 (br s, 1H)， 9.31-9.29 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 5.23-5.20 (m，1H), 2.29 (s，3H)，1.53-1.52 (d, 3H)。 試管内分析 160 201245185 - 菸蛤乙醯膽鹼受體α7為一種鈣可滲透離子通道，其活 性可藉由於哺乳動物細胞或.卵母細胞中過度.表現進行量 測6此兩種個別分析分別描述於實施例2及3中。 -· 實施例2 : a7 NNR通量分析 在此分析形式中，於大鼠GH4C1細胞系中穩定表現人 類α7受體。該分析用於鐘別α7受體之正向異位調節劑 (ΡΑΜ)。藉由用鈣敏感性螢光染料鈣_4 ( Calcium_4)(來自 Molecular Devices之分析套組）負載細胞，且接著在用測 試化合物處理時量測即時螢光變化來量測通道活化。 在實驗之刖2-3天自冷;東儲備物將來自Geni〇njcs之細 胞系ChanClone GH4Cl-nAChRalpha7於培養基中接種於 3 84孔盤中以在實驗當天形成約80%匯合層。 細胞塗鋪及染料負載 細胞培養物以約100 X 1 03個細胞/平方公分分入「22.5 cm X 22.5 cm」盤中。在於含濕氣培育箱中在37Ό及5% C02 下培育4天之後，其已生長成80-90%匯合層，且收集細胞》 培養基： 500 mL DMEM/F12 ( Gibco 31331 ) 50 mL FBS ( Gibco 10091-155，批號 453269FD) 5 mL 丙酮酸鈉（Gibco 11360 ) 5 mL 青黴素（Pen) /鏈黴素（Strep) ( Gibco 15140) 0.1 mg/mL G-418 ( Gibco 1 181 1-064 ) 在實驗之前兩或三天，細胞接種於來自Greiner bio-one 之3 84孔盤（781946，CELLCOAT ’聚D-離胺酸，黑色， 161 201245185 pClear)中。 倒出培養基且盤用PBS洗滌並使其排乾。添加5mL胰 蛋白酶（Trypsin)，洗務細胞且培育（在室溫下）& ι〇秒。 快速倒出胰蛋白酶且細胞在3rc下培育2分鐘(若細胞尚 未分離）。細胞再懸浮於10 mL培養基中且轉移至50 mL·管 中。 對來自第一盤之細胞懸浮液進行計數 (NucleoCounter，總細胞計數）以估計整個批次之總細胞 數。 細胞以每孔30 pL ( 30000個細胞/孔）接種於384孔盤 中，同時槐拌細胞懸浮液或以丨他方式防止細胞沈澱。 . 在室溫下培育各盤30-45分鐘。 將各盤於培育箱中置放2天（37U 5〇/〇c〇2)。 負載細胞 負載緩衝液為含5〇/〇 v/v鈣_4套組及2 5 mM丙磺舒 (Probenecid)之分析緩衝液。 190 mL分析緩衝液 1 0 mL套組溶液 2 mL 250 mM丙續舒 此體積足夠用於3 X 8個細胞盤。 自細胞盤移除培養基且2〇吣負載緩衝液添加於各孔 中。將細胞盤置放於托盤中且在培育箱（37。〇中培育％ 分鐘》此後’各盤仍然避光在室溫下培育3〇分鐘。細胞盤 現隨時可在功能性藥物篩檢系統（FDSS )中操作。分析緩 162 201245185 * . · 衝液為含 20 mM HEPES ( pH 7.4 )及 3 mM CaCl2 之 HBSS。 FDSS Ca分析 於50 μί分析緩衝液中稀釋200 nL 10 mM化合物之 DMSO 溶液。細胞.盤中之最終測試濃度為 ， 20-10-5-2.5-1.25-0.625-0.312-0.156-0.078-0.039 pM。分析 緩衝液及3 μΜ PNU-120596用於對照。 添加促效劑乙醯膽鹼以獲得最終濃度20 μΜ (約 EC100)。 在FDSS7000中，Ex4 80-Em5 40以1秒時間間隔量測。 基線由在添加測試化合物之前的5個框架構成，且在添加 乙醯膽.驗之前產生另外95個框架。在第2次添加之後，量 測終止3 0個框架。 各孔之原始資料收集為區間1 〇〇-1 3 1秒内之「最大榮光 計數（the maximum fluorescence count)」及區間 96-100 秒 内之「平均螢光計數（the average fluorescence count )」。在 第2次添加中之正向異位調節作用為相較於單獨促效劑， 有測崎化合物時之促效劑反應增強。 結果計算為相較於設置為100%之參照PNU-120596的 測試化合物之調節％。自此等資料產生EC”曲線，從而得 到EC5〇、斜率（hill)及最大刺激。 在通量分析中特性化之本發明化合物之ECw值通常低 於20.000 nM或20.000 nM以下，諸如低於10.000 nM。許 多化合物之EC”值實際上低於5.000 nM。表1展示本發明 之例示性化合物之EC5G值》 163 201245185 表1 化合物 EC5〇 (nM) 化合物 EC50 (πΜ) 1 2700 61 2325 2 9800 62 9100 3 130 63 5800 4 2900 64 9300 5 4400 65 5000 6 520 66 8800 7 1400 67 6100 8 3200 68 2100 9 1800 69 4200 10 4000 70 9400 11 2400 71 2900 12 9100 72 7600 13 530 73 2800 14 7400 74 6000 15 9600 75 2100 16 11000 76 8200 17 11000 77 10500 18 6700 78 610 19 4600 79 560 20 3300 80 5700 21 9500 81 6000 22 7200 82 980 23 7100 83 11000 24 340 84 6000 25 4700 85 7700 26 7367 86 >20000 27 440 87 2600 28 2967 88 6200 29 9250 89 5600 30 5800 90 5000 31 nd 91 1700 32 11000 92 8300 33 2633 93 5400 34 900 94 9500 35 2450 95 7700 36 1495 96 4200 37 9800 97 5200 38 5900 98 3500 164 201245185 39 9100 99 6400 40 3500 100 8500 41 7700 101 2900 42 5600 102 1000 43 2200 103 330 44 6100 104 4200 45 1500 105 2900 46 3500 106 1700 47 > 20000 107 560 48 1700 108 7700 49 6500 109 3100 50 8500 110 6500 51 6100 111 1300 52 5300 112 1100 53 6000 113 790 54 > 20000 114 5000 55 7300 115 4300 56 4300 116 9900 57 -- 3867 117 7000 58 8567 118 7200 59 7700 119 7100 60 4100 120 3300 121 4800 在更全面之卵母細胞分析中測試所選本發明化合物 (實施例3 )。隨後在卵母細胞分析中測試第34、47及86號 化合物，結果為在此分析中NNR PAM活性顯著較佳。 實施例3 : a7 NNR卵母細胞分析 a7 nACh受體於非洲爪檐（Xewopws )卵母細胞中之表 現。
以手術方式自用0.4% MS-222麻醉10-15分鐘之成熟雌 性非洲爪檐（/aevh )移除卵母細胞。卵母細胞接 著在室溫下用含0.5 mg/ml膠原酶（collagenase )(第IA型， Sigma-Aldrich)之 OR2 緩衝液（82_5 mM NaC卜 2_0 mM 165 201245185 KCn、1.0 mM MgCl2 及 5.0 mM HEPES，pH 7.6 )消化 2-3
小時。選擇消除了卵泡層之卵母細胞且於補充有2 mM丙酮 酸納、0.1 U/1青黴素（penicillin )及〇.1 pg/i鍵黴素 (streptomycin )之改良巴特氏生理鹽水緩衝液（M〇dified Barth's Saline buffer) ( 88 mM NaCl ' 1 mM KC1 ' 15 mM HEPES、2.4 mM NaHC03、0.41 mM CaCl2、0.82 mM MgS04、 0_3 mM Ca(N03)2 )中培育24小時》鑑別第iv階段卵母細 胞且注射4.2-48 nl含有〇.1·ι.2 ng編碼人類α7 nACh受體 之cRNA或3.0-32 ng編碼大鼠α7 nACh受體之cRNA的無 核酸酶水並在1 8 °C下培育1 -1 〇天，此時其用於電生理學記 錄。 表現於卵母細胞中之a7 nACh受體之電生理學記 錄。 在注射之後1 -1 0天，使用卵母細胞進行電生理學記錄。 將印母細胞置放於1 ml浴槽中且用林格緩衝液（Ringer buffer )( 115 mM NaCl' 2.5 mM KC1' 10 mM HEPES '1.8 mM CaCl2、0_ 1 mM MgCl2，pH 7.5 )灌注。細胞用塞有瓊脂之 含有3 M KC1之0.2-1 ΜΩ電極刺穿且在·9〇 mV下由 GeneC lamp 50 0B放大器電壓夾持。在室溫下進行實驗。卵 母細胞連續用林格緩衝液灌注且藥物於灌注液中施加。施 加30秒之ACh ( 30 μΜ)用作使α7 nACh受體活化之標準 促效劑。在標準篩檢方案中’施加新賴測試化合物（1 〇 或3 0 μΜ )進行1分鐘預施加，從而允許評估促效活性，隨 後與ACh ( 30 μΜ ) —起共施加30秒，從而允許評估ραμ 166 201245185 • 活性。共.施加之反庫盘田ES v ^ 應與用单獨ACh獲得之促效反應進行比 較°計算藥物誘導之料政 方导之對峰反應與總電荷（AUC)反應兩者 之影響'由此以制昭；5 I* …、應之調節倍數形式給出藥物誘導之 PAM活性之影響。 子：更°羊盡研九，作出劑量-反應曲線以評估峰反應與 AUC反應兩者之最大調節倍數及％。值。 已測武所選本發明化合物（稱為「a」、「b」、「c」及「d」）， 給出如表2中所示之劑量-反應曲線。 表2
說明KCNQ2開啟作用之比較實施例 本發明者已發現本發明化合物相對於作為NNR之pAM 之已知化合物具有有益性質。特定言之，相較於先前技術 化合物，本發明化合物已顯示在作為KCNQ通道開啟劑之 作用降低方面有益。此已由概述於表3中之實驗資料說明。 實施例4 : KCNQ2表現細胞中之MRb通量 中國倉鼠卵巢細胞（CHO-K1 )用插入pCI_ne〇載體 (Promega)中之人類KCNQ2穩定轉染。細胞於10〇 μ1培養 基（ΜΕΜ α 培養基、1〇% FBS、1% p/s、1% L_Glu 及丨叫/如 G41 8 )中以2 χ 1 〇5個細胞/毫升塗鋪於96孔盤中。此外， 167 201245185 在塗鋪時’細胞用1 pCi/ml 86Rb負載隔夜。次日細胞用 3 X 50 μΐ 分析緩衝液（hbSS + 10 mM HEPES，ρΗ 7 4)洗 滌且在37C下於50μ1含瑞替加濱（retigabine )之緩衝液中 培育3 0分鐘》在此預培育之後，細胞膜在3 7下用於補充 有適量化合物以維持藥物濃度之分析緩衝液中的i5 mM KC1 (最終濃度）去極化3〇分鐘。移除上清液且置放於含 0.5 ml閃爍液體之小型瓶（p〇ny-viai )中並進行計數。根據 以下四參數推理方程式計算所研究化合物對86Rb經由 hKCNQ2通道流出之劑量依賴性作用：γ=底部+ (頂部-底 部）/(l + 10A((LOgEC50-X)χ希爾斜率（HillSlope)))，其中χ 為濃度對數’ Υ為反應’且希爾斜率為希爾係數。 除6個比較實例之外，亦在分析中測試本發明化合物 之代表性選擇物’其中q已經包含至多2個]^原子之6員 環取代。比較實例1-4已揭示於w〇 2009/127678或WO 2009/127679中且比較實例5-6為密切類似物。表3展示EC5〇 值及以30 mM KC1之作用之％確定的最大作用。此等資料 明確指示本發明化合物之益處為作為KCNQ通道之開啟劑 之作用降低。 以下說明比較化合物（表示為C 1 - C 6 ):
三氟甲基-嘧啶-2-曱酸（2-三氟甲基_1H-吲哚·5_ 168 201245185 基甲基）-醯胺
Cl ·. 6-苯基-N-(2-三氟曱基-1H-吲哚-5-基甲基）-菸鹼醯 胺
·· 6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基甲基）-於 驗醯胺
6-氰基-N-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基曱基）-菸鹼醢 胺
d. 4-曱氧基-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基甲基）-苯甲醯胺 169 201245185
N-(l，2-二曱基-1H-吲哚-5-基甲基）-2-氟-苯曱醯胺 表3 化合物 EC5〇 (nM) 最大作用（％) C1 > 50000 34 C2 > 50000 31 C3 17000 46 C4 > 50000 15 C5 > 50000 17 C6 > 50000 13 1 > 50000 2.0 24 > 50000 5.0 28 100000 5.7 29 > 50000 4.0 30 > 50000 9.6 31 > 50000 4.8 34 100000 1.0 35 100000 7.5 36 100000 3.3 40 > 50000 2.4 61 100000 -5 65 100000 8.1 66 > 50000 3.7 67 > 50000 5.3 96 > 50000 5.4 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 170

Claims (1)

  1. 201245185 七、申請專利範圍： ι—種式I化合物，
    基，、c μ烧基、C2·4締基、快基、齒素或氰 個選自-氣及：4烷基、C2·4烯基或C2·4炔基視情況經-或多 遇目严及氟之取代基取代； 3 R4、R5及R6獨立地選自H C2-4炔基、南素 C】.4炫基、C2.4烯基、 炔基視产其中該Cl·4燒基、C2-4稀基或c2.4 R 、曰乳汉軋之取代基取代； 表不Η、曱基、三氟甲基或羥曱基； Q表示具有5個環原子之雜芳 原子獨立地選自…… :、中1 2或3個環 視产、η… 及n亥雜芳基可在其碳原子上 月况！一或多個由R10表示之取代其 件為該雜关其 t 土 且，、限制條 轉方基不能為i，2,3三唑基或咪唑基； 各請獨立地選自c-烷基、c2.4稀基、c2.4块 St:广㈣基、•素及側氧基，其中該C-燒基: 2 4歸基或（：2.4炔基視情況經_或多個選自氟、^ 及C!·4氟烷氧基之取代基取代； & 若該雜芳基中之-或多個環原子為N原子，則當價數 171 201245185 允迕時，此等N原子可個別地視情況經由R1丨表示之取代 基取代，其中各R11獨立地選自CM烷基及具有4·6個環 原子之單％飽和環部分，其中該等環原子之一可為〇且其 餘為C且其中該c! ·4烷基可視情況經一或多個選自氟、 Cl·4烧氧基及C〗·4氟焼氧基之取代基取代； 當Q為吡唑基時，該吡唑基中之至少一個1^原子必須 經R1 1取代； 當位於相鄰環原子上時及當由Cm烷基表示時，兩個 或個R10與一個R11可或者由碳鍵連接在一起形成 稠合環系統； 及其醫藥學上可接受之鹽； 其限制條件為該式[I]化合物不為 呋喃-2-甲酸(2·甲基_1H十朵·5_基甲基)·醯胺； 夫喃-2-甲酸(1，2_二甲基•吲哚_5·基甲基)醯胺； 塞％ -2-甲^(1,2-二甲基•基甲基卜酿胺； 嗟吩·2_甲酸（2-甲基-1Η·°«·5-基甲基）-酼胺。 2.如申請專利範圍第i項之化合物，其中ri表示η、 氟甲基、二氟甲基或C|_2烷基； 其中該C,-2烷基視情況 R2表示Η、C!.2烷基或氰基 、經一或多個氟取代： 们”及以獨立地選“甲基及氟 R7表不Η、甲基或三氟曱基； -tw小丁 広， 土卉于1、2或3個 原子獨立地選自0、N & s , I + μ π w 具T。亥雜芳基可在其碳原子 172 201245185 m ' 視情況經一或.多個由Rl〇表示之取将A雨你 n ^ ^ , 代基取代，且其限制條 件為該雜^基不能為丨，2,3三唑基或咪唑基； 各R10獨立地選自Cw烷基、C| 备其 .^ υ烷氧基、鹵素及側 _ 土，其中該C μ烷基視情況經—或多個選自氟及 氧基之取代基取代.； 若該雜芳基中之一或多個環原子為Ν原子，則當價數 允許時，此等Ν原子可個別地視情況經由R1 i表示之取代 基取代，其中各RH獨立地選自Ci_4烷基及具有肛6個環 原子之單環飽和環部分，其中該等環原子之一可為〇且其 餘為C且其中該c 1 -4烧基可視情況經一或多個選自氟及 c 1 ·2院氧基之取代基取代； 當Q為吡唑基時，該吡唑基中之至少一個\原子必須 經R11取代； 當位於相鄰環原子上時及當兩者均由Ci4烷基表示 時，兩個R10或一個R10與一個R11可由碳鍵連接在一起 形成稠合環系統。 3. 如申請專利範圍第丨項至第2項中任—項之化合物， 其中Q選自視情況經取代之嗟吩基、吡D各基、呋喃基、聘 坐基、異1½ °坐基、°塞。坐基、異嗔嗤基、。比哇基、[1，2，4 ]聘二 哇基及Π，3,4]聘二唑基。 4. 如申請專利範圍第丨項至第3項中任一項之化合物， 其中R1選自Η、甲基、三氟甲基或二氟甲基。 5. 如申請專利範圍第丨項至第4項令任一項之化合物， 其中R2、R3、R4、R5及R6中之四者或四者以上為η。 173 201245185 5項中任一項之化合物， 二氟甲基、[2,2,2]-三氟 6.如申請專利範圍第1項至第 其中R2選自Η、甲基、三氟甲基 乙基及氰基。 項至第6項中任一項之化合物， C!-4烧基、cU2烷氧基、鹵素及側 其 7.如申請專利範圍第 中各R10獨立地選自 t基其中„亥c,.4烷基視情況經一或多個選自氟及c丨。烷 氣基之取代基取代D 8.如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物， 其中各R11獨立地選自C"烧基及具有46個環原子之單 環飽和環部分，其中該等環原子之一可為〇且其餘為c, 且其中該C,·4烷基可視情況經一或多個選自氟及C|_2烷氧 基之取代基取代。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其選自 1 : 3-甲基-N-[(2-曱基-1H-。引咕-5-基）曱基]。夫喃_2甲醯 2 : 2,4-二曱基-N-[(2-甲基·ιη-吲哚-5_基）曱基]噻唑_5_ 甲醯胺 3 : 5-氣-噻吩-2-甲酸（2-甲基-1Η-吲哚_5_基曱基醯胺 4 : 3-氣-Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基]噻吩甲醯胺 5 : Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）曱基]嚷唑·4_曱醯胺 6 : Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）曱基]噻吩_3_甲醯胺 7 : 2,5-二甲基-Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚_5-基）曱基]呋喃_3_ 曱醯胺 8 : 5·曱基-Ν-[(2·甲基-1Η-吲哚-5·基）甲基]異聘唑3甲 174 201245185 w . 醯胺 9 : 3-甲基-N-[(；2-甲基-1 H-吲哚-5-基）甲基]噻吩-2-甲醯 胺 10: Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基]呋喃-2-曱醯胺 11 : Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）曱基]呋喃-3-曱醯胺 12 :1，5-二曱基-Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）曱基]吡唑-3- 曱醯胺 13 : Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基]噻吩-2-甲醯胺 14 :Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）甲基]-1Η-。比咯-2-甲醯胺 15 : 4-甲基-Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）甲基]異聘唑-5- 曱醯胺 16: 4_曱基-N-[l-(2_甲基-1Η-吲哚-5-基）乙基]異腭唑-5- 曱醯胺 17. : 3-曱基-Ν-[(3 -曱基-1Η-吲哚-5-基）曱基]異聘唑-5- 甲醯胺 18 : 3-甲氧基-N-[l-(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）乙基]異聘唑 -5-甲醯胺 19 : 3-曱氧基-Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）曱基]異聘唑 -5-甲醯胺 20 : Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）曱基]噻唑-2-甲醯胺 21 :2,4-二甲基-Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）甲基]聘唑-5-曱醯胺 22 : 4-曱基-Ν-[(2-曱基-1Η-»引哚-5-基）曱基]聘吐-5-曱 醯胺 175 201245185 23 : 3-甲基-N-[(7-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]異_哇-5-曱醢胺 • · * 24 : 5-曱基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]噻吩-2-曱 醯胺 25 : 2-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]噻唑-4-曱 酿胺 26 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]異聘唑-5-曱醢胺 27 : 3,5-二曱基->^-[(2-曱基-1比吲哚-5-基）曱基]異聘唑 -4-甲醢胺 28 : 3-甲基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異腭唑-5- 曱醯胺 29 : 1-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡唑-4-甲 * . · , 醯胺 30 : 1-曱基-N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]吡唑 -4-甲醯胺 31 : N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]異聘唑-5-甲 醯胺 32 : 2-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-3-側氧基 -1H-吡唑-5-曱醯胺 33: 3-甲基-N-[l-(2-甲基-1H-吲。朵-5-基）乙基]異聘唾-5-甲醯胺 34 : 3-異丙基-N-[(2-曱基-1H-。引哚-5-基）曱基]異聘唑 -5-曱醯胺 35 : 2-甲基-N-[(2-曱基-1H-。弓丨哚-5-基）甲基]噻唑-5-甲 176 201245185 曹 醯胺 36:>1-[(2-曱基-111-吲哚-5-基）甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基） 吼峻-4 -甲醯胺 37 : 1-曱基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡咯-3-曱 醯胺 38 : N-[1-(1H-吲哚-5-基）乙基]-3-甲基-異腭唑-5-甲醢 胺 39 : 3-甲基-N-[(6-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]異聘唑-5- 甲醯胺 40 : 1-(2,2,2-三氟乙基）-N-[[2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]吡唑-4-甲醯胺 41 :N-[(2,3-二曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-3-甲基-異腭唑 -5-甲醯胺 42 :2-甲基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]噻唑 -5-甲醯胺 43 :1-乙基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]吡唑 -4-曱醯胺 44 :1-曱基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]吡唑 -4-曱醯胺 45:3-曱基->^-[(18)-2,2,2-三氟-1-(2-曱基-11吲哚-5-基）乙基]異腭唑_5_曱醯胺 46 : 1-(2-甲氧基乙基）-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]吡唑-4-甲醯胺 47 :3-曱基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]異噻 177 201245185 唑-5 -曱醯胺 48 : 1-(2-氟乙基）-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙 基]。比。坐-4 -甲酿胺 49 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]-1-(氧雜環丁烷 (oxet an )-3-基）。比唾-4-曱醯胺 50 : 2-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]聘唑-5-曱 酿胺 51 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-1-四氩呋喃-3-基-°比°坐-4 -甲醯胺 52 : N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]-1-(氧雜環 丁烷-3-基）吡唑-4-甲醯胺 53 : N-[(lR)-l-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]-3-甲 基-異聘唑-5-曱醯胺 54 : N-[(lS)-l-(4-氟-2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]-3-甲 基-異聘唑-5-甲醯胺 55 :2,5-二甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡唑-3- 曱醢胺 56 : 4-氣-3-甲基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]異腭 。坐-5 -曱醯胺 57 : 1-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]吡咯-2-甲 醯胺 58 : N-(1H-吲哚-5-基曱基）-3 -甲基-異腭唑-5 -甲醯胺 59 : N-(1H-吲哚-5-基甲基）-3,4-二甲基-2-側氧基-噻唑 -5-曱醢胺 178 201245185 - . 60 :3,4-二曱基-N-[(2-曱基-1H-。引哚-5-基）甲基]-2-側氧 基-噻唑-5-甲醯胺 61 : 3-甲基-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）乙基]異腭 唑-5-甲醯胺 62 : 3-曱基-N-[(lS)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙基]異腭 唑-5 -甲醯胺 63 : N-[[l-(二氟曱基）吲哚-5-基]曱基]-3-曱基-異腭唑 -5 -曱醯胺 64 : N-[[l-(二氟甲基）-2-甲基-吲哚-5-基]曱基]-3-甲基-異聘唑-5-甲醯胺 65 : 3-曱基-N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]異腭 唑-5 -甲醯胺 66 : 2-甲基-N-[[2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]噻唑 -5-曱醯胺 67 : 3-異丙基-N-[[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]異 聘唑-5-甲醯胺 68 : N-[[l-(二氟甲基）吲哚-5-基]甲基]-1-(2,2,2-三氟乙 基）吡唑-4-甲醯胺 69 : N-[[l-(二氟曱基）-2-曱基-吲哚-5-基]甲 基]-l-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-曱醯胺 70 : N-[[l-(二氟甲基）-2-甲基-吲哚-5-基]甲 基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異聘唑_5-甲醯胺 71 : 1-異丙基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡唑-4-甲醯胺 179 201245185 72 : N-[[l-(二氟甲基）吲哚-5-基]曱基]-3-(2,2,2-三氟乙 基）異腭唑_5_曱醯胺 73 : 3-甲基-N-[[2-(三氘化曱基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]異 腭唑-5-曱醯胺 74:5-甲基-：^-[(2-甲基-111-吲哚-5-基）曱基]-1,3,4-聘二 唑-2-甲醯胺 75 : 5-乙基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]異聘唑-3- 曱醯胺 76 : 2-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]聘唑-4-甲 醢胺 77 : 5-曱基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-1，2,4-Di 二 嗤-3 -甲醯胺 78 : N-[[2-(三氘化甲基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異腭唑-5-曱醯胺 79 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]-3-(2,2,2-三氟乙基） 異腭唑-5-甲醯胺 80: 3-曱基-N-[[l-(三氟曱基）吲哚-5-基]曱基]異聘唑-5-甲醯胺 81 : 1-(2,2,2-三氟乙基）-N-[[l-(三氟甲基）吲哚-5-基]曱 基]吡唑-4-甲醯胺 82:〜[[2-(三氘化甲基）-111-吲哚-5-基]曱基]-1-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-甲醯胺 83 :N-[[2-甲基-1-(三氟曱基）吲哚-5-基]曱基]-l-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-甲醯胺 180 201245185 . 84 : 3-甲基-N-[[2-曱基-1-(三氟甲棊）吲哚-5-基]甲基] 異腭唑-5-曱醯胺 85: N-[[2-甲基-1-(三氟曱基）吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異腭唑-5-曱醯胺 86 : N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）.乙基]-l-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-曱醯胺 87 :5-第三丁基-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]異腭唑 -3 -曱醢胺 88 :N-[[1-曱基-2-(三氟曱基）吲哚-5-基]甲基]-l-(2,2,2-三氟乙基）吡唑-4-甲醯胺 89 : 3-甲基-N-[[l-甲基-2-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲基] 異聘唑-5-曱醯胺 90 : N-[[l-曱基-2-(三氟甲基）吲哚-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基）異聘唑·5·甲醯胺 91 : Ν-[[2-(二氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]-1-(2,2,2-三 氟乙基）°比0坐-4 -甲醯胺 92:Ν-[[2-(二氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]甲基]-3-曱基-異腭 唑-5 -甲醯胺 93 : Ν-[[2-(二氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]曱基]-3-(2,2,2-三 氟乙基）異聘唑_5_甲醯胺 94 : 1-(2-氟乙基）-Ν-[(2-曱基-1Η-吲哚-5-基）甲基]吼唑 -3-甲醯胺 95 : 1-(2-甲氧基乙基）-Ν-[(2-曱基-1Η-叫丨哚-5-基）甲基] 。比。坐-3 -甲醯胺 181 201245185 96:3-曱基項-[1-[2-(三氟曱基）-川-吲哚-5-基]乙基]異 聘唑-5-甲醢胺 97 : 3-甲基-N-[l-[2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-5-基]乙基]異 腭唑-5-甲醯胺 98 : 3-(曱氧基曱基）-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]異 聘唑-5-甲醯胺 99 : 1-(2-氟乙基）-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]吡唑 -4-曱醯胺 100 :1-(2-曱氧基乙基）-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基] 。比。坐-4-曱醯胺 101 :N-[(2,3-二曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-1-(2,2,2·三氟 乙基）吡唑-4-曱醯胺 102 : N-[(lR)-l-(6-氟-2-曱基-1Η-吲哚-5-基）乙基]-3 -甲 基-異腭唑-5-曱醯胺 103 : N-[(lR)-l-(6-氟-7-曱基-1H-。引哚-5-基）乙基]-3 -曱 基-異腭唑-5-曱醯胺 104: N-[(6-氟-2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-曱基-異腭 σ坐-5 -甲醢胺 105:Ν-[(6-氟-7-曱基-1Η-吲哚-5-基）曱基]-3-甲基-異聘 唑-5 -甲醢胺 106 :3-(2-氟乙基）-Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）曱基]異聘 唑-5 -曱醢胺 107 : 3 -曱基-Ν-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基）甲基]異。塞吐-5-曱醯胺 182 201245185 、 . 108 : 3-曱基-N-[[2-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吲哚-5-基]甲 基]異聘唑_5_曱醯胺 109:N-[(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-甲基-異腭 唑-5 -甲醯胺 110:N-[(4-氟-2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-3-曱基-異聘 嗤-5 -曱醯胺 111 : ]^-[(111)-1-(7-氟-2-曱基-111-吲哚-5-基）乙基]-3-甲 基-異腭唑-5-甲醯胺 112: 3-(甲氧基曱基）-N-[(lR)-l-(2-曱基-1H-吲哚-5-基） 乙基]異聘唑_5·曱醯胺 113 : 3-(2-氟乙基）-N-[(lR)-l-(2-甲基-1H-吲哚-5-基）乙 基]異聘唑_5-曱醯胺 114 : 3-(曱氧基曱基）-N-[[2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-5-基] 曱基]異腭唑-5-曱醯胺 115 : 3-(2-氟乙基）-Ν-(1Η-吲哚-5-基曱基）異腭唑-5-甲 醯胺 116 : 5-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]腭唑-2-甲 醯胺 117 : N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基）曱基]-5,6-二氫-4H-吡 咯并[l，2-b]吡唑-3-曱醯胺 118 : N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）甲基]-5,6-二氫-4H-吡 咯并[1,2-b]吡唑-2-甲醯胺 119 : 3-曱基-N-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-1，2,4-腭 二唑-5 -甲醯胺 183 201245185 120 N [(2-氰基_1H-十朵_5基）曱基]·3_甲基·異售唾· ％ 曱醯胺 121 N [(lR)-1-(2-氰基-1Η-°引。朵-5-基）乙基]-3 -曱基-異曜》坐-5-曱酿胺； 及4何此孝化合物之醫藥學上可接受之鹽。 10. —種用於療法中之如申請專利範圍第1項至第9項 中任一項之化合物。 11. 一種用於治療選自以下之疾病或病症之如申請專利 範圍第1項至第9項巾任—項之化合物，該疾病或病症為： 精神病，精.神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關之認 知障礙’，主，¾ 力不足過動症（Attenti〇n Deficit Hyperactivity Disorder ADHD )，自閉症系列病症（autisni Spectrum disorder);阿茲海默氏病（Alzheinier，s disease，Ά〇);輕 度認知障礙（mild cognitive impairment ; MCI);年齡相關 性 a己憶障礙（age associated memory impairment ; AAMI ); 老年性癡呆’ AIDS癡呆；皮克氏病（pick's disease );與路 易體（Lewy body )相關之癡呆；與唐氏症候群（Down's syndrome )相關之癡呆；亨廷頓氏病（Huntington's Disease );帕金森氏病（Parkinson’s disease，PD );創傷性 腦相傷，癲癇症；創傷後壓力症（p0St>traumatic stress);韋 尼克-科爾薩科夫症候群（Wernicke-Korsakoff syndrome， WKS );創傷後健忘症（p0St-traumatic amnesia);與抑營相關 之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成 減少；肌萎縮性側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)及疼 184 201245185 r 鲁 . 痛。 1·2·如申請專利範圍第11項之化合物，其中該治療進— 步包含用選自由以下組成之清單之第二化合物進行治療： 乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑 制劑（dopamine transport inhibitors );去曱腎上腺素轉運抑 制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑；5_HT2A 拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑 及GABA信號傳導增強劑。 13. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至 第9項中任一項之化合物、及一或多種醫藥學上可接受之 載劑或賦形劑。 14. 如申請專利範圍第13項之組成物，該組成物另外包 含選自由以下組成之清單之第二化合物：乙醯膽鹼酯酶抑 制劑；麵胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上 腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE 1 0拮抗 劑；5-ΗΤ2Α拮抗劑；5-ΗΤ6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰； 鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。 1 5 . —種套组，其包含如申請專利範圍第1項至第9項 中任一項之化合物以及選自由以下組成之清單之第二化合 物：乙酿膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉 運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分 促效劑；PDE10拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑； KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強 劑。 185
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