TW201217336A - Chemical compounds - Google Patents

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201217336 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於磺醯胺衍生物、其於醫學中之用途、含有 其之組合物、其製備方法及該等方法中所用之中間物。 【先前技術】 電壓閘控鈉通道（voltage-gated sodium channel)見於所有 可興奮細胞（excitable cell)中，包括肌肉之肌細胞及中樞 神經系統與周邊神經系統之神經元。在神經元細胞中，鈉 通道主要負貴產生動作電位之快速上行衝程。以此方式， 鈉通道為神經系統中起始及傳播電信號的基礎。鈉通道固 有且適當之功能因此為神經元之正常功能所必需。因此， 據信異常鈉通道功能構成多種醫學病症之基礎（關於遺傳 性離子通道病症之一般評述，參見Hubner CA，Jentsch TJ, //wm. Mo/_ 11(20): 2435-45 (2002))，該等醫學病症 包括癲癇症（Yogeeswari等人，Cwrr. Drwg rargeh，5(7): 589-602 (2004))、心律不整（Noble D·，/Voc. iVa". dcaof. Sci. t/M, 99(9): 5755-6 (2002))、肌強直（Cannon，SC, 幻办叮 /«i. 57(3): 772-9 (2000))及疼痛（Wood，JN等人，·/· Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))。 當前存在電壓閘控鈉通道（VGSC)a次單元家族之至少九 個已知成員。此家族之名稱包括SCNx、SCNAx及Navx.x。 VGSC家族已在系統發生學上分成兩個子家族Navi.X(除 SCN6A以外之所有）及Nav2.x(SCN6A)。Navl.x子家族可在 功能上細分成兩組，對河豚毒素鹼（tetrodotoxin)產生之阻 157003.doc 201217336 斷敏感者（TTX敏感或ΤΤΧ-s)及對河豚毒素鹼產生之阻斷具 抗性者（TTX抗性或TTX-r)。

Navi.7(PN1，SCN9A)VGSC對河豚毒素鹼產生之阻斷敏 感且於周邊交感神經元及感覺神經元中優先表現。SCN9A 基因已自許多物種（包括人類、大鼠及兔）中選殖，且在人 類基因與大鼠基因之間顯示約90%之胺基酸一致性 (Toledo-Aral 等人，iVoc. iVa". 94(4): 1527-1532 (1997))。 有愈來愈多證據表明，Navl.7可在多種疼痛病況中起關 鍵作用，包括急性、發炎性及/或神經病變性疼痛。小鼠 之傷害感受性神經元中缺失SCN9A基因使得機械及熱疼痛 閾值下降及發炎性疼痛反應降低或消除（Nassar等人，iVoc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004))。在人類 中，已顯示Navl.7蛋白質積聚於神經瘤、尤其疼痛神經瘤 中（Kretschmer等人，Jcia. iV'ewroc/zir· f奶144(8): 803-10 (2002))。家族性與偶發性Navi.7功能突變的獲得已與以下 疾病相關聯：原發性紅斑肢痛症，一種特徵為四肢灼痛及 發炎之疾病（Yang等人，工 Mel 41(3): 171-4 (2004))， 及陣發性劇痛症（Waxman, SG 7;69(6): 505-7 (2007))。此觀測結果與以下報導一致··非選擇性鈉通道阻 斷劑利多卡因（lidocaine)及美西律（mexiletine)在家族性紅 斑肢痛症之狀況下可提供症狀緩解（Legroux-Crepel等人， Dermaio/ 心⑽厂扣/·, 130: 429-433)，且卡馬西平 (carbamazepine)有效降低PEPD發作之次數及嚴重度 157003.doc 201217336 (Fertleman^A * Neuron.-,52(5):167-74 (2006)) ° Nav 1.7在 疼痛中之作用的進一步證據見於SCN9A基因功能突變損失 之表型中。Cox及同事444(7121):894-8 (2006))首 次報導了 SNC9A功能突變損失與先天性無痛覺症 (congenital indifference to pain，CIP)之間的關聯，先天性 無痛覺症為一種特徵為對疼痛刺激完全無感覺或不敏感之 罕見常染色體隱性遺傳病。後續研究已揭示許多導致 SCN9A基因功能損失及CIP表型之不同突變（Goldberg等 人，Ge«ei.;71(4): 311-9 (2007) ; Ahmad等人，/iw/w Mo/ Gewei. 1;16(17): 2114-21 (2007))。 因此，Navi .7抑制劑潛在地適用於治療許多病症，尤其 疼痛，包括：急性疼痛；慢性疼痛；神經病變性疼痛；發 炎性疼痛；内臟痛；傷害感受性疼痛，包括手術後疼痛； 及涉及内臟、胃腸道、顱腦結構、肌肉骨骼系統、脊柱、 泌尿生殖系統、心血管系統及CNS之混合疼痛類型，包括 癌痛、背痛及口面痛。 已知某些適用於治療疼痛之電壓閘控鈉通道抑制劑。因 此，WO-A-2005/013914揭示雜芳基胺基磺醯基苯基衍生 物，WO-A-2008/118758揭示芳基磺醯胺，且 WO-A-2009/ 012242揭示N-噻唑基苯磺醯胺》 然而，持續需要提供作為良好藥物候選物之新穎Navi .7 抑制劑。 化合物較佳為選擇性Navl.7通道抑制劑。亦即，較佳化 合物對Navi .7所展示之親和力超過其他Nav通道。詳言 157003.doc 201217336 之，其對Navi.7通道所展示之親和力應大於其對Navl.5通 道之親和力。化合物對Navl.5通道宜展示極少親和力或不 展示親和力。 對Navi .7通道之選擇性超過Navl5可潛在地引起副作用 型態之一或多種改良。在不欲受理論約束下，據信該選擇 性減少可能與對Navl.5通道之親和力相關的任何心血管副 作用。在對Navi .7通道維持良好效能的同時’化合物對 Navl.7通道所展現之選擇性較佳為其對Navl_5通道之選擇 性的10倍、更佳30倍、最佳1〇〇倍。 此外’較佳化合物應具有一或多種以下特性：自胃腸道 中充分吸收，代謝穩定；具有良好代謝型態，尤其就所形 成之任何代謝物之毒性或過敏原性而言；或具有有利的藥 物動力學特性，同時仍保持其作為Navi.7通道抑制劑之活 性型態。該等化合物應無毒且展現極少副作用。理想藥物 候選物應以穩定、非吸濕性且易調配之實體形式存在。 【發明内容】 吾人現已發現新穎磺醯胺Navi .7抑制劑》 根據本發明之第一態樣，提供一種式（I)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為 Ο、S、NH 或 CH2 ; 157003.doc 201217336

Het1為⑴包含一至三個氮原子之9員或1〇員雜芳基；或 (η)包含一至三個氮原子之6員、9員或1〇員雜芳基該雜 芳基獨立地經一至三個選自Y1及Υ2之取代基取代； γ丨及Υ2係獨立地選自F; C1; CN; N〇2; (C丨_C8)烷基， 視情況經（CrC8)環烷基取代及/或如價數所允許經一至八 個F取代；（c^c：8)環烷基，視情況如價數所允許經一至八 個F取代，NR R8 ; (CVC：8)烷氧基，視情況獨立地經一至 二個R9取代或如價數所允許經一至八個F取代；（(：3-<：8)環 烷氧基；苯基，視情況獨立地經一至三個Ri〇取代；苯氧 基’視情況獨立地經一至三個rig取代；Het2 ; Het2_氧 基；及Het3 ;其中（Cs — c：8)環烷氧基可視情況與苯基環稠合 或可獨立地如價數所允許經一至八個F取代及/或經一至三 個R1G取代； R1為（c^c：6)烷基或（C3_Cs)環烷基，其各自視情況如價數 所允許經一至八個F取代； R2、R3、R4獨立地為 Η、F、cl4 _〇CH3 ; R5為 Η、CN、F、¢1 或 r6 ; R為選自（C^-C：6)烷基及烷氧基之基團，其中各基 團視情況如價數所允許經一至八個F取代； R及R獨立地為Η ; (q-C8)烷基，視情況獨立地經一至 二個R 1取代；（CpC8)環烷基，視情況如價數所允許經一 至八個F取代；「C連接」Het2或rc連接」Het3 ;其中（C3-C8) 環院基可視情況與笨基環稠合或可獨立地經一至三個Rl0 取代；或 157003.doc 201217336 R7及R8與其所連接之氮原子一起形成飽和橋連7員至9員 環； R為（C「C6)烧氧基，（C3_C8)環烧基，視情況經一至三個 F或（CrC6)烷基取代；Het2 ;或苯基，視情況獨立地經一 至三個R6取代； R10為 Cl、CN或 R6 ; R11為F ; (CVC6)烷氧基；（C3-C8)環烷基，視情況經一至 二個F取代；「C連接」Het2 ;或苯基，視情況獨立地經一 至三個R6取代；

Het2為包含一或兩個選自_NR12·及-〇_之環成員的3員至8 員飽和單雜環烷基’該單雜環烷基視情況在環碳原子上經 一至三個獨立地選自F、（Cl-C6)烷基、（(VC4)烷氧基（cvc4) 伸烷基及（c3-c8)環烷基之取代基取代；

Het3為包含一至三個氮原子之5員或6員雜芳基，該雜芳 基視情況經一至三個選自F、C卜CN及R6之取代基取代；且 R12為Η、（CVC6)院基或（C3-C8)環烧基，其中院 基及（Ca-C8)環烷基視情況經一至三個F取代；或當Het2為 「N連接」時，r12不存在。 以下描述本發明之此第一態樣之許多實施例（e)，其 中，為方便起見，E1與第一態樣相同。 、 E1如上文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽〇 E2根據化合物，其中Hetl為包含一或兩個氮原子之 6員雜芳基，該雜芳基獨立地經一至三個選自…及丫2 157003.doc •9· 201217336 之取代基取代。 E3根據E1或E2之化合物，其中Heti為包含一或兩個氮原 子之6員雜芳基’該雜芳基獨立地經一或兩個選自γι 及Υ2之取代基取代。 Ε4根據Ε1至Ε3中之任一者之化合物，其中Het1為各自獨 立地經一或兩個選自γ1及γ2之取代基取代的吡啶基或 嘧啶基。 E5根據E1至E4中之任一者之化合物，其中Het1為獨立地 經一或兩個選自Y1及Y2之取代基取代的吡啶基。 E6 根據E1至E5中之任一者之化合物，其中Het1為獨立地 經一或兩個選自Y1及Y2之取代基取代的》比》定基，且其 中該吡啶基如下定向：

E7 根據E6之化合物，其中該吡啶基在2位上經Y1取代， 在3位上經Y2取代，或當經二取代時’在2位上經Y1取 代且在3位上經Y2取代。 E8 根據E1至E7中之任一者之化合物，其中Y1為（(：丨-(：8) 烷基，視情況經（c3-c8)環烷基取代及/或如價數所允 許經一至八個F取代；（C3_Cg)環烧基’視情況如價數 所允許經一至八個F取代；（C1-C6)炫氧基’視情泥如 價數所允許經一至八個17取代；（C3_cs)環烷氧基；或 -10· 157003.doc

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Het2。 E9 根據El至E8中之任一者之化合物，其中Y1為（CrCJ 烷基，視情況經（C3-C6)環烷基取代及/或如價數所允 許經一至八個F取代；（C3-C6)環烷基，視情況如價數 所允許經一至八個F取代；烷氧基，視情況如 價數所允許經一至八個F取代；（C3-C8)環烷氧基；或4 員至6員Het2。 E10根據E1至E9中之任一者之化合物，其中γ2為ρ ; ci ; CN; (CVC：8)院基’視情況經（c3-C8)環烧基取代及/或 如價數所允許經一至八個F取代；（C3-C8)環烷基，視 情況如價數所允許經一至八個F取代；（Cl_C6)烷氧 基，視情況如價數所允許經一至八個F取代；（C3_C8) 核烧氧基；或Het2。 E11根據E1至E10中之任一者之化合物，其中γ2為F ; Cl ; CN ; (CVC4)烧基’視情況經（(VC6)環院基取代 及/或如價數所允許經一至八個F取代；（C3_C6)環烷 基，視情況如價數所允許經一至八個F取代；（Ci_C6) 烧氧基’視情況如價數所允許經一至八個F取代； (CrC6)環烷氧基；或4員至6員Het2。 E12根據E1至E11中之任一者之化合物，其中γ2為F ; 〇 ; CN; (C^C：4)烷基，視情況經（C3_C6)環烷基取代及，或 如價數所允許經一至六個F取代；（CrC6)環烷基，視 情況如價數所允許經一至六個^·取代；烷氧 基，視情況如價數所允許經一至六個F取代丨（CrCj 157003.doc 201217336 環烷氧基；或4員至6員Het2。 E13根據El至E12中之任一者之化合物，其中r1為（a 烧基或（C3-C6)環燒基。 E14根據E1至E13中之任一者之化合物，其中Ri為 烧基或（C3-C4)環院基。 Ε15根據El至Ε14中之任一者之化合物，其中ri為甲美或 環丙基。 E16根據E1至E15中之任一者之化合物，其中r2、r3及r4 獨立地為Η、F或C1。 Ε 1 7根據Ε1至Ε16中之任一者之化合物，其中r2、r3及R4 獨立地為Η或F。 Ε18根據Ε1至Ε17中之任一者之化合物，其中R2為F;且 R3及R4獨立地為Η或F。 Ε19根據Ε1至Ε18中之任一者之化合物，其中R5為η; CN; F; Cl; (Cl-C4)烷基，視情況如價數所允許經一 至八個F取代；或（Cl-C4)烧氧基，視情況如價數所允 許經一至八個F取代。 E20根據E1至E19中之任一者之化合物，其中R5為η、 C2H5 ' cf3 ' -OCH3 ' -OC2H5 CN、F、Cl、CH3 或-OCF3 0 E21根據El至E2G中之任-者之化合物，其中r、f或ci。 E22根據El至E21中之任一者之化合物，其中X為〇。 E23根據E1之化合物，其為以下任_者之化合物： 實例1至14 ; 157003.doc •12- 201217336 4- (5-氣-6-甲氧基％啶_3_基氧基環丙基磺醯 基）-2,5-二氟苯甲酿胺； 實例16至103 ; 5- 氣-4-(6-環丙基_s.(u•二i乙氧基）〇比咬冬基氧 基）-2-氟-N-(曱基磺醢基）苯甲醯胺； 實例105至201 ;或 實例L1至L70 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 以下描述本發明之此第一能媒+ #女杜k — ^ 態樣之許多替代性實施例 (EM)。 EM1 一種式⑴化合物 0

0w〇 N，S、r1 Η κ (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為〇 ;

Het1為⑴包含一至三個氮原子之9員或1〇員雜芳 基；或（Π)包含一至三個氮原子之6員、9員或1〇員 雜芳基，該雜芳基獨立地經一至三個選自^及丫之 取代基取代； Y1及Y2係獨立地選自F ; Cl ; CN ; rr 。 燒基，視 情況經（C3_C8)環烷基或一至三個！?取_你. 取代，（〇3-(：8)環 157003.doc •13· 201217336 烷基，視情況經一至三個F取代；NR7R8 ; (Ci_Cs) 烷氧基，視情況獨立地經一至三個R9取代；（C3_C8) 環烷氧基；苯基，視情況獨立地經一至三個Rl〇取 代，Het2及Het3 ;其中（CyC：8)環烷氧基可視情況與 本基環稠合或可獨立地經一至三個rIG取代； R為（c^-c：6)烷基或（C3-cs)環烷基，其各自視情況經 一至三個F取代； R2、R3、R4獨立地為 Η、F、C1 或-〇CH3 ; R5 為 Η、CN、F、Cl 或 R6 ; R為選自（C|-C6)烧基及（C丨-C6)烷氧基之基團，其中 各基團視情況如價數所允許經一至五個F取代； R及R8獨立地為Η ; (Ci-C：8)烷基，視情況獨立地經 一至三個Rn取代；（C3-C8)環烧基；或「c連接」 Het2 ;其中（Cs-Cs)環烷基可視情況與苯基環稠合或 可獨立地經一至三個R1G取代；或 R及R8與其所連接之氮原子一起形成飽和橋連7員 至9員環； R為F，（CVC6)烧氧基，（C3-C8)環烧基，視情況經 一至三個F取代；Het2 ;或苯基，視情況獨立地經 一至三個R6取代； R1G 為 F、C1 或 R6 ; R為F ; (Ci-C6)烧氧基’（C3-C8)環烧基，視情況經 一至三個F取代；「C連接」Het2 ;或苯基，視情況 獨立地經一至三個R6取代； 157003.doc •14- 201217336

Het為包含一或兩個選自_nr12 及·〇-之環成員的3

之取代基取代；

Het3為包含一至三 至三個氮原子之5員或6員雜芳基，該 雜芳基視情況經一至三個選自F、C1、cn&r6之取 代基取代；且 R12為h、（Ci_c6)烧基或（c3_C8)環烷基，其中（C「C6) 烷基及（CrC8)環烷基視情況經一至三個F取代；或 當Het2為「N連接」時，RU不存在。 EM2根據EM1之化合物，其中Hetl為包含一或兩個氮原 子之6員雜芳基，該雜芳基獨立地經一至三個選自 Y1及Y2之取代基取代。 EM3根據EM1或EM2之化合物，其中Het1為包含一或兩 個氮原子之6員雜芳基，該雜芳基獨立地經一或兩 個選自Y1及Y2之取代基取代。 EM4 根據EM1至EM3中之任一者之化合物，其中Heti為 各自獨立地經一或兩個選自γ1及γ2之取代基取代的 吡啶基或嘧啶基。 EM5 根據EM1至EM4中之任一者之化合物，其中Het〗為 獨立地經一或兩個選自Y1及γ2之取代基取代的吡啶 基。 EM6 根據EM1至EM5中之任一者之化合物，其中Het1為 157003.doc • 15· 201217336 獨立地經一或兩個選自γ1及Y2之取代基取代的吡啶 基’且其中該D比咬基如下定向：

EM7 根據EM6之化合物，其中該吡啶基在2位上經γ 1取 代，在3位上經Y2取代，或當經二取代時，在2位上 經Y1取代且在3位上經Y2取代。 EM8 根據EM1至EM7中之任一者之化合物，其中γΐ為 (Ci-Cs)烧基’視情況經（c3-c8)環烷基或一至三個F 取代；（C3 - C8)環烧基’視情況經一至三個ρ取代； (CVC：6)烷氧基，視情況經一至三個f取代；（c3-C8) 環烷氧基；或Het2。 EM9 根據EM1至EM8中之任一者之化合物，其中γΐ為 (C!-C6)烧基’視情況經（C3-C6)環烷基或一至三個F 取代；（G-C：6)環烧基’視情況經一至三個ρ取代； (C!-C6)烷氧基，視情況經一至三個f取代；（c3-C8) 環烷氧基；或4員至6員Het2。 EM10根據EM1至EM9中之任一者之化合物，其中γ2為 F ; Cl ; CN ; (CVCs)烷基，視情況經（c3-C8)環烷基 或一至三個F取代；（C3-C8)環烷基，視情況經一至 三個F取代；（C丨-C6)烷氧基，視情況經一至三個f 取代；（C3-C8)環烷氧基；或Het2。 157003.doc •16- 201217336 EMI 1根據EM1至EMI 0中之任一者之化合物，其中γ2為 F，Cl ; CN ; (C^-C：4)烧基，視情況經（C3_C6)環烧基 或一至二個F取代；（C3-C6)環烧基，視情況經一至 三個F取代；（C丨-C6)烷氧基，視情況經一至三個ρ 取代；（C3-C6)環烷氧基；或4員至6員Het2。 EM12根據EM1至EM11中之任一者之化合物，其中尺1為 (CVC4)烷基或（C3-C6)環烷基。 EM13根據EM1至EM12中之任一者之化合物，其中尺丨為 (CVC3)烷基或（C3-C4)環坑基。 EM14根據EM1至EM13中之任一者之化合物，其中Ri為 曱基或環丙基。 EM15根據EM1至EM14中之任一者之化合物，其中r2、 R3及R4獨立地為Η、F或C1。 ΕΜ16根據ΕΜ1至ΕΜ15中之任一者之化合物，其中R2、 R3及R4獨立地為Η或F。 ΕΜ17根據ΕΜ1至ΕΜ16中之任一者之化合物，其中R2為 F;且R3及R4獨立地為η或F。 ΕΜ18根據ΕΜ1至ΕΜ17中之任一者之化合物，其中R5為 Η ; CN ; F ; Cl ; (CVC4)烷基，視情況經一至三個F 取代；或（CrCO烷氧基，視情況經一至三個F取 代。 EM19根據EM1至EM18中之任一者之化合物，其中R5為 Η、CN、F、C卜 CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-〇C2Hs 或-OCF3。 157003.doc .17· 201217336 EM20根據EMI至EM19中之任一者之化合物，其中尺5為1? 或α。 含有所需碳原子數之烷基、伸烷基及烷氧基可為非分支 鏈或分支鏈。烷基之實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。烷氧基之實 例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。伸烷基之實例 包括亞甲基、Μ·伸乙基、1,2-伸乙基、U伸丙基、U2_ 伸丙基、1，3-伸丙基及2,2_伸丙基。 環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基及環辛基。 鹵基意s胃I、氯、漠或蛾。 •式（）之A義中所用之術語「c連接」意謂所述基團經^ 環碳連接。式⑴之^義巾利之㈣「Nit接」意謂所由 基團經由環氮連接。 式⑴之定義中所用之5員或6員雜芳基之特定實例包括 洛基、。比唑基、咪唑基、 基坐基、異噻唑基、噻二唑基、 0比咬基、建嗪基、D密嘴基

恭汉比秦基。除了上文明確定義C 外’當s亥專雜芳基經取代日卑，抱也社 欠等取代基可位於環碳上（在月 有狀況下）或具有適當價數 員数之環氮上（若取代基經碳原子 接）。 式（I)之定義中所用之9員式 ^ 次10員雜芳基之特定實例包: =、本并㈣、，坐基、苯并三絲喝 °比咬基、対并[2〜]_基、対并W絲、. 157003.doc 201217336 0各并[3,2-b]^t咬基、咪。坐并[4,5-b]。比唆基、咪哇并[4 吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、〇比 唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基 '異吲哚義、 土 σ7| 唑基、嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[l，2-a]吼啶基、味嗤并 [1,5-a]吡啶基、吡唑并[i，5-a]吡啶基、吡咯并[124]噠嗪 基、咪唑并[l，2_c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基 '啐琳基、 啥嗤淋基、啥喏咐基、吹嗓基、丨，6_鳴咬基、Li崎。定 基、1,8-嗜唆基、ι，5·υ奈咬基、2,6 -p奈咬基、2,7-嗜咬基、 吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4_d] 嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]吡嗪基及吡 啶并[3,4-b]吡嗪基。除了上文明確定義以外，當該等雜芳 基經取代時’取代基可位於環碳上（在所有狀況下）或具有 適當價數之環氮上（若取代基經碳原子連接）。

Het2之特定實例包括環氧乙烷基、氮丙啶基 '氧雜環丁 烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃 基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚 院基、氧氮雜環庚烷基及二氮呼基。 在下文中，對本發明化合物之所有提及情況包括式⑴化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多組分複合 物，或式⑴化合物之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接 受之溶劑合物或多組分複合物，如下文更詳細論述。 #佳本發月化α物為式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽0 適合之酸加成鹽係由形成I Il ^ 成無毒鹽之酸形成。實例包括乙 157003.doc -19· 201217336 鹽酸、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳 酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸 鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸 鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡 糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽（hibenzate)、鹽酸鹽/氣 化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸 鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲續 酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、石肖 酸鹽、乳清酸鹽（orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸 鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二 酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲笨 磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽（xinofoate)。 適合之鹼鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、 精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、弼鹽、膽驗鹽、二乙胺鹽、二 乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇 胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。 亦可形成酸及驗之半鹽，例如半硫酸鹽及半每鹽。 熟習此項技術者應瞭解，前述鹽包括相對離子具光學活 性之鹽，例如d-乳酸鹽或1-離胺酸；或相對離子具外消旋 性之鹽，例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸。 關於適合鹽之評述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection，and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) 〇 式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可由以下三種方法中 -20- 157003.doc

201217336 之一或多者製備： (0使式（I)化合物與所要酸或鹼反應； (ii) 使用所要Sk或驗自式⑴化合物之適合前驅體中移除酸 不穩定保護基或鹼不穩定保護基；或 (iii) 藉由與適當酸或驗反應或藉助於適合之離子交換管 柱’使式（I)化合物之一種鹽轉化成另一種鹽。 所有二種反應通常係在溶液中進行。所得鹽可沈殿出且 藉由過濾收集《或可藉由蒸發溶劑而回收。所得鹽之電離 程度可在完全電離與幾乎不電離之間變化。 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以非溶劑化形式 與溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」在本文中用於描述 包含式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個醫藥 學上可接受之溶劑分子（例如乙醇）的分子複合物。當該溶 劑為水時，採用術語「水合物」。本發明之醫藥學上可接 党之溶劑合物包括其中結晶化溶劑可經同位素取代（例如 〇2〇、d6-丙酮及d6-DMSO)之溶劑合物。 普遍接受之有機水合物分類系統為定義分隔位置水合 物、通道水合物或金屬_離子配位水合物之分類系統，參 見 K. R. Morris之 Polymorphism in pharmaceuticai 8〇論 (H. G. Brittain編，Marcel Dekker，1995)，其以引用的方式 併入本文中。分隔位置水合物為藉由插入有機分子使水分 子彼此分隔而不直接接觸之水合物。在通道水合物中，水 分子處於晶格通道中，在該等通道中其緊挨著其他水分 子。在金屬-離子配位水合物中，水分子與金屬離子結 157003.doc 21- 201217336 合。 當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有定義明確之化學 計量，而與濕度無關。然而，當溶劑或水微弱結合時（如 在通道溶劑合物及吸濕性化合物中），水/溶劑含量將視濕 度及乾燥條件而定》在該等狀況下，將以非化學計量為 準。 本發明化合物可以完全非晶形至完全結晶範圍内之固態 連續體形式存在。術語「非晶形」係指如下狀態：其中物 質在分子層面上缺乏長程有序，且視溫度而定，可展現固 體或液體之物理特性β該等物質通常不產生獨特χ射線繞 射圖案’且儘管屐現固體特性，但較正式地描述為液體^ 在加熱時’發生固體特性至液體特性之變化，此係由狀態 變化 ' 通常為二階狀態變化（「玻璃態化」）來表徵。術語 「結晶」係指如下固相：其中物質在分子層面上具有規則 有序之内部結構且產生具有規定峰之獨特⑽線繞射圖 案。該等物質當充分加熱時將亦展現液體特性，但固體至 液體之變化係由相變、^ f為一階相變（「熔點」）來表 徵0 本發明之範疇内亦包括式⑴化合物或其醫藥學上可接受 之鹽的多組分複合物（除鹽及溶劑合物以 至少一種其他好Μ料量或非化科量之量存Π 類型之複合物包括籠形物(藥物-主體包合複合物)及丘晶 體。後者通常定義為中性分子組分經非共價相互作㈣合 在—起之結晶複合物’但亦可為中性分子與鹽之複合物。 157003.doc •22· 201217336 共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶或藉由以物 理方式一起研磨該等組分來製備-參見Chem Commun，17, 1889-1896, 〇. Ahnarss〇I^M j z_r〇tk〇 _句其以 引用的方式併人本文中。關於多組分複合物之—般評述， 參見J Pharm Sci，64 (8), 1269-1288，Haleblian (1975 年 8 月），其以引用的方式併入本文中。 本發明化合物當經受適合條件時亦可以介晶態（介晶相 或液晶）存在。介晶態為介於真正結晶狀態與真正液體狀 態（熔融物或溶液）之間的中間態。因溫度變化而引起之介 晶現象描述為I向熱性」，且因添加第二組分（諸如水或另 一溶劑）而引起之介晶現象描述為「向液性」。可能形成向 液性介晶相之化合物描述為「兩親媒性」，且由具有離子 性（諸如-COO_Na+、-COCTK+或-SCVNa+)或非離子性（諸 如-N_N+(CH3)3)極性頭部基團之分子組成。關於更多資 訊參見Crystals and the P〇larizing Microscope，Ν· H.

Hartshorne及 A. Stuart，第 4版（Edward Arnold，1970)，其 以引用的方式併入本文中。 本發明化合物可以前藥形式投與。因此，本身可具有極 少或不具有藥理活性之某些式⑴化合物衍生物當投入體内 或體表時，可例如藉由水解分裂而轉化成具有所要活性之 式⑴化合物。該等衍生物稱作r前藥」。關於前藥使用之 更多資訊可見於「Pro-drugs as Novel Delivery Systems _|， 第 14卷 ’ ACS Symposium Series (T Higuchi及 W Stella)及 「Bioreversible Carriers in Drug Design」，Pergamon Press， 157003.doc -23· 201217336 1987 (E B Roche編，American Pharmaceutical Association) 中》 前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知之作為「前體部 分（pro-moiety」之某些部分置換式⑴化合物中所存在之適 當官能基來產生，如例如「Design of Prodrugs」，Η Bundgaard (Elsevier，1985)中所述。 前藥之實例包括磷酸鹽（酯）前藥，諸如磷酸二氫鹽或罐 酸二烷酯（例如磷酸二第三丁酯）前藥。根據上述實例及其 他前藥類型之實例的置換基團之其他實例可見於前述參考 文獻中。 本發明之範疇内亦包括式（I)化合物之代謝物，亦即，投 與藥物時在活體内形成之化合物。本發明代謝物之一些實 例包括式（I)化合物之酚衍生物（-Ph>-Ph〇H)，此時式⑴化 合物含有苯基（Ph)部分。 含有一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可以兩種或 兩種以上立體異構體形式存在。本發明之範疇内包括本發 明化合物之所有立體異構體及其一或多者之混合物。 用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適人 光學純前驅體進㈣掌性合Μ使用例如對f性高壓液相 層析Omxm外消旋或鹽或衍生物之外消旋體）進行解 析。 或者’可使外消旋體（或外消旋前驅體h^人 與適合之光學活 性化合物反應’該光學活性化合物為例姹齡 ^ 勺列如醇；或在式（1)化 合物含有酸性或鹼性部分之狀況下為驗式 勺嘅或醆，諸如丨·苯基 -24· 157003.doc

201217336 乙胺或酒石酸。所得非對映異構體混合物可藉由層析及/ 或分步結晶來分離，且由熟習此項技術者熟知之方式使非 對映異構體甲之一或兩者轉化成相應純對映異構體。 可使用層析（通常為HPLC)在不對稱樹脂上以由烴（通常 為庚烧或己燒）組成之移動相來獲得呈對映異構體增濃形 式之本發明對掌性化合物（及其對掌性前驅體），該移動相 含有0至50體積％、通常為2體積。/。至20體積％之異丙醇， 及〇至5體積。/。之烷基胺，通常為〇1%二乙胺。濃縮溶離液 得到增濃之混合物。 立體異構體之混合物可由熟習此項技術者已知之習知技術 來分離；參見例如「Stereochemistry of 〇rganic c〇mp_ds」， E. L. Eliel及 S. H. Wilen (Wiley，New Y〇rk，1994)。 本發明之範嘴包括本發明化合物之所有晶體形式，包括 外消旋體及其外消旋混合物（聚結體）。立體異構性聚結體 亦可由上文方才所述之習知技術來分離。 本發明之㈣包括所有醫藥學上可接受之經同位素標^ 之本發明化合物’其中一或多個原子經原子序數相同，作 原子質量或質量數不同於自然界中占主導之原 = 量數的原子置換》 ^質 適於包括在本發明化合物中之同位素之實例包括氣 位素，諸如2H及碳之同位素，諸如llc、二 之同位素’諸如36C1 ;氟之同位素’氣 素，諸如丨231及1251 .氮之1=1仿去 ，’、之同位 及 氣之同位素，諸如13M及、 位素，諸如丨5〇、丨7〇及18〇; 32 同 蜗之冋位素’諸如A; 157003.doc •25· 201217336 之同位素’諸如35s。 在一個實施例中，經同位素標記之式⑴化合物包括—或 多HI原子在另—實施例中’當¥1及/或的蜀立地為& _h) 烷基或（C^-C：8)烷氧基時，一或多個氫原子可經氘原子置 換。 /、-’”·！同位素“ s己之本發明化合物（例如併有放射性同 2素之本發明化合物）適用於藥物及/或基質組織分佈研 究。放射性同位素氣（亦即311)及碳·14(亦即14〇由於其易併 入性及現成的偵測手段而尤其適用於達成此目^經諸如 氘（亦即H)之較重同位素取代因較高代謝穩定性而可提供 某1…療優勢，例如活體内半衰期延長或劑量需求降低， 且因此在'些情況下可能較佳。經正電子發射同位素（諸 及、取代可適用於正電子發射斷層攝影 (PET)研究，以檢查基質受體佔有率。 經同位素標記之式⑴化合物一般可由熟習此項技術者已 知之習知技術來製備’或由類似於隨附實例及製備中所述 之方法’使用經同位素標記之適當試劑替代先前所用之未 經標記試劑來製備。 如下文所定義之中間化合物、其所有鹽、溶劑合物及複 合物，及如上文針對式⑴化合物所定義之其鹽之所有溶劑 合物及複合物亦處於本發明之範嘴内。本發明包括前述物 質之所有多晶形物及其晶體慣態。 當製備本發明之式⑴化合物時，熟習此項技術者可常規 選擇提供用於達成此目的之最佳特徵組合的中間物形 157003.doc

S -26- 201217336 式。該等特徵包括中間物形式之熔點、溶解度、可加工性 及產率，及以其得到可分離純化之產物的簡易性。 本發明化合物可由此項技術中已知用於製備具有類似結 構之化合物的任何方法來製備。詳言之，本發明化合物可 由參考以下流程所述之程序，或由實例中所述之特定方 法，或由類似於該等程序及方法中之任一者的方法來製 備。 熟習此項技術者應瞭解，以下流程中所闡述之實驗條件 說明實現所示轉化之適合條件，且可能必需或需要改變製 備式（I)化合物所用之確切條件。應進一步瞭解，可能必需 或需要以不同於流程中所述之次序進行轉化，或修改一或 多種轉化，以提供所要之本發明化合物。 另外，熟習此項技術者應瞭解，在合成本發明化合物之 任何階可旎必需或需要保護一或多個敏感性基團，以防 止發生不合需要之副反應。詳言之，可能必需或需要保護 胺基或羧酸基。可依習知方式使用製備本發明化合物中所 用之保護基。參見例如「Greeneis Pr〇tective Gr()ups in

Organic Synthesis」，Theodora W Greene及Peter G M Wuts， 第 3 版（John Wiley and Sons，1999)，尤其第 7 章 (「Protection for the Amino Group」）及第 5章（「protecti〇n for the Carboxyl Group」）中所述之保護基，該文獻以引用 的方式併入本文中，其亦描述移除該等基團之方法。 在以下一般方法中’除非另有規定，否則X、Rl、r2、 R3、R4、R5及Het1如先前針對式⑴化合物所定義。pg為適 157003.doc •27- 201217336 合之羧酸保護基，諸如第三丁基、甲基、乙基或甲苯基。 Lg為適合之離去基，諸如齒基（例如Br)或磺酸酯基（例如曱 磺酸酯基、三氟曱磺酸酯基或曱苯磺酸酯基）。E為醛或腈 或Lg。 當提供溶劑之比率時，該等比率係以體積計。 熟習此項技術者可依任何適合次序進行以下所述之合成 步驟以獲得式（I)化合物。 根據第一方法，可由流程1中所說明之方法製備式（I)化 合物，其中X為〇、NH或S。 流程1

R2 Ο

OPg R2 Ο (ϋ) Het1XH (VII)

OPg

(v) H2NS02R1 (VI) R2 O p2 n

10 nTs、r1 H 式（I)化合物可自式（III)化合物，根據方法步驟（V)，藉由 用式（VI)化合物及適合鹼置換酯來製備。適合之條件包括 含第三丁醇鉀之THF，在60°C下；含NaH之THF，在65°c 157003.doc • 28 - 201217336 下；及含碳酸鉀及DBU之DMSO，在50°C下。較佳條件包 含含DBU之乙腈，在50。(：下。 或者’式（I)化合物可自式（II)化合物’根據反應步驟 (vi) ’藉由用諸如乙二醯氯、羰基二咪唑（cdi)、基於錁之 肽偶合劑或碳化二亞胺試劑之試劑活化酸基，繼而在諸如 4-二曱基胺基吡啶之親核性鹼存在下用式（VI)之磺酿胺置 換來製備。較佳條件包含含N，N-二甲基胺基丙基_N，_乙基 石厌化二亞胺及4-二甲基胺基〇比咬之DCM或含六氟鱗酸 N-[(二甲基胺基）(3H-[1，2,3]三唑并[4,5-bp比。定-3-基氧基） 亞甲基]-N-甲基甲胺及N_乙基_N_異丙基丙-2_胺之dcM或 含2,4,6-三丙基_1，3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧 化物及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺之THF，在65°C下。 式（I)化合物亦可自式（V)化合物，藉由逆轉方法步驟（iH) 及（vi)來製備《方法步驟（iii)之較佳條件如下文針對方法 步驟（ii)所述；對於方法步驟（vi)，較佳條件包含含碳酸鉀 之DMSO，在90°C下；或含NaH之THF，在60。(：下。 式（III)化合物可自式（IV)化合物，根據方法步驟（H)，藉 由使用式（VII)化合物及鹼進行親核芳族取代反應（SNAr)來 製備。適合條件包括含碳酸鉀之DMF或DMS0、含氫化鈉 之NMP或DMF，及含氫氧化鈉或氫氧化鉀之丨，4-二噁烷及 水或DMSO，或含第三丁醇鉀之THF，或含碳酸鉋及銅粉 之。比啶，在120°C下。較佳條件包含含2當量碳酸鉀之 DMSO，在室溫下。 式（IV)化合物可自式（v)化合物，根據方法步驟⑴，使 157003.doc •29· 201217336 用如上文在「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」中所提及之保護基方法來製備。當Pg為曱苯基 時，較佳條件包含亞硫醯氣，在50°C下，使用對曱酚。當 Pg為第三丁基時，較佳條件包含含二碳酸二第三丁酯及4-二曱基胺基吡啶之第三丁醇。 式（II)化合物可自式（III)化合物，根據方法步驟（iv)，藉 由在鹼性或酸性條件下進行酯水解來製備。較佳條件為含 氫氧化鈉之MeOH與THF之混合物或含氫氧化鋰之THF與 水之混合物或含TFA之DCM，在室溫下。 或者，式（II)化合物可自式（V)化合物，根據方法步驟 (iii)，藉由在高溫下，如針對方法步驟（ii)所述，使用式 (VII)化合物及鹼進行親核芳族取代反應（SNAr)來製備。較 佳條件包含含碳酸鉀之DMSO，在90°C下。 根據第二方法，可由流程2中所說明之方法製備式（I)化 合物，其中X為〇、NH或S。 流程2 w或

當E為腈時，式（I)化合物可自式（XII)化合物，根據反應 步驟（viii)，藉由以酸性或鹼性方法使腈水解成一級羧醯 胺，繼而與式（XI)之適當磺醯氣反應來製備。較佳條件包 含含過氧化氫及碳酸鉀之DMSO，繼之以含六曱基二矽烷 157003.doc -30- 201217336 胺化鋰之THF，在室溫至6〇〇c之溫度下。 或者，當E為腈時，式⑴化合物可 自式（XII)化合物，根 據反應步驟（lv)，藉由以酸性或驗性方法使腈水解成绩 酸’繼而根據方法步驟（vi)用式（VI)之磺醯胺置換來製 備兩個步驟之較佳條件如流程1中針對相應步驟（iv)及 (vi)所述。 當E為醛時，式⑴化合物可自式（XII)化合物，根據方法 步驟（IX)，與式（VI)化合物進行氧化性铑插入反應來製 備。較佳條件包含含甲烷磺醯胺、雙（第三丁基羰氧基）碘 苯及雙[鍺（α，α，α'，α’_四甲基_13_苯二丙酸）]之乙酸異丙 酯，在55°C下。 當E為Lg，諸如Br、〗或三氟曱磺酸酯基時，式⑴化合物 可自式（XII)及式（VI)化合物，根據方法步驟，依序進行 羰基化反應、胺羰基化（carboamidation)來製備。反應宜使 用以下條件來實現：羰基來源，諸如六羰基鉬或一氧化 碳；鈀催化劑，諸如乙酸反_雙（乙酸根）雙[鄰（二鄰甲苯基 膦基）苯甲基]二鈀（II);膦配位體，諸如四氟硼酸三第三丁 基鱗；鹼，諸如三乙胺；及在50_15(rc下於壓力下或在微 波照射下在諸如THF、NMPSi，；二噁烷之溶劑中維持1〇 分鐘至24小時。較佳條件包含含六羰基鉬、乙酸反·雙（乙 酸根）雙[鄰（二鄰甲苯基膦基）苯甲基]二鈀（11)、四氟删酸 三第三丁基鱗及1，8-二氮雜雙環d〇]十一碳_7_烯之丄4 二噁烷，在微波照射下於140°C下維持15分鐘。 ’ 式（ΧΠ)化合物可自式（xm)化合物，根據方法步 157003.doc •31- 201217336 (iii) ’藉由使用流程1中針對相應方法步驟所述之條件，用 式（VII)化合物及鹼進行親核芳族取代反應（SNAr)來製備。 根據第三方法’可由流程3中所說明之方法製備式⑴化 合物，其中X為CH2 » 流程3

R2 Ο η η

Het1 Μ (XV) ⑽ (XIV) (ΐ) 式（I)化合物可自式（XIV)化合物，根據方法步驟（xi)，與 式（XV)化合物及適合催化劑進行鈐木交叉偶合反應 (Suzuki cross coupling reaction)來製備。典型條件包含含 肆（三苯基膦）鈀及碳酸鉀之水及THF，在65。(：下。 根據第四方法，可由流程4中所說明之方法，藉由自相 應式（I)化合物（其中Y1是F)進行相互轉化來製備式⑴化合 物，其中X為Ο、NH或S ; Y1係選自r7r8n、視情況獨立地 經一至三個R9取代之（C丨-Cs)烷氧基、及（c3_c8)環烷氧基， 且R7、R8及R9如上文所定義。 流程4

(I)

•32· 157003.doc

201217336 其中Y1並非F之式（I)化合物可自其中γ1為F之相應式（I) 化合物，根據方法步驟（xii)，藉由用式（XVI)化合物及鹼 置換氟來製備。式（I)化合物之此相互轉化之適合條件包含 含氫化鈉之THF ’在室溫至高溫下；含三乙胺之DMSO， 在高溫下；或含碳酸铯之DMSO，在100t下。 熟習此項技術者應瞭解，可對其中氟化吡啶基亦經並非 F之Y1單取代或二取代之前驅式⑴化合物實現相同相互轉 化過程’以得到其中Y1並非F之以下式⑴化合物：

同樣地，熟習此項技術者應瞭解，上述相互轉化同樣適 用於引入Y2，其中γ2並非F。 根據第五方法’可由流程5中所說明之方法製備式（m) 化合物，其中X為S。 流程5

式（ΠΙ)化合物亦可自式（IV)化合物，根據方法步驟 157003.doc -33- 201217336 (XU1) ’藉由用式（χνπ)化合物及鹼進行親核芳族取代反應 來製備。適合條件包含含碳酸鉀之DMSO，在室溫下。 根據第六方法，可由流程6中所說明之方法製備式（hi) 化合&，其中X為Ο、ΝΗ或S。 流程6

(III) 式（III)化合物亦可自式（ΧνιΙΙ)化合物，根據方法步驟 (XIV)，藉由在布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合條件 (BuchwaM-Hartwig Cross C0Upling c〇nditi〇n)下用式（νπ)化 合物置換適合之離去基來製備。典型條件包含含乙酸她、 BrettPhos及碳酸卸之第三丁醇及水，在下。 根據第七方法，可由流程7中所說明之方法製備式（ΙΠ) 化合物，其中X為〇、νη或s。 流程7

157003.doc •34· 201217336 式（III)化合物亦可自式（χΙΧ)化合物，根據方法步驟 (χν) ’藉由在布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合條件下用式 (XX)化合物置換適合之離去基（例如如上文方才結合流程6 所述）或藉由親核芳族取代反應（SnAr)來製備。典型條件包 含含碳酸鉀之DMSO，在60°C下。 式（v)、式（Vi)、式（νπ)、式（ΧΙ)、式（ΧΠΙ)、式（χιν)、 式（XVI)、式（XVII)、式（χνΐΙΙ)、式（χιχ)及式（χχ)化合物 市售可得，獲知於文獻，易於由熟習此項技術者熟知之方 法製備’或可根據本文所述之製備法製得。 製備式（I)化合物之所有新穎方法及該等方法中所用之相 應新穎中間物構成本發明之其他態樣。 欲用於醫藥用途之本發明化合物可作為結晶或非晶形產 品投與’或可以完全非晶形至完全結晶範圍内之固態連續 體形式存在。本發明化合物可藉由諸如沈殿、結晶、冷来 乾燥喷霧乾燥或蒸發乾燥之方法，例如以固體塞（扣仙 plug)、粉末或薄卿式獲得。微波或射頻錢可用於達成 此目的。 本發明化合物可單獨投盥，或鱼 ..^ ^ /、或與一或多種其他本發明化 t物組合或與一或多種其他藥物（或以其任何組合形式）組 &投與。一般而言，本發明化合物將與-或多種醫藥學上 可接受之賦形劑相結合以調 ,,, 柳心式技與。術語「賦形 劑」在本文中用於描述除本發 ^ ^^ 化0物以外之任何成分。 賦形劑之選擇在很大程度上㈣ m ^ L , 京而疋，諸如特定 才又樂模式、賦形劑對溶解性 卿注及穩疋性的影響及劑型性質。 157003.doc -35- 201217336 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本 發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 適於傳遞本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法將為 熟習此項技術者顯而易知。該等組合物及其製備方法可見 於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第 19版 (Mack Publishing Company, 1995)中。 適合之投藥模式包括經口、非經腸、局部、吸入/鼻 内、經直腸/陰道内及經眼/經耳投藥。 適於前述投藥模式之調配物可調配成即刻釋放型及/或 改進釋放型（modified release)。改進釋放型調配物包括延 遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程 控釋放調配物。 本發明化合物可經口投與》經口投藥可包括吞服，以使 化合物進入胃腸道中，或可採用經頰或舌下投藥，藉此化 合物自口直接進入血流中。適於經口投與之調配物包括： 固體調配物’諸如錠劑、含有微粒、液體或粉末之膠囊、 口含錠（包括填充液體之口含錠）、口嚼錠、多微粒及奈米 微粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜、卵形栓劑（〇viUe)、 喷霧劑；液體調配物；及頰黏附/黏膜黏附貼片。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配 物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑，且通常包含載劑 (例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或適合 之油）及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。亦可藉由將例如來 自藥囊之固體復原來製備液體調配物。 157003.doc -36- 201217336 本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解之劑型形式使 用，諸如 Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)， 981-986, Liang及 Chen (2001)中所述之劑型。 對於錠劑劑型，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量0/〇 至80重量％ ’更通常佔劑型之5重量°/◦至60重量％。除藥物 以外’錠劑一般亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙 酸澱粉納、幾甲基纖維素納、叛曱基纖維素妈、交聯叛曱 纖維素納（croscarmellose sodium)、交聯聚維銅（crospovidone)、 聚乙烯吼咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基 取代之經丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。 一般而言’崩解劑將佔劑型之1重量％至25重量％，較佳佔 5重量％至2 0重量％。 黏合劑一般用於賦予錠劑調配物内聚品質。適合之黏合 劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成 勝、聚乙烯。比咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥 丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖（單水 合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物）、甘 露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維 素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。 錠劑亦可視情況包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及 聚山梨醇酯80 ;及滑動劑’諸如二氧化矽及滑石。若存 在’則表面活性劑可佔錠劑之0.2重量％至5重量❶/〇，且滑 動劑可佔錠劑之0.2重量％至1重量〇/〇。 錠劑一般亦含有潤滑劑’諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 157003.doc -37- 201217336 脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸 鈉之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之0.25重量％至10重量％，較 佳佔0.5重量％至3重量％ «其他可能成分包括抗氧化劑、 著色劑、調味劑、防腐劑及味覺掩蔽劑。 例示性錠劑含有至多約80%藥物、約1 〇重量％至約90重 量°/。之黏合劑、約0重量％至約85重量％之稀釋劑、約2重量 〇/〇至約10重量％之崩解劑及約0.25重量❹/。至約10重量❶/。之潤滑 劑。錠劑摻合物可直接或由滾筒壓製以形成錠劑。或者， 可在製錠之前對錠劑摻合物或摻合物之部分進行濕式造 粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物 可包含一或多層且可包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可經 囊封。錠劑調配物論述於「Pharmaceuticai Dosage Forms:

Tablets」，第 1卷，H. Lieberman 及L. Lachman (Marcel Dekker，New York，1980)中。 適於達成本發明目的之改進釋放型調配物描述於美國專 利第6’1〇6,864號中《諸如高能量分散液及滲透及包衣粒子 之其他適合釋放技術之細節見於「pharmaceutical Technology 0n_line」，25(2)，1-14, Verma 等人（2〇〇1)中。 WO 00/3 5298中描述使用口嚼錠以達成控制釋放。 亦可將本發明化合物直接投與金流、肌肉或體内器官 中適於非經腸投藥之方式包括靜脈内、動脈内、腹膜 内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌肉内及皮 :投藥。it於非經腸投藥之裝^包括針（包括顯微針）注射 器、無針注射器及輸注技術。 157003.doc -38- 201217336 非經腸調配物通常為水溶液，其可含有諸如鹽、碳水化 合物及缓衝劑（較佳緩衝至pH 3至9)之賦形劑，但對於一些 應用’可將其更適合地調配成無菌非水性溶液或欲與諸如 無菌無熱原質水之適合媒劑相結合使用之乾燥形式。 - 在無菌條件下例如藉由凍乾製備非經腸調配物可使用熟 - 習此項技術者熟知之標準醫藥技術輕易地完成。 用於製備非經腸溶液之式⑴化合物之溶解度可藉由使用 適當調配技術（諸如併有溶解增強劑）來增加。供非經腸投 與之調配物可調配成即刻釋放型及/或改進釋放型。改進 釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制 釋放、靶向釋放及程控釋放調配物。因此，本發明化合物 可調配成固體、半固體或搖溶性液體，以作為提供活性化 合物之改進釋放的植入式藥物儲槽形式投與。該等調配物 之實例包括經藥物塗佈之血管支架及聚（dl•乳酸—共乙醇 酸）(PGLA)微球體。 本發明化合物亦可局部投與皮膚或黏膜，亦即經真皮或 經皮投與。用於達成此目的之典型調配物包括凝膠、水凝 膝、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉（dusting p0wder)、敷 料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙（wafer)、植入劑、海 綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包 括醇、水、礦物油、液態石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇 及丙二醇。可併有穿透增強劑-參見例如J Pharm Sci，88 (10)，955-958，Finnin及Morgan (1999年 10月）。 局部投藥之其他方式包括藉由電穿孔、離子導入療法 157003.doc -39· 201217336 (^ontophoresis)、超音波藥物透入療法（ph〇n〇ph〇resis)、超 音波電滲法（Sonoph〇resis)及顯微針或無針（例如 P〇wderjectTM、Bi0jeetTN^)注射進行之傳遞。 本發明化合物亦可鼻内投與或藉由吸人投與，通常以乾 叔形式(單獨’作為混合物，例如與乳糖之乾摻合物；或 作為混合組分粒+，例如與諸如碟脂酿膽豸之構脂混合） 自乾粉吸入器投與；或作為氣溶膠噴霧自使用或不使用適 合推進劑（諸如^义凹氟乙烷或^^…七敗丙貌） 之加壓容器、泵、喷射器、霧化器（較佳為使用電流體動 力學來產生細霧之霧化器）或喷霧器投與。對於鼻内使 用，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。 加壓容器、泵、喷射器、霧化器或喷霧器含有本發明化 合物之溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或用 於为散、增溶或延遲釋放活性物質之適合替代劑、作為溶 劑之推進劑及視情況存在之界面活性劑，諸如脫水山梨糖 醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。 在用於乾粉或懸浮液調配之前，將藥品微粉化至適於藉 由吸入傳遞之尺寸（通常小於5微米）。此可由任何適當粉碎 方法達成，諸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨' 用以形 成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均化或喷霧乾燥。 用於吸入器或吹入器中之膠囊（例如由明膠或羥丙基甲 基纖維素製成）、發泡藥及濾筒可經調配以含有本發明化 合物之粉末混合物、適合之粉末基質（諸如乳糖或澱粉）及 效能改質劑（諸如1-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂）。乳糖 157003.doc • 40· 201217336 可為無水物或呈單水合物形式，後者較佳。其他適合職形 劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糠、山梨糖醇、木糖醇、果 糖、蔗糖及海藻糖。 用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器中的適合溶 液調配物每次致動可含有1 至2。mg本發明化合物：且 致動體積可在1 μΐ至丨〇〇 μ1之間變化。典型調配物可包含 式（I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氣化鈉。可替代丙 一醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將適合調料（諸如薄荷醇（menthol)及左薄荷醇 (levomenthol))或甜味劑（諸如糖精或糖精鈉）添加至彼等預 期用於吸入/鼻内投與之本發明調配物中。 在乾粉吸入器及氣溶膠之狀況下，藉助於傳遞已計量之 量的閥門來確定劑量單位。本發明之單位通常配置成投與 已計量之劑量或含有1叫至1〇〇 mg式⑴化合物之「喷射團 (puff)」。總日劑量通常將在1叫至2〇〇 mg2範圍内，其可 以單次劑量投與，或更通常全天以分次劑量投與。 本發明化合物可例如以栓劑、子宮托、殺微生物劑、陰 道環或灌腸劑之形式經直腸或經陰道投與。可可脂為傳統 栓劑基質’但適當時可使用各種替代物。 本發明化合物亦可通常以於等張、pfj值經調整之無菌生 理食鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式直接投與眼 或耳。適於經眼及經耳投與之其他調配物包括軟膏'生物 可降解型（例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白）及非生物可降 解型（例如聚矽氧）植入物、糯米紙、鏡片及微粒或囊泡型 I57003.doc •41· 201217336 系統，諸如囊泡（mosome)或脂質體。可將聚合物（諸如交 聯聚丙烯酸、《乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥 丙基甲基纖維素、&乙基纖維素或甲基纖維幻或雜多畴 聚合物（例如結冷膠（gelan gum)))與防腐劑（諸如氯苄烷銨 (benzalkonium chloride))—起併入。該等調配物亦可由離 子導入療法傳遞。 可將本發明化合物與可溶性巨分子實體（諸如環糊精及 其適合衍生物或含聚乙二醇之聚合物）組合，以改良其以 前述任何投藥模式使用之溶解度、溶解速率、味覺掩蔽 性、生物可用性及/或穩定性。 舉例而s，發現藥物-環糊精複合物一般適用於多數劑 型及投藥途徑。包合複合物與非包合複合物均可使用。作 為與藥物直接複合之替代情況，環糊精可用作輔助添加 劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。為達成此等目的， 最常使用α-環糊精、β-環糊精及γ_環糊精，其實例可見於 國際專利申請案第WO 91/11172號、第wo 94/025 18號及 第 WO 98/55148號中。 為投與人類患者’本發明化合物之總日劑量通常在1 mg 至10 g，諸如10 mg至1 g，例如25 mg至500 mg之範圍内， 當然’其視投藥模式及功效而定。舉例而言，經口投藥可 能需要50 mg至100 mg之總曰劑量。總曰劑量可以單次劑 量或分次劑量投與’且根據醫師判斷可能會超出本文所提 供之典型範圍。此等劑量係基於體重為約6〇 kg至70 kg之 一般人類個體。醫師將能夠容易地確定體重超出此範圍之 •42- I57003.doc

201217336 個體（諸如嬰兒及老人）的劑量。 如上文所述，本發明化合物由於其在動物中展現藥理活 丨（亦即Navl.7通道抑制）而為適用的。更特定言之，本發 明化合物可用於治療Navl.7抑制劑所針對之病症。動物較 佳為哺乳動物，更佳為人類。 在本發明之另一態樣中’提供一種用作藥劑之本發明化 合物。 在本發明之另一態樣中，提供一種用於治療抑制 劑所針對之病症的本發明化合物。 在本發明之另-態樣中，提供本發明化合物之用途，其 係用於製備供㈣Navl 7抑制劑所針對之病症用的藥劑。 在本發明之另__態樣中’提供—種為動物（較佳為哺乳 ㈣’ 人類）治療Navl，7抑制劑所針對之病症的方 法’其包含投與該動物治療有效量之本發明化合物。

Navi.W制劑所針對之病症包括疼痛，尤其神經病變 性、傷害感受性及發炎性疼痛。 生理性疼痛為__種重要的保護機制，其經設計以對來自 外部環境之潛在損傷性刺激之危險發出警告經特定 組之初級感覺神經元操作且係由傷害性刺激經由周邊轉導 機制活化⑽於評述，參見Minan，1999, Ν 57’ 1-16十此等感覺纖維被稱為傷害感受器^在特徵上’ 為具有緩慢傳導速度之小直徑軸突。傷害感受器編碼傷害 性刺激之強度、㈣_及品質絲據其向脊髓之區域性 組織化投射來編碼刺激位置。傷害感受器見於傷害感受性 157003.doc •43- 201217336 神經纖維上，該等神經纖維具有兩種主要類型：Α_δ纖維 (有髓鞘）及c纖維（無髓鞘）。傷害感受器輸入所產生之活性 在背角中進行複雜加工後直接或經由腦幹中繼核轉移至腹 側基底視丘，接著轉移至皮質上，在此處產生疼痛感。 疼痛一般可分為急性或慢性。急性疼痛突然開始且短暫 存在（通常12週或不到12週）。其通常與特定起因（諸如特定 損傷）有關且常常為急劇且嚴重的。其為可在由手術、牙 科作業、拉傷或扭傷引起之特定損傷後發生之疼痛類型。 急性疼痛一般不會導致任何持續性心理反應。相比之下， 慢性疼痛為長期疼痛，其通常持續超過3個月且導致顯著 心理及情緒問題。慢性疼痛之常見實例為神經病變性疼痛 (例如疼痛性糖尿病性神經病變、疱錢神經痛）、腕隨道 症候群、背痛、頭痛、癌痛、關節炎性疼痛及慢性手術後 疼痛。 當經由疾病或創傷對身體組織產生實質性損傷時，傷宝 $受器活化之特徵改變且在周邊、損傷周圍局部及傷害感 :、止之令〜處存在敏感化。此等效應導致疼痛感增 。在急性疼財，此等機制可適用於促進保護行為，該 等保護行為可更好地使修復過程能夠進行。正常預期一旦 損傷絲，敏感性即恢復正常。“，在許多慢性疼絲 過敏度通比疫癒過程持久且常常因神經系統損傷所 經纖適應不良及異常活性相關之感覺神 1768)。、 Salter, 2000, Science, 288, 1765- 157003.doc 201217336 當患者症狀中表現不適及異常敏感性特徵時，存在臨床 疼痛。患者往往大不相同且可存在多種疼痛症狀。該等症 狀包括：1)自發性疼痛，其可為鈍痛、灼痛或刺痛；2)對 傷害性刺激之過度疼痛反應（痛覺過敏）；及3)由正常無害 刺激產生之疼痛（痛覺異常-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13_44)β儘管經受多種形式之急性及慢性疼痛的患者 可具有相似症狀，但潛在機制可能不同，且因此可能需要 不同冶療策略。因此，亦可根據不同病理生理學將疼痛分 為許多不同亞型，包括傷害感受性、發炎性及神經病變性 疼痛。 傷害感受性疼痛係由組織損傷或由可能引起損傷之強烈 刺激引起。疼痛傳入係由損傷部位處之傷害感受器轉導刺 激而活化，且以其終止水準活化脊髓中之神經元。接著， 此沿著脊髓徑向上傳播至大腦，在此處感覺到疼痛（Meyer 等人，1994, Textbook of Pain，13_44)。傷害感受器之活化 會活化兩種類型之傳入神經纖維。有髓鞘之A_s纖維快速 傳遞且造成劇痛及刺痛感，而無髓鞘之c纖維以較慢速率 傳遞且傳送鈍痛或酸痛。中度至重度急性傷害感受性疼痛 為來自中樞神經系統創傷、拉傷/扭傷、灼傷、心肌梗塞 及〜、f生姨臟炎、手術後疼痛（任何類型之手術程序後之疼 痛）、創傷後疼痛、腎絞痛、癌痛及背痛之疼痛的顯著特 徵。癌痛可為慢性疼痛，諸如腫瘤相關疼痛（例如骨痛、 頭痛、面痛或内臟痛）或與癌症療法相關之疼痛（例如化學 療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群或放射後症候 157003.doc •45- 201217336 群）。癌痛亦可回應於化學療法、免疫療法、激素療法或 放射療法而產生。背痛可歸因於椎間盤突出或破裂，或腰 椎面關節、㈣關節、脊椎旁肌肉或後縱向物帶異常。背 痛可自然消退，但在背痛持續超過12週之一些患者中，其 會變成可特別使人虛弱之慢性病況。 神經病變性疼痛當前定義為由神㈣統中之原發性病變 或功月b p早礙引發或引起之疼痛。神經損害可由創傷及疾病 引起’且因此術語「神經病變性疼痛」涵蓋具有不同病因 之許多病症》此等病症包括（但不限於）周邊神經病變、糖 尿病性神經病變、疱疹後神經痛、三又神經痛、背痛、癌 性神經病變、mv神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、中 風後中柩疼痛，及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能低下、尿 毒症、夕發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏病（parkas⑽，s d1Sease)、癲癇症及維生素缺乏症相關之疼痛。神經病變 性疼痛因其不具有保護作用而為病理性疼痛。其常常在原 始起因消散後長期存在，通常持續數年，顯著降低患者之 生活品質（Woolf及Mannion，1999, Lancet, 353，1959-1964)。 神經病變性疼痛之症狀難以治療，因為其常常即使在患有 相同疾病之患者之間亦不同（W〇〇lf及Decosterd，1999, Pain

Supp” 6，S141-S147 ; Woolf及 Mannion，1999, Lancet，353, 1959-1964)。該等症狀包括自發性疼痛，其可為持續的； 及陣發性或異常誘發性疼痛’諸如痛覺過敏（對傷害性刺 激之敏感性增加）及痛覺異常（對正常無害刺激敏感）。 發炎過程為回應於組織損傷或外來物質存在而活化之一 157003.doc -46- 201217336 系列複雜的生物化學及細胞事件，其導致腫脹及疼痛 (Levine及 Taiwo, 1994, Textbook of Pain，45_56)。關節炎 性疼痛為最常見之發炎性疼痛。類風濕性疾病為已開發國 豕中最常見之慢性發炎性病況之一且類風濕性關節炎為殘 疾之常見原因。類風濕性關節炎之確切病因未知，但當前 假设提出遺傳因素與微生物學因素均可能為重要因素 (Grennan及JayS0n，1994, Textb〇〇k 〇fpain，397 4〇7)。據估 计，大約一千六百萬美國人患有症狀性骨關節炎（〇A)或退 化性關節疾病，其申大多數年齡超過6〇歲，且預期此數字 將隨著人口年齡增長而增加至四千萬，從而使得此疾病成 為極大的公共健康問題（H〇uge及MersfeMer，2〇〇2，Ann

Pharmacother.，36，679-686 ; McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。大多數骨關節炎患者由於相關疼痛而 尋求醫治。關節炎對社會心理及身體功能具有顯著影響且 據知為後期生活中造成殘疾之主要原因。強直性脊椎炎亦 為風濕性疾4，其引起脊椎及骶髂關節之關節炎。強直性 脊椎炎之範圍自終生出現之間歇性背痛發作至侵襲脊椎、 周邊關節及其他身體器官之嚴重慢性疾病。 另一類型之發炎性疼痛為内臟痛，其包括與發炎性腸病 (IBD)相關之疼痛。内臟痛為與包圍腹腔器官之内臟相關 之疼痛。此等器官包括性器官、脾及消化系統之一部分。 與内臟相關之疼痛可分為消化性内臟痛及非消化性内臟 痛。通常所遭遇之引起疼痛之胃腸（GI)病症包括功能性腸 病（FBD)及發炎性腸病（IBD)0此等GI病症包括許多當前僅 157003.doc •47· 201217336 得到適度控制之疾病病況’包括：就FBD而言，胃食管逆 流、消化不良、大腸急躁症及功能性腹痛症候群 (FAPS),及就ibd而言，克羅恩氏病（Cr〇hn.s disease)、迴 腸炎及潰瘍性結腸炎，所有病況皆有規律地產生内臟痛。 其他類型之内臟痛包括與痛經、膀胱炎及胰臟炎相關之疼 痛及骨盆痛。 應’主思，些類型之疼痛具有多種病因，且因此可歸入 一個以上領域中，例如背痛與癌痛均具有傷害感受性要素 及神經病變性要素。 其他類型之疼痛包括： 由肌肉月絡病症引起之疼痛，包括肌痛、肌肉纖維疼 痛脊椎九、血清陰性（非類風濕性）關節病、非關節性 風濕病、營養不良、肝糖病、多肌炎及膿性肌炎； •心臟及血管痛，包括由絞痛、心肌梗塞、二尖辦狹窄、 心包炎、雷諾氏現象（Raynaudls phen〇men〇n卜硬皮病 及骨路肌局部缺血引起之疼痛； •頭痛’諸如偏頭痛（包括有預兆之偏頭痛及無預兆之偏 頭痛）、叢集性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛及與血 管病症相關之頭痛； •紅斑肢痛症；及 口面痛，包括牙痛、耳痛 疼痛。 灼口症候群及顳下頜肌筋膜 性化合物或與兩種 尤其用於治療疼

Nav 1.7抑制劑可適用於與另一藥理活 或兩種以上其他藥理活性化合物組合 157003.doc

S -48· 201217336 包括患者顺應性、給藥 痛。該等組合可能提供顯著優勢， 簡易性及協同活性。 人=組合中，本發明化合物可與另一(其他)治療劑組 u而同時、依序或各別投與。 /如上文所定義之式⑴之Navl .7抑制劑或其醫藥學上可接 受之鹽可與一或多種選自α下之藥劑組合投與： •替代性Navi.7通道調節劑，諸如另-本發明化合物或 WO 2009/012242中所揭示之化合物； •替代性鈉通道調節劑，諸如Nav丨_3調節劑（例如，如 WO2008/118758中所揭示）；或>javl.8調節劑（例如，如 WO 2008/135826中所揭示，更特定言之為^^卜胺基_5_ (2-氣-5-曱氧基本基）η比咬_2_基]·ι_甲基比唾_5_甲酿 胺）； •神經生長因子信號傳導抑制劑，諸如：結合於NGF且抑 制NGF生物活性及/或由NGF信號傳導所介導之下游路徑 的藥劑（例如他尼珠單抗（tanezumab))、TrkA结抗劑或 P75拮抗劑； •增加内源性類大麻酌·（endocannabinoid)含量之化合物， 諸如具有脂肪酸醯胺水解酶（FAAH)抑制活性之化合 物，尤其WO 2008/047229中所揭示之化合物（例如N-噠 嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基）°比啶-2-基]氧基}苯亞曱基） 哌啶-1-曱醯胺）； •類鴉片止痛劑，例如嗎啡鹼（morPhine)、海洛英 (heroin)、二氫嗎°非嗣（hydromorphone)、氧化嗎啡酮 157003.doc -49· 201217336 (oxymorphone)、左0非諾(levorphanol)、萊瓦洛芬 (levallorphan)、 美沙酮(methadone)、麥咬 (meperidine)、芬太尼（fentanyl)、可卡因（cocaine)、可 待因（codeine)、二氫可待因（dihydrocodeine)、氧可酮 (oxycodone)、氫可酮（hydrocodone)、丙氧芬 (propoxyphene)、納美芬（nalmefene)、納洛芬 (nalorphine)、納洛酮（naloxone)、納曲酮（naltrexone)、 丁 丙諾啡（buprenorphine)、布托啡諾（butorphanol)、納 布0非（nalbuphine)或戊《圭星（pentazocine); •非類固醇消炎藥（NSAID)，例如阿司匹靈（aspirin)、雙 氣芬酸（diclofenac)、地夫西納（diflusinal)、依託度酸 (etodolac)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 氟苯沙酸（flufenisal)、氣比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen) 、0引 °朵美辛（indomethacin)、鲷洛芬 (ketoprofen)、酮 口各酸（ketorolac)、曱氣芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、美洛 昔康（meloxicam)、萘丁美 _ (nabumetone)、萘普生 (naproxen)、尼美舒利（nimesulide)、硝基氟比洛芬 (nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪（olsalazine)、°惡丙嗪 (oxaprozin)、苯基 丁氮嗣（phenylbutazone)、°比羅昔康 (piroxicam)、柳氮績胺 °比咬（sulfasalazine)、舒林酸 (sulindac)、托美 ί丁（tolmetin)或佐美酸（zomepirac); •巴比妥酸鹽鎮靜劑，例如異戊巴比妥（amobarbital)、阿 普比妥（aprobarbital)、仲 丁比妥（butabarbital)、布他比 157003.doc -50-

201217336 妥（butabital)、甲苯比妥（mephobarbital)、美沙比妥 (metharbital)、美索比妥（methohexital)、戊巴比妥 (pentobarbital)、盼巴比妥（phenobartital)、司可巴比妥 (secobarbital)、他布比妥（talbutal)、塞米樂（theamylal) 或硫喷妥（thiopental); •具有鎮靜作用之苯并二氮呼，例如氣二氮環氧化物 (chlordiazepoxide)、氯氮平酸鹽（clorazepate)、地西泮 (diazepam)、亂西泮（flurazepam)、勞拉西泮 (lorazepam)、奥沙西泮（oxazepam)、替馬西泮 (temazepam)或三0坐侖（triazolam); •具有鎮靜作用之H!拮抗劑，例如苯海拉明 (diphenhydramine)、°比拉明（pyrilamine)、丙美沙嗪 (promethazine)、氯芬尼拉明（chlorpheniramine)或氯環 0秦（chlorcyclizine); •鎮靜劑，諸如格魯米特（glutethimide)、曱丙胺酯 (meprobamate)、甲喧酮（methaqualone)或氯越比林 (dichloralphenazone)； •骨路肌肉鬆弛劑，例如氣苯胺丁酸（baclofen)、卡立普 多（carisoprodol)、氣0坐沙宗（chlorzoxazone)、環苯紮林 (cyclobenzaprine)、美索巴莫（methocarbamol)或鄰曱苯 海拉明（orphrenadine); • NMDA受體结抗劑，例如右甲嗎喃（dextromethorphan) ((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷）或其代謝物右羥嗎喃 (dextrorphan)((+)-3·羥基·Ν·甲基嗎啡烧）、氣胺酮 157003.doc 51 201217336 (ketamine)、美金岡’J (memantine)、0比洛并啥琳奎攻 (pyrroloquinoline quinine)、順-4-(膦酸基甲基）_2_ 派啤 曱酸、布地品（budipine)、EN-3231(MorphiDex® ,嗎口作 鹼與右甲嗎喃之組合調配物）、托吡酯（topiramate)、奈 拉美生（neramexane)或包括NR2B拮抗劑之培淨福太 (perzinfotel)，該NR2B括抗劑為例如艾芬地爾 (ifenprodil)、曲索羅地（traxoprodil)或（-)-(r)_6-{2-[4-(3« 敦苯基）-4 -經基-1-π底咬基]-1-經乙基-3,4 -二氫-2(1H)-d^ 淋酮； • α-腎上腺素激導劑，例如多沙唑嗪（doxazosin)、坦洛新 (tamsulosin)、可樂定（clonidine)、胍法辛（guanfacine)、 右美托咪定（dexmetatomidine)、莫達非尼（modafinil)或 胺基_6,7·二曱氧基_2-(5 -甲烧-績醢胺基- I，2,3,4·四氫 異喹啉-2-基）-5-(2-咐•啶基）喹唑啉； •三環抗抑營劑，例如地昔帕明（desipramine)、丙咪嗓 (imipramine)、阿米替林（amitriptyline)或去甲替林 (nortriptyline); •鎮痙劑’例如卡馬西平、拉莫三嗓（lamotrigine)、托。比 美替（topiratmate)或丙戊酸鹽（valproate); •速激肽（NK)拮抗劑，尤其NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑， 例如（aR，9R)-7-[3,5-雙（三氟曱基）苯曱基]-8,9，10，11-四 氫-9-甲基-5-(4-曱基苯基）-7Η-[1,4]二氮4并[2，1-g][l，7]-喑啶-6-13-二酮（TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2_[(lR)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基）-4-嗎啉 157003.doc -52- 201217336 基]-甲基]-1，2-二氫-3H-1，2,4-三唑-3-酮（ΜΚ-869)、阿瑞 匹坦（aprepitant)、蘭比特（lanepitant)、達比特（dapitant) 或（2S，3S)-3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基）苯基]-曱基胺 基]-2-苯基哌啶； •蕈毒驗拮抗劑，例如氧基經丁寧（oxybutynin)、托特羅 定（tolterodine)、丙0底維林（propiverine)、曲司氯敍 (tropsium chloride)、達非那新（darifenacin)、素立芬新 (solifenacin)、替米維林（temiverine)及異丙托鈹 (ipratropium)； • COX-2選擇性抑制劑，例如塞内昔布（celecoxib)、羅非 昔布（rofecoxib)、帕瑞昔布（parecoxib)、伐地昔布 (valdecoxib)、德拉昔布（deracoxib)、依託昔布 (etoricoxib)或盧米羅可（lumiracoxib); •煤焦油止痛劑，尤其撲熱息痛（paracetamol); •精神抑制劑，諸如氟派利多（droperidc^)、氣丙唤 (chlorpromazine)、氟派。定醇（haloperidol)、經略氣丙嗓 (perphenazine)、曱硫噠嗪（thioridazine)、美索達 °秦 (mesoridazine)、三氟拉嗓（trifluoperazine)、氟非那口秦 (fluphenazine) 氯氮平（clozapine)、奥氮平 (olanzapine)、理思必妥（risperidone)、齊。底西酮 (ziprasidone)、奎硫平（quetiapine)、舍 0 弓丨。朵 (sertindole)、阿立 π辰。坐（aripiprazole)、索納0底唾 (sonepiprazole)、布龍色林（blonanserin)、伊洛培酮 (iloperidone)、°底羅匹隆（perospirone)、奎丙靈 157003.doc -53- 201217336 (raclopride)、佐替平（zotepine)、比氟諾西 (bifeprunox)、阿森那平（asenapine)、魯拉西酮 (lurasidone)、阿咪舒必利（ainisulpride)、巴拉里酮 (balaperidone)、巴林多（palindore)、依利色林 (eplivanserin)、奥沙奈坦（osanetant)、利莫那班 (rimonabant)、麥克林坦（meciinertant)、Miraxion®或撒 利左坦（sarizotan); •香草精類受體促效劑（例如樹脂氟瑞辛（resinferat〇xin)) 或括抗劑（例如卡普撒平（capsazepine)); • β-腎上腺素激導劑，諸如普萘洛爾（pr〇pran〇l〇l); •局部麻醉劑，諸如美西律； •皮質類固醇’諸如地塞米松（dexamethasone); • 5-HT受體促效劑或拮抗劑，尤其5-HT1B/1D促效劑，諸如 依來曲普坦（eletriptan)、舒馬普坦（sumatriptan)、那拉 曲坦（naratriptan)、佐米曲坦（z〇imitriptan)或利紮曲普坦 (rizatriptan); • 5-HT2A受體拮抗劑’諸如R(+)-a-(2,3-二曱氧基-苯基）-1-[2-(4-氟笨基乙基）]_4_哌啶甲醇（MDL-100907); • 5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊（ondansetron); •膽驗激導性（於驗）止痛劑，諸如依普克林（ispronicline) (TC-1734)、（E)-N-甲基-4-(3-吡啶基）-3- 丁烯-1-胺 (RJR-2403)、（R>5-(2_氮雜環丁烷基曱氧基）-2-氣吡啶 (ABT-594)或菸鹼； • Tramadol® ; 157003.doc •54· 201217336 • PDEV抑制劑，諸如5·[2_乙氧基_5_(4_甲基·丨_哌嗪基·磺 醯基）苯基]-1-甲基-3-正丙基_ι，6-二氫_7Η_吡唑并[4,3_d] 。密咬-7- S同（西地那非（sildenafil))、（6R12aR) 2 3,6, 7，12，12&-六氫-2-甲基_6_(3,4_亞甲基二氧苯基）_吡嗪并 [2’，1’:6，1]-吡啶并[3,4-13]吲哚-1，4_二酮（1(：_351或他達那 非（tadalafil))、2-[2-乙氧基_5_(4-乙基_旅嗪心·基小績醯 基）-苯基]-5-曱基-7-丙基·3Η-咪唑并2 三 嗪-4-酮（伐地那非（vardenafil))、5_(5_乙醯基_2_ 丁氣 基-3-。比啶基）-3-乙基-2-(1-乙基_3_氮雜環丁烷基）2,6_二 氫比峻并[4,34嘧啶_7_酮、Μ%乙醯基l丙氣 基-3“比咬基）-3-乙基-2-(1-異丙基_3_氮雜環丁烧基）_2,6、 二氫吡唑并[4,3-刃嘧啶_7·酮、5_[2乙氧基·5_(4·乙 基哌嗪-1·基磺醯基）η比啶基]_3_乙基_2[2_甲氧基乙 基]-2,6-二氫-7Η-吡唑并[4,3_d]嘧啶_7酮、4[(3·氣4甲 氧基苯曱基）胺基]-2-[(2S)-2-(羥甲基）n比咯啶-卜基卜义 (嘧啶_2_基甲基）嘧啶曱醯胺、3-(1-甲基-7-側氧基_3、 丙基-6,7-二氫-lH-o比唑并[4,3_d]嘧啶_5基）-N [2_(1_甲 基η比咯啶-2-基）乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺； • α-2-δ配位體，諸如加巴喷丁（gabapentin)、普瑞巴林 (pregabalin)、3-曱基加巴嘴丁（3_methylgabapentin)、 (1α，3α，5α)(3_胺基-曱基-雙環[3 2 〇]庚_3基）乙酸、 (3S，5R)_3·胺基甲基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)_3_胺基_5_曱 基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5 -甲基-辛酸、（28,48)_4_(3_氣 苯氧基）脯胺酸、（2S，4S)-4-(3-氟苯曱基）-脯胺酸、 157003.doc •55· 201217336 [(111，511，63)-6-(胺基曱基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、 3-(1-胺基曱基-環己基曱基）-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮、 C-[1-(1H-四唑-5-基甲基）-環庚基]-曱胺、（3S，4S)-(1-胺 基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸、（3S，5R)-3-胺基曱 基-5-甲基-辛酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、（3R，4R,5R)-3-胺基-4,5-二曱基-庚 酸及（3R，4R,5R)-3_胺基-4,5-二甲基-辛酸； •代謝型麩胺酸亞型1受體（mGluRl)拮抗劑； •血清素再吸收抑制劑，諸如舍曲林（sertraline)、舍曲林 代謝物去甲基舍曲林（demethylsertraline)、氟西汀 (fluoxetine)、正氟西汀（norfluoxetine)(氟西汀去曱基代 謝物）、氟伏沙明（fluvoxamine)、 帕羅西；丁 (paroxetine)、西他普蘭（citalopram)、西他普蘭代謝物 去甲基西他普蘭（desmethylcitalopram)、依地普蘭 (escitalopram)、d，l-氧苯丙胺（d，l-fenfluramine)、非莫西 汀（femoxetine)、依夫西汀（ifoxetine)、氰基多沙必 (cyanodothiepin)、立替西汀（iitoxetine)、達泊西汀 (dapoxetine)、奈法 〇坐鲷（nefaz〇d〇ne)、塞瑞拉明 (cericlamine)及曲唑酮（traz〇(jone); •去甲腎上腺素（正腎上腺素）再吸收抑制劑，諸如麥普替 林（maprotiline)、洛非帕明（lofepramine)、米氮平 (mirtazepine)、經丙替林（〇xapr〇tj丨ine)、非 n坐拉明 (fezolamine)、托莫西、;丁（t〇m〇xetine)、米安色林 (mianserin)、丁 胺笨丙 _ (bupr〇pri〇n)、丁胺苯丙鲷代謝 157003.doc •56- 201217336 物經基丁胺苯丙酮（hydroxybuproprion)、諾米芬辛 (nomifensine)及維洛沙嗪（Vii0xazine)(vivalan®)，尤其 選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀 (reboxetine)’ 尤其（S，S)-瑞波西汀； •雙重血清素·去曱賢上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法 辛（venlafaxine)、文拉法辛代謝物〇-去曱基文拉法辛 (O-desmethylvenlafaxine)、氣米帕明（cl〇mipramine)、氣 米帕明代謝物去曱基氣米帕明（desmethylclomipramine)、 度洛西’/丁（duloxetine)、米那普侖（milnacipran)及丙》米嗪 (imipramine)； •可誘導性氧化氮合成酶（iNOS)抑制劑，諸如S-[2-[(l-亞 胺基乙基）胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(l-亞胺基乙 基）-胺基]乙基]-4,4-二側氧基-1^-半胱胺酸、8-[2-[(1-亞 胺基乙基）胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、（2S，5Z)-2-胺 基-2-曱基-7-[(l-亞胺基乙基）胺基]_5_庚酸、2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）-丁基]硫基]_5_氣_3-吼啶 腈、2-[[(lR，3S)-3·胺基-4-經基-1-(5-嗔唑基）丁基]硫 基]-4-氯苯曱腈、（28,41〇-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟曱基） 本基]硫基]-5- °塞唾丁醇、2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-經 基噻唑基）丁基]硫基]-6-(三氟曱基）-3--比啶腈、 2-[[(lR，3S)-3~胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）丁基]硫基]-5-氣 苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苯甲基胺基）乙基]苯基]嘆吩_2_曱 肺或胍基乙基二硫化物； •乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊（d〇nepezil); 157003.doc -57- 201217336 •前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，諸如#-[({2-[4-(2-乙 基-4,6-二曱基-1H-咪唑并[4,5-c]°比啶-1-基）苯基]乙基} 胺基）-幾·基]-4 -曱基苯績酿胺或4-[(l<S)-l-({[5 -氣-2-(3-|L 苯氧基）。比啶-3-基]羰基}胺基）乙基]苯曱酸； • 1型微粒體前列腺素E合成酶（mPGES-Ι)抑制劑； •白三烯B4拮抗劑，諸如1-(3-聯苯-4-基甲基-4-羥基-咣 烷-7-基）-環戊烷曱酸（CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基）-3- [6-(4-甲氧基苯基）-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸（ONO-4057)或 DPC-11870 ; • 5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如齊留通（ziieut〇n)、6-[(3 -氟-5-[4-曱氧基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-4-基])苯氧基-甲基]-1·曱基-2-喹諾酮（ZD-2138)或2,3,5·三曱基-6-(3-吡啶基 曱基）-1，4-苯醌（CV-65 04)。 本發明之範疇内亦包括本發明化合物與一或多種其他治 療劑之組合’該一或多種其他治療劑減緩本發明化合物之 代謝速率，藉此增加在患者體内之暴露。以此種方式增加 暴露稱為激發（boosting)。此舉具有增強本發明化合物之 功效或降低達成與未激發劑量相同之功效所需之劑量的益 處。本發明化合物之代謝包括由P45〇(CYp45〇)酶、尤其 CYP 3A4進行之氧化過程及由UDp葡萄糖醛酸基轉移酶及 硫酸化酶進行之結合。因此，可用於增加患者對本發明化 合物之暴露的藥劑有可充當細胞色素p45〇(CYp45〇)酶之至 少一種同功#型物之抑制劑#冑冑。可受到有利抑制之 CYP450同功異型物包括（但不限於）〔別A2、cYp2D6、 I57003.doc ·58· 201217336 CYP2C9、CYP2C19 及 CYP3A4。可用於抑制 CYp 3A4 之適 合藥劑包括利托那韋（ritonavir)、沙喹那韋（saquinavir)、 酮康唑（ketoconazole)、N-(3,4-二氟苯甲基）·Ν_ 甲基 _2_ {[(4-甲氧基°比咬-3-基）胺基]績醯基}苯甲酿胺及ν_( ι_(2_ (5-(4-氟苯甲基）-3-(。比啶-4-基）-ΙΗ-吼唑_ι_基）乙醯基）哌 啶-4-基）甲烷磺醯胺。 在本發明之範疇内，其中至少一者含有本發明化合物之 兩種或兩種以上醫藥組合物宜以適於共同投與該等組合物 之套組形式組合。因此，本發明套組包含兩種或兩種以上 各別醫藥組合物，其中至少一者含有本發明化合物；及各 別地保存該等組合物之構件’諸如容器、分隔瓶或分隔箔 袋。此種套組之一實例為用於封裝錠劑、膠囊及其類似物 之熟知發泡包裝》本發明套組尤其適於投與不同劑型（例 如經口及非經腸），適於以不同劑量間隔投與各別組合 物，或適於相對於彼此來滴定各別組合物。為促進順應 性’套組通常包含投藥說明書，且可具有所謂的記憶輔助 物。 在另一態樣中’本發明提供一種醫藥產品（諸如呈套組 形式），其包含本發明化合物以及一或多種其他治療活性 劑’其呈用於同時、各別或依序使用之組合製劑形式，以 治療Navi .7抑制劑所針對之病症。 應瞭解，本文中針；；会；麻> & 士 ’ 所有^及情況包括治癒性治 療、緩解性治療及預防性治療。 “ 【實施方式】 157003.doc •59· 201217336 在本說明書中稍後涑述之非限制性實例及製備中及在前 述流程中，可提及以下縮寫、定義及分析程序：

AcOH為乙酸；

Cs2C03為碳酸鉋；

Cu(acac)2為乙醯基丙酮酸銅（II);

Cul為碘化銅（I);

Cu(OAc)2為乙酸銅（II); DAD為二極體陣列偵測器； DCM為二氣甲烧（dichloromethane/methylene chloride); DIPEA為N-乙基二異丙胺、N，N-二異丙基乙胺； DMAP為4-二曱基胺基吡啶； DMF為N，N-二曱基甲醯胺； DMSO為二曱亞砜； EDCI為1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽； EDTA為乙二胺四乙酸； ELSD為蒸發光散射偵測；

Et20為乙醚；

EtOAc為乙酸乙酯；

EtOH為乙醇； HC1為鹽酸； IPA為異丙醇；

Ir2(OMe)2COD2為雙（1,5-環辛二烯）二-μ-甲氧基二銥（I); K2C〇3為碳酸钾； khso4為硫酸氫鉀； 157003.doc •60·

201217336 KOAc為乙酸鉀； KOH為氫氧化鉀； Κ3Ρ04為磷酸三鉀； LCMS為液相層析質譜分析（Rt=滯留時間）；

LiOH為氫氧化鋰；

MeOH為曱醇；

MgS〇4為硫酸鎂；

NaH為氫化鈉；

NaHC03為碳酸氫鈉；

Na2C03為碳酸鈉；

NaHS03為亞硫酸氫鈉；

NaHS04為硫酸氫鈉；

NaOH為氫氧化鈉；

Na2S〇4為硫酸鈉； NH4C1為氯化銨； NMP為曱基-2-吡咯啶酮；

Pd/C為鈀/碳；

Pd(PPh3)4為把肆（palladium tetrakis);

Pd(dppf)2Cl2為[1，Γ-雙（二笨基膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)與二 氣曱烷之錯合物； TBME為第三丁基甲基醚； THF為四氫呋喃； THP為四氫°底喃； TLC為薄層層析；且 157003.doc -61 - 201217336 WSCDI為1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 β场〇 1Η核磁共振（NMR)光譜在所有狀況下皆與所提出之結構 一致。特徵化學位移（δ)以自四甲基矽烷向低場之百萬分率 提供，關於主要峰之名稱使用習知縮寫：例如s，單峰； d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬 峰。關於常用溶劑已使用以下縮寫：CDC13，氘代氣仿； d6-DMSO，氘代二甲亞砜；及CD3OD，氘代甲醇。 使用電喷霧電離（ESI)或大氣壓化學電離（APCI)記錄質譜 MS (m/z)。在相關時且除非另有規定，否則所提供之m/z 數據係針對同位素19F、35C1及79Br。 自動化製備型高效液相層析（Auto-HPLC) 使用自動化製備型高效液相層析（HPLC)來純化實例及製 備之某些化合物。逆相HPLC條件涉及FractionLynx系統或 Trilution系統。 在Fractionlynx系統之狀況下，使樣品溶解於1 mL DMSO中。視化合物性質及預分析結果而定，在周圍溫度 下於酸性（「A-HPLC」）或鹼性（「B-HPLC」）條件下進行 純化。在 Sunfire Prep C18 OBD 管柱（19x100 mm，5 μιη)上 進行 A-HPLC。在 Xterra Prep MS C18(19x100 mm，5 μηι) 上進行B-HPLC，兩者均來自Waters。使用1 8 mL/min之流 動速率，移動相A :水+0.1%改質劑（v/v)及B :乙腈+0.1% 改質劑（v/v)。對於酸性過柱（acidic run)，改質劑為甲酸； 對於驗性過柱（basic run)，改質劑為二乙胺。Waters 2525 157003.doc -62-

201217336 二元LC泵供給具有以下組成之移動相：5% B，持續1分 鐘；接著經6分鐘自5% B達到98% B，繼而在98% B下保持 2分鐘。 使用設定於225 nm下之Waters 2487雙波長吸光度偵測 器，繼而連續地由並聯之Polymer Labs PL-ELS 2100偵測 器及Waters ZQ 2000四通MUX質譜儀達成偵測。PL 2100 ELSD設定於3 0°C下，具有1.6 L/min之氮氣供應。使用以 下參數調整Waters ZQ MS : ES +錐孔電壓：30 v 毛細管：3.20 kv ES-錐孔電壓：-30v 毛細管：-3.00 kv 脫溶劑氣體：600 L/h 源溫度：120°C 掃描範圍：150-900 Da 由MS與ELSD觸發溶離份收集。 使用LCMS方法進行品質控制（QC)分析。在Sunfire C18(4.6x50 mm，5 μιη)上進行酸性過柱，在 Xterra C18(4.6><50 mm，5 μηι)上進行驗性過柱，兩者均來自 Waters。使用1.5 mL/min之流動速率，移動相A :水+0.1 % 改質劑（v/v)及B :乙腈+0.1%改質劑（v/v)。對於酸性過 柱，改質劑為曱酸；對於驗性過柱，改質劑為氨。Waters 1525二元LC泵操作經3分鐘自5% B至95% B之梯度溶離， 繼而在95% B下保持1分鐘。使用設定於225 nm下之Waters MUX UV 2488偵測器，繼而連續地由並聯之Polymer Labs PL-ELS 2 100偵測器及Waters ZQ 2000四通MUX質譜儀達 157003.doc -63- 201217336 成偵測。PL 2100 ELSD設定於30°C下，具有1.6 L/min之氮 氣供應。使用以下參數調整Waters ZQ MS : ES +錐孔電壓：25v 毛細管：3.30 kv ES-錐孔電壓：-30 v 毛細管：-2.50 kv 脫溶劑氣體：800 L/h 源溫度：150°C 掃描範圍：160-900 Da 當使用逆相Trilution系統（T-HPLC)時，條件如下： 移動相A :含0.1 %曱酸之水 移動相B :含0.1 %曱酸之乙腈 管柱：Phenomenex C18 Luna 21.5 mm><15 cm，具有 5微米 粒度 梯度：經15分鐘95-5% A，保持15分鐘，流動速率15 mL/min UV · 200 nm-400 nm 溫度：室溫 液相層析質譜分析 除非如上文方才所述由Auto-HPLC進行（在A-HPLC或 B—HPLC之條件下），或如以下實例及製備中特定陳述，否 則LCMS條件係根據以下提供之條件之一來操作（當提供溶 劑比率時，該等比率係以體積計）：

酸性2分鐘LCMS 移動相A :含0.1%甲酸之水 移動相B :含0·1%曱酸之70%曱醇：30°/〇異丙醇 157003.doc -64- 201217336 管柱：C18相Phenomenex 20x4.0 mm，具有3微米粒度 梯度：經1.5分鐘98-10% A，保持0.3分鐘，再平衡0.2分 鐘，流動速率2 mL/min UV ： 210 nm-450 nm DAD 溫度：75°C 或 移動相A :含0.1 %甲酸之水 移動相B :含0.1 %曱酸之乙腈 管柱：C18相Phenomenex 20x4.0 mm，具有3微米粒度 梯度：經1.5分鐘70-2% A，保持0_3分鐘，再平衡0.2分 鐘，流動速率1.8 mL/min

UV ： 210 nm-450 nm DAD

溫度：75°C

酸性4.5分鐘LCMS 移動相A :含0.05%甲酸之水 移動相B :乙腈 管柱：Phenomenex Gemini C18 45x45 mm，具有 5微米粒度 梯度：經0.5分鐘80-50% A，經3分鐘50-2% A，保持1分 鐘，再平衡0.2分鐘，流動速率2.0 mL/min

UV · 220 nm-254 nm DAD

溫度：40°C

酸性8分鐘LCMS 移動相A:含0.05%甲酸之水 移動相B :乙腈 157003.doc -65- 201217336 管柱：Phenomenex Gemini C18 45x45 mm，具有 5微米粒 度 梯度：經0.5分鐘80-50% A，經3分鐘50-2% A，保持4·5分 鐘，再平衡0.2分鐘，流動速率2.0mL/min

UV : 220 nm-254 nm DAD

溫度：40°C

酸性6分鐘LCMS 移動相A :含0· 1%甲酸之水 移動相B :含0·1%甲酸之乙腈 管柱：C18相Waters Sunfire 5〇x4.6 mm，具有5微米粒度 梯度：經3分鐘95-5% A，保持1分鐘，再平衡2分鐘，流動 速率 1.5 mL/min

UV ： 210 nm-450 nm DAD

溫度：50°C

鹼性6分鐘LCMS 移動相A :含0.1 %氫氧化銨之水 移動相B :含0.1 %氫氧化銨之乙腈 管柱：C1 8相Fortis 5〇x4.6 mm，具有5微米粒度 梯度：經3分鐘95-5% A，保持1分鐘，再平衡2分鐘，流動 速率 1 mL/min

UV ： 210 nm-450 nm DAD

溫度：50°C

酸性30分鐘LCMS 移動相A :含0.1%甲酸之水 157003.doc -66- 201217336 移動相B :含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Phenomenex C18相 Gemini 150x4.6 mm，具有 5微米 粒度

梯度··經18分鐘98-2% A，保持2分鐘，流動速率1 mL/min • UV ： 210 nm-450 nm DAD

. 溫度：50°C

鹼性30分鐘LCMS 移動相A :含10 mM乙酸銨之水 移動相B :含10 mM乙酸銨之甲醇 管柱：Phenomenex Phenyl Hexyl 150x4.6 mm，具有 5微米 粒度

梯度：經18分鐘98-2% A，保持2分鐘，流動速率1 mL/min UV ： 210 nm-450 nm DAD 溫度：50°C 在以下表列之實驗細節中，根據相應參考方法（亦即方 法A、方法B、製備1 5等）制定實例及製備。熟習此項技術 者應瞭解，在任何特定實例或製備之合成中，可能需要對 參考方法之反應條件（例如關於溶劑、溫度等）作出少許變 ' 更。 實例1 4-[(5 -氣-6-異丁氧基"比咬-3-基）氧基]-3 -氣基-N-(甲基績酿 基）苯甲醯胺 157003.doc -67- 201217336

Me

%々〇 N〆、Me H

'J

方法A 將4-[(5-氯-6-異丁氧基吡啶-3-基）氧基]-3-氰基笨甲酸 (製備 1，0.17 g，0_49 mmol)、甲烷磺醯胺（0.093 g，〇 98 mmol)及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.175 mL，1.0 mmol)懸 浮於二氯曱烷（3.0 mL)中。接著添加六氟填酸N-[(二甲基 胺基）（3H-[1，2,3]三唑并[4,5-bp比啶-3-基氧基）亞甲基]卞_ 甲基甲銨（0.195 g ’ 〇_51 mmol)，且在室溫下於氮氣下搜拌 混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶 解於EtOAc(15.0 mL)中且用鹽酸水溶液（2.0 M，10.0 洗滌兩次。接著經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中 濃縮。將粗殘餘物溶解於EtOAc(1.0 mL)中，接著緩慢添 加庚院（10.0 mL)直至形成固體。藉由過濾收集固體，接著 藉由矽膠管柱層析（ISCO®，含0-50% EtOAc之庚烷梯度， 12 g)純化’得到呈白色固體狀之標題化合物（〇 〇38 g， 18%)： !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.04-2.09 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.12 (d, 2H)} 7.07 (d, 1H), 8.10-8.13 (m，2H)，8.18 (d，1H)，8.45 (d，1H)。 LCMS Rt=1.93分鐘，MS m/z 424 [MH] + 157003.doc … s 201217336 實例2 4-({5-氣-6-[(3,3-二氟環丁基）甲氧基】他啶-3-基}氧基）-2,5- 二氟-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺

方法B 將4-({5-氯-6-[(3,3·二氟環丁基）甲氧基]吡啶-3-基}氧 基）-2,5-二氟苯甲酸（製備 8，0.155 g，0.38 mmol)、Ν-[3-(二曱基胺基）丙基]-Ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（o.ii〇 g， 0.57 mmol)、DMAP(0.070 g，0.57 mmol)及 N-乙基-N-異丙 基丙-2-胺（〇_243 mL ’ 1.4 mmol)溶解於二氣曱烧（i〇 〇 mL) 中。接著添加曱烷磺醯胺（0.054 g，0.57 mmol)，且在室溫 下於氮氣下授拌混合物16小時。在真空中移除溶劑。藉由 逆相製備型HPLC(Trilution方法）純化殘餘物，得到標題化 合物（0.073 g，43%)。 *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.40-2.60 (m, 2Η), 2.60- 2.80 (m，3Η)，3.30 (s，3Η)，4.40 (m，2Η)，7.15 (m，1Η)，7.75 (m，1H)，8.00 (s，ih)，8.10 (s，1H)。 LCMS Rt=4.36分鐘，MS m/z 481 [M]· 實例3 4-[(5-氣-6-異丙氧基吼啶_3_基）氧基】_2 S_二氟·N (甲基磺 157003.doc •69· 201217336 醯基）笨甲醯胺

N Me Η %,? 方法c 向曱烧續醯胺（441 mg ’ 4 64 mmol)於無水四氫呋喃（18 mL)中之溶液中添加氫化鈉（6〇0/〇於油中之分散液，ι86 mg，4.64 mmol)及4-[(5-氣-6-異丙氧基吡啶-3_基）氧基]-2,5- 二敦苯曱酸4-曱基苯酯（製備9，i.006 g，2.32 mmol)。加 熱反應混合物至65°C且攪拌16小時》冷卻反應物至〇°c， 隨後添加1 Μ氣化氫水溶液（2〇 mL)及EtOAc(20 mL)。分離 有機物’經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到無色固 體。將粗物質溶解於二氣甲烷（1〇 mL)中，用水（2x5 mL)洗 滌’且經硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮有機物，得到無色固 體，將其在9:1庚烷/丙酮（14 mL)中製漿。過濾固體，用冷 溶離劑（9:1庚烷/丙酮，1〇 mL)洗滌且乾燥，得到呈無色固 體狀之標題化合物（792 mg): ’H NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.42-1.43 (d，6H)，3.44 (s， 3H), 5.30-3.39 (m, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 7.48-7.49 (d, 1H)，7.92-7.97 (m, 2H), 8.70-8.73 (d，1H)。 LCMS Rt=1.58分鐘，MS m/z 421 [MH] +，419 [M-H]- 實例4 3-氣-N-(甲基磺醯基哌啶-1-基嘧啶-5-基）氧基]苯甲 157003.doc -70- 201217336 醯胺

v° N "Me Π 向3-氯-4-敦苯曱酸甲醋（23·6 mg，0.125 mmol)及2_哌 啶-1-基嘧啶-5-醇（製備10, 22.4 mg，〇·125 mm〇1)於吡啶 (0.5 mL)中之溶液中添加碳酸铯（122 mg，〇.375 mm〇1)及 銅粉（16 mg，0.25 mmol) ’且在120。(：下震盪反應混合物16 小時。過濾反應混合物’且在真空中蒸發，添加水（1 mL) ’且用EtOAc(3 X 1 mL) %取混合物。經硫酸鎮乾燥經 合併之有機層，過濾且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於四 氫吱喃（0.7 mL)中，添加氫氧化鋰水溶液（〇 7 mL i ]^溶 液’ 0.7 mmol)，且在3(TC下震盪反應物16小時。在真空中 蒸發反應物，且添加1 Μ鹽酸水溶液（〇 7 mL)。用 EtOAc(3xl mL)萃取混合物三次，經硫酸鎂乾燥經合併之 有機層’過濾且在真空中蒸發。將所得殘餘物、甲烷續醯 胺（11.9 mg，0.125 mmol)、DMAP(45,8 mg，0.375 mmol) 及1-(3- 一甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（55 mg，0.28 mmol)溶解於二氣曱烷（1 mL)中，且在3〇〇c下震 盪16小時，隨後在真空中蒸發。在HPLC管柱（YMCpaek ODS-AQ 150x30 mmx5 μπι，乙腈-水（0.1%三氟乙酸）梯度） 上純化殘餘物’得到標題化合物（5.23 mg，12.7 μιηοΐ)。 LCMS Rt=3.331 分鐘，MS m/z 411 [ΜΗ] + 157003.doc -71 · 201217336 LCMS條件 管柱：Welch XB-C18 2.1x50 mm 5 μπι 溫度：50°C 移動相A:含0.0375%三氟乙酸之水 移動相B :含0.01875%三 氟乙酸之乙腈 梯度-初始 10% B 時間0.00分鐘 10% B 時間0.50分鐘 10% B 時間4.00分鐘 100% B 時間4.30分鐘 10% B 時間4.70分鐘 10% B 流動速率：〇.8mL/min 注射體積：2 μΐ Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD 電離模式：API-ES 極性：正性 實例5 5_氣-2-氟-N-(甲基磺醯基）-4-(喹啉-3-基氧基）苯甲醯胺

向啥琳-3-醇（18.1 mg，0.125 mmol)及 5-氣-2,4-二氟苯曱 酸甲 S旨（製備 11，25.9 mg，0.125 mmol)於0比0定（0.5 mL)中 之溶液中添加碳酸絶（82 mg，0.25 mmol)及16 mg(0.25 mmol)銅粉（16 mg，0.25 mmol)，且在120°C下震盪所得混 157003.doc -72- 201217336 合物1 6小時。冷卻後，過濾混合物且在真空中蒸發。添加 水（1 mL)，且用EtOAc(3 X 1 mL)萃取混合物3次，經無水硫 酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中蒸發。 向此殘餘物於THF(0.7 mL)中之溶液中添加1 Μ氫氧化鋰 水溶液（0.7 mL)，且在30°C下震盪混合物16小時。在真空 中蒸發反應混合物，添加1 Μ鹽酸水溶液（0.7 mL)，且用 EtOAc(3 X 1 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機 層，過遽且在真空中蒸發。 向此殘餘物中添加曱烧績醯胺（28.6 mg，0.300 mmol)、 及 DMAP(24.4 mg，0.200 mmol)及 EDCI(38.3 mg，0.200 mmol)於二氣甲烧（1 mL)中之溶液。在30°C下震盪溶液16 小時且在真空中蒸發。在HPLC管柱（Sepax BR-C18 100x21.2 mm><5 μιη，乙腈-水（0·1°/〇三氟乙酸）梯度）上純化 所得殘餘物，得到標題化合物（3.81 mg，7.50 μπιοί)。 LCMS Rt=2.099分鐘，MS m/z 393 [Μ-Η]· LCMS方法

管柱：Welch XB-C18 2.1x50 mm 5 μηι 溫度：50°C 移動相A :含0.05%ΝΗ4ΟΗ之水 移動相B : 100%乙腈 梯度-初始 5% B 時間0.00分鐘 5% B 時間0.50分鐘 5% B 時間3.40分鐘 100% B 時間4.20分鐘 100% B 157003.doc -73- 201217336

時間4.21分鐘 5°/〇B

時間4.70分鐘 5%B 流動速率：〇.8mL/min 注射體積：2 μΐ_

Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD 電離模式：API-ES 極性：負性 實例6 2,5-二氟-N-(甲基磺醯基）-4-[(6-硝基咐啶-3-基）氧基]苯甲 醯胺

在室溫下，將碳酸鉀（0.220 g，1.59 mmol)添加至2,5-二 氟-4-羥基-N-(曱基磺醯基）苯曱醯胺（製備34，0.200 g， 0.796 mmol)及 5-漠-2-石肖基 °比。定（0· 1 70 g，0.836 mmol)於 DMSO(2.5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物2 小時，接著在60°C下攪拌24小時。將反應混合物分配於 EtOAc與2 M HC1水溶液之間，確保水層呈酸性。分離有 機層，且用檸檬酸、水及鹽水進一步洗滌，接著經硫酸鎂 乾燥，過濾，在真空中蒸發且在乙醚中濕磨，得到標題化 合物（0_180 g，60%): *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.28 (s, 3Η), 6.90 - 6.98 (m, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.62 - 7.70 (m, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.30 (s, 157003.doc -74- 201217336 1H) MS m/z 372 [M-H] 實例7 5-氣-4-{[5_氣-6-(1-氟-1_甲基6基）*Λ咬-3-基】氧基卜2_氣 N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺

方法E 將第三丁醇鉀（6.4 mg，0.057 mmol)添加至甲烧績酿胺 (5.4 mg，0.05 7 mmol)於THF( 1.0 mL)中之懸浮液中，且在 室溫下攪拌混合物15分鐘。接著添加5_氯_4_{[5氣_6(1_ 氣·1-曱基乙基）°比β定-3-基]氧基}-2-氟笨甲酸4-曱基笨醋（製 備36，20.8 mg，0.046 mmol)，且在60。(：下攪拌混合物6小 時。添加曱烷磺醯胺（2·7 mg ’ 0.029 mmol)及第三丁醇卸 (3.2 mg，0.029 mmol)，且再攪拌混合物2小時。在室溫下 攪拌反應物16小時，接著在真空中濃縮，且將殘餘物分配 於DCM(15 mL)與10%檸檬酸水溶液（15 mL)之間。接著用 水（15 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 濃縮，得到粗油狀物。在庚烷（1〇 mL)中濕磨該油狀物， 得到呈白色固體狀之標題化合物（5 6 mg，7%): H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.78-1.83 (d, 6Η), 3.36 (Sj 3H)，7.08-7.11 (d，1H)，7.61 (d，1H), 7.93-7.95 (d，1H)， 157003.doc -75- 201217336 8.26-8.27 (d, 1H) LCMS Rt=1.7〇分鐘，MS m/z 439 [MH] + 實例8 5-氯-4-[(5-氰基-6-異丙氧基吼啶-3-基）氧基】-2-氟-N-(甲基 磺醯基）苯甲醯胺

方法F 將碳酸钟（232 mg，1.68 mmol)添加至含5-經基-2-異丙氧 基於驗腈（製備 76，100.mg，0.56 mmol)及 5 -氣- 2,4-二氣 _ N-(曱基磺醯基）苯曱醯胺（製備28，150 mg，0.56 mmol)之 DMSO(7 mL)中，且在90°C下加熱混合物16小時。藉由將 反應物傾倒於飽和氣化銨水溶液（15 mL)中而淬滅，且用 DCM(3x30 mL)萃取。用鹽水（2x30 mL)洗滌經合併之有機 物’經硫酸鈉乾燥’過濾且在真空中濃縮。藉由用含〇至 5% MeOH之DCM溶離進行矽膠層析來純化粗物質，得到 呈白色固體狀之標題化合物（29 mg，12%): 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.37 (d, 6H), 5.34 (m, 1H)，7.14 (d，1H), 7.93 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8.43 (d，1H)， 12.30(1^，111)。（^3二8〇2在(!6-〇]^〇中於3.33??111處由水 遮蔽。 LCMS Rt=2.64分鐘，MS m/z 426 [M_H]· 157003.doc -76- 201217336 實例9 4-{[5-氣·6-(三氟甲基）他啶-3-基】氧基}-N-(甲基磺醯基）苯 甲醢胺

方法G 將甲烷磺醯胺（8·4 mg，0.088 mmol)及雙（第三丁基羰氧 基）碘笨（38.5 mg，0.095 mmol)溶解於乙酸異丙酯5〇 mL)中。添加4-{[5-氯-6-(三氟甲基）"比啶-3-基]氧基}苯甲 路（製備33，26_5 mg，0.088 mmol) ’且授拌混合物5分 鐘。添加（雙[鍺（α，α，α'，(χ|-四曱基-i，3-苯二丙 酸）])(Rh2(esp)2)(4.5 mg ’ 0.006 mmol) ’ 且在室溫下授拌混 合物2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到標題化合 物，藉由A-HPLC進行純化： LCMS Rt=2.29分鐘，MS m/z 393 [M-H]·，395 [MH] + 實例10 5-氣-4-{[5-氣-6·(氧雜環丁烧-3-基氧基咬_3_基】氧基}_2_ 氟(甲基磺醯基）苯甲醯胺

157003.doc •77- 201217336 方法Η 在密封小瓶中，將5-氣-4-[(5-氯-6-氟。比啶-3-基）氧基]-2-氟-Ν-(甲基磺醯基）苯甲醯胺（實例19，0.147 g ’ 0.37 mmo1)、氧雜環丁烧-3-醇（0.082 g，1.11 mmol)及 Cs2C〇3

(0.362 g，1 u mmol)懸浮於DMSO(1.0 mL)中，且在 100°C 下加熱1小時。用EtOAc(15 mL)稀釋反應物，且用10%檸 樣酸水溶液（1〇 mL)及水（10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機 層’過濾且在真空中濃縮，得到固體75 mg)。用庚烷/丙 嗣（9:1)、接著用tbmE、DCM及MeOH濕磨該固體，得到 呈白色固體狀之標題化合物（19 mg，11 %) 〇合併濾液且在 真空中濃縮，得到粗固體，藉由用含5〇/〇至80% MeCN之水 /谷離進行逆相層析（13 g Cl8 Redisep ◎)純化該固體。合併 洛離份，用EtOAc(3 00 mL)稀釋’用1〇%檸檬酸水溶液（10 mL)、水（2x10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在 真空中濃縮，得到粗固體（1 〇〇 mg)，將其在MeOH(3 mL)中 濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物（45 mg，27%)。總 產量為 64 mg(38°/〇): LCMS Rt-1.54分鐘。MS m/z 451 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.35 (s, 3H), 4.73-4.77 (m, 2H), 5.00-5.03 (m, 2H), 5.64-5.70 (m> ih), 6.83-6.86 (d, 1H), 7.76-7.77 (d,； 1H)，7.89-7.91 (m，2H)。 實例11 4-({s-氣-6·[異丙基（甲基）胺基]„比咬3基}氧基W sd N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺 157003.doc

S •78· 201217336

Me、 /Me Me

F 0

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H

方法I 將三乙胺（35 gL，0.25 mmol)及異丙基曱胺（15 pL，0.14 mmol)添加至4-[(5-氣-6-氟吡啶-3-基）氧基]-2,5-二氟-N-(曱 基磺醯基）苯曱醯胺（製備3〇，0.040 g，0.105 mmol)於 DMSO(1.00 mL)中之溶液中，且在密封小瓶中於6〇。匸下攪 拌混合物16小時。添加異丙基曱胺（15 ，〇 14 mmol)， 且在70C下搜拌混合物16小時。再添加異丙基甲胺（15 μί ’ 0.14 mmol) ’且在70<t下攪拌混合物16小時。接著將 反應混合物分配於EtOAc(10 mL)與水（1〇 mL)之間。用鹽 水（20 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由用含5%至70% MeCN之水溶離進行逆相層析 (13 g C18 Redisep ©)純化，得到白色固體（25〇 mg),將其 懸浮於水中，音波處理1 〇分鐘且過濾，得到呈白色固體狀 之標題化合物（7.0 mg，15%): !H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.12-1.14 (d, 6Η), 2.71 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 7.10-7.15 (q, 1H), 7*72-7.77 (q, 1H), 7.79-7.80 (ds 1H), 8.13-8.14 (d, 1H), 12.22 (br，1H)。 LCMS Rt=1.60分鐘，MS m/z 434 [MH] + 實例12 157003.doc 79- 201217336 4-{[5-氛-6-(2,2,2-二氟-1-甲基乙氧基）0比啶3基】氧基} 2 5 一氟-N-(甲基項酿基）苯曱酿胺

方法J 1111)1〇1)及1，1，1_二氟丙_2醇（〇〇3 將 NaH(0.023 g，0.57 mL，0.29 mmol)添加至4-[(5-氣-6-氟吡啶_3_基）氧基]2 5 二氟-N-(甲基磧醯基）苯〒醯胺（製備3〇，〇.〇55 ，〇， mm〇1)於THF中之溶液中，且在室溫下攪拌混合8物18 = 時。在EtOAc(10 mL)中稀釋反應混合物，且用水（2χ5 洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。藉 由製備型iiPLC純化所得粗產物，得到標題化合物：曰 LCMS Rt=3.36分鐘 ’ ms m/z 473[M-H]- 實例13 S-氣，4-{[5-氣-6-(3,3,3_三氟丙氧基）响咬_3_基】氧基卜2氣_ N-(甲基磺醯基）笨甲醯胺

157003.doc -80· 201217336

方法D 將5_氯-2,4-二氟笨曱酸4-甲基苯酯（製備％，150 mg， 0.53 mmol)添加至5-氣-6-(3,3,3-三氟丙氧基）吡啶-3-醇（製 備 95 ’ 134 mg，0.56 mmol)及 K2C03(147 mg，1.06 mmol) 之DMSO(5 mL)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1.5小 時。接著，將DBU(135 pL，0.90 mmol)及甲烷磺醯胺（56 mg，0·58 mmol)添加至反應物中，且在50°C下加熱2小 時。用水淬滅反應物，且用EtO Ac萃取。乾燥經合併之有 機物且在真空中濃縮。藉由逆相層析來純化所得殘餘物， 得到呈白色固體狀之標題化合物（170 mg): !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.80 (m, 2Η), 3.40 (s, 3H)，4.60 (m，2H)，7.10 (m，1H)，7.95 (m，1H)，8.00 (m， 1H)，8.15 (m，1H)。 LCMS Rt=3.13分鐘，MS m/z 489 [M-H]· 實例14 4-[(5·氣-6-異丁氧基吼啶-3-基）氧基]-N-(曱基磺醯基）苯甲 醯胺

方法L 在室溫下，將雙（三甲基矽烷基）胺化鋰於THF中之溶液 (0.66 mL，0.66 mmol)添加至 4-[(5-氯-6-異丁氧基吼啶 _3_ 157003.doc •81 · 201217336 基）氧基]苯甲醯胺（製備31 ’ 0.090 g，0.281 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加甲烷磺酿氣（〇 〇52 mL， 0.672 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃 縮反應混合物，溶解於DMS0(1.5 mL)中，且藉由用含5% 至95% MeCN(含5%氨）之水溶離進行逆相層析（26 g C18 Redisep ©)純化。合併帶有產物之溶離份且在真空尹濃 縮。接著將殘餘物分配於EtOAc(l 5 mL)與HC1水溶液（2 Μ，15 mL)之間》經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中 濃縮’得到呈固體狀之標題化合物（1 8 5 mg，17%): !H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.04 (s, 3Η), 1.05 (s, 3Η), 1.28 (t, 3H), 2.11 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 7.05 (m，1H), 7.64 (d，1H), 7.90-7.93 (m，3H)。 LCMS Rt=1.64分鐘，MS m/z 399 [MH] + 實例15 4-(5-氣-6-甲氧基《«比啶-3-基氧基）-iV_(環丙基磺醯基）_2,5_二 氟苯甲醯胺二乙胺鹽

在室溫下攪拌15分鐘後’向4-(5-氣-6-曱氧基吡啶_3_基 氧基）-2,5-二氟苯甲酸鋰鹽（製備17，59.2 mg，（Μ% mmol)、六氟填酸N-[(二曱基胺基）(3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-曱基甲銨（0.174 g，0.458 157003.doc •82· 201217336 mmol) ' N,N- 一 異丙基乙胺（418 pL，2.40 mmol)及 4-二甲 基胺基。比啶（6.1 mg，0.499 mmol)於 DCM(15 mL)及 DMF(0_15 mL)中之混合物中添加環丙烷磺醯胺（282 2 mg ’ 2·33 mm〇i)。在50°c下於氮氣氛圍下加熱反應混合物 18小時’冷卻至室溫，且在真空中濃縮。將粗殘餘物分配 於 HC1 水溶液（〇.5 M，15 mL)與 DCM(30 mL)之間。用 HC1 水溶液（0.5 Μ，2x15 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過 慮且在真空中漢縮，得到黃色固體（62 mg)，藉由製備型 B-HPLC純化該固體，得到呈二乙胺鹽形式之標題化合 物。 LCMS Rt=3.28分鐘，MS m/z 419 [MH] + 實例16 4-(5-氣-6-環丁氧基哺啶-3_基氧基）_2,5_二氟_N_(甲基項酿 基）苯甲醯胺

將2,4,5-三敗-N-(曱基磺酿基）苯甲醯胺（製備27，0317 g，1.25 mmol)、5-氣-6-環丁氧基吡咬-3-醇（製備 19，〇 25〇 g ’ 1.25 mmol)及碳酸鉀（0.346 g ’ 2.50 mm〇1)懸浮於 DMSO(16 mL)中，且在90°C下加熱48小時。用水（5〇 mL) 稀釋反應物，且用EtOAc(3x20 mL)萃取。經硫酸鎂乾燥經 157003.doc • 83· 201217336 合併之有機物，過濾且在真空中濃縮。用含20% EtOAc(含 0.5% AcOH)之庚烷溶離進行矽膠層析來純化粗殘餘物，得 到呈白色固體狀之標題化合物（64 mg，12%): 丨H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.71 (m，1H)，1.89 (m，1H)， 2.24 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.70 (Sj 1H)。 LCMS Rt=3.56分鐘，MS m/z 433[MH] + 實例18 N-(第二丁基項醯基）-4-[(5-氣-6-甲氧基《比咬-3-基）氧基卜 2,5-二氟苯甲酿胺

將碳酸鉀（0.140 g，1.01 mmol)添加至N_(第二丁基磺醯 基）·2,4,5-三氟苯曱醯胺（製備68，〇 〇9〇 g，〇 3〇 mm〇i)於 DMSO(l mL)中之經攪拌溶液中。1〇分鐘後，在室溫下添

於DMSO(2 mL)中之溶液。在9CTC下加熱混合物72小時。 用水（25 mL)稀釋反應混合物，且用Et〇Ac(3><25 mL)萃 取。用水（25 mL)洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥， 過濾，在真空中蒸發。藉由用含〇至66% Et〇Ac《庚垸溶

157003.doc • 84 - 201217336 (0.068 g): *H NMR (400 MHz; CDC13)： δ 0.90 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.45 (m，1H)，7.40 (s，1H)，7.65 (m, 1H)，7.85 (s，1H)。 LCMS Rt=3.46分鐘，MS m/z 435 [MH] + 實例19 5-氣-4-[(5-氣-6-氟》比啶-3-基）氧基】-2-氟-N-(甲基磺醯基） 苯甲醢胺

將5-氯-4-(5-氣-6-氟》比啶-3-基氧基）-2-氟苯甲酸（製備 162 ’ 6.100 g，19.60 mmol)、4-二甲基胺基》比咬（2.330 g， 19·06 mmol)、N-[3-(二曱基胺基）丙基]-Ν’·乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（5.480 g，28.5 9 mmol)及甲烷磺醯胺（2.720 g， 28.59 mmol)懸浮於DCM(20 mL)中。在室溫下攪拌反應混 合物18小時’用1 μ HC1水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。 在真空中濃縮經合併之有機物。藉由逆相層析來純化所得 殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物（4 5() g): *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.40 (s, 3H), 3 i0 1H), 7.95 (m，1H)，8.20 (s, 1H), 8.30 (m，1H)。 LCMS Rt=2.93分鐘，MS m/z 397 [MH] + 實例20 157003.doc •85· 201217336 5 -氣-2-氟- 4-【（l-異丙基-1Η-β引唾_5·其、备贫!好a雄 71 $ 基）氧基】_Ν•(甲基磺醯 基）苯甲醢胺

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Cl 將氫化納（60。/。，於礦物油中，〇〇12§ 〇3〇6匪〇1)添 加至卜異丙基-m-叫丨唾-5-醇（製備39，〇 〇45 g，〇 225 mm〇1)MHF(3.0 mL)中之溶液中，同時在冰浴中冷卻反應 物且攪拌40分鐘。接著添加5-氣_2,4_二氟_N(甲基磺醯基） 苯甲酿胺（製備28, 0.076 g，0.28mm〇1)，且在6代下加熱 反應物丨6小時。在真空中濃縮反應混合物，且用 EtOAc(25.0 mL)處理殘餘物，且依序用水（3〇 〇 mL)、鹽水 (3 0.0 mL)洗滌》經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在真空中濃 縮，且藉由用含2〇/〇甲醇之DCM溶離進行矽膠層析來純化 殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物（8 31112): Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.62 (s, 3Η), 1.64 (s, 3H), 3·4〇 (S, 3H), 4.91-4.97 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.53 (s，1H)，7.60 (d，1H)，8.02 (s, 1H)，8.32 (d. 1Η)，1〇·〇3 (s, 1H) 〇 LCMS Rt=3.31 分鐘，MS m/z 426 [MH] + 實例21 5_氣_4-[(5_氣-6-環丙基吼啶-3-基）氧基】-2-氟-N-(甲烷磺醯 基）苯甲釀胺 157003.doc -86 - 201217336

將5-氣-4-[(5-氣-6-環丙基°比啶-3-基）氧基]-2-氟苯甲酸4-甲基苯酯（製備70，0.285 g，0.659 mmol)及曱烷磺醯胺 (0.069 g，0.725 mmol)懸浮於乙腈（3.0 mL)中。添加 2,3,4,6,7,8,9，10-八氫嘧啶并[l，2-a]氮呼（o.iio mL，0.737 mmol)，且在50°C下擾拌混合物16小時。在真空中濃縮反 應混合物，用DCM(15.0 mL)稀釋，依序用水（15.0 mL)、 10%檸檬酸水溶液（15.0 mL)、水（2xl5_0 mL)洗滌。經硫酸 鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到固體，在庚烷/ 丙酮混合物（9:1，10.0 mL)中濕磨該固體，得到呈白色固 體狀之標題化合物（0.208 g，0.496 mmol，75%): LCMS Rt=1.29分鐘，MS m/z 419 [MH] + !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.05-1.14 (m, 4H), 2.50-2.56 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.23 (d, 1H)，8.65-8.69 (br，1H) » 亦根據以下方法製備實例21之化合物。 在室溫下’向5-氣-4-[(5-氣-6-環丙基吡啶-3-基）氧基]-2-氟苯甲酸（製備265，45.0 g，131.52 mmol)於四氫呋喃（180 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺（25.02 g，263.04 mmol)、 乙基-iV-二異丙基丙 _2-胺（68.81 mL，394.56 mmol)及 1-丙烷膦酸環酐（167.36 g，263.04 mmol，50%於乙酸乙酯中 之溶液），且攪拌混合物並在70-75。(：下加熱16小時。在 157003.doc -87- 201217336 45 C下於減壓下濃縮反應混合物，且添加水（450 mL)，搜 拌所仔毁液30分鐘’過溏並乾燥。在85 °C下將粗產物溶解 於2-丙醇（1285 mL)中，且經16小時緩慢冷卻。過濾所得漿 液，用2-丙醇（2x40 mL)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體 狀之標題化合物（46 g，83%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.05 - 1.17 (m, 4Η), 2.54 (tt, 1H), 3.44 (s5 3H), 6.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8-24 (d, 1H), 8.67 (br d, 1H) HPLC Rt=6.14分鐘 實例22 5-氣-4-{丨5·氣-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基）吨啶_3_基】氧基}2_ 氟-N-(甲燒確酸基）苯甲酿胺

將含甲烷磺醯胺（0.867 g， 基丙-2-胺（2.40 mL，13.8 g ’ 9.12 mmol)、N-乙基-N-異丙

物16小時。在真空中濃縮反應混合物， 備 72，1.97 g，4.56 且在回流下攪拌混合 ’接著用 EtOAc(40.0 157003.doc •88· 201217336 mL)稀釋。用水（2x40.0 mL)洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥， 過濾，且在真空中濃縮，得到固體。將所得固體懸浮於 丙-2-醇（20.0 mL)中，且在回流下攪拌直至完全溶解。冷 卻後藉由過濾分離出呈淺黃色固體狀之標題化合物（1.62 g * 2.65 mmol, 58%)： LCMS Rt=2.56分鐘，MS m/z 509 [MH] + !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.42 (s, 3H), 4.76-4.83 (m, 2H), 5.93-6.22 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H)，8.23 (d，1H)，8.65-8.69 (br，1H)。 亦根據以下方法-方法M製備實例22之化合物： 將5 -氯-4-{[5-氣-6-(l，l，3,3 -四氟丙氧基）°比啶-3 -基]氧 基}-2 -氟苯甲酸（製備72，30.2 g，0.699 mmol)及曱烧確酿 胺（13.5 g，0.142 mol)溶解於四氫呋喃（15〇 mL)中。接著 添加含ΛΓ-乙基-JV-二異丙基丙-2-胺（37 mL，0.212 mol)及1_ 丙烧膦酸環酐之乙酸乙酯（5〇重量〇/〇溶液，12〇 mL，0.200 mol) ’且在回流下攪拌混合物18小時。冷卻反應物至室溫 後，在真空中濃縮溶液，且將殘餘物懸浮於水（丨5〇 中，接著用乙酸乙酯（150 mL)萃取。分離有機層且用水 (2x150 mL)洗滌。收集有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在 真空中濃縮，得到米色固體，將固體懸浮於異丙醇（375 mL)中’加熱至1〇〇 c且授拌直至觀測到完全溶解。冷卻溶 液至室溫’且#由過滤收集所獲得之固體。分離出呈淺黃 色固體狀之標題化合物（30.98 §，87〇/〇)。 lH NMR (4〇° MHZ； CDC13)^ ^ 3.45 (S, 3Η), 4.82 (m, 2Η), 157003.doc -89- 201217336 5.96-6.25 (tt, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.70 (br d, 1H) HPLC Rt=6.489分鐘 如針對上述實例1所述，使用適當製劑及條件，由方法A 製備以下實例。 實例 名稱 數據 23 4-[(5-氣-6-異丁氧基吡啶-3-基） 氧基]-2,5-二氣-N-(甲基項醢基） 苯曱醯胺 !H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s，3Η), 0.99 (s，3Η)，2.05 (m， 1H), 3.35 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 12.21 (br，1H)。 24 4-{[5-氣-6-(四氩-2H-哌喃-4-基 氧基比啶-3-基]氧基}-2,5-二氟-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 W NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.72-1.89 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.51-3.63 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.42-6.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.82 (s, 1H$。 25 4-[(5-氣-6-曱氧基°比0定-3-基）氧 基]-2,5-二氟-N-(曱基磺醯基)苯 曱醯胺 *H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.20 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.66-6.77 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H)，8.02 (s, 1H)。 26 2,5-二氟-N-(甲基磺醯基)-4-{[2-(三氟甲基)♦定-5-基]氧基}苯甲 醯胺 LCMS Rt=3.39分鐘 MS m/z 398 [MH]+, 396 [M-H]' 27 4-{[5-氣-6-(2,2,2-三氟乙氧基)。比 唆-3-基]氧基}_2,5-二IL-N-(曱基 磺醯基)苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.4 (3H, s), 5.0 (2H, q), 7.2 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.1 (1H, s), 8.2 (1H, s) 0 28 4-({5-氣-6-[(l-甲基環丙基）甲氧 基]。比°定-3_基}氧基)-2,5-二氣-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 ]H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.40 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (s，1H)。 157003.doc -90- 201217336 實例 名稱 數據 29 4-[(5-氣-6-異丙氧基°比咬-3-基） 氧基]-2,3,6-三氟以-(曱基磺醯 基)苯甲醯胺 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.36 (d, 6Η), 3.07 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 6.30-6.37 (m，1H)，7.39 (d，1H)， 7.80 (d, 1H)。 30 5-氯-4-({5-氯-6-[(l-曱基略咬-4-基)氧基]°比啶-3-基}氧基)-2-1-N-(曱基績醯基)苯曱醯胺 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.73-2.38 (m, 9H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 5.01-5.11 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.71-7.87 (m, 2H)。 31 4-[(5-氣-6-異丙氧基°比°定·3-基） 氧基]·2,6-二氟-Ν-(曱基確醢基） 苯曱醯胺 •H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.37 (d, 6H), 3.20 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 6.40 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。 32 4-[(5-氯-6-異丙氧基。比。定-3-基） 氧基]-3,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基） 苯曱醯胺 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.32 (d, 6H), 3.10 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H)。 LCMS Rt=7.58分鐘 如針對上述實例2所述，使用適當製劑及條件，由方法B 製備以下實例。 實例 名稱 數據 33 4-[(5-氣-6-異丙氧基°比°定-3-基） 氧基]-3-氟-N-(曱基磺醯基)苯甲 醯胺 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.3 (d, 6H), 3.3 (s, 3H), 5.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H)，8.05 (s, 1H)。 34 4-[(6-第三丁氧基-5-氣吡啶-3-基)氧基]-2,5-二氟-N-(甲基磺醯 基)苯甲醯胺 *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.6 (s, 9H), 3.4 (s, 3H), 6.6 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (m, 1H)。 35 4-{[5-氯-6-(壤丙基曱氧基)°比〇定_ 3-基]氧基}-2,5-二氣-N-(曱基續 醯基)苯甲醯胺 LCMS Rt=3.63分鐘 MSm/z433[MH]+ 36 4-[(5-氯-6-異丙氧基°比°定-3-基） 氧基]-2-氟-N-(甲基磺醯基)苯曱 醯胺 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.35 (d, 6H), 3.37 (s, 3H), 5.21-5.32 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.39 (s，1H), 7.83 (s, 1H)，8.02 (t，1H)。 157003.doc -91- 201217336

實例 名稱 數據 37 5-氯-4-{[5-氣-6-(四氮-2H-娘口南-4-基氧基)°比°定-3-基]氧基}_2_敗_ N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.80-1.97 (m, 2Η), 2.07-2.18 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 2H), 5.26-5.33 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.92 (s，1H)，8.20 (d，1H)。 如針對上述實例3所述，使用適當製劑及條件，由方法C 製備以下實例。 實例 名稱 數據 38 5-氣-4-[(5-氯-6-異丁氧基吼11定-3· 基)氧基]-2-氟-Ν-(曱基磺醯基)苯 甲醯胺 NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.07 (d，1H)。 39 5-氣-4-[(5-氣-6-異丙氧基α比。定-3-基)氧基]-2-氟-Ν-(甲基磺醯基)苯 甲醯胺 'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 1.37 (d, 6H), 3.07 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)，7.89 (s, 1H)。 40 -({5-氣-6-[(17-丙-2-基氧基]|7比。定-3-基}氧基)-2,5-二乳-Ν-(曱基績 醯基)苯曱醯胺 O N :S’、 c,XX〇V M F *H NMR (400 MHz; CDC13): δ 3.44 (s, 3H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.69-8.73 (d，1H)。 LCMS Rt=1.61 分鐘。MS m/z 428 [MH]+ 含有至多50% D8類似物。由以下 確認：LCMS Rt=1.61 分鐘。MS m/z 427 [M-Η]' 41 4-({5-氣-6-[2-dl-丙-2-基氧基]。比 唆-3-基}氧基)-2,5-二氟-N-(曱基 磺醯基)苯甲醯胺 今H3 F 0 〇 〇 O N 二S、 从妒CHa F ]Η NMR (400 MHz; CDC13): δ 1.42 (s, 6H), 3.44 (s, 3H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.92-7.97 (m，2H)，8.71 (br，1H)。 157003.doc 92· 201217336 實例 名稱 數據 42 5-氯-4-({5-氯-6-[d7-丙-2-基氧 基]°比°定-3-基}氧基)-2-敗·Ν·(曱 基磺醯基)苯曱醯胺 D D DO 〇 KD F 〇 0 〇 :众妒’、 Cl !H NMR (400 MHz; CDC13)： δ 3.44 (s, 3H), 6.57-6.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.92-7.93 (m, 1H), 8.22-8.24 (d，1H)，8.66 (br，1H)。 如針對上述實例13所述，使用適當製劑及條件，由方法 D製備以下實例。 實例 名稱 數據 43 5-氯-4- {[5-氣-6-(2,2,2-三氟-1 -曱 基乙氧基)°比。定-3·基]氧基}_2_說-N-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 !H NMR (400 MHz d6-DMSO): δ 1.5 (d, 3H), 3.3 (s, 3H), 5.8 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.03 (s, 1H)，8.05 (s，1H)。 如針對上述實例7所述，使用適當製劑及條件，由方法E 製備以下實例。 實例 名稱 數據 44 5-氯-4-{[5-氣-6-(l，l-二氣乙基） 。比。定-3-基]氧基}-2-鼠-Ν·(曱基續 醯基)苯曱醯胺 NMR (400 MHz; CD3OD): δ 2.01-2.10 (t, 3Η), 3.37 (s, 3H), 7.20-7.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.95-7.96 (d，1H)，8.30-8.31 (d, 1H)。 45 4-{[5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基） 吼啶-3-基]氧基}-2,5-二氟-Ν-(曱 基磺醯基)苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.35 (s, 3H), 4.70 (t, 2H), 5.85-6.16 (m, 1H), 6.60-6.68 (m, 1H), 7.45 (s, 1H)，7.84-7.94 (m，2H)。 46 5-氣-4-({5-氯-6-[2-dl-丙-2-基氧 基]。比啶-3-基}氧基)-2-氟-N-(甲 基磺醯基)苯甲醯胺 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40 (s, 6H), 3.42 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.55 - 8.70 (br, 1H)。 157003.doc •93- 201217336 實例 名稱 數據 H3cXCH3 F 〇 Τ ν η 0 0 Αν -S、 c,XX〇V Μ CHs Cl 47 2,5-二敗-4-[(6-異丙氧基吼11定-3_ 基)氧基]-Ν-(曱基磺醯基)苯曱醯 胺 NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.33-1.34 (d, 6Η), 3.35 (s, 3H), 5.19-5.29 (m, 1H), 6.76-6.80 (q, 1H), 6.79-6.81 (d, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.62-7.66 (q, 1H), 7.98-7.99 (d，1H)。 48 5-氯-4-{[5-氣-6·( 1 -經基-1 -曱基 乙基）σ比咬-3-基]氧基}-2·敗-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 LCMSRt=2.12 分鐘 MS m/z 437 [MH]+ 49 4-[(5-氯-6-異丁基D比咬-3-基）氧 基]-2,5-二氟-N-(甲基磺醯基)苯 曱醯胺 'H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.90-0.91 (d, 6H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.73-2.75 (d, 2H), 3.34 (s, 3H, 在H20峰下方)，7.31-7.35 (m，1H)， 7.76-7.81 (m, 1H), 7.81-7.82 (d, 1H)，8.41 (d，1H)，12.24 (br，1H)。 50 4-[(5-氣-6-¾丙基。比唆-3-基）氧 基]-2,5-二氣-N-(甲基績酿基)苯 曱醯胺 *H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.02-1.04 (m，2H), 1.05 (m，2H)， 2.49-2.56 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.59-7.60 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.20 (d, 1H)。 51 4-[(6-第二丁基-5-氣。比唆-3-基） 氧基]-2,5-二氟-N-(甲基續醢基） 苯曱醯胺 *H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.50 (s, 9H), 3.35 (s, 3H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.56-7.57 (d, 1H), 7.66-7.71 (m，1H)，8.26-8.27 (d, 1H)。 52 5-氣-4-{[5-氯-6-(2,2-二氟1 乙氧 基)°比啶-3-基]氧基}-2-氟-N-(甲 基磺醯基)苯甲醯胺 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.40 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)，8.20 (d，1H)。 53 5-氣-4-( {5-氣-6-[2-氣-1 -(氟甲基） 乙氧基]°比°定-3-基}氧基)-2-說-N-(曱基磺醯基)苯曱醯胺 W NMR (400 MHz, d4-CD3OD): δ 3.35 (s，3H), 4.71 (m，2H)，4.82 (m， 2H), 5.69 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (d, 1H)。 157003.doc -94- 201217336 實例 名稱 數據 54 5-氣-4-{[5-氯-6-(二氟曱氧基)吼 咬-3-基]氧基}_2_氟-N-(甲基續酿 基)苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.45 (s, 3Η), 6.67 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (d，1H)。 55 5-氯-4-{[5-氣-6-(¾ 丙氧基)Dtb^·* 3-基]氧基(甲基磺醢基） 苯甲醯胺 ]Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.87 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.01 (d, 1H)，8.24 (d, 1H)，8.66 (d, 1H)。 56 5-氣-4-{[5-氯-6-(2,2,3,3,3-五氟 丙氧基)°比°定_3·基]氧基卜2-敗-N-(曱基磺醯基)笨曱醯胺 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.43 (s, 3H), 4.90 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.24 (d, 1H)，8.66 (br，1H)。 57 5-氯-4-{[5-氯-6-(2-氟-2-甲基丙 氧基户比淀·.;-基]氧基}-2-氣-N-(甲基磺醯基)笨曱醯胺 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.53 (d, 6H), 3.43 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.92 (d, 1H)，8.23 (d，1H)。 58 5-氯-4-{[5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧 基)。比°定-3-基]氧基}-2-氣(甲 基磺醯基)苯甲醯胺 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.06 (s, 3H), 5.04 (q, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.15 (d，1H)。 59 4-[(5-氯-6-{[2-d3-曱基-d6-丙-2-基]氧基} °比咬-3-基)氧基]-2,5-二 氟-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 办… F NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 12.21 (br，1H)。 60 5-氯-4-{[5-氯-6-(1，1-二氟-2-曱基 丙基)°比啶-3-基]氧基}-2-氟-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.05-1.06 (d, 6H), 2.78-2.92 (m, 1H), 7.22-7.25 (d, 1H), 7.67-7.68 (d, 1H), 7.95-7.97 (d, 1H), 8.34 (d, 1H)。 如針對上述實例8所述，使用適當製劑及條件，由方法F 製備以下實例。 157003.doc -95· 201217336 實例 名稱 數據 61 5-氣-2-氣-4-[(2-異丙氧基定-5-基)氧基]-N-(曱基磺醯基)苯曱 醯胺 LCMS Rt=2.06分鐘 MS m/z 404 [MH]+, 402 [M-H]' 62 4-{[5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)°比 啶-3-基]氧基}-2,5-二氟-N-(甲基 磺醯基)苯甲醯胺 LCMS Rt=3.60分鐘 MS m/z 473 [M-H]' 63 4-{[5-氣-6-(2-氟-2-曱基丙氧基） 吡啶-3-基]氧基卜2,5-二氟-N-(曱 基磺醯基)苯甲醯胺 LCMSRt=3.51 分鐘 MS m/z 453 [MH]+ 64 4-{[5-氣-6-(2,2,3,3,3·五氣丙氧 基)。比°定-3·基]氧基}_2,5_二氟-Ν_ (曱基磺醯基)苯甲醯胺 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.40 (s, 3H), 4.80 (t, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (m, 1H)。 65 4-Q5-氣-6-[(4,4-二氟環己基）氧 基]°比。定-3-基}氧基)-2,5-二氣-Ν-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 LCMS Rt=3.80分鐘 MS m/z 495 [M-H]' 66 4-{[5-氣-6-(2,2-二氣乙氧基）。比 。定-3-基]氧基}-2,5-二說~^[-(甲基 磺醯基)苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.40 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)，8.20 (d，1H)。 67 4-({5-氣-6-[(l-甲基哌啶-4-基)氧 基]°比°定-3-基}氧基)-2,5-二敗-N-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.72-1.90 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.13-2.38 (m, 5H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 5.00-5.08 (m, 1H), 6.36-6.45 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.78 (d, 1H) 〇 68 4-{ [5-氣-6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 氧基}-2,5-二氟-N-(曱基磺醯基） 苯曱醯胺 LCMSRt=2.18 分鐘 MS m/z 431 [MH]+ 如針對上述實例9所述，使用適當製劑及條件，由方法 G製備以下實例。 157003.doc -96· 201217336 實例 名稱 數據 69 4-[(5-氣-6-異丙氧基吡啶-3-基） 氧基]-3-甲氧基-Ν-(曱基磺醯基） 苯曱醯胺 *H NMR (400 MHz d6-DMSO): δ 1.25 (d, 6Η), 3.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.95 (m, 1H)，12·0 (br，1H)。 70 4-[(5-氣-6-異丙氧基°比°定-3-基） 氧基]-5-氟-2-甲氧基-Ν-(甲基磺 醯基)苯曱醯胺 NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ I. 29-1.31 (d, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.19-5.25 (m, 1H), 6.88-6.89 (d, 1H), 7.55-7.57 (d, 1H), 7.67-7.68 (d, 1H), 7.90-7.91 (d, 1H), II. 89 (s, 1H)。 71 2,5-二氟-4-[(5-氟-6-異丙氧基。比 啶-3-基)氧基]-Ν-(甲基磺醯基)苯 曱醯胺 *H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.32-1.34 (d, 6H), 3.34 (s, 3H), 5.24-5.33 (m, 1H), 7.11-7.15 (q, 1H), 7.73-7.77 (q, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 12.23 (br, 1H)。 72 4-[(5-氯-6-異丙氧基°比°定-3-基） 氧基]-3,6-二氟-2-曱氧基-Ν-(曱 基磺醯基)苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz; CDC13): δ 1.40-1.42 (d, 6H), 3.41 (s, 3H), 4.15-4.16 (d, 3H), 5.30-5.36 (m, 1H), 6.36-6.41 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)，8.96 (m, 1H)。 73 4-[(5-氯-6-異丙氧基。比唆-3·基） 氧基]-3-乱基-Ν-(甲基續酿基)苯 甲醯胺 W NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.35-1.36 (d, 6H), 3.37 (s, 3H), 5.26-5.35 (m, 1H), 7.09-7.11 (d, 1H), 8.12-8.15 (d, 2H), 8.20-8.21 (d, 1H), 8.47-8.48 (d，1H)。 74 4-[(5-氯-6-異丁氧基。比咬-3-基） 氧基]-2-氟-Ν-(甲基磺醯基)苯曱 醯胺 NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ 0.99 (d, 6H), 2.06 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 12.10 (br，1H)。 75 4-[(5-氯-6-異丙氧基°比。定-3-基） 氧基]-2-象-5-甲基-Ν-(曱基續酿 基)苯甲醯胺 *H NMR (CDC13): δ 1.40 (6H, d), 2.35 (3H, s), 3.40 (3H, s), 5.35 (1H, m), 6.40 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.82 (1H，d)，7.95 (1H, d)。 如針對上述實例1 〇所述，使用適當製劑及條件，由方法 157003.doc -97· 201217336 Η製備以下實例。 實例 名稱 數據 76 5-氯-4-{[5-氯-6-(2,2,2-三氟-l，l-二甲基乙氧基)o比咬-3-基]氧基}-2氟·N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 *H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.82 (d, 6Η), 3.34 (s, 3H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.90-7.91 (d, 1H)，7.96-7.97 (d，1H)。 77 5-氣-4-({5-氣-6-[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙氧基]»比啶-3-基}氧 基)-2-氟-Ν-(甲基磺醯基）苯甲 醯胺 ]H NMR (400 MHz; CDC13): δ 3.44 (s, 3H), 6.38-6.44 (m, 1H), 6.66-6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.96-7.97 (d, 1H), 8.25-8.27 (d, 1H)，8.66-8.69 (d，1H)。 78 4- {[5-氯-6-(2,2,2-三氟-1，1 -二甲 基乙氧基)。比啶-3-基]氧基}_2,5-二氟-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 JH NMR (400 MHz; CDC13): δ 3.44 (s, 3H), 6.38-6.44 (m, 1H), 6.66-6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.96-7.97 (d, 1H), 8.25-8.27 (d, 1H)，8.66-8.69 (d，1H)。 如針對上述實例11所述，使用適當製劑及條件，由方法 I製備以下實例。 實例 名稱 數據 79 4-{[5-氯-6-(異丙基胺基)吡啶-3· 基]氧基二氟-Ν-(甲基磺醯 基)苯甲醯胺 LCMS Rt=2.29 分鐘 MS m/z 420 [MH]+ 如針對上述實例12所述，使用適當製劑及條件，由方法 J製備以下實例。 實例 名稱 數據 80 4-({5-氣-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧 基]°比咬-3-基}氧基)·2,5·二氟 (甲基磺醯基)苯甲醯胺 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.40 (s, 3H), 4.80 (m, 4H), 5.60 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)，7.95 (m，1H)。 81 5-氣_4_({5-氯-6-[(l-曱基氮雜環 丁烷_3_基）氧基]°比啶-3-基}氧 基)-2-氟-N-(甲基確醯基)笨甲酿 胺 ~ i !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.95 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 4.08-4.19 (m5 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.31-5.40 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.83 (d, 1H)，8.00 (s，2H)。 157003.doc -98- Β 201217336 如針對上述實例14所述，使用適當製劑及條件，由方法 L製備以下實例。 實例 名稱 數據 82 3-氯-4-[(5-氯-6-異丙氧基°比咬_ 3-基）氧基]-Ν-(曱基磺醯基）苯 曱醯胺 LCMS Rt=3.99分鐘 MSm/z417[MH]' 83 3-氯-4-[(5-氯-6-曱氧基°比。定-3-基)氧基]-Ν-(曱基磺醯基)苯曱 醯胺 LCMS Rt=3.63分鐘 MSm/z391 [MH]+ 84 4-[(5-氣-6-異丙氧基。比。定-3-基） 氧基]-Ν-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 LCMS Rt=3.69分鐘 MS m/z 385 [MH]+ 85 4-[(5-氣-6-曱氧基。比啶-3-基）氧 基]-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 LCMSRt=3.31 分鐘 MS m/z 357 [MH]+ 86 4-[(5-氯-6-異丙乳基°比咬-3-基） 氧基]-2-甲氧基-Ν-(甲基磺醯基） 苯曱醯胺 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.42 (d, 6H), 3.42 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.34 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.16 (d，1H)，10_02 (s，1H)。 87 4-[(5-氯喧淋-8-基)氧基]-2,5-二 氟-Ν-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.99 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.51-7.56 (m, 3H), 8.52 (m, 1H), 8.Ή (m, 1H)。 88 4-[(6-氣喹啉-8-基）氧基]-2,5-二 氟-Ν-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 LCMSRt=2.18 分鐘 MS m/s413[MH]+ 89 2,5-二氣-4-(4-曱乳基σ比淀-3-基 氧基)-Ν-(曱基磺醯基)苯曱醯胺 LCMS Rt=2.06分鐘 MS m/z 359 [MH]+ 90 2,5-二氟-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)-N-(曱基磺醯基)苯曱 醯胺 LCMS Rt=2.10分鐘 MS m/z 368 [MH]+ 實例91 2,5-二氣-4-(5-氣-6-環丙基"比啶-3-基氧基）-N-(甲基磺酿基） 苯曱醯胺 157003.doc -99- 201217336

將4-二甲基胺基吡啶（5i mg，0.42 mmol)及#-(3-二甲基 胺基丙基）-#，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（8〇 mg，0.42 mmol) 添加至2,5-二氣-4-(5-氯-6-環丙基"比啶-3-基氧基）苯曱酸 (製備220’ 1〇〇 mg’ 0.28 mmol)於二氣甲烷（3 mL)中之懸 浮液中。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。添加甲基磺醯 胺（40 mg ’ 0.42 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小 時’隨後在真空中濃縮。藉由用乙腈：水（5:95至95:5)溶離 進行逆相管柱層析，繼之以製備型HPLC純化粗化合物， 付到標題化合物（15.1 mg，12%)。 LCMS Rt=3.72分鐘，MS m/z 435 [MH] + NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.05-1.12 (m，4H)，2.48-2.55 (m，1H)，3.41 (s，3H)，6.87 (s，1H)，7_35 (d，1H)，8.02 (s， !H), 8.16 (d, 1H) 實例92 5-氣-4-(5-氣-6-環丙基咐•啶-3-基氧基）-N_(環丙基磺醯基 2-氟苯甲醯胺

將5 -氣- 4-(5 -氣-6-環丙基°比淀-3-基氧基）-2-氟苯甲酸（製 157003.doc • 100- 201217336 備 265，15 mg，0.44 mm〇l)、4·二甲基胺基吡啶（81 mg， 0.66 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基）_N•乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（127 mg，0.66 mmol)懸浮於二氯甲烧（2 5 mL)中。授 拌反應混合物20分鐘’接著添加二甲基甲醯胺（4 mL)，且 授拌懸浮液10分鐘。添加環丙烷磺醯胺（107 mg，〇 88 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（160 pL，0.88 mmol)，且在室 溫下授拌反應混合物18小時。藉由半製備型逆相Hplc(管 柱 phenomenex Luna C18 150x21.2 mm 110A 5μ，3 次注射 2 ml，在254 nm下偵測，各5 mi溶離份，梯度溶劑Α :含 0.05% HC02H之乙腈，溶劑b :含〇.〇5〇/0 HC02H之水；0分 鐘 10°/。A ’ 2.5分鐘 10% a，32.5分鐘 95% A，37.5分鐘 95% A ’接著返回初始條件，流動速率15 純化粗 反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物（43 mg， 22%) 〇 LCMS Rt=3.01 分鐘，MS m/z 445 [MH] + 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.05 (m, 4H), 1.14 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.89 (m, 1H)} 8.18 (m, 1H) 實例93 5-氣-4-((5-氣-6-環丙基》比啶·3_基）曱基）_2_氟_N_(甲基磺醯 基）苯甲醯胺

Cl N Me Η 157003.doc -101. 201217336 向四氫呋喃（10 mL)及水（2 mL)之溶液中添加3-氣-2-環 丙基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味-2-基）。比啶（製備 221 ’ 32 mg，0.11 mmol)、4-(溴甲基）-5-氣-2-氟-N-(曱基 磺醯基）笨甲醯胺（製備243，43 mg，0.13 mmol)及碳酸卸 (46 mg，0.35 mmol)。用N2(x5)使燒瓶脫氣，且添加肆（三 苯基膦）把（13.2 mg，0.01 mmol)。用Ν2(χ5)使燒瓶脫氣， 且加熱至65°C，維持1 8小時。使反應物冷卻至室溫，且用 飽和氣化銨水溶液（1〇〇 mL)洗滌。將反應物萃取至乙酸乙 酯（3x50 mL)中。經MgS04乾燥經合併之有機層，過濾且 移除溶劑，留下黃色油狀物。藉由用1:1庚烷：乙酸乙酯溶 離進行矽膠管柱層析來純化該物質，得到呈黃色油狀之標 題化合物，其靜置時凝固成淺黃色固體（23 mg，48%)。 LCMS Rt=2.82分鐘，MS m/z 417 [MH] + 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 0.98-1.10 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.36 (s, 1H)，8.08 (d，1H)，8.19 (s, 1H)。 實例94 5-氣-4-[(5-氯-6-異丙氧基吼啶-3-基）硫基】-2-氟-N-(甲基磺 157003.doc 醯基）苯甲醢胺

在室溫下’向甲烷磺醯胺（93.4 mg，0.98 mmol)於THF(2 •102·

S 201217336 mL)中之懸洋液中一次性添加第三丁醇鉀（119 mg，ι〇6 mmol)，同時在氮氣下攪拌15分鐘。添加5_氣_4[(5·氯·6_ 異丙氧基。比啶-3-基）硫基]_2_氟苯甲酸4_曱基苯酯（製備 224 ’ 352 mg，0.75 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液。接著在 60°C下加熱混合物3小時，接著在室溫下靜置18小時。在 真空中濃縮溶劑’且將殘餘物分配於Et〇Ac( 10 mL)與水（5 mL)之間。分離有機層’接著用1 μ NaOH(5 mL)、2 Μ HC1(5 mL)、飽和鹽水水溶液mL)洗滌，經MgS04乾燥， 過濾且蒸發。用丙酮/庚烷（1:9)濕磨殘餘物，得到白色固 體，將其過濾且用庚烷洗滌，得到呈白色固體狀之標題化 合物（45 mg，13%)。 LCMS Rt=2.97分鐘，肘3 111/2 451[14-11]· !HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.45 (d, 6Η), 3.40 (s, 3H), 5.40 - 5.46 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.08 (d, 1H)，8.20 (s，1H)，8.55 - 8.70 (br s，1H)。 實例95 5 -氣- 4-(5 -氣- 6-(3，3-二象0tfc洛咬-1-基）e比咬-3-基氧基）-2-氟-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺

將三乙胺（0.21 mL，1.51 mmol)添加至5-氯-4-[5-氯-6-氟 °比啶-3-基）氧基]-2-氟-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺（實例19， 157003.doc -103- 201217336 150 mg ’ 0·38 mmol)及 3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽（60 mg，0·41 mmol)於DMSO(3.8 mL)中之混合物中，且在80°C下加熱反 應物120小時》藉由添加水將混合物稀釋至5 mL，且藉由 製備型HPLC純化混合物。獲得呈米色固體狀之標題化合 物（49 mg，270/〇)。 LCMS Rt=3.69分鐘，MS m/z 484 [MH] + hNMR (400 MHz，CDC13): δ 2.43 (m，2H)，3.40 (d，3H)， 3.91 (t，2H)，4.06 (t，2H)，6.57 (d，1H)，7.39 (d，1H)，7.99 (d，1H)，8.20 (m，1H) 〇 實例96 5-氣-4-(5-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基）吼啶-3-基氧基）-2-氟-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺

將3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（98 mg，0.76 mmol)添加 至5 -氣- 4-(5 -氯-6-氟11比咬-3-基氧基）-2 -氟-N-(甲基績酿基） 苯甲酿胺（實例19，1 50 mg，0.38 mmol)及碳酸鉀（74 mg， 0.53 mmol)於二甲亞砜（1 mL)中之懸浮液中。在90°(：下於 微波中攪拌反應混合物15小時。用水（10 mL)稀釋反應混 合物，且用乙酸乙酯（3x10 mL)萃取。乾燥（MgS04)經合併 之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由用乙腈：水（5:95至 95··5)溶離進行逆相製備型HPLC純化粗化合物，得到呈無 157003.doc -104- 201217336 色固體狀之標題化合物（44 mg，25%) 0 LCMS Rt=3.61 分鐘，MS m/z 470 [MH] + *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.27 (s, 3H), 4.53 (t, 4H), 6.91 (d，1H)，7.83 (d，1H)，7.89 (d，1H)，8.11 (d，1H)。 實例97 4-[(6-第三丁氧基·5_氣吡啶_3_基）曱基】_2,5_二氟·w(甲基 磺醯基）苯甲醯胺

V0 f、Me Η 將4-(溴甲基）-2,5-二氟(曱基磺醯基）苯曱醯胺（製備 245，70 mg，0.21 mmo丨）、2_ 第三丁氧基 _3 氣 _5(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼咮_2•基）吡啶（製備118，72 9 ， 0.234 mmol)、肆（三苯基膦）纪（24 3 mg，〇〇21 _〇1)、碳 酸鉀水溶液（1.8 Μ，〇.35 mL，0·639 mm〇i)及四氫呋喃（15 mL)組合，且在氮氣下於回流下攪拌5小時。冷卻後，經

Celite™過濾混合物，且蒸發濾液。將殘餘物溶解於水（2〇 mL)中，且用硫酸氫鉀水溶液（〇 5 M)酸化至pH 2，且用乙 酸乙酯（30 mL)萃取混合物。分離有機層，且用鹽水（3χ2〇 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到油狀物。使 用庚烷至乙酸乙酯：庚烷（1:1)溶離進行矽膠管柱層析來純 化該油狀物，得到固體。藉由逆相HPLC進一步純化該固 體，得到呈白色固體狀之標題化合物（21 mg，23%)。 157003.doc •105· 201217336 LCMS Rt=3.86分鐘。MS m/z 433 [MH]+。 實例98 5-氣-4-({5-氯·6-【(18)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基】吡啶-3-基} 氧基）-2-氟-N·(甲基磺醯基）苯甲醯胺

向甲烧續酿胺（26 mg，0.28 mmol)於THF(2 mL)中之溶 液中添加第三丁醇鉀（3 2 mg，0.28 mmol)，且在室溫下攪 拌混合物10分鐘。添加5_氯_4_({5_氯-6-[(lS)-2,2,2-三氟-1_ 甲基乙氧基]D比啶·3_基丨氧基）_2-氟苯曱酸4-甲基苯酯（製備 230，108 mg，0.21 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液，且在 5〇°C下攪拌混合物1〇小時❶使反應混合物冷卻至室溫。用 水淬滅反應物，且用1 N檸檬酸水溶液酸化。用DCM(3 χ5 mL)萃取混合物，且使用相分離濾筒過濾。在真空中濃縮 濾、液’付到粗產物’藉由用含〇_ 1 〇〇% EtOAc之庚烧溶離進 行矽膠層析來純化該粗產物，得到呈白色固體狀之產物混 合物。藉由用含5-95% CHsCN之水溶離進行逆相管柱層析 來純化固體，得到白色固體，使用庚烷/丙酮（9/1)濕磨進 一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（28 mg， 27%) 〇 NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.51 (d, 3H), 3.35 (Sj 3H) 157003.doc •106· 201217336 5.87 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.15 (d, 1H) LCMS Rt=2.80分鐘，MS m/z 491 [MH] +，489 [M-H]· 亦如下製備實例98之化合物： 將二異丙基乙胺（11·7 mL，66.8 mmol)添加至（<s)-5-氣-4-((5-氣-6-((l，l，i_三氟丙_2·基）氧基）n比啶_3_基）氧基）_2_氟苯 甲酸（製備299 ’ 6.9 g，16.7 mmol)、（六氟磷酸2_(7_氮雜_ 1H-笨并二唾-1-基）_i，i，3,3-四曱基錄）（9.5 g，25.1 mmol) 及甲基磺酿胺（2.4 g，25.1 mmol)於二氯曱烷（125 mL)中之 溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2〇小時，接著用氣化氫 水溶液（2 Μ，50 mL)淬滅。在真空中移除有機物，且用乙 酸乙酯（3x100 mL)萃取水性殘餘物。乾燥（MgS〇4)經合併 之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由用二氣甲烧：甲醇 (100:0至96:4)溶離進行石夕膠層析，繼而藉由用乙腈水 (5:95至95:5)溶離進行逆相層析來純化粗化合物，得到呈 白色固體狀之標題化合物（4.8 g，56%)。 LCMS Rt=4.13分鐘，m/z 491 [M+H] + Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.49 (d, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.84 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H)。 19F NMR (400 MHz, CDC13): δ -77, -lio。 實例99 5-氣-4-({5-氣-6-[(lR)-2,2,2-三氟_i_甲基乙氧基】吡啶_3_ 基}氧基）-2_l-N-(甲基續醯基）苯甲醯胺 157003.doc •107- 201217336

向曱烷磺醯胺（105 mg，ι·ι mmol)於THF(4 mL)中之溶 液中添加第三丁醇鉀（126 mg，1 · 1 mmol)，且在室溫下攪 拌混合物10分鐘。添加5-氣-4-({5-氣-6-[(lR)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]吼啶-3-基}氧基）-2-氟苯甲酸4-曱基苯酯（製 備 234 ’ 429 mg ’ 0.85 mmol)於THF(4 mL)中之溶液，且在 5〇°C下攪拌所得混合物3小時。使反應混合物冷卻至室 溫。用水淬滅反應物，且用1 N檸檬酸水溶液酸化。將混 合物分配於水與DCM(3 x5 mL)之間，且經相分離濾筒過 濾。在真空中濃縮濾液，得到粗固體，使用庚烷/丙酮 (9/1)濕磨純化該固體’得到呈白色固體狀之標題化合物 (199 mg，48%) 〇 'Η NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.51 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.87 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.16 (d，1H)。 LCMS Rt=2.80分鐘，MS m/z 491 [MH] +，489 [ΜΗ]· 實例100 5-氣-4-[(5-氯-6-苯氧基吼啶-3-基）氧基】-2-氟-N-(甲基磺醯 基）苯甲醯胺 157003.doc •108· 201217336

在室溫下、於A下，向5-氯-4-[(5-氣-6-氟吡啶-3-基）氧 基]-2-氟-N-(曱基續醯基）苯曱醯胺（實例19，100 mg，0.25 mmol)及苯紛（71 mg，0.76 mmol)於 DMSO(l mL)中之溶液 中添加 Cs2C03(246 mg，0.76 mmol)。在 100°C 下攪拌所得 混合物4 5分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。用水淬滅反應 物’且用1 N檸檬酸水溶液酸化。用DCM(3x3 mL)萃取混 合物，且經相分離濾筒過濾》用鹽水（3 mL)洗滌有機相， 且經相分離濾筒過濾。藉由鼓吹N2乾燥濾液，得到粗產 物，藉由用含5-95% CHsCN之水溶離進行逆相管柱層析來 純化該粗產物，得到粗白色固體。使用庚烷/丙酮（9/丨）濕 磨純化該固體，得到呈白色固體狀之標題化合物mg， 65%) ° 'H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.36 (s, 3H), 7.20 (m, 3H)，7.25 (m，1H)，7.44 (m，2H)，7.95 (d，1H)，8.07 (d，1H)， 8.16 (d，1H)。 LCMS Rt=2.71 分鐘，MS m/z 471 [MH] +，469 [ΜΗ]· 實例101 4-[(6·第三丁氧基_5-氣吼啶-3-基）氧基]-5-氣-2-氟·Ν-(甲基 磺醯基）苯甲醯胺 157003.doc 201217336

在0°C下，向3,3-二氟環丁烷甲酸第三丁酯（製備227， 126 mg ’ 0·66 mmol)於曱苯（2 mL)中之溶液中添加 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽烷-2-胺化鈉溶液（於THF中之1 μ溶 液，1.6 mL，1.6 mmol)。在相同溫度下攪拌所得溶液1〇分 鐘，接著添加5_氣-4-[(5-氣-6-氟〇比啶-3-基）氧基]_2-氟 (甲基磺醯基）苯甲醯胺（實例19，200 mg，0.50 mmol)。使 所得混合物升溫至室溫且攪拌36小時。用飽和NH4C1水溶 液淬滅反應物’且用EtOAc萃取。依序用1 n檸檬酸水溶 液、鹽水洗滌有機相’經Na?S〇4乾燥，過濾，且在真空中 濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物。藉由用含〇_丨〇〇% Et〇Ac 之庚烧溶離進行石夕膠管柱層析來純化粗產物，得到黃色泡 未狀物。用庚烧濕磨該泡泳狀物，得到呈白色固體狀之標 題化合物（101 mg，44%)。 'H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.58 (s, 9H), 3.35 (br s, 3H)，7.11 (d，1H)，7.94 (m，2H)，8.05 (d, 1H)。 LCMS Rt=2.89分鐘 ’ MS m/z 451 [MH] +，449 [M-H]· 無實例102。 實例103 4-(5-氣-6-(l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-基氧基）吼啶_3_基胺基）_N- (甲基績醢基）苯甲酿胺 157003.doc -110- 201217336

向4-(5-氣-6·(1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基氧基）吼啶·3_基胺 基）笨曱酸（製備259，116 mg，0.27 mmol)於二氣甲烷（5 mL)中之溶液中添加4_二甲基胺基吡啶（5〇mg，〇41 mm〇i) 及N-(3-二曱基胺基丙基）_N_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 mg，0.41 mmol)。在室溫下攪拌溶液乃分鐘，且添加甲烷 磺酿胺（39 mg，0.41 mm〇i)。在室溫下攪拌反應混合物18 小時。在真空中濃縮溶液，且藉由用乙腈：水溶離（5:95至 95:5，30分鐘梯度，繼之以5分鐘等度溶離）進行逆相層析 來純化該物質，得到呈白色固體狀之標題化合物（98 mg， 74%)。 LCMS rt=3.38分鐘，m/z 492 [MH] + H NMR (400 MHz，CDC13): δ 3.30 (s，3H)，7.00-7.15 (m， 3H)，7.85 (m，2H)，7_90 (s，1H), 8.05 (s，1H), 8.90 (s， 1H)。 5-氣-4-(6-環丙基-5·^^二氟乙氧基）吼啶·3基氧基）2氟 N·(甲基橫醯基）苯甲醯胺鹽酸鹽

201217336 向5-氣- 4-(6-環丙基- 5-(1,1-二氟乙氧基）《»比咬-3-基氧基）_ 2-氟苯甲酸（製備271，220 mg，0.57 mmol)之二氣甲烷（1〇 mL)溶液中添加甲烧項酿胺（64 mg，0.68 mmol)、H ATU (259 mg，0.68 mmol)及 DIPEA(0.35 mL，1.99 mmol)。在 室溫下攪拌反應物2小時。用2 M HC1水溶液（50 mL)洗滌 反應物且萃取至DCM(3x50 mL)中。經MgS04乾燥經合併 之有機物，過濾且移除溶劑，留下灰白色固體。在最少量 之甲醇中濕磨該固體，過滤且在空氣中乾燥，留下呈白色 固體狀且呈HC1鹽形式之標題化合物（131 mg，50%)。 LCMS Rt=2.64分鐘，MS m/z 465 [MH] + 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 0.91-1.02 (m, 4H), 2.02 (t, 3H)，2.30-2.39 (m，1H)，3.35 (s，3H)，7.12 (d，1H)，7.41 (s， 1H)，7.93 (d，1H), 8.26 (s，1H)。 實例105 5-氣-2-氟-]\-(甲基磺醯基）-4-(6-(2,2,3,3-四氟丙氧基）_5_ (三氟甲基）吼啶-3-基氧基）苯甲醯胺

將甲烷磺醯胺（89.54 mg，0.94 mmol)及1，8-二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯（0.15 mL，1.03 mmol)添加至含 5-氣-4-(6-(2,2,3,3·四氟丙氧基）-5-(三氟甲基）°比啶-3-基氧基）-2-氟 苯甲酸4-甲基苯酯（製備263，475 mg ’ 0.86 mmol)之乙腈

157003.doc -112· S 201217336 (5 mL)中，且在室溫下攪拌反應混合物1 8小時。在真空中 濃縮反應物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，分離 有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。 藉由逆相層析（乙腈/水，均含0·1%甲酸）純化粗產物，得到 呈白色固體狀之標題化合物（303 mg，55%)。 LCMS Rt=2.97分鐘，MS m/z 543 [MH] + !HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.43 (s, 3H), 4.85 (t, 2H), 6.16-5.87 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (d，1H), 8.65 (br s，1H)。 如針對上述實例22、實例2及實例7所述，使用甲烷磺醯 胺，由類似於方法Μ、方法B及方法E之方法製備以下實 例。除非另有註釋，否則製備細節如針對所提及之方法所 述。 實例 名稱 數據 106 5-氣-4-(6-環丙基-5-(二氟甲氧 基)°比啶-3-基氧基)-2_氟-N-(甲基 磺醯基)苯甲醯胺 LCMS Rt=2.57分鐘 MS m/z 449 [ΜΉ]' 107 5-氯-4-(6-環丙基_5_(三氟甲基） °比啶-3-基氧基)-2-氟-N-(甲基磺 醯基)苯甲醯胺 LCMS Rt=2.95 分鐘，MS m/z 453 [MH]+ lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.12 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 6.60 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.42 (m, 1H) 108 5-氯-4-[(5-氯-6-苯基°比啶1基） 氧基]-2-氟-N-(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 ]H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.00 (d，1H)，8.55 (d，1H)。 LCMS Rt=2.62 分鐘，MS m/z 455 [MH]+, 453 [M-H]' 157003.doc -113- 201217336 實例 名稱 數據 109 5-氯-Μ[5-氣-6-(3,3-二氟環丁 基)°比。定_3-基]氧基m—isK甲 基磺醯基)苯曱醯胺 *H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 2.98 (m, 4Η), 3.37 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 12.30 (br. s·，1H)。 LCMS Rt=2.68 分鐘，MS m/z 469 [MH]+, 467 [MH]'= 110 5-氣·4·(6-環丙基_5_(三氟甲氧 基)°比啶_3·基氧基)-2-氟-Ν-(甲基 續醯基)苯甲酿胺 LCMS Rt=3.78 分鐘，MS m/z 469 [MH]+ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.08 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 6.62 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.24 (m, 2H) 111 5-氯-4·(5-氯-6-異丙基u比唆-3-基 氧基)-2-敦(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 LCMS Rt=2.83 分鐘，m/z 421 [MH]+ » 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.21 (d，6H)，3.33 (s，3H)，3.46 (七 重峰，1H)，7_24 (d，1H)，7.76 (d， 1H), 7.95 (d，1H)，8.40 (d，1H)。 112 5-氯-4-(5-氣-6-環丁基D比啶-3-基 氧基)-2·氟-Ν-(甲基磺醯基)苯曱 醯胺 LCMS Rt=2.93 分鐘，m/z 433 [MH]+ JHNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.85-1.96 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.31-2.50 (m, 4H), 3.42 (s, 3H)，4.00 (五重峰，1H)，6.62 (d， 1H), 7.39 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.33 (s，1H)，8.65 (brs，lH)。 113 5-氣-4-[(5,6-二環丙基°比咬-3-基） 氧基]-2-氟-Ν-(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 LCMS Rt=2.48 分鐘 MS m/z 425 [MH]+ 實例 114-152

-114- 157003.doc

201217336 向式R7R8NH之胺（除非另有規定，否則其中R7及R8如先 前針對式（I)化合物所定義）(0.105 mmol)中添加4-[(5-氣-6-氟《比啶-3-基）氧基]-2,5-二氟-N-(甲基磺醯基）笨甲醯胺（製 備 30，28.6 mg，0.075 mmol)於DMSO(0.6 mL)中之溶液、 氟化絶（23 mg，0.15 mmol)及 DIPEA(39 μΐ^，0,225 mmol) 在80°C下於密封小瓶中震盪反應混合物16小時。藉由 HPLC(管柱DIKMA Diamonsil(2) C18 200x20 mmx5 μιη或

Boston Symmetrix ODS-H 15〇x30mm><5 μιη，用乙腈：水（含 0.225%甲酸）梯度10:90至85:15溶離）純化反應混合物，得 到標題化合物》 實例 名稱 MS 114 4-({5-氯-6-[異丙基(曱基)胺基]°比咬-3-基}氧基)-2,5-二氟_ N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 434 [M+H]+ 115 4-({5-氣-6-[(環丁基曱基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-2,5-二氟_ N-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 446 [M+H]+ 116 4-({5_氣_6_[環丙基(甲基)胺基]。比咬各基}氧基)·2,5-二氣· N-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 432 [M+H]+ 117 4-({5-氣-6-[乙基(曱基)胺基]«•比变-3-基}氧基)-2,5-二氟·ν_ (曱基磺醯基)苯曱醯胺 420 [M+H]+ 118 4·{[5·氣-6-(4·乙基派嘻-1-基)。比咬-3-基]氧基}_2,5-二氣-Ν-(曱基磺醯基)苯曱醯胺 475 [M+H]+ 119 4-({5-氣-6-[(3R，4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]° 比啶 _3-基}氧 基)-2,5-二氟-N-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 468 [M+H]+ 120 4-[(5_氣-6_{[(lS，3S)-3-氟環戊基]胺基}吡啶基)氧基]-2>二trN-(曱基項醯基)笨曱醯胺 464 [M+H]+ 121 4_({5_氣-6-[2·(甲氧基甲基户比咯。定-1-基]»比啶-3-基}氧基)-2,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 476 [M+H]+ 122 4-({5-氯-6-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]吡啶_3-基}氧基)-2,5-二氟-Ν-(曱基續醯基)苯甲醯胺 464 [M+H]+ 157003.doc -115- 201217336 實例 名稱 MS 123 4-{[5-氣-6-(3,3-二氟《»比11各咬-1-基)〇比咬-3-基]氧基}_2,5-— 氟-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 468 [M+H]+ ---- 124 4-{[5_氣-6-(3-氟。比β各咬-1-基)d比唆-3-基]氧基}_2,5· —敗-Ν-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 450 [M+H]+ ___- 125 4-{[5-氯-6-(3-曱氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)°比咬基] 氧基}-2,5_二氟-N-(甲基續醯基)苯曱醯胺 462 [M+H]+ ----- 460 [M+H]+ 126 4-{[5-氯-6-(4_曱基哌啶-1-基)D比啶-3-基]氧基卜2,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 127 4-({5-氯-6-[(1-曱基哌啶-3-基)胺基]»比啶-3-基}氧基)_2,5_ 二氟-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 475 + [M+H] ___- 128 4-({5-氯-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]β比啶_3-基}氧基)_ 2,5-二氟-Ν-(曱基項醯基)苯甲醯胺 476 [M+H]+ ------ 129 4-[(5-氯-6-{[1-(甲氧基曱基)丙基]胺基}«比啶-3-基)氧基]-2,5-二氟-Ν-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 464 [M+H]+ 130 4_{[5_氣-6-(3,3-二氣氮雜環丁烷-1-基)°比啶-3-基]氧基}· 2,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 454 [M+H]+ 131 4-({6_[(lR，4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-5_ 氯吡啶-3_基} 氧基)-2,5-二氟(曱基磺醯基)苯甲醯胺 458 [M+H]+ 132 4-({5-氯_6-[(2R)-2-曱基吼口各咬-1-基]0比咬_3-基}氧基)-2,5-二氟-N-(甲基績醯基)苯甲醯胺 446 [M+H]+ 133 4-({5_氣_6·[環丁基(甲基)胺基]。比啶_3_基}氧基)_2,5_二氟-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 446 [M+H]+ 134 4-{[5-氣-6-(3-氣氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基]氧基}_2,5·二 氟-N-(曱基磺醯基)苯曱醯胺 436 [M+H]+ 135 4-({5_氣_6_[異丁基(曱基)胺基]°比啶_3_基}氧基)_2,5_二氟-N-(曱基確酿基)苯甲醯胺 448 [M+H]+ 136 4-[(5-氯-6-{[(lS)-2-甲氧基-1-曱基乙基]胺基}吡啶_3_基） 氧基]-2,5-二氟-N·(甲基磺醯基)苯甲醯胺 450 [M+H]+ 137 4-{[5-氣-6-(甲基胺基)吼啶-3-基]氧基}-2,5-二氟-N-(曱基 磺醯基)苯曱醯胺 392 [M+H]+ 138 M[5-氣-6-(環戊基胺基)吼啶-3-基]氧基卜2,5-二氟-N-(曱 基磺醯基)苯曱醯胺 446 [M+H]+ 157003.doc s 201217336 實例 名稱. MS 139 4-({5-氯-6-[甲基(四氫呋喃-3-基)胺基]»比啶-3-基}氧基)-2,5-二氟-N-(甲基續醯基)苯甲醯胺 462 [M+HJ+ 140 4-{[5-氯-6-(環丙基胺基)》比啶-3-基]氧基}-2,5-二氟-N-(甲 基磺醯基)苯曱醯胺 418 [M+H]+ 141 4-({5-氯-6·[(環丙基甲基)(曱基)胺基]。比啶-3-基}氧基)-2,5-二氟-Ν-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 446 [M+H]+ 142 4-[(5-氯-6-哌啶-1-基吡啶-3-基)氧基]-2,5-二氟-Ν-(曱基確 醯基)苯甲醯胺 446 [M+H]+ 143 4-({5-氯-6-[(2-曱氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-2,5-二 氟-N-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 436 [M+H]+ 144 4-[(5-氯-6-{[(lR，2R)_2-氟環戊基]胺基”比啶冬基)氧基]-2,5-二氟(曱基礦酿基)苯曱酿胺 464 [M+H]+ 145 4-{[5-氯-6-(四氮辰喊-3-基胺基)σ比咬-3-基]氧基}-2,5· 二氟-Ν-(甲基績酿基)苯甲酿胺 462 [M+H]+ 146 4-[(5-氯-6』比咯啶-1-基吼啶_3_基)氧基]-2,5-二氟-Ν-(甲基 磺醯基)苯甲醯胺 432 [M+H]+ 147 4_{[5-氣-6-(乙基胺基)π比咬_3_基]氧基}_2,5-二氟-Ν-(甲基 磺醯基)苯甲醯胺 406 [M+H]+ 148 4-({5-氯-6·[(1·曱基哌咬_4_基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-2,5· 二氟-Ν-(甲基績醯基)苯曱醯胺 475 [M+H]+ 149 4-({5-氣-6-[乙基(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-2,5-二氟善(甲基磺醯基)苯甲醯胺 464 [M+H]+ 150 4-{[5_氯-6·(二乙基胺基比啶_3·基]氧基}-2,5·二氟-Ν-(甲 基續醯基)笨甲醯胺 434 [M+H]+ 151 4-{[5-氣-6-(二甲基胺基户比啶_3_基]氧基卜2,5-二氟-Ν-(甲 基績醯基)苯甲醢胺 406 [M+H]+ 152 4-({5-氯-6-[(環丙基甲基)胺基]吡咬_3_基丨氧基)-2,5-二氟· N-(曱基續醯基)苯甲醯胺 --- - 432 [M+H]+

157003.doc •117. 201217336 其中Het1如先前針對式（I)化合物所定義且Lg如先前所定 義（例如齒基）。 向2,5-二氟-4-羥基-N-(曱基磺醯基）苯曱醯胺（製備34， 0.10 mmol)於DMSO或NMP(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉋 或碳酸鉀（0.20 mmol)、及He^LgCHetlg，0.13 mmol)於 DMSO或NMP(1 mL)中之溶液，且在100-150°C下於密封小 瓶中加熱混合物5-16小時。藉由HPLC(管柱DIKMA Diamonsil(2) C18 200x20 mm><5 μπι 或 Boston Symmetrix ODS-H 15〇χ30 mm><5 μπι 或 Agella Venusil ASB C18 150x21.2 mmx5 μηι 或 Kromasil Eternity-5-C18 150x30 mmx5 μιη，用乙腈：水（含〇 225〇/〇曱酸）或乙腈：Nh4〇h水溶 液（PH丨〇)梯度0-76%溶離）純化反應混合物，得到標題化合 物。除非另有規定，否則所提供之MS m/z數據係針對 [MH] +離子。 實例 名稱 — — MS 153 2,5-二氟-4-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯曱 醯胺 ---- 360 154 2,5_ —氣-N-(曱基續酿基)-4-(嗜°坐琳-2-基氧基)苯曱酿胺 380 155 —氟·4_(異喧嚇·_1-基氧基)-N-(甲基續酿基)苯甲醯胺 379 156 $5·—氟-N-(甲基續醯基)-4-(°比唑并[l，5-a]嘧。定_7_基氧基)苯 ------ 369 157 曱基續酿基)-4·{[5·(1Η-°比唾-1-基)喷啶-2-基]氧 396 158 二曱基嘧啶-2-基)氧基]-2,5-二氟(甲基磺醯基)苯甲 ------- 358 159 $5&氧孙(甲基磺醯基)-4][4_(三氟甲基)嘧啶-孓基]氧基}苯 — 398 157003.doc -118- 201217336 實例 ---- —~ 名稱 -一—~ ^ _ MS 160 4_[(3·氰基冰曱基0比咬-2_基)氧基]仏二氟杯(曱基確醯基） 笨甲醢胺 368 161 2,5-二氟-N-(甲基磺醢基MK二氟曱❿定_2_基]氧沉 甲醯胺 397 162 4-[(5·氰基-6-甲基"比啶_2·基)氧基 苯曱醯胺 368 163 氧基破。基)叫2,5乂_甲基績醯 ------- 384 164 f M甲 酿胺 344 165 i[S氰基吡啶2基)氧基]2,5 一氟*(曱基磺醯基)苯甲 --------- 354 166 4-{[2-(二甲基胺基)-6-甲基嘧啶-4-基]^^ 一 n & 磺醯基)苯甲醯胺 M5-—氟-N-(甲基 387 167 4-[(3-氰基-6-甲基。比0定-2-基)氧基]-2,5--盡、 -苯曱醢胺 〜氟(甲基磺醯基） ---___ 368 168 ::環丙基齡基)氧基]-2,5-二“ 370 169 4-ΓΠ- # 羊0H·,"中勹 祜 Ί，4： - — 』氰基⑴规基]_2,5_—^⑽基獅基)苯甲 354 170 一 氣-4-ΓΓ8-甲 其岭也 η ft、备 iT'''"'''--''-''— “ L(8甲氧基喹啉:基)氧基]苯甲 409 171 4-{[4-(二曱基胺基)嘧啶_2_基；]氧基-- 苯曱醯胺 一氟-Ν-(曱基續醯基） 373 172 383 173 iVit基顧基(并[3,2，料基氧基) 369 174 4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-2,5·二氟-N-(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 354 175 2,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基)-4-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-2_基氧基)苯 曱醯胺 381 157003.doc •119· 201217336 實例 名稱 MS 176 4-{[6-(二曱基胺基)嘧啶-4-基]氧基}-2,5-二氟-N-(曱基磺醯基） 苯曱醯胺 373 177 4-[(3-氰基η比嗪-2-基)氧基]-2,5-二氟-N-(甲基磺酿基)苯曱 醯胺 355 178 4-[(4-氯吼啶-2-基)氧基]-2,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 363 179 2,5-二氟-Ν-(曱基磺醯基)-4-(喹喏啉-2-基氧基)苯曱醯胺 380 180 4-[(2-乙基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基)氧基]-2,5-二氟-N-(甲基磺 醯基)苯曱醯胺 397 181 2,5-二私-4-[(6-曱氧基吼啶-2-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯曱 酿胺 359 182 2,5-二氟-N-(曱基磺醯基M-{[3-(三氟甲基)吼啶_2·基]氧基}苯 甲醯胺 397 183 4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基]-2,5-二氟-N-(曱基磺醯基)苯甲 醯胺 358 184 4-[(5-氣。比啶-2-基)氧基]-2,5-二氟-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 363 185 4-[(6-氛基-4-甲基。比ϋ定-2-基)氧基]-2,5-二敦-Ν·(甲基續酿基） 苯甲醯胺 368 186 4-{[4-(二甲基胺基)-6-甲基嘧啶-2-基]氧基}-2,5-二氟-Ν-(曱基 磺醯基)苯甲醯胺 387 187 2,5-二氟-4-[(3-甲基喹喏啉-2-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 394 188 2,5-二氟-4-[(4-甲基。比啶-2-基)氧基]-斗（甲基磺醯基)苯甲 醯胺 343 189 2,5-二氟-4-[(3-曱基。比嗪-2-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 344 190 2,5-二氣-4-[(6-曱氧基喹啉-2-基)氧基]-Ν-(曱基磺醯基)苯甲 醯胺 409 191 2,5-二氟-4-[(6-曱基。比啶-2-基)氧基]-Ν-(甲基磺醯基)苯曱 醯胺 343 192 4-[(3-氣吼啶-2-基)氧基]-2,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 363 193 2,5-二氟-4-[(3-異丙基°比嗪-2-基)氧基]-；^-(甲基磺醯基)苯曱 醯胺 372 157003.doc -120- 201217336 實例 名稱 MS 194 2,5-二氟-N-(甲基磺醯基)-4-{[5-(三氟甲基户比啶-2-基]氧基}苯 甲醯胺 397 195 2,5-二鼠(甲基續酿基)-4-(吹唤-1-基氧基)苯曱酿胺 380 196 2,5-二氟-4-[(3-曱基喹啉-2-基)氧基]-N-(曱基磺醯基)苯曱 醯胺 393 197 2,5-二氟-4-[(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)氧基]->^-(甲基磺醯基)苯 甲醯胺 390 198 4-[(5-氯嘧啶_2_基)氧基]-2,5_二氟-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 364 199 2,5-二氟-4-[(6-曱基嘧啶-4-基)氧基]->1-(甲基磺醯基)苯曱 醯胺 344 200 2,5-二氣-4-[(6-曱氧基嘧啶-4-基)氧基]-1^-(曱基磺醯基)苯曱 醯胺 360 201 4-[(2-氰基吼啶-3-基)氧基]-2,5-二氟-N-(曱基磺醯基)苯曱 醯胺 354 由前述流程、前述實例及相應製備中所述之程序，使用 適當試劑及條件，或由類似於任一者之方法來製備以下式 (I)化合物。除非另有規定，否則所提供之MS m/z數據係 針對[MH] +離子。 實例 名稱 MS L1 2,5-二氟-4-[(6-異丁氧基吼啶-3-基)氧基]-^[-(甲基磺醯基)苯 甲醯胺 401 L2 2,5-二氟-4_[(6-曱氧基吡啶-3-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)笨曱 醯胺 359 L3 2,5-二氟-4-[(6-曱基喹啉-8-基)氧基]-N-(曱基磺醯基)苯曱 醯胺 393 L4 4-({2-[乙基(甲基)胺基]-4-曱基。密°定-5-基}氧基)-2,5_二敗-N-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 401 L5 4-[(6-乙基°比°定-3·基)氧基]-2,5-二敗-N-(曱基續酿基)苯曱 醯胺 357 157003.doc -121 - 201217336 實例 名稱 MS L6 2,5-二氟-4-[(7-氟喹琳-8-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 397 L7 2,5-二敦-4-[(2-甲基喧淋-6-基)氧基]-N-(曱基續酿基)苯甲 醯胺 393 L8 2,5-二氟-4-[(5-甲基喹啉-8-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯甲 酿胺 393 L9 2,5-二氟-N-(曱基續醯基)-4-{[6-(三氟曱基)吡啶-3-基]氧基}笨 曱醯胺 397 L10 2,5-二氟-N-(甲基磺酿基)-4-(喹啉-6-基氧基)苯甲醯胺 379 Lll 2,5-二氟-4-[(5-甲基吡啶-3-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 343 L12 2,5-二氟_4_[(6-氟喹啉-8-基)氧基]-N-(甲基績醯基)苯甲醯胺 397 L13 2,5-二氟-4-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]-N-(曱基磺醯基)苯0 醯胺 393 L14 2,5-二氟-N-(甲基磺醯基)-4-(喹啉-7-基氧基)苯甲醯胺 379 L15 2,5-二敦-4-(異喹啉-7-基氧基)-N-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 379 L16 2,5-二氟-4-[(8·曱基喹啉-5-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 393 L17 2,5-二敗-4-[(4-曱基-2-。比咯啶-1-基嘧啶-5-基)氧基]-^[-(甲基 磺醯基)苯曱醯胺 413 L18 4-|χΐ，2_二甲基_1Η_苯并咪唑-5-基)氧基]-2,5-二氟-Ν-(甲基磺 醯基)苯甲醯胺 396 L19 2,5_二氟-4-[(4-曱基-2-〇底°定-1-基°密咬-5-基)氧基]-1^-(甲基續 ιί基)苯甲醯胺 427 L20 2,5-二氟-4-[(6-甲基°比啶-3-基)氧基]-Ν-(曱基磺醯基)苯曱 醯胺 343 L21 2,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基)斗(喧啉_5_基氧基)苯甲醯胺 379 L22 2,5_二氟_4-(異喹啉_5_基氧基)-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醢胺 379 L23 2,5-二氟-Ν-(甲基磺醯基Η-(喧啉_4_基氧基)苯甲醯胺 379 L24 4-{[2-(二甲基胺基M-甲基嘧啶-5-基]氧基}-2,5-二氟-N-(甲基 磺醯基)苯甲醯胺 387 157003.doc s •122· 201217336 實例 名稱 MS L25 4-{[2-(—曱基胺基)·4,6-二曱基♦咬-5-基]氧基氧·Ν· (甲基續醯基)笨曱醯胺 401 L26 2,5-二氟冰[(7-氟喹啉_4-基)氧基]-Ν-(甲基磺醯基)苯曱醯胺 397 L27 2,5-二氟-4-[(5-曱基"比啶-2-基)氧基]-Ν-(甲基磺醯基)苯甲 醯胺 343 L28 2,5-二氟·Ν-(曱基磺醯基)-4-[(6-丙基吼啶-3-基)氧基]苯甲 酿胺 371 L29 2,5-二氟·Ν-(甲基磺醯基)·4·[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)氧基]苯 曱醯胺 413 L30 4-[(2-乙基-4,6-二甲基嘧啶-5-基)氧基]-2,5-二氟-Ν-(曱基磺醯 基)苯曱醯胺 386 L31 3-氯-4-[(1-甲基·1Η_苯并咪唑_7_基)氧基]-Ν-(曱基磺醯基)笨 甲醯胺 380 L32 3_氰基-Ν-(甲基磺醯基)_4_[(4_苯基D比啶冬基)氧基;j苯甲醯胺 392 L33 3_氰基-N-(曱基磺醯基)_4·[(6_苯基吡啶丨基)氧基]苯曱醯胺 392 L34 3-氰基-N-(甲基磺醯基)-4-(喹啉-2-基氧基)苯曱醯胺 366 L35 3-氰基-N-(甲基磺醯基)-4-(喹啉-3-基氧基)苯曱醯胺 366 L36 3-氣-4-(異喹琳_1_基氧基)_N-(甲基磺醯基)苯曱醢胺 375 L37 3-氰基-4-(異喹啉_4_基氧基)-N-(曱基磺醯基)苯曱醯胺 366 L38 5_氣氟·4_(異喹琳-1-基氧基)-N-(甲基續醯基)苯曱醯胺 393 L39 上土±_5^^基磺醯基H-(喹啉-2-基氧基)苯甲醯胺 393 L40 _5m4-(異喹啉基氧基)-N-(曱基磺醯基)笨曱醯胺 393 L41 磺醯基)-4-(喹啉-3-基氧基)苯曱醯胺 393 L42 上!^咪唑_7_基)氧基]-N-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 344 L43 L44 土氰基土^^-基氧基)-N-(曱基磺醯基)苯甲醯胺 366 ϋ[(1_甲基-1H_苯并味°坐-7_基)氧基]-ν-(甲基續酿 — . 396 L45 比啶_3_基)氧基]-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 341 L46 比啶-3-基)氧基]-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 357 157003.doc -123· 201217336 實例 ------ 名稱 MS L47 3-氟-4-{[6-(4-氟苯氧基)°比咬_3_基]氧基卜2_曱氧基_N_(曱基項 醯基)笨曱醯胺 451 L48 3-氤-Ν-ί甲某磺醯基H-[(6_丙基°比咬-3_基)氧基]苯甲醯胺 353 L49 3-氯-4-IY6-甲基吡啶-3-基)氧基]-Ν·(甲基磺醯基)苯甲醯胺 341 L50 3-氯-4-ΙΪ6-乙基吡啶-3_基)氧基]-N-(甲基績醯基)苯曱醯胺 355 L51 3-氟-4-IY6-甲基"比咬基)氧基]_Ν-(甲基績醯基)苯甲醯胺 325 L52 4-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]-3-氟-Ν-(甲基續醯基)苯曱醯胺 339 L53 3-氣-4-[(6-異丁氧基°比°定_3-基)氧基]_2_甲氧基-Ν-(甲基確醯 基)苯甲醯胺 413 L54 4-[(6-異丁氧基°比咬冬基)氧基]-Ν-(曱基續醢基)笨曱醯胺 365 L55 4-[(6·乙基0比咬基)氧基]甲基(甲基續醯基)苯甲醯胺 - L56 3-氣-Ν-(甲基績醯基)_4_[(6_丙基°比咬·3·基)氧基]苯甲醯胺 369 L57 4-f(6-甲氧基β比咬基)氧基]_Ν-(甲基續醯基)苯甲醯胺 323 L58 3-氯-4-[(2-甲基嘧啶-5-基)氧基]-Ν-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 342 L59 3_甲基(甲基續醯基)-4_[(2-0底啶小基嘧啶-5·基)氧基]苯甲 酿胺 391 L60 3-氯-Ν-(曱基磺醯基Η-[(2·0底啶小基嘧啶_5-基)氧基]苯曱 醯胺 411 L61 4-[(2-甲基嘧啶-5-基)氧基]-Ν-(曱基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯甲 醯胺 376 L62 3·氟-2-甲氧基-N-(曱基磺醯基)-4-[(2-哌啶-1-基嘧啶_5-基)氧 基1苯甲醯胺 425 L63 4-[(6-甲氧基吡啶_3·基)氧基]-N_(甲基磺醢基)-3-(三氟甲基)苯 曱醯胺 391 L64 3-氯-N-(甲基續酿基)-4_(°密咬-5-基氧基)苯甲酿胺 328 L65 4-[(5-氣-6-甲氧基吡啶_3_基)氧基]·Ν-(環丙基磺醯基)-2,5-二 氟苯甲醯胺 419 L66 2,5-二氟-4-[(2-甲氧基°比咬-3-基)氧基]-N-(曱基確醯基)苯甲 醯胺 359 L67 4-[(6-氣-5-異丙氧基°比°定_3_基)氧基]—說-N-(甲基項酿 基)苯甲醯胺 421 157003.doc -124· s 201217336 實例 名稱 MS L68 2,5-二氟-4-[(4-曱氧基。比啶-3-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯曱 醯胺 359 L69 4-[(5-氯吼啶-3-基)氧基]-2,5-二氟-N-(曱基磺醯基)苯曱醢胺 3271 L70 3-氯-4-[(5-氣吼啶-3-基)氧基]-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 3592 1 ^觀測粗物質」 2 [M-Η]' 製備1 4-[(5·氣-6-異丁氧基》比啶-3·基）氧基]-3-氰基苯甲酸

將5-氯-6-異丁氧基吡啶-3-醇（製備16，0.124 g，0.62 mmol)及碳酸鉀（0.28 g，2.03 mmol)懸浮於 DMSO(3.0 mL) 中。接著逐份添加3-氰基-4-氟苯曱酸（0·0835 g，0.51 mmol)。接著在90°C下於氮氣下授拌反應物16小時，於 EtOAc(15 mL)中稀釋，且用HC1水溶液（2.0 M，10 mL)洗 滌兩次。接著經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃 縮。藉由逆相管柱層析（ISCO®，含5-95%乙腈之水之梯 度，13 g C18管柱）純化殘餘物，得到呈橙色油狀之標題化 合物（0.21 g，120%): !Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98-0.99 (d, 6Η), 2.04-2.09 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 157003.doc -125- 201217336 8.17 (d，1H)，8.32 (d，1H)。 LCMS Rt=1.61 分鐘，MS m/z 347 [MH] + 製備2 (3,3-二氟環丁基）甲醇

广OH F--

F 將3,3-二氟環丁烷曱酸（5.0 g，36.7 mmol)溶解於THF (50·0 mL)中’且在氮氣下用冰浴使反應物冷卻至〇〇c。接 著逐滴添加硫代二曱烷-曱硼烷（1:1)(5.23 mL，61.4 mmol) ’且在0°C下授拌混合物4小時。添加HC1水溶液（1.0 Μ，75 mL)及EtOAc(100 mL)，接著收集有機層且用水（30 mL)進一步洗滌。接著經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在 真空中濃縮，得到標題化合物（3.25 g，73%): !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.15-2.40 (m, 3Η), 2.40-2.60 (m，2Η)，3.40 (m，2Η)，4.75 (m，1Η)。 製備3 3-氣-2-[(3,3-二氟環丁基）甲氧基】啦啶

將氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，1.017 g，70.6 157003.doc •126- 201217336 mmol)懸浮於THF(30.0 mL)中，且在氮氣下用冰浴使反應 物冷卻至0°C。將含（3,3-二氟環丁基）甲醇（製備2，2.95 g，24.2 mmol)之THF(30 mL)逐滴添加至混合物中，同時 維持溫度為0°C »攪拌30分鐘後，添加2,3-二氯吡啶（3.25 g，22·0 mmol)，且加熱懸浮液至回流，維持16小時。添加 HC1水溶液（1·〇 Μ，20 mL) ’ 且用 EtOAc(2xl〇〇 mL)萃取反 應物。接著經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過渡且在真空 中濃縮。藉由石夕膠層析（Biotage®，含0-50% EtOAc之庚院 之梯度）純化殘餘物，得到標題化合物（4.82 g，85%): !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.40-2.50 (m, 2Η), 2.60- 2.80 (m，3Η), 4.40 (m，2Η)，7·00 (m，1Η)，7·90 (m，1Η)， 8.10 (m，1H)。 LCMS Rt=3.11 分鐘 ’ MS m/z 234 [MH] + 製備4 3-氣-2-丨(3,3-二氟環丁基）曱氧基]_5_(4 4 5,5四甲基_i32_ 一氧彌咪-2_基）”比咬

將3_乳- 2- [(3,3 -二氟捲丁盆、田^;甘 鼠％ 丁基）曱氧基]吡啶（製備3 , 4.82 g，20.6 mmol)溶解於.i 4_ 。亞 Μ —心況（50 mL)中，且添加 157003.doc -127- 201217336

41·2 mmol)。使反應混合物脫氣，且亦添加二甲醇根基

下於氣氣下攪拌反應思合物6〇小時。添加曱醇mL)且 觀測鼓/包。當停止鼓泡時，在真空中濃縮混合物，且藉由 石夕膠層析（Biotage®，含〇_4()% Et〇Ac之庚烧之梯度）純化 殘餘物，得到標題化合物（6.4 g，86%): 1.30 (s, 12Η), 2.50 (m, H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2H), 2.60-2.80 (m, 3H)S 4.40 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。 LCMS Rt=5.24分鐘 製備5 5-氣-6-[(3,3-二氟環丁基）甲氧基】吡啶_3_醇

將3-氣_2_[(3,3-二氟環丁基）曱氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶（製備4，4 5 g，5 mmol)懸浮於甲 醇（30 mL)中。添加過氧化氫（1 6 mL，213 mmol)，且在 室溫下於氮氣下攪拌混合物16小時。添加硫代亞硫酸鹽水 溶液（10% ’ 10 mL)，且用Et〇Ac(2x200 mL)萃取混合物》 經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且在真空中濃縮。藉 157003.doc 201217336 由矽膠層析（Biotage®，含0-50% EtOAc之庚烷之梯度）純 化殘餘物’得到標題化合物（2.53 g，81%): !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (m, 2Η), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。 LCMS Rt=2.50分鐘，MS m/z 248 [M-H]- 製備6 2,4,5-三氟苯甲酸第三丁酯

將2,4,5-三氟苯曱酸（10.0 g，56·8 mmol)溶解於第三丁醇 (280 mL)中。依序逐份添加二碳酸二第三丁酯（24.8 g， 114 mmol)、DMAP(0.694 g，5.68 mmol)，且在30°C 下於 氣氣下擾拌混合物16小時。添加EtOAc(400 mL)，且用HC1 水溶液（1.0 Μ ’ 2x50 mL)、接著用飽和碳酸氫鈉水溶液 (2x50 mL)且最後用鹽水（2x50 mL)洗滌混合物。經硫酸鈉 乾燥有機層’過濾，且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之 標題化合物（12.31 g，93%): 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.58 (s, 9H), 6.93-6.99 (m, 1H)，6.68-6.74 (m，1H)。 製備7 4_({S·氣_6·[(3,3·二氟環丁基）甲氧基】啦啶_3_基}氧基）·2,5- 157003.doc 129- 201217336 二氟苯甲酸第三丁酯

將2,4,5-三氟苯甲酸第三丁酯（製備6，0.200 〇86 〇 mmol)、5-氣-6-[(3,3-二氟環丁基）甲氧基]η比。定_3_醇（製備 5 ’ 0.258 g，1.03 mmol)及碳酸鉀（0.178 g，1 29 mmol)懸 浮於DMSO(5.0 mL)中。在室溫下於氮氣下攪拌混合物16 小時。添加EtOAc(50 mL)，且用水（3x150 mL)洗滌混合 物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮，得到 標題化合物（0.400 g，: 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.50 (s, 9H), 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m，3h)，4 4〇 (m，2H), 7.10 (m，1H)，7.75 (m，1H)，8.00 (s，1H)，8.10 (s，1H)。 LCMSRt=4.75 分鐘， MS m/z 462 [ΜΗ] 製備8 4-({5-氣-6-[(3,3_二氟環丁基）甲氧基】吡啶_3_基丨氧基）_2,5· 二氟苯甲酸

F 157003.doc 201217336 將4-({5-氯-6-[(3,3-二氟環丁基）曱氧基]吼啶-3-基}氧 基）-2,5-二氟苯甲酸第三丁酯（製備7, 0.400 g，0·87 mmol) 溶解於THF(5.0 mL)及甲醇（5.0 mL)中。接著添加氫氧化鈉 水溶液（3.0 Μ，5.0 mL)，且在室溫下於氮氣下攪拌混合物 . 3小時。添加HC1水溶液（1.0 Μ，75.0 mL)，且用 • EtOAc(100 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過 濾，且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC(trilution方 法）純化殘餘物，得到標題化合物（0.31 g，88%): lU NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (m, 2Η), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (s, 1H)，8.10 (s，1H)。 LCMS Rt=3.53分鐘，MS m/z 404 [M-H]- 製備9 4-【(5-氣-6-異丙氧基吡啶-3-基）氧基]-2,5-二氟苯甲酸4-甲 基苯酯

將2,4,5-三氟苯甲酸4-曱基苯酯（製備12，1.00 g，3.54 mmol)及碳酸鉀（1.66 g，12.04 mmol)懸浮於 DMSO(24 mL) 中。經5分鐘逐份添加5-氣-6-異丙氧基n比咬-3-醇（製備15， 651 mg，3·47 mmol)。在室溫下攪拌混合物60分鐘，接著 分配於水（100 mL)與EtOAc(2x75 mL)之間。經硫酸鈉乾燥 157003.doc -131- 201217336 經合併之有機物’過遽且在真空中濃縮’得到綠色油狀物 (2.5 g)，其靜置時結晶。用庚烷濕磨固體，得到呈無色固 體狀之標題化合物（1.01 g ’ 65%): NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.42-1.43 (d，6H)，2.38 (s， 3Η)，5.30-5.40 (m，1Η)，6.67-6.71 (m，1Η)，7.08-7.11 (m， 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H)。 LCMS Rt=1.81 分鐘，MS m/z 434 [MH] + 製備10 2-哌啶-1-基嘧啶-5-醇

OH 用氬氣吹掃5-漠，-2-旅咬-1-基喊咬（1.00 g，4.15 mmol)於 新蒸餾之THF(5.2 mL)中之溶液，且冷卻至-78°C。向經冷 卻之反應混合物中逐滴添加正丁基鋰於己烷中之溶液（2.5 Μ，1.99 mL，4.98 mmol) »在-78°C下攪拌反應混合物10 分鐘，接著經10分鐘逐滴添加至已用氬氣吹掃且冷卻至 〇°C 之硼酸三曱酯（0.559 mL，4.98 mmol)於THF(5.2 mL)中 之溶液中。在〇。(：下再攪拌所得反應混合物20分鐘，繼而 添加乙酸（0.356 mL，6.22 mmol)。再攪拌5分鐘後，逐滴 添加30%過氧化氫水溶液（〇·5ΐ7 mL，4.57 mmol)，且在 〇°C下繼續攪拌5分鐘。添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液（50 mL)，且用EtOAc萃取混合物。用飽和鹽水水溶液洗滌有

157003.doc •132- S 201217336 機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，經CeliteTM過濾且在真空 中濃縮。使用含25% EtOAC之己烷溶離進行矽膠層析來純 化粗物質，得到標題化合物（728 mg，98%): !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.40-1.70 (br, 6Η), 3.55-3.75 (br，4Η)，8.05 (d，2Η)。 MS m/z 180 [MH] + , 178 [M-H]' CHN理論值-C: 60.32%, H: 7.31%, N: 23.45% CHN實驗值-C: 60.32%, H: 7.43%, N: 23.10% 製備11 5-氣-2,4-二氟苯甲酸甲酯

將5-氣-2,4-二氟苯曱酸（2.8 g，15 mmol)於HC1之曱醇溶 液（4 Μ，10 mL)中之溶液在60°C下攪拌4小時。冷卻反應 物且蒸發溶劑，得到標題化合物，其未經進一步純化即用 於下一步驟。 製備12 2,4,5-三氟苯曱酸4-甲基苯酯

157003.doc -133- 201217336 將亞硫酿氣（50 mL，680 mmc^)添加至2,4,5-三I苯甲酸 (10 g，57 mmol)中，且在55°C下攪拌混合物ι8小時。冷卻 後’在真空中移除過量亞硫醯氣。使所得粗油狀物與 DCM(30 mL)及曱苯（20 mL)—起共彿兩次，且將殘餘物再 溶解於DCM(50 mL)中，接著用冰浴冷卻至〇。〇。經3〇分鐘 添加4-曱基苯酚（6.4 g，59 mmol)及三乙胺（1〇 mL，71 mmol)於DCM(20 mL)中之混合物《經1小時使反應物升溫 至室溫。將粗反應混合物分配於EtOAc(200 mL)與飽和碳 酸氫鈉溶液（70 mL)之間。再用EtOAc(100 mL)萃取水層。 合併經合併之有機萃取物’用飽和碳酸氫鈉溶液（7〇 mL) 及水（100 mL)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層且濃縮，得到粗 固體，藉由用含5% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純 化該固體，得到呈白色固體狀之標題化合物（1〇 〇8 g， 66%) ° 亦可根據以下方法製備標題化合物： 在40°C下’將4-甲基苯酚（80.0 g，739.8 mmol)添加至 2,4,5-三氟苯曱酸（136.8 g，776.8 mmol)及 1，1-羰基二》米。坐 (83-85 重量 〇/〇，163.6 g ’ 849.7 mmol)於 EtOAc(l.20 L)中之 懸浮液中。在40°C下授拌反應混合物2小時，接著冷卻至 20°C，且用水（480 mL)、0.5 Μ氫氧化鈉水溶液（2x400 mL) 及水（400 mL)洗滌。在真空中濃縮有機物且與庚烷一起共 彿’得到黃色油狀物。添加庚烧（640 mL)，且在室溫下授 拌反應物16小時。使用晶種以促進形成懸浮液。冷卻所得 懸浮液至10°C且過濾。用冷庚院（80 mL)洗條殘餘物且乾 157003.doc -134· 201217336 燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（丨47.5 g，75%): NMR (400 MHz，CDC13): δ 2.40 (s，3H)，7.10 (m，3H)， 7.24 (m, 2Η)，7.95 (m，1Η) 〇 LCMS Rt=3.53分鐘 製備13 氯-2-異丙氧基u比咬

在5°C下’經50分鐘將異丙醇（128 mL，1.07 mol)逐滴添 加至氫化鈉（64.10 g’ 1·07 mol)於THF(1.65 L)中之懸浮液 中。接著使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。添加2,3-二氯°比啶（154.6 g，1.11 mol)’且加熱反應混合物至緩緩 回流’且攪拌18小時。冷卻反應混合物至5_10°C，且依序 用鹽水：水混合物（50:50，100 mL)、水（3〇〇 mL)小心淬 滅。用EtOAc(3x600 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之 有機物’經無水硫酸鎮乾燥，過濾且蒸發，得到呈暗紅色 油狀之標題化合物（164.1 g，89%): ]Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40 (d, 6Η), 5.36 (m, 1H), 6.80 (m，1H), 7.6 (m，1H)，8.05 (m，1H)。 LCMS Rt=3.09分鐘 製備14 3-氣-2-異丙氧基_5_(4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二氧领咪_2_基） 咬 157003.doc • 135- 201217336

將3-氣-2-異丙氧基吡啶（製備13，ι54」g，897 9 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（273 6 g，1〇77 4 mm〇1)、44_ 二第三丁基-2,2-聯吡啶（2.459 g，8.979 mmol)添加至庚烷 (400 mL)中’繼而添加二_μ_曱醇根基二銥（Ir_Ir卜環辛-μ· 二烯（1:2)(0.193 g，0.2914 mmol)。在室溫下攪拌反應物 1 8小時，用MeOH淬滅且濃縮至乾燥，得到呈紅棕色油狀 之標題化合物（479 g)❶產物未經進一步純化即用於下一步 驟。 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.32 (s, 12Η), 1.38 (d, 6H), 5.41 (m，1H)，6.75 (m，1H)，7.94 (d，1H)，8.37 (d，1H)。 LCMS Rt=5.10分鐘，m/z 256 [MH] + 製備15 5-氣-6-異丙氧基《比咬_3_醇

在5-10°C下，將過乙酸（191 mL，1077 mmol)添加至3-氣-2-異丙氧基-5-(4,4,5,5 -四甲基-1，3,2-二氧味-2-基）°比 啶（製備14，479 g粗物質，897.9 mmol，若在先前製備14 中產率為100%)於乙酸水溶液中之溶液中。經4小時使反應 物緩慢升溫至室溫，濃縮至10%體積且用EtOAc萃取。藉 157003.doc -136. 201217336 兩個步驟）。 由用含50% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化所得粗 物質，得到呈白色固體狀之標題化合物〇1〇 g，，經 H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.35 (d, 6Η), 5.19 (m, 1H) 7.26 (d, 1H)，7.68 (d，1H)。 LCMS Rt=2.10分鐘，m/z 186 [MH] + 製備16 5-氣-6-異丁氧基吼咬_3_醇

OH 向冷卻至0°C之5-氯-6-異丁氧基吡啶_3_基蝴酸（3.02 g， 13.1 mmol)於乙酸/水（1:1，20 mL)中之懸浮液中緩慢添加 過乙酸（3.9 mL，20.0 mmol) ’且在〇。(：下維持反應混合物 1.5小時’接著在室溫下維持1小時。再添加過乙酸（3 9 mL，20.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應物4〇分鐘，此後懸 浮液溶解。用硫代硫酸鈉溶液（15 mL)淬滅反應混合物， 且攪拌5分鐘。用EtOAc(2x30 mL)萃取混合物，且用鹽水 (3 0 mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥且過 濾。在減壓下移除溶劑’得到黃色油狀物（3.66 g)。藉由 用含80%至100%曱醇之DCM溶離進行矽膠層析（Biotage™ 50 g)純化該油狀物’得到呈白色固體狀之標題化合物 (1.94 g > 73%)： NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.02 (d, 6H), 2.11 (m, 1H), 157003.doc •137- 201217336 4 05 (d, 2H), 6.03 (br, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (d, 1H) 〇 LCMS Rt=2.51 分鐘，MS m/z 200 [M-H]- 製備17 4-(5-氣-6-甲氧基吼啶-3-基氧基）-2,5-二氟苯甲酸鋰鹽

將風氧化鐘水溶液（1 Μ ’ 0.88 mL，0.88 mmol)添加至4_ (5-氯-6-曱氧基吼啶-3-基氧基）-2,5-二氟苯甲酸第三丁酯 (製備 18，65 mg，0.176 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液令， 且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌隔夜。接著在真空中濃縮反 應物，得到呈鋰鹽形式之標題化合物（59 mg，107%): NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.95 (s, 3Η), 6.57 (m, 1H), 7.38 (d，1H)，7.83 (m，1H)，8·04 (d，1H)。 LCMS Rt=3.12分鐘，MS m/z 316 [MH] + 製備18 4-(5-氣-6-甲氧基e比啶-3-基氧基）_2,5-二氟苯甲酸第三丁酯

將5-氯-6-甲氧基吡啶-3-醇（製備77，100 mg，0.627 mmol)、2,4,5-三氟苯曱酸第三丁酯（製備6，147 mg， 157003.doc •138· 201217336 0.633 mmol)及碳酸鉀（260 mg，1.88 mmol)於DMSO(5 mL) 中之混合物在25t下於氮氣氛圍下攪拌隔夜。用水（50 mL)稀釋反應物，且用EtOAc(3x30 mL)萃取。用氫氧化鈉 水溶液（1.0 Μ，30 mL)、鹽水（2x40 mL)洗蘇經合併之有機 物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由用含5% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化粗物質，得到呈白 色固體狀之標題化合物（65 mg，28%): NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.59 (s, 9H)，3.95 (s, 3H)， 6.57 (m，1Η)，7.29 (s，1Η)，7.70 (m, 1Η)，8.00 (s，1Η)。 LCMS Rt=3.98分鐘，MS m/z 372 [MH] + 製備19 5 -氣-6 -環丁氧基nit咬-3-醇

在〇°C下，將過乙酸之乙酸溶液（35%，4.2 mL，21.3 mmol)添加至 3-氯-2-環 丁氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧硼咮-2-基）吡啶（製備20，4.4 g，14.2 mmol)於冰醋酸（26 mL)及水（13 mL)中之溶液中。在0°C下攪拌反應混合物1小 時。添加硫代硫酸鈉水溶液（0.5 Μ，80 mL)，且在室溫下 攪拌混合物30分鐘。用EtOAc(3x40 mL)萃取水層。經硫酸 鎂乾燥經合併之有機物，過濾且在真空中濃縮。藉由用含 10% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化粗殘餘物，得 157003.doc •139· 201217336 到呈澄清油狀之標題化合物（2.05 g，72°/〇): 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.67 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.45 (m} 2H), 5.13 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.27 (m，1H)，7.65 (m，1H)。 LCMS Rt=2.44分鐘，MS m/z 202 [MH] + 製備20 3_氣-2-環丁氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚咮-2-基） 吡啶

將3-氯-2-環丁氧基》比咬（製備21 ’ 3.7 g，20.1 mmol)及 雙（頻哪醇根基）二蝴（5.6 g，22.1 mmol)懸浮於庚烧（35 mL)中，且用氮氣脫氣。添加4,4，-二第三丁基_2,2，_聯吡咬 (54 mg，0.20 mmol)及（1，5-環辛二烯）（甲氧基）銥⑴二聚體 (67 mg ’ 0.10 mmol)，且用氮氣使所得懸浮液脫氣，且在 至溫上下於氮氣下攪拌16小時。逐滴添加〒醇（丨〇 mL)， 接者在真空中濃縮反應混合物’且藉由用含2〇% jgt〇 Ac之 庚烷溶離進行矽膠層析來純化殘餘物，得到呈澄清油狀之 標題化合物（4.4 g，71%): NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.32 (s3 12Η), 1-68 (ΐΏ> 1Η), 1-84 (m, 1Η), 2.19 (m, 2Η), 2.48 (m, 2Η)> 5>29 (m> 1Η)> •140- 157003.doc

S 201217336 7·94 (m，1H)，8.35 (m，1H)。 LCMS Rt=4.42分鐘，MS m/z 3 10 [MH] + 製備21 3-氣-2-環丁氧基吡啶

在氮氣氛圍下，將氫化鈉分散液（60% ’ i.22 g，30.5 mmol)懸浮於無水THF(40 mL)中。在室溫下遂滴添加環丁 醇（2.0 g，27.7 mmol)於THF(10 mL)中之溶浪’接著在室 溫下攪拌反應物1小時。添加2,3-二氣吡啶（5.0 g，33 8 mmol)，且在60°C下於氮氣下攪拌反應混合物16小時。添 加水（50 mL) ’且在真空中濃縮反應混合物。用 EtOAc(3x30 mL)萃取水層。經硫酸鎂乾燥經合併之有機 物，過濾且在真空中濃縮。藉由用含3% Et〇Aci庚烷溶 離進行石夕膠層析來純化粗物質’得到呈澄清油狀之標題化 合物（3.7 g，72%): 4 丽R (400 MHz，CDCl3): S "ο (m，1H)，i 87 (m，叫， 2.22 (m，2H)，2.50 (m，2H)，5.25 (m，1H)，6 83 (m， 7.61 (m，1H)，8.05 (m，1H)。 LCMS Rt=2.99分鐘，未觀測到分子離子。 製備22 4-U5-氣-6-(四12H-旅味_4·基氧基）㈣_3基】氧基卜2，s_ 157003.doc • 141 · 201217336 二氟苯甲酸

將三氟乙酸（5 mL)添加至4-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基 氧基）°比啶-3-基]氧基}-2,5-二氟苯曱酸第三丁酯（製備23， 0.28 g，0.64 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中，且在室溫 下攪拌16小時。用水（50 mL)稀釋反應混合物，且用 DCM(3x5 0 mL)萃取。經硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過 濾’且在真空中濃縮，得到黃色油狀物，藉由用EtOAc溶 離進行矽膠層析來純化該油狀物，得到灰白色固體》用 4:1庚烷：EtOAc濕磨該固體，得到呈白色固體狀之標題化 合物（0.24 g): !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.72-1.85 (m, 2Η), 2.03-2.12 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)。 LCMS Rt=2.70分鐘，MS m/z 385 [MH] + 製備23 4-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）”比啶-3-基I氧基}-2,5- 二氟苯甲酸第三丁酯

157003.doc . J42 - S 201217336

將碳酸鉀（〇·14 g ’ 1.63 mmol)添加至5-氣-6-(四氫-2H-0底 喊-4-基氧基）β比咬-3 -醇（製備24，0.23 g，0.65 mmol)於 DMSO(10 mL)中之溶液中。1分鐘後，一次性添加2,4,5-三 氟》-第三丁 S旨（製備6’ 0.24 g，0.69 mmol)，且在室溫下搜 拌反應物18小時。用氫氧化鈉水溶液（1 Μ，1 〇〇 mL)稀釋 反應物，且用EtOAc(3 X 50 mL)萃取。接著經硫酸鎮乾燥經 合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀 之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟（〇·28 g，98%): *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.61 (s, 9Η), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 5.22-5.31 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.69-7.74 (m，1H)，7.86 (s，1H)。 LCMS Rt=4.76分鐘，MS m/z 442 [MH] + 製備24 5-氣-6-(四氫-；2H-哌喃_4_基氧基）《比啶-3-醇

157003.doc -143- 201217336 將3 -氣-2-(四氫-2H-"底嚼_4-基氧基）n比n定（製備η , 1 4〇 g ’ 6.55 mmol)及雙（頻哪醇根基）二硼（6.65 g，1311 mm〇1) 溶解於庚烷（30 mL)中，且用氮氣脫氣五次。依序添加二 第二丁 基聯0比咬（0.017 mg，0.066 mmol)、（ι，5-環辛 _ 稀）（曱氧基）錶（I) 一聚體（0.022 mg，0.033 mmol)。用氮氣 再次使混合物脫氣五次’且在室溫下攪拌18小時。藉由緩 慢添加甲醇（50 mL)淬滅反應物且在真空中濃縮，得到紅 色/橙色油狀物，藉由用含66% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠 層析來純化該油狀物，得到不純產物《溶解所獲得之粗產 物’且添加乙酸：水之1:1混合物（3 0 mL) ’且冷卻至5(冰 浴）。經2分鐘緩慢添加過乙酸。在5 °c下攪拌反應物3 〇分 鐘’接著添加1 Μ硫代硫酸鈉水溶液。經30分鐘使反應物 緩慢升溫至室溫，用水（50 mL)稀釋且用EtOAc(3x50 mL) 萃取。接著經硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過濾，且在真 空中濃縮，得到黃色油狀物，藉由用EtOAc溶離進行石夕膠 層析來純化該油狀物，得到灰白色固體。在庚烷中濕磨該 固體’得到呈白色固體狀之標題化合物（〇 483 g，43。/〇): 'H NMR (4〇〇 MHz, CDC13)： δ 1.79-1.90 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 2H), 5.18 (m, 1H)，7.27 (s，1H)，7.63 (s，1H)。 LCMS Rt=1.72分鐘，MS m/z 230 [MH] + 製備25 3 -氣- 2- (四氮- 2H -旅喊-4-基氧基）《»比咬 157003.doc 201217336

在5°C (冰浴）下，經1分鐘將四氫-2H-哌喃-4-醇（1.03 g， 10.1 mmol)缓慢添加至NaH(60%，於礦物油中）（0 41 g， 10.16 mmol)於無水THF(20 mL)中之懸浮液中。接著使懸 浮液升溫至室溫。30分鐘後，添加2,3-二氯吡咬（1.00 g， 6.76 mmol)，且在70°C下加熱反應物18小時。冷卻反應物 至室溫，且用水（50 mL)淬滅。用EtOAc(3x50 mL)萃取混 合物。接著經硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過滤，且在真 空中濃縮’付到呈買色油狀之標題化合物，其未經進一步 純化即用於下一步驟（1.40 g，98%): NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.60-2.10 (m, 4Η), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.62 (d，1H)，8.00 (d，1H)。 LCMS Rt=2.53分鐘，未觀測到分子離子。 製備26 5-氣-2,4-二氟苯甲酸4_甲基苯酯

將5-氣-2,4-一氟本甲酸（1.17 g，6.08 mmol)溶解於亞硫 157003.doc -145· 201217336 醯氣（5.0 mL)中’且在60°C下於氮氣氛圍下加熱5小時。在 真空中濃縮反應混合物，且與DCM(2xlO mL)及甲苯（10 mL)—起共沸。接著將粗物質溶解於dcm(15 mL)中且冷卻 至〇°C。逐滴添加含4-甲基苯酚（0.665 g，6.15 mmol)及三 乙胺（1·05 mL，7.53 mmol)之DCM(10 mL)，且在室溫下於 氮氣氛圍下攪拌反應混合物18小時。在真空中濃縮反應混 合物，且將殘餘物溶解於EtOAc(10 mL)中，接著用飽和碳 酸氫鈉水溶液（2M0 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在 真空中濃縮，得到粗固體。在最少量之庚烷中濕磨該固 體’得到呈白色固體狀之標題化合物（1.20 g，69%): !H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.15-7.20 (d, 2Η), 7.25-7.30 (d，2Η)，7.80 (t，1Η), 8.28 (t，1Η)。 LCMS Rt=1.89分鐘，MS m/z 283 [MH] + 製備27 2,4,5-三氟-N-(甲基磺醢基）苯甲醯胺

將 2,4,5-三氟苯曱酸（3.00 g，17.0 mmol)、N-乙基-N-異 丙基丙-2-胺（8.9 mL，6·6 g，5 1.1 mmol)、50% 2,4,6-三丙 基-1，3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物於 EtOAc/DMF 中之溶液（12.7 mL，13.6 g，42.6 mmol)及甲烧 磺醯胺（3.24 g，34.1 mmol)懸浮於THF(40 mL)中，且在氮 氣氛圍下於回流下攪拌18小時。冷卻反應混合物，在真空

157003.doc • 146- S 201217336 中濃縮，且將殘餘物懸浮於水中（pH=4)。用硫酸氫鉀水溶 液（0·5 M)使混合物酸化至pH=2。用EtOAc(lxlOO mL)萃取 混合物。用鹽水（2x50 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥， 過濾且蒸發，得到粗固體。用己烷濕磨該粗固體，得到呈 灰白色結晶固體狀之標題化合物（3.08 g，72%): *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.45 (s, 3Η), 7.10-7.13 (m, 1H)，7.97-8.02 (m，1H)，8.74 (br，1H)。 19FNMR (400 MHz, CDC13)： δ -112.4, -121.9, -138.5 » 製備28 5-氣-2,4-二氟-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺

將 5-氣-2,4-二氟苯曱酸（0.291 g，1.511 mmol)、#-乙基-ΛΓ-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 438 g，2 285 mmol)及4-二曱基胺基吡啶（Quo g，3 438 ^^01)懸浮於 DCM(5 mL)中。添加曱烷磺醯胺（〇 222 g，2.334 mmol)， 且在室溫下攪拌混合物18小時。用DCM(1〇 mL)稀釋反應 混合物，且用HC1水溶液（2 M，2xl5 mL)洗滌。經相分離 濾筒乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標 題化合物（0.388 g，95%): *H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.38 (s, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.95 (t, 1H) 157003.doc • 147· 201217336 LCMS Rt=1.43分鐘，MS m/z 268 [M-H] 製備29 丁烷-2-磺醯胺

HUN

將丁烧-2-項醯氯（0.800 g，5.10 mmol)小心添加至氮氧 化錢溶液（約35% ’ 5.00 mL)之經冷卻溶液中，且劇烈撥掉 反應混合物4小時》在真空中蒸發溶劑。用丙_濕磨所得 殘餘物。在真空中蒸發濾液，且用EtOAc/庚烷（1:1)濕磨殘 餘物’得到呈澄清油狀之標題化合物（0.487 g，70%): *Η NMR (400 MHz; CDC13)： δ 0.95 (t, 3Η), 1.20 (t, 3H), 1.35 (m，1H)，1.90 (m，1H)，2.75 (m, 1H)，6.60 (br，2H)。 製備30 4-[(5-氣-6-氟》比啶-3-基）氧基】-2,5-二氟-N-(甲基磺醯基）苯 曱醯胺

在在、封小瓶中’將曱烧續醢胺（52.0 mg，〇·547 mmol)懸 浮於MeCN(3 mL)中。依序添加2,3,4,6,7,8,9，1〇_八氫嘧啶 并[l，2-a]氮呼（0.085 mL，0.57 mmol)、4-[(5-氯_6·氟吡咬 _ 3_基）氧基]-2,5-二氟苯曱酸4-甲基笨酯（製備67，215 〇 •148· 157003.doc

S 201217336 mg ’ 0.546 mmol)。在45°C下加熱混合物2小時。在 EtOAc( 1 5 mL)中稀釋反應混合物，接著用1 〇%檸檬酸水溶 液（2x15 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真 空中濃縮。將所得固體分配於DCM(10 mL)與水（10 mL)之 間。再用水（2x 10 mL)洗滌有機層且在真空中濃縮，得到 呈白色固體狀之標題化合物（75 mg)。將EtOAc(15 mL)添 加至經合併之水層中。接著用水（3xl〇 mL)洗滌有機層， 經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到第二批呈白色 固體狀之標題化合物（75.0 mg，35%): *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.44 (s, 3Η), 6.79-6.84 (q, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 7.96-8.01 (q, 1H)，8.71-8.75 (br，1H)。 LCMS Rt=l_29分鐘，MS m/z 381 [MH] + 19F NMR (400 MHz, CDC13): -73.88, -112.29, -132.68 製備31 4-[(5-氣-6·異丁氧基"比啶-3·基）氧基】苯甲醯胺

Me

將4-[(5-氣-6-異丁氧基吼咬-3-基）氧基]苯甲腈（製備32 , 162 mg，0.535 mmol)及碳酸鉀（150 mg，1〇85 麵〇1)懸浮 於DMSO(3 mL)中。逐滴添加過氧化氫水溶液（〇 25〇 ， 8.08 mmol)(放熱反應）’且在室溫下攪拌混合物18小時。 157003.doc •149- 201217336 用EtOAc(15 mL)稀釋反應混合物，且用氽“， 用水（2x15 mL)洗 滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空 你具二中濃縮，得到白 色固體’在DCM中濕磨該固體，得到標題化合物。在扣 中濃縮濾液’且再用DCM濕磨經處理之殘餘物，得到二 批呈白色固體狀之標題化合物（經合併之兩批，85 〇 一 49%)： 叫， Ή NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 〇.98 (s, 3H) 2.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.29 (bj 1H)! 7.85-7.88 (m，3H)，7.91 (br，1H)，8.01 (d，1H)。 ’ LCMS Rt=1.64分鐘，MS m/z 321 [MH] + 製備32 4-[(5-氣-6-異丁氧基吼啶-3-基）氧基]苯甲腈

將5 -氣-6-異丁氧基吼。定_3_醇（製備16，145 mg，0.719 mm〇l)及碳酸鉀（4〇〇 mg，2.561 mmol)溶解於 DMSO(3.00 mL)中。接著添加4-氟苯甲腈（200 mg，1.651 mmol)，且在 U0°C下加熱混合物18小時。用Et0Ac(l5 mL)稀釋反應混 合物’且用水（15 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾 且在真空中濃縮。藉由用含〇至20〇/〇 EtOAc之庚烷溶離進 行石夕膠層析來純化粗物質，得到呈澄清油狀之標題化合物 (162 mg . 74%): 157003.doc

•150· S 201217336 !H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.97 (d, 1H)，8.05 (d，1H) » LCMS Rt=1.64分鐘，MS m/z 303 [MH] + 製備33 4-{【5-氣-6-(三氟甲基）响啶-3-基]氧基}苯甲醛

將5-氣-6-(三氟曱基）吡啶-3-醇（製備83，250 mg，1.266 mmol)添加至4-氟苯曱醛（150 mg，1.209 mmol)及碳酸鉀 (260 mg，1.881 mmol)於DMSO(5 mL)中之溶液中。在85°C 下攪拌混合物18小時，接著在125°C下攪拌72小時。用 EtOAc(15 mL)稀釋混合物，且用水（2x10 mL)洗滌。經硫 酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由用含〇至 20% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化粗油狀物，得 到呈黃色油狀之標題化合物（26.5 mg，70%): NMR (400 MHz; CDC13)： δ 7.20-7.24 (m, 2H), 7.47-7.48 (ds 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 8.37-8.38 (d, 1H), 10.01 (s, 1H)。 LCMS Rt=1.65分鐘，未觀測到分子離子。 製備34 2,5-二K1-4-經基-N-(甲基項酿基）苯甲酿胺 157003.doc -151· 201217336

將鹽酸於二噁烷中之溶液（4 Μ，30 mL)添加至4-第三丁 氧基-2,5-二氟-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺（製備35，176 g ’ 5·73 mmol)中，且在室溫下攪拌所得溶液。3小時後，在真 空中濃縮反應混合物，且將殘餘物與DCM 一起反覆共沸， 得到呈白色固體狀之標題化合物（1 g，1〇〇%): NMR (400 MHz; CDC13): δ 3.25 (s，3H)，6.60 _ 6.68 (m， 1Η), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 9.80 - 9.95 (br, 1H), 10.50 - 10.65 (br, 1H) LCMS Rt—0.72分鐘 ’ MS m/z 250 [M-H].，252 [MH] + 製備35 4-第三丁氧基-2,5-二氟-N_(甲基磺醯基）苯甲醯胺

將第二丁醇钟（1.46 g，13.0 mmol)添加至2,4,5-三敗-N- (甲基磺醯基）苯曱醯胺（製備27，i.5 g，5 924 mm〇1)於 DMSO(10 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌。3小時後， 再添加第二丁醇鉀（140 mg，1.3 mmol)，且再授摔1 $小 時。用EtOAc及10%檸檬酸水溶液稀釋反應混合物。水層 之;?Η值呈酸性。再用10%檸檬酸水溶液及鹽水洗膝有機 157003.doc

S -152· 201217336 層，接著經硫酸鎂乾燥’過濾且在真空中濃縮，得到呈奶 白色固體狀之標題化合物（1.76 g，· lH NMR (4〇〇 MHZ^ C^13):51.45 (s, 9H), 3.42 (s, 3H) 6.88 - 6.93 (m, 1H), 7.80 - 7.87 (m, 1H)5 8.70 - 8.85 1H) 〇 ’ 製備36 S-氣-4·{【5-氣-6-(1-氟小甲基乙基）响咬-3基】氧基卜2·氣苯 甲酸4·甲基苯酯

將5-氣-2,4-二氟苯曱酸4·曱基苯酯（製備26, i4i 0.199 _〇1)添加至5n(1，Ka乙基）吼咬_3醇（製備 9〇，12〇 mg，0.51 mmol)及碳酸卸⑴5 叫，〇 832 _〇ι) 於廳0(3 mL)中之懸浮液中，且在室溫下授拌所得混合 物2小時。用EtOAc(15 mL)稀釋反應混合物且用水㈣〇 mL)洗滌》經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。 接著藉由用含0至15% Et0Ae之纽溶離進^膠層析來 純化粗物質，得到標題化合物（2〇 8 mg，23%) : / 'HNMR (400 MHz; CDC13): δ ^83.^8 (d> ^ 2 ^ (§ 3H)，2.33 (s，3H)，6.78-6.81 (d，1H)，7.08-7.u (m，2H) 7.22-7.24 (m, 2H), 7.43 (m, 1H) 8 25 R oa „ ’ nj，m-8.26 (d，iH)，8.28 8.29 (m，1H)。 157003.doc •153- 201217336 LCMS Rt=1.87分鐘，MS m/z 452 [MH] + 製備37 4_[(5-氣-6-異丁氧基吡啶-3-基）氧基】-2,5-二氟苯甲酸

將4-[(5-氯-6-異丁氧基吼啶-3-基）氧基]-2,5-二氟苯甲酸 乙酯（製備38，150 mg，0.3 89 mmol)及氫氧化鋰（250 mg， 10.44 mmol)溶解於水（2.5 mL)及 THF(2.5 mL)中，且在室 溫下攪拌72小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶 解於EtOAc(10 mL)中，用水（10 mL)及HC1水溶液（2 Μ，1〇 mL)洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得 到呈白色固體狀之標題化合物（140 mg，100%): *H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3Η), 0.99 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 7.04-7.08 (q, 1H), 7.76-7.80 (q} 1H)，8.01 (d, 1H)，8.10 (d, 1H)。 LCMS Rt=1.72分鐘，MS m/z 358 [MH] + 製備38 4-[(5-氣-6-異丁氧基《tb咬-3-基）氧基】_2,5-二氣苯甲酸乙醋

F 157003.doc -154- 201217336 將2,4,5-三氟苯甲酸乙酯（135 mg，0.661 mmol)及碳酸鉀 (156 mg，1.129 mmol)溶解於 DMSO(3.0 mL)中。逐份添加 5-氣-6-異丁氧基吡啶-3-醇（製備16，127.5 mg，0.632 mmol)，且在室溫下授拌混合物2小時。在EtOAc(l〇.〇 mL) 中稀釋反應物，且用鹽水（3 χ 10 mL)洗務。經硫酸鈉乾燥 有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由用含0至10% EtOAe 之庚烷溶離進行矽膠層析來純化殘餘物，得到呈澄清油狀 之標題化合物（155 mg，35%)，其靜置時凝固： *H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3Η), 0.99 (s5 3H), 1.28 (t5 3H), 2.05 (m, 1H)} 4.10 (d, 2H), 4.29 (q, 2H), 7.1〇 (q，1H), 7.82 (q，1H)，8·02 (d，1H)，8.10 (d，1H)。 LCMS Rt=1.77分鐘，MS m/z 386 [MH] + 製備39 1-異丙基-1H-吲唑-5-醇

將5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜丨·異丙引 唾（製備40，23 8 mg ’ 0.819 mmol)、三氫氟化三乙胺（132 mg ’ 0.819 mmol)及甲醇組合，且在室溫下於氮氣氛圍下 攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物再溶 解於甲醇氨溶液中，且再次在真空中濃縮。再次重複該程 序，且藉由用含0至30% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析 157003.doc •155- 201217336 來純化殘餘物’得到標題化合物（123 mg，86%): lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.60 (d, 6Η), 4.82 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.90 (br, 1H) 〇 Ms m/z 177 [MH] + 製備40 5_{[第二丁基（二甲基）矽娱•基]氧基}-i_異丙基-m-吲唾

將氫化鈉（60。/。油分散液’ 211 mg ’ 5·28 mmol)添加至5- {[第二丁基（一甲基）碎炫《基]氧基}-lH-0引。坐（製備41，1 〇9 g ’ 4.40 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中，且在室溫下授 拌15分鐘。接著在50°C下加熱溶液18小時，接著在回流下 加熱8小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、〇·5 \檸 檬酸水溶液及鹽水洗滌’接著經硫酸鎂乾燥，過攄且在真 空中濃縮。藉由用含0至10% EtOAc之庚烷溶離進行石夕膠 層析來純化所得殘餘物，得到呈澄清油狀之標題化合物 (261 mg，20%): NMR (400 MHz，CDC13): δ 0.20 (s，6H)，1_〇〇 (s，9H)， 1.59 (d，6H)，4.82 〇，1H)，6.97 (d，1H)，7.08 (s，1H)，7.30 (d，1H)及 7.89 (s，1H)。 MS m/z 291 [MH] + 157003.doc - 156- s 201217336 製備41 5-{【第三丁基（二曱基）矽烷基】氡基卜1H吲唑

Me^.Me |^Me Me一Si-Me Η 將5-羥基吲唑（3.0〇 g，22 37 mm〇1)、氣化第三丁基二曱 基矽烷（4.05 g，26.8 mmol)及咪唑（2.28 g，33.5 mmol)於 DCM(50 mL)中混合，且在室溫下攪拌丨8小時。將反應混 合物傾倒於0.5 N擰檬酸水溶液中，且用DCM(3x25 mL)萃 取。經硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過濾且蒸發至乾燥。 藉由用含0至50% EtOAc之己烷溶離進行矽膠層析來純化 殘餘物’得到呈橙色固體狀之標題化合物（5 〇9 g，90%): ln NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.21 (s, 6Η), 1.00 (s, 9H), 7.11 (d, 1H)，7.13 (s，1H) 7.52 (d, 1H)及 8.06 (s, 1H)，未觀 測到NH。 MS m/z 249 [MH]+, 247 [M-H]' 製備42 6-氯喹啉-8-醇

Cl

將6-氯-8-曱氧基啥嚇(製備43，10 g，51.6 mmol)添加至 157003.doc -157- 201217336 0比咬鹽酸鹽（43 g，375 mmol)中，且在150°C下加熱混合物 1小時。用水（200 mL)稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫納 水溶液驗化至pH=8，過渡且在真空中濃縮。藉由用含5〇/〇 至10% EtOAc之石油醚溶離進行矽膠層析來純化所得粗產 物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（5.6 g，70%): *H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 4.76 (br, 1Η), 7.16 (m, 1H), 7.33 (m，1H)，7.46 (m，1H)，8.06 (m，1H)，8.76 (m，1H)。 製備43 6-氛-8-甲氧基喹啉

在室溫下，將濃硫酸（40 mL)添加至4-氣-2-甲氧基笨胺 鹽酸鹽（20 g，127 mmol)、間硝基苯磺酸鈉鹽（42.4 g，190 mmol)、棚酸（1〇 g，161.8 mmol)、硫酸亞鐵（6.0 g，21.5 mmol)及甘油（400 mL)之混合物中。在140°C下加熱混合物 3〇分鐘。用水（500 mL)稀釋反應混合物，且用1〇〇/0氫氧化 鈉水溶液將pH值調整至10。添加DCM(1 L)，撲;拌30分 鐘’經矽藻土過濾，且分離各層。用DCM(2x500 mL)萃取 水層’且用鹽水（500 mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫 酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由用含20% EtOAc之石油 醚溶離進行矽膠層析來純化所得粗產物，得到呈液體狀之 標題化合物（14.2 g，58%): 157003.doc •158· 201217336 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 4.09 (s, 3H), 7.〇l (nij m) 7.38 (m，1H)，7.46 (m，1H)，8.03 (m，1H)，8.90 (m，1H)。 製備44 2-異丙氧基鳴咬-5-醇

在〇°c下、於氮氣氛圍下，將過氧單硫酸鉀（i 4〇 g , 2.27 mmol)之水溶液（5 mL)逐滴添加至2異丙氧基· (4,4,5,5-四甲基二氧硼味_2•基）嘧啶（製備45，Μ。 mg，1.89 mmol)於丙酮（5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌 混合物2小時，接著過濾，且用水（3〇 mL)稀釋濾液，且用 EtOAc(lx20 mL)萃取。用鹽水（2x20 mL)洗滌有機層經 硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發。將所得油狀物溶解於 DCM中，且藉由用含〇至5〇/〇 Me〇H(含1〇0/〇氨水）之dCM溶 離進行矽膠層析來純化，得到固體。將該固體懸浮於乙醚 中且蒸發’得到呈白色固體狀之標題化合物（1〇〇 mg， 34%)： *H NMR (400 MHz; CDC13): δ 1.37 (d, 6H), 1.97 (br, 1H), 5.14-5.31 (m，1H)，8.20 (s，2H)。 LCMS Rt=l〇分鐘，Ms m/z 153 [M-H]- 製備45 2-異丙氧基-5-(4,4,5，S-四曱基-1，3,2-二氧硼咮·2-基）嘧啶 157003.doc -159- 201217336

在室溫下、於氮氣下，將5-溴·2_異丙氧基嘧啶（l7l 〇 g’ 787.8 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（290.0 g，ιι42〇 mmol)、乙酸 lf(237.0 g ’ 2360 mmol)及 1，Γ-雙（二笨基鱗 基）二茂鐵二氯化把（9.10 g，12.44 mmol)於二 °惡烧（1.〇 中混合。在95 °C下加熱混合物30分鐘，接著在1 〇5加熱 直至反應完成。用水（1000 mL)及DCM(2 L)稀釋溶液，接 著經矽藻土過濾。分離各層’且用水（1 L)洗滌有機層，經 硫酸鈉乾燥’過渡並蒸發’得到油狀物。藉由用含〇至5 % EtOAc之己烷溶離進行矽膠層析來純化該油狀物，得到呈 白色固體狀之標題化合物（162 g，54%): *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30-1.32 (m, 10Η), 5.22-5_28 (m，1H)，8.70 (s，2H)。 未觀測到分子離子。 製備46 6 -異丙氧基β比咬-3-醇

將5-氣-6-異丙氧基吡啶_3·醇（0.288 g，1.54 mmol)溶解 157003.doc -160- 201217336 於絕對乙醇（5 mL)中，且加熱至回流。接著添加1 〇%鈀/碳 (0.085 g，0.799 mmol)及甲酸銨（1.35 g，0.0214 mol)，且 在氮氣下於回流下攪拌混合物1小時。在氮氣流下於 arbocel®襯墊上過濾反應混合物，且用Me〇H(15 mL)洗 滌β在真空中濃縮濾液。接著在EtOAc(20 mL)中稀釋所得 粗物質，且用水（30 mL)洗滌。接著經硫酸鈉乾燥有機 層’過濾’且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化 合物（0.23 g，97%): *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.20-1.22 (d, 6Η), 5.00-5.09 (m, 1H), 6.54-6.56 (d, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.63-7.64 (d, 1H), 9.18 (s, 1H) LCMS Rt=0.72分鐘，MS m/z 154 [MH] + 製備47 3 -氣-2 -填咬

將 2-溴-3-氣吡啶（6.25 g，0.033 mol)及碘化鈉（14.5 g， 0.10 mol)溶解於丙腈（26 mL)中。接著將氣（三曱基）矽烷 (4· 1 mL，32 mmol)逐滴添加至混合物中。停止鼓泡後，在 氮氣下使反應混合物達到回流，維持2小時。在EtOAc(75 mL)中稀釋混合物，且用水（50 mL)洗滌三次。接著經硫酸 鈉乾燥有機層，過濾’且在真空中濃縮，得到呈淺黃色固 體狀之標題化合物（6.69 g，86%): 157003.doc 201217336 lHNMR(400 MHz，d6-DMSO):S 7.42-7.45 (q，lH)，7.94-7.97 (m，1H), 8.30-8.32 (m，1H) LCMS Rt=1.38分鐘，MS m/z 240 [MH] + 製備48 3 -氣-2 -環丙基n比咬

將3-氣-2-溴吡啶（5.0 g，26 mmol)及磷酸三鉀（19.3 g， 90.9 mol)懸浮於曱苯（40.0 mL)及水（2.0 mL)中。對混合物 進行音波處理10分鐘，接著將環丙基麵酸（1.12 g，13.0 mmol)、二乙酸把（0.093 g，0.414 mol)及三環己基膦 (0.243 g，0·867 mol)添加至反應混合物中，在l〇〇°C下於 氮氣氛圍下將其趁熱添加至經預熱之DrySyn®中，維持2 小時。接著將環丙基g朋酸（1.12 g，13.0 mmol)、二乙酸鈀 (0.093 g，0.41 mol)及三環己基膦（0·243 g ’ 〇.87 mol)添加 至反應混合物中’且攪拌混合物2小時。接著將環丙基酉朋 酸（1.12 g，13.0 mmol)、二乙酸鈀（0.093 g，0.41 mol)及三 環己基膦（0.243 g，0.87 mol)添加至反應混合物中，且再 授拌混合物2小時。接著在室溫下攪拌反應混合物丨6小 時。用EtOAc(40.0 mL)及水（4〇.〇 mL)稀釋反應混合物，且 在氮氣流下於arbocel®襯墊上過濾。分離有機層，且依序 用10%擰檬酸水溶液（3x25.0 mL)、鹽酸水溶液（1.0 Μ， 3x20.0 mL)洗務。棄去有機層，且藉由小心添加飽和碳酸 •162· 157003.doc

201217336 氫鈉水溶液（10 0.0 mL)再次驗化水層。用第三丁基曱基醚 (3x20.0 mL)萃取產物。再次用10%擦檬酸水溶液（25.0 mL) 洗滌經合併之有機物。接著經硫酸鈉乾燥有機層，過滤， 且在真空中濃縮，得到呈淺棕色油狀之標題化合物（2 45 g，62%)。 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94-1.01 (m, 4H), 2.40- 2.48 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.33-8.34 (m，1H)。 LCMS Rt=2.27分鐘，MS m/z 154 [MH] + 製備49 3-氣-2-異丁基吡啶

將3-氯-2-蛾吡啶（1.552 g’ 6.482 mmol)、異丁基晒酸 (0.725 g，7.112 mmol)、碳酸鉀（2.7 g，0.0195 mol)及氧化 銀（3.8 g，0.0164 mol)懸浮於THF(25 mL)中。使混合物脫 氣三次’且添加1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵_二氣化（π)纪 一氣曱烧（1:1)(0.520 g，0.637 mmol)。在 75°C 下於氮氣下 加熱反應混合物7小時。用EtOAc(15 mL)稀釋混合物，且 用鹽酸水溶液（2.0 Μ，2x15 mL)洗滌。棄去有機層，且藉 由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)鹼化水層。用 EtOAc(2xl5 mL)萃取產物。合併有機物，經硫酸納乾燥， 157003.doc -163- 201217336 過濾’且在真空中濃縮。藉由用含〇至5% Et〇Ac之庚烷溶 離進行石夕膠層析來純化所得粗物質，得到呈無色油狀之標 題化合物（0.582 g ’產率53 %)。 lH NMR (4〇° MHZ* d-DMSO)： δ 〇.δ7.〇>89 (dj 6Η)? 2 〇9_ 2.17 (m, 1Η), 2.72-2.74 (d, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.83- 7.86 (m，1H)，8.44-8.45 (m，1H)。 LCMS Rt=1.30分鐘 ’ MS m/z 170 [mh] + 製備50 2-第三丁基_3_氣啡咬

Me

將 2,3-二氣吡啶（ι·〇 g，〇 〇〇68 m〇1)及碘化銅（〇 〇65 g， 〇·341 mmol)溶解於THF(6 mL)+。使混合物脫氣三次接 著用冰浴冷卻至〇。(：。接著在氮氣下將含第三丁基（氣）鎂 之乙醚（5.10 mL，0.0102 m〇i)逐滴添加至反應混合物中， 同時用冰浴保持溫度為0°c。當添加完成時，使其升溫至 室溫，維持16小時。將飽和氯化鈉水溶液緩慢添加至反應 混合物（2〇 mL)中。接著用第三丁基甲基醚（20 mL)萃取產 物。接著經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。 藉由用含0至5% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化所 得粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物（〇1 〇8 g，產率 9%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.51 (s, 3H), 7.07-7.10 (m, 157003.doc 201217336 1H)，7.61-7.63 (m，iH)，8.42-8.44 (m，1H)。 LCMS Rt=1.55分鐘，MS m/z 17〇 [MH] + 製備51 5-氣羥基甲基乙基）吼啶·3·醇

將1-(3-氯-5-羥基吡啶_2_基）乙酮（〇〇75 g，〇〇〇68 溶解於THF(2 mL)中。使混合物脫氣三次，接著用冰浴冷 卻至o°c。接著在氮氣下將含溴（甲基）鎂之乙醚（〇 3 ， 0.0009 mol)逐滴添加至反應混合物中，同時用冰浴保持溫 度為〇°c。當添加完成時，使其升溫至室溫，維持16小 時。接著將含溴（甲基）鎂之乙醚（〇 3 mL，〇 〇〇〇9 m〇l)逐滴 添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌3小時。將飽和 氯化鈉水溶液緩慢添加至反應混合物（1〇 mL)中，接著用 EtOAc(2xlO mL)萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過 滤’且在真空中濃縮’獲得呈半透明固體狀之標題化合物 (0.049 g，產率 4°/〇): 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.50 (s5 6H), 2.31 (s5 3H), 5.30 (s, 1H)，7.24-7.25 (d，1H), 8.00-8.01 (d, 1H)。 LCMS Rt=0.81 分鐘，MS m/z 188 [MH] + 製備52 3,4,6-三氟-2-甲氧基苯甲醛 157003.doc -165- 201217336

將三聚甲醛（0.960 g，0.01066 mol)及二氣化鎂（0.505 g ’ 0.005304 mol)懸浮於THF( 10·0 mL)中。添加三乙胺 (0.75 mL，0.0054 mol)，且在氮氣下攪拌混合物1〇分鐘。 接著添加2,3,5-三氟苯酚（〇.524 g，0.00027 mol)，且在回 流下搜掉反應混合物1 6小時。對反應混合物進行過濾，且 用鹽酸水溶液（2.0 Μ，15 mL)稀釋濾液。接著用第三丁基 f基醚（20 mL)萃取產物《經硫酸鈉乾燥有機層，過遽， 且在真空中濃縮。將粗物質溶解於DMF(5.0 mL)中。接著 將碳酸鉀（0.55 g，0.003979 mol)及甲基碘（0.175 mL， 0.00072 mol)添加至混合物中，在咒工下於氮氣下攪拌3小 時’接著在室溫下攪拌72小時《在飽和鹽水水溶液（15 mL)中稀釋反應物，且用第三丁基甲基醚（2〇 mL)萃取。合 併有機物’經硫酸鈉乾燥，過遽，且在真空中濃縮。藉由 用含0至10% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化所得 粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物（〇 〇8〇 g，〇 432 mmol) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.14-4.15 (d, 3H), 6.68-6.74 (m，1H)，10.27 (m，1H)。 LCMS Rt=1.07分鐘 製備53 3 -氯-2-(1,1-二氟-2 -甲基丙基）吼咬 157003.doc -166- 201217336

F F

在氮氣氛圍下，將N-乙基-N-(三氟-λ〜4〜-硫基）乙胺（5.29 mL，0.040 mol)逐滴添加至1 -(3-氣0比-2-基）-2-曱基丙-1_ 酮（0.74 g，4.4 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中。在室溫 下攪拌反應混合物240小時。將DCM添加至反應混合物（10 mL)中，繼而添加飽和鹽水水溶液（3 mL)及水（5 mL)。再 用DCM(2x 15 mL)萃取水層。合併有機物，經硫酸鈉乾 燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由用含0至10% EtOAc之 庚烷溶離進行矽膠層析來純化所得粗物質，得到呈棕色油 狀之標題化合物（0.803 g，產率44%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.06-1.07 (d, 6Η), 2.74-2.90 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H)。 製備54 1-(3-氯吡啶-2-基）-2-甲基丙-1-酮

在〇C下、於氮氣氣圍下，將含氣（異丙基）鎮之thf(3 5.0 mL，0.070 mol)逐滴添加至氣-2-吡啶腈（5.01 g，〇 〇36 mol)於THF(100 mL)中之溶液中。添加完成後，將其在〇〇c 下保持2小時。將反應混合物傾倒於冰（1 〇 〇 g)中，接著用 157003.doc •167- 201217336 鹽酸水溶液（2.0 Μ，100 mL)酸化至pH=3。接著用

Et〇Ac(3x100 mL)萃取產物。合併有機物，經硫酸鈉乾 燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由用含3%至1〇% Et〇Ac之 庚院溶離進行石夕膠層析來純化所得粗物質，得到呈黃色、由 狀之標題化合物（1.98 g，產率15%): >H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18 (d, 6Η), 3.70 (m, ιΗ), 7.34 (m，1H)，7.78 (m，1H)，8.52 (m，1H)。 LCMS Rt=2.89分鐘，MS m/z 184 [MH] + 製備55 3-氣- 2- (1,1-二氣乙基）*»比咬

根據製備53，使用1-(3-氯吡啶-2-基）乙酮製備： *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.04-2.13 (t, 3H)} 7.32-7.34 (m，1H)，7.78-7.81 (m，1H)，8.49-8,51 (m，1H)。 LCMS Rt=1.24分鐘，MS m/z 178 [MH] + 製備56 環丙醇 D^〇h 在〇°C下連續攪拌下，將H202水溶液（3 0%，20 mL，200 mmol)逐滴添加至環丙基目朋酸（0.62 g，7.2 mmol)於ι〇% NaOH7jc溶液（5 mL)中之懸浮液中。在〇°C下攪拌所得混合 •168· 157003.doc

S 201217336 物1小時》用飽和Na2S203水溶液淬滅反應混合物’且用 Ε^Ο萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾，且在 0°C下於真空中濃縮。將物質溶解於Et2〇(15 mL)中，添加 4 A分子篩’且在室溫下靜置隔夜，得到呈淺黃色油狀之 標題化合物（140 mg，33%> : lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.43 (m, 4 Η), 3.36 (m, 1 Η)。 製備57 3-氣-2-(二氟甲氧基）啦咬

在室溫下、於氮氣氛圍下，將2_羥基吡啶（1 〇 g，7 7 mmol)緩慢添加至NaH(〇.34 g，8·5 mmol)於無水乙腈中之 懸浮液中，且攪拌10分鐘《接著添加氟化鉋（〇丨2 g，〇 77 mmol)，繼而緩慢添加二氟（氟續醯基）乙酸三曱基石夕院酯 (1·7 mL，2·1 g，8·5 mmol)。用水淬滅反應混合物，且在 真空中移除大部分溶劑。將殘餘物分配於水與Et〇Ac之 間。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾， 且在真空中濃縮，得到i淺黃色油狀之標題化合物〇 3 g，產率 94%): !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.09 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.78 (d，1H)，8.10 (d，1H)。 157003.doc 201217336 LCMS Rt=1.37分鐘，MS m/z 180 [MH] + 製備58

6-d9-第三丁氧基_5-氣吡啶-3·醇 D ^ D

OH 在〇°C下’將過氧化氫溶液（30%，0.462 mL，4.52 mmol)分五份添加至2-第三丁氧基-3-氣-5-(4,4,5,5-四曱基_ 1，3,2-二氧蝴味-2-基）°比咬-d_9_(製備 112，1.21 g，3.773 mmol)於MeOH/H2O(30 mL:10 mL)中之溶液中。在室溫下 授拌反應混合物3.5小時。添加硫代硫酸鈉水溶液（〇. 1 μ， 20 mL)，接著在室溫下攪拌5分鐘，且用50 mL EtOAc萃 取。用鹽水（2x30 mL)洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥且在真 空中蒸發，得到呈黃色油狀之粗物質。藉由用含〇至6〇〇/。 EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化粗物質，得到呈壤 白色固體狀之標題化合物： *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.73 (s, OH), 7.24 (d, 1H), 7.69 (d，1H)。 LCMS Rt=1.27分鐘，MS m/z 209 [M-H]- 製備59 5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯 -170· 157003.doc

201217336

依序將二碳酸二第三丁醋（22.7 g，104 曱基吡啶-4-胺（0.635 g，5.20 mmol)逐份添加至5_氯_2,4- 二氟苯曱酸（1〇.〇 g’ 51.9 mmol)於第三丁醇（14〇〇 mL)中 之溶液中。在45°C下於氮氣下攪拌混合物64小時。在真空 中濃縮溶劑’接者添加EtOAc(50.0 mL)。用鹽酸水溶液 (1.0 Μ ’ 50.0 mL)、接著用飽和氫氧化鈉水溶液（丨〇 M， 50.0 mL)且最後用鹽水（50·0 mL)洗滌混合物。經硫酸鈉乾 燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。在用30% EtOAc於庚 烷中之溶液溶離下，經二氧化矽襯墊過濾所得油狀物，得 到呈無色油狀之標題化合物（11.6 g，90%): !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.50 (s, 9Η), 7.62-7.67 (m, 1Η), 7.94-7.98 (m，1Η)。 LCMS Rt=2.98分鐘 製備60 2,4-二氟苯甲酸第三丁酯

將2,4-二氟苯甲酸（1 g，6.32 mmol)、碳酸二第三丁酯 (2.76 g，12.65 mmol)及 4-二曱基胺基0比 口定（77 mg ’ 0.63 157003.doc • 171 · 201217336 mmol)於第三丁醇（10 mL)中之溶液加熱至4〇〇c，維持18小 時。用2 M HC1水溶液泮滅反應物，且萃取至Et〇Ας中。 用NaOH溶液（1 Μ)洗滌經合併之有機物且蒸發，得到呈黃 色油狀之標題化合物（1.1 g，81%): ]H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.57 (s, 9Η), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 1H) ο LCMS Rt=3.14分鐘，未觀測到分子離子。 製備61 3,4,5-三氟苯甲酸第三丁酯

向iBuOH溶液（1〇 mL)中依序添加3 4 5_三氟苯甲酸〇 〇〇 g 5.67 mmol)、4-一 甲基胺基 〇比咬（70 mg，0.57 mmol)及 碳酸一第二丁酯（2.48 g，11.35 mm〇1)。在4〇〇c下加熱反應 混合物1 8小時，用i M HCi水溶液淬滅，且用Et〇Ac萃 取。乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮，得到呈無色油 狀之標題化合物（1.31 g，1〇〇。/〇): H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.56 (s, 9H), 7.60 (t, 2H) ° LCMS Rt=3.59分鐘，未觀測到分子離子。 製備62 4_[(5-氣-6·異丙氧基《比啶_3基）氧基】_'5二氟苯甲酸 157003.doc

S -172- 201217336

將4-[(5-氣-6-異丙氧基吼啶-3·基）氧基]-3,5-二氟苯甲酸 第三丁酯（製備 145，426 mg，1.06 mmol)及LiOH( 100 mg) 添加至THF:水（1:1)溶液中，且在50°C下加熱3小時。接著 用1 M HC1水溶液淬滅反應物，且用EtOAc萃取。乾燥經 合併之有機物且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題 化合物（342 mg，產率94°/〇): NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.33 (d, 6Η), 5.25 (m, 1H), 7.52 (s，1H)，7·76 (d，2H)，7.81 (s，1H) » LCMS Rt=3.59分鐘，MS m/z 344 [MH] + 製備63 2,4,6-三氟苯甲酸第三丁酯

將碳酸二第三丁酯（4.95 g，22 7 mm〇1)添加至24,6三氟 苯曱酸（2.0 g，ιι·3 mmol)&4_二曱基胺基吡啶（139 mg， 1·14 mmol)於iBu〇H(30 mL)中之溶液中，且在4〇。(：下加熱 反應混合物18小時。接著用1 M HC1水溶液淬滅反應混合 物，且萃取至Et0Ac中。依序用1 M NaOH水溶液、鹽水洗 滌紐合併之有機物，乾燥且在真空中濃縮，得到呈淺黃色 157003.doc -173- 201217336 油狀之標題化合物（2.63 g，產率52%): iH NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.58 (s，9H)，6.67 (t，2H)。 LCMSRt=3.16分鐘，未觀測到分子離子。 製備64 2,3,4,6-四氟苯甲酸

將（2,3,4,6-四氟苯基）曱醇（1.50§，8.33 111111〇1)、過碘酸 鈉（8.91 g，41_6 mmol)及氣化釕（111)(345 mg，1.67 mmol) 添加至MeCN(20 mL)、水（10 mL)及四氯化碳（20 mL)之混 合物中。在室溫下授拌反應物6小時，接著經arb〇cel(用 EtOAc溶離）過濾，且在真空中蒸發濾液。藉由用EtOAc溶 離進行矽膠層析來純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之標 題化合物（1.60g，產率99°/〇): 丨11 NMR (400 MHz，CD3〇D): δ 5.06 (m，1H)。 LCMSRt=1.74分鐘’未觀測到分子離子 製備65 2,3,4,6·四氟苯甲酸第三丁酯

157003.doc -174- 201217336 將碳酸二第三丁酯（3·63 g，16.7 mmol)添加至2,3,4,6-四 氟苯曱酸（1.60 g，8·88 mmol)、4-二曱基胺基吡啶（102 mg，0.83 mmol)於tBuOH(20 mL)中之混合物中，且在40°C 下加熱16小時。用1 M HC1水溶液淬滅反應混合物，且用 EtOAc萃取。依序用1 M NaOH水溶液、鹽水洗滌經合併之 有機物，且在真空中蒸發。藉由用含50% EtOAc之庚烷溶 離進行矽膠層析來純化所得粗物質，得到呈無色油狀之標 題化合物（1.25 g，產率59%): lR NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.57 (s, 9Η), 6.73-6.85 (m, 1H)。 LCMS Rt=3.84分鐘，未觀測到分子離子》 製備66 3-氣-2-d7-異丙氧基吡啶

經1分鐘，將d8-異丙醇（4.71 mL，61.5 mmol)於無水 THF(10 mL)中之溶液緩慢添加至NaH(60%，於礦物油 中）(2.46 g，61.5 mmol)於無水THF(50 mL)中之懸浮液中。 10分鐘後，在5°C(冰浴）下經5分鐘添加2-氟-3-氯吡啶（5.05 g，38.4 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。接著使反應物升 溫至室溫，攪拌18小時。用THF(20 mL)稀釋反應物’冷卻 至5°C (冰浴），且用水（5〇 mL)淬滅。用EtOAc(50 mL)萃取 157003.doc -175- 201217336 混合物。添加鹽水以幫助分離。經硫酸鎂乾燥有機物，過 滤’且在真空中濃縮’得到粗油狀物，藉由用含〇至30〇/〇 EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化該油狀物，得到呈 無色油狀之標題化合物（5.37 g，產率53。/0): lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.78-6.81 (m, 1Η), 7.60-7.62 (m，1H)，8.03-8.04 (m, 1H)。 LCMSRt=1.41分鐘，未觀測到分子離子e 製備67 4-(5-氣-6-氟吼啶-3-基氧基）-2,5-二氟苯甲酸對甲苯酯

將碳酸卸（1.40 g’ 10.14 mmol)添加至2,4,5-三氟苯甲酸 4 -甲基苯醋（製備12，1.80 g，6.76 mmol)、5 -氣-6-氟0比0定-3-醇（1.05 g，7.10 mmol)於DMSO中之溶液中，且在室溫 下授拌混合物18小時。在EtOAc(50 mL)中稀釋反應混合 物’用水（2x25 mL)洗滌’且經硫酸鈉乾燥有機層，過 濾，且在真空中濃縮。接著藉由用含10%至50% EtOAc之 庚烧溶離進行矽膠層析來純化剩餘粗物質，得到標題化合 物（1.48 g，56%): !H NMR (d6-DMSO)： δ 2.30 (m, 3Η), 7.15 (m5 2H), 7.30 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (m, 1H)。 157003.doc •176· 201217336 LCMSRt=5.05分鐘，未觀測到分子離子 製備68 N-(第二丁基項酿基）-2,4,5-三氟苯甲醯胺

將N-[3-(二曱基胺基）丙基]-ν’ -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (〇·41 g ’ 2.1 mmol)、4-二甲基胺基吡啶（0.26 g，2.1 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.9 mL，4.2 mmol)添力σ 至2，4,5-三氟苯甲酸（0.25 g，1.4 mmol)於DCM中之溶液 中。10分鐘後，添加丁烷-2-磺醯胺（製備29，0.29 g，2丄 mmol) ’且使反應物在室溫下靜置18小時。在真空中渡縮 反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白 色固體狀之標題化合物（0·19 g，產率31%): 咕 NMR (400 MHz; d6_DMSO): δ 1.0 (m，3H)，1.3 (s，3h) 1.6 (m，1H)，1·9 (m，1H), 3.5 (m，1H)，7.7 (m，1H)，7.8 (叫 1H)。 LCMS Rt=2.26分鐘，MS m/z 294 [M-H]· 製備69 5-氣-6-環丙基吡啶-3-醇 \人

157003.doc -177- 201217336 向圓底燒瓶中饋入含3 -氣-2-環丙基η比咬（製備48，0.475 g，3.092 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（〇 98〇 g，3 859 m〇l)及 4,4_二第二丁基-2,2·聯吡啶（0.025 g，0.093 mmol) 之庚烧（1.55 L)。經15分鐘，使反應混合物在真空與氮氣 之間循環6次。接著添加二_μ_甲醇根基二銥（Ir_Ir)_環 辛-1，5-—稀（1:2)(0.063 g，〇〇93 mmt^)，且在室溫下於氮 氣氛圍下攪拌反應物18小時。蒸發反應混合物至乾燥，得 到紅色黏性油狀物。將所得油狀物溶解於丙酮（丨0 〇 mL) 中，且用冰浴冷卻至o°c。接著將含過氧單硫酸鉀（2 55 g，4.15 mmol)之水（10.0 mL)逐滴添加至混合物中，且在 此溫度下檀拌1小時。接著在第三丁基曱基喊（25 ·〇 mL)中 稀釋反應物，且用鹽水（3x25.0 mL)洗滌。接著經硫酸納乾 燥有機層，過濾’且在真空中濃縮。藉由用含〇至3 〇% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠層析來純化所得粗產物，得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物（0.220 g，1.28 mmol， 42%)： *Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.81-0.85 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.94-7.95 (d, 1H)，10.05 (s, 1H) 〇 LCMS Rt=1.85分鐘，MS m/z 170 [MH] + 製備70 5-氣-4-[(5-氣-6-環丙基咕啶-3-基）氧基】-2-氟苯甲酸4_甲基 苯酯 I57003.doc -178-

201217336

經5分鐘’將5-氯-2,4-二氟苯曱酸4-甲基笨酯（製備26， 0.330 g，1.168 mmol)逐份添加至5-氯-6-環丙基η比咬_3_醇 (製備 69，0.214 g，1.262 mmol)及碳酸鉀（0.32 g，2.315 mmol)於DMSO(5.0 mL)中之懸浮液中。在室溫下授拌混合 物3小時，接著分配於水（20.0 mL)與第三丁基甲基醚（2〇.〇 mL)之間。再用水（2x20.0 mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥 有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由用含0至5% EtOAc之 庚烷溶離進行矽膠層析來純化所得粗產物，得到呈白色固 體狀之標題化合物（0.289 g，0.668 mmol，57%): !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.97-1.00 (m, 2H), 1.00-1.07 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.89 (d, 1H)，8.23 (d，1H)，8.37 (d，1H)。 LCMS Rt=3.60分鐘，MS m/z 432 [MH] + 製備71 5-氣-4-{【5-氣-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基）咕啶-3-基]氧基卜2-氟 苯甲酸第三丁酯

CI 157003.doc -179- 201217336 將碳酸鉀（3.02 g ’ 21.85 mmol)逐份添加至5-氯-2,4-二氟 苯甲酸第二丁酉曰（製備59’ 2.26 g，9.09 mmol)、5 -氣-6- (2,2,3,3-四氟丙氧基）吡啶-3-醇（製備73，2.25 g，8.67 mmol)於DMSO(13.5 mL)中之懸浮液中。在室溫下於氮氣 下攪拌混合物3小時。添加第三丁基甲基醚（5〇.〇 mL)，且 用水（3 X50.0 mL)洗滌混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過 濾，且在真空中濃縮。將所得油狀物懸浮於庚烷（2〇 〇 mL) 中，且在真空中濃縮。將所得固體懸浮於庚烷（2〇 〇 mL) 中，且加熱至90 C直至完全溶解。在攪拌下冷卻混合物， 且藉由過濾收集殘餘固體。在真空中濃縮濾液，且將所得 固體懸浮於庚烷（1〇.〇 mL)中，且加熱至9〇°c直至溶解。再 次在攪拌下冷卻混合物，且藉由過濾收集殘餘固體。合併 兩批’得到呈白色固體狀之標題化合物（2 58 g，5 29 mmol » 61%): !H NMR (400 MHz, d6-DMSO)： δ 1.52 (s, 9Η), 4.93 (t, 2H) 6.50-6.78 (m，1H)，7.08 (d，1H)，7.95 (d，1H)，8.08-8.14 (m 2H)。 ， LCMS Rt=3.4l 分鐘，MS m/z 522 [MH] + 製備72 5-氣-4-{[5-氣-6-(1，1，3,3-四氟丙氧基）吡啶_3-基]氧基卜2_氟 苯甲酸

Cl 157003.doc 201217336 將三氟乙酸（5.0 mL)添加至5-氣-4-{[5-氯-6-(2,2,3,3-四 氟丙氧基）°比咬-3-基]氧基}-2-氟苯甲酸第三丁酯（製備71， 2.56 g ’ 5.24 mmol)於DCM(5.0 mL)中之溶液中，且在室溫 下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，接著用 EtOAc(30.0 mL)稀釋。用鹽酸水溶液（2xl5 〇 mL)洗滌有機 層。經硫酸鈉乾燥有機層’過濾，且在真空中濃縮，得到 黃色油狀物。將此油狀物溶解於庚烷（2〇 〇 mL)中，且在回 流下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。藉由過濾分離出呈白 色固體狀之標題化合物（1.98 g，4.58 mmol，87%): !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.93 (t, 2H), 6.50-6.78 (m，1H)，7.05 (d，1H)，7.99 (d, 1H)，8.10-8.15 (m，2H)。 LCMS Rt=2.63分鐘 ’ MS m/z 432 [MH] + 製備73 5-氣-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基）吡啶_3-醇

在〇°c下，將過氧化氫溶液（30%水溶液，30 2 m]L，〇 % 111〇1)添加至3-氣-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基）_5_(4,4,5,5_四甲基_ 1，3,2-二氧硼咮-2·基）吡啶（製備74，81 〇 g，〇 22 m〇1)於曱 醇（500 mL)中之溶液中，且使反應物升溫至室溫且攪拌4 小時。用10%硫代硫酸鈉溶液（100 mL)淬滅反應混合物， 且在真空下移除曱醇。用Et〇Ac(2x25〇 mL)萃取所得混合 157003.doc -181 - 201217336 物，分離經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發， 得到黃色油狀物。藉由用含10% EtoAc之庚烧溶離進行石夕 膠層析來純化此油狀物’得到呈黏性無色油狀之標題化合 物（46.7 g，82%): NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.60 (t, 2Η), 5.60 (br, 1H), 5.95-6.20 (m，1H)，7.36 (s，1H)，7.70 (s, 1H)。 LCMS Rt=2.43分鐘，MS m/z 257 [ΜΗ]- 製備74 3-氣-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧 棚咪-2-基）"比咬

向二頸燒瓶中饋入3-氣-2-(2，2,3,3-四氟丙氧基）。比咬（製 備75，71.0 ’ 0.3 mol)及庚烷（350 mL)。使混合物在氮氣與 真空之間循環三次。接著添加雙頻哪醇根基二硼（74 〇 g， 0.3 mol)及二第三丁基聯吡啶（4 7〇 g，n 5 mm〇i)，且再次 使混合物脫氣且保持於氮氣氛圍下。接著添加二_μ_甲醇 根基二銀（Ir-Ir)-環辛 _1ϊ5_ 二烯（1:2)(6.00 g，9〇5 mni〇1)， 且在室溫下攪拌所得混合物16小時》接著冷卻反應混合物 至〇°c，且逐滴添加MeOH(70 mL)，接著在真空中濃縮， 且將所得混合物分配於Et〇Ac(500 mL)與水（300 mL)之 157003.doc

S -182- 201217336 間。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到棕色 油狀物。藉由用含0至10% EtOAc之庚烷溶離進行石夕膠層 析來純化此油狀物’得到呈無色油狀之標題化合物（81 g， 75%)： lR NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.36 (s, 12H), 4.82 (t, 2H), 5.95-6.23 (m, 1H), 8.05 (s，1H)，8.40 (s，1H)。 MS m/z 370 [M] + 製備75 3-氣-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基）吼啶

在 〇°C 下，將2,2,3,3-四氟丙-1-醇（60.0 g，0.45 mol)添加 至NaH(60o/〇於油中之分散液，15.20 g，0.63 mol)於無水 THF(450 mL)中之漿液中，且使反應混合物升溫至室溫， 接著攪拌1小時。添加2,3-二氯吡啶（45.0 g，0.30 mol)，且 加熱反應物至緩緩回流，維持16小時。冷卻反應混合物至 室溫，且在真空中移除溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(300 mL)與鹽水（2〇〇 mL)之間。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且 蒸發，得到呈黃色油狀之標題化合物（71 g，96%): NMR (400 MHz，CDC13): δ 4.75 (t，2H)，5.95-6.2 (m， 1H)，6.95 (m，1H)，7_65 (m，1H)，8.12 (m，1H)。 LCMS Rt=3.07分鐘，分子離子不可見 157003.doc •183· 201217336 由針對製備15所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 製備 名稱 數據 76 5-經基-2-異丙氧基於驗猜 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.37 (d, 6Η), 5.28 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.01 (d，1H)。 77 5-氯-6-曱氧基。fcb。定-3-醇 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.96 (s，3 H)，7.29 (d, 1 H)，7.70 (d，1 H)。 LCMS:Rt=1.00 78 5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基） °比咬-3-醇 LCMSRt=2.61 分鐘 MS m/z 228 [MH]+ 79 5-氣-6-((1-甲基環丙基)甲氧 基)°比啶-3-醇 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.40 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.80 (br, 1H), 7.30 (s, 1H)，7.65 (s，1H)。 80 5-氣-6-[(l-曱基派咬-4-基） 氧基]吡啶-3-醇 ]Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.02 (br, 2H), 1.20 (br, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.62 (br, 2H), 1.93 (br, 2H), 4.20 (br，1H)，6.41 (s, 1H)，6.78 (s，1H)。 81 5-氯-6-(環丙基甲氧基）。比 啶-3-醇 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.30 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.85 (br, 1H), 7.30 (s, 1H)，7.60 (s, 1H)。 82 5_ 氯-6-(2,2,3,3,3-五氣丙氧 基)吡啶-3_醇 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.80 (t, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.65 (s，1H)。 由類似於針對製備44所述之方法的方法來製備以下製 劑。 製備 名稱 數據 83 5-氣-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.48-7.49 (d, 1H), 8.17-8.18 (d, 1H), 11.42(s，1H)。 157003.doc -184- 201217336 製備 ----- 名稱 數據 84 ............— —丨·— 5-氣-6-異丁基η比唆-3-醇 *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.84-0.86 (d, 6H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.59-2.61 (d, 2H), 7.19-7.20 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 10.14 (s，1H)。 85 5-氯-6-(環丙氧基比啶-3-醇 1HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.82 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。 86 6-第三丁基-5-氣《比咬-3-醇 W NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.37 (s, 9H), (d5 1H), 7.99 (d, 1H), 10.13 (s，1H)。 87 5-氯-6-(1,1-二氟-2-甲基丙 基)吡啶-3-醇 !H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.96-0.97 (d, 6H), 2.69-2.84 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 10.99 (s, 1H)。 88 5-氣-6-異丙氧基η比咬-3-醇 *H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.24-1.26 (d, 6H), 5.08-5.17 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 9.65 (br，1H)。 89 1-(3-氯-5-羥基吡啶-2-基） 乙酮 !H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 2.52 (s, 3H), 7.28-7.29 (d, 1H), 8.15-8.16 (d, 1H)，11.24 (s，1H)。 90 5-氯-6-(1，1---氣乙基)。比。定_ 3-醇 lU NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.95-2.04 (t, 3H), 7.37 (d, 1H), 8.09 (d，1H)，10.96 (s，1H)。 91 5·氯-6-[2-氟-1-(氟甲基）乙 氧基]»比啶-3-醇 -—----- 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.68 (d, 2 H), 4.80 (d, 2 H), 5.49 (m, 1 H), 7.31 (d，1 H), 7.67 (d，1 H)。 92 5-氯-6-(二氟曱氧基比。定· 3-醇 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.32 (t，1H)，7.38 (d，lH)，7·73 (d，1H)。 93 5-氯-6-dl-異丙氧基吡啶-3-醇 cXXh !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.36 (s，6H)，7.28 (d，1H)，7.69 (d，1H)。 157003.doc -185- 201217336

94 於-6--3-三 似 稱氣唆 /第醇 類 / 各/5-Dth/6-3- 由 〇 劑 製備 95 96 100

D Ν'

數據 丙氧基吡。定_ !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.77 OH ~·---______ (s, 1H), 7.28 (d, 1 H), 7.68-7.69 (d, 1 H)。 ~對'製備58所述之方法的方法來製備以下製

數據 I，3,3、三氟丙氧基)

丁氧基-5-氣〇比啶 •氣-6-( 吡咬-3| g氟~2'曱基丙氧基) 。比啶11環己氧基) Ϊ5ί(2,2-二氟乙氣 π 基三氟内'2-基氧 醇 由針對製備14所述 以下製劑。 之方法 97 98 99 157003.doc Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.7 (m, 2H), 4.5 (t, 2H), 5.24 (br, 1H), 7.3 (s，1H)，7.7 (s, 1H) » !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.60 (s, 9H), 6.9 (br, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.65 (s，1H) 〇 (400 MHz，CDCU): δ 1.45 (s, 3Η), 1.50 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 4.95 (br, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)。 Ή NMR (CDC13j 400 MHz): δ 2.1 (m, 8H), 3.8 (s3 1H), 5.2 (br, 1H), 7.3 (s，1H), 7.7 (s，1H) » !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.50 (m, 2H), 5.75 (br, 1H), 6.07 (m, 1H), 7.26 (s，1H)，7.82 (s，1H)。 !H NMR (400 MHz CDC13): δ 1.4 (d, 3H), 5.1 (br, 1H), 5.6 (m, 1H), 7.3 (s, 1H)，7.65 (s，1H)。 使用適當試劑及條件來製備

S -186- 201217336 製備 名稱 數據 101 2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基_ I，3,2-二氧硼咮_2_基)菸鹼腈 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.33 (s, 12Η), 1.39 (d, 6H), 5.47 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.64 (d, 1H)。 102 3-氣-5-(4,4,5,5-四曱基_ι，3,2-二 氧硼咪-2·基)-2-(三氟甲基)〇比啶 103 3-氯-2-異丁基 _5_(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧蝴味_2_基)n比咬 !H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.87-0.89 (d, 6H), 1.29 (s, 12H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.75-2.77 (d, 2H), 7.89-7.89 (d, 1H), 8·60 (d，1H)。 104 2-第三丁基-3-氣-5-(4,4,5,5-四甲 基· 1，3，2_^一氧侧味-2-基)π比咬 ]Η NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.29 (s, 12H), 1.43 (s, 9H), 7.85-7.86 (d, 1H)，8.58 (d，1H)。 105 3 -氣-2-( 1，1 ·二氟-2-甲基丙基)_5· (4,4,5,5-四曱基·1，3,2-二氧侧味_ 2-基)°比啶 — 106 3-氟-2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3，2-二氧硼咮-2-基)吡啶 】H NMR. (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.27-1.30 (m, 18H), 5.32-5.38 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 8.15 (m，1H) 〇 107 Ι-g-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚味_2·基)《·比咬_2·基]乙酮 - 108 3-氣-2-(1,1-二氟乙基）-5_ (4,4,5,5·四甲基-l，3,2-二氧硼咪-2_基)°比咬 - 109 3-氯-2-[2-氟-1-(氟曱基）乙氧 基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼味-2-基)η比咬 LCMSRt=1.89 分鐘 MS m/z 334 [MH]+ 110 3-氣-2-(二氟甲氧基)_5_(4,4,5, 5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪_2-基） 0比咬 LCMSRt=1.82 分鐘 MSm/z305 [MH]+ 111 3-氯-2-(環丙氧基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-I，3,2-二氧硼味_2_基)吡啶 LCMSRt=1.87 分鐘 MSm/z296[MH]+ 157003.doc •187- 201217336 製備 112 名稱_ 2-d9-第三丁氧基-3-氣-5: (4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基)0比啶 cd3 D3C、/CD,

Me 113 3-氣-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧硼咪-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙氧 基)吡啶 1H 3-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)- 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 味-2-基)吡咬 115 3-氣-2-d7-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基） D比口定

數據_ !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.32 (s, 12H), 7.92 (d, 1H), 8.36 (d，1H)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： 1.3 (s, 12H), 2.7 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 8.0 (s，1H)，8.4 (s，1H)。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (s, 12H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.62 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.19-5.30 (m, 1H), 7.93 (s, 1H)，8.28 (s，1H)。 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.34 (s, 12H), 7.95 -7.96 (d, 1H), 8.38 (d，1H)。 116 3-氯-2-dl-異丙氧基_5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基） 0比咬

Me, D ,Me

Ή NMR (400 MHz, CDC13): l 1.34 (s, 12H), 1.39 (s, 6H), 7.95-7.96 (d，1H)，8.38 (d，1H)。 157003.doc 201217336 製備 名稱 數據 117 3-氯-2-(( 1 -甲基環丙基)曱氧基)-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼 咮-2-基)。比啶 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.42 (m, 2Η), 0.60 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 15H), 4.22 (s, 2H), 7.97 (d，1H), 8.35 (d，1H)。 118 2-第三丁氧基-3·氣-5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼味·2·基)吡啶 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.25 (s, 12H), 1.60 (s, 9H), 7.80 (s，1H)，8.4 (s，1H)。 119 3-氯-2-(環丙基甲氧基）·5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼味-2-基)。比咬 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.41-0.38 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 13H), 4.27 (d, 2H), 7.97 (d, 1H)，8.37 (d，1H)。 120 3-氯-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)_ 5·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2·二氧硼 咮-2-基)吡啶 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.30 (s, 12H), 4.85 (t, 2H), 8.00 (s，1H)，8_30 (s，1H)。 121 3-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)·5_ (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧爛咪_ 2-基)。比咬 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.35 (s, 12H), 1.50 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 8.00 (s, 1H)，8.40 (s，1H)。 122 3-氣-2-(4,4-二氣^環己氧基)_5_ (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼 〇東_ 2-基)β比啶 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.4 (s, 12H), 2.1 (m, 8H), 5.4 (m, 1H), 8.0 (s，1H), 8.4 (s，1H)。 123 3-風-2-(2,2-二氟乙氧基）_5_ (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咪· 基)°比啶 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.30 (br, 12H), 4.60 (m, 2H), 6.20 -5.90 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (s，1H)。 124 丑-氯^”二七冬四曱基硼柬小 基)-2-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基） °比咬 !Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.4 (s, 12H), 1.5 (d, 3H), 5.8 (m, 1H)，8.0 (s，1H)，8.4 (s, 1H)。 125 3-氯-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧硼味-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧 基)°比咬 ------- !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.35 (s, 12H), 4.86 (m, 2H), 8.05 (d，1H)，8.38 (d, 1H)。 由針對上述製備13所逑之方法，使用適當試劑及條件來 製備以下製齊J。 157003.doc -189· 201217336 製備 名稱 數據 126 2-異丙氧基菸鹼腈 ]Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.40 (d, 6Η), 5.41 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.85 (d, 1H)，8.32 ㈣，1H)。 127 3·敗-2-異丙氧基。比咬 'H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.29-1.31 (d, 6H), 5.25-5.34 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.93-7.94 (m，1H)。 128 3-氣-2-[2-敦-1-(氟曱基)乙 氧基]吡啶 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.71 (d, 2H), 4.83 (d, 2H), 5.64 (m, 1H), 6.91 (d，1H), 7.68 (d, 1H)，8_03 (d，1H)。 129 3-氣·2-(環丙氧基户比σ定 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.85 (m, 4 H), 0.35 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.63 (d，1 H)，8.13 (d，1 H)。 130 2-d9-第三丁氧基-3-氣 。比0定 D3C^^CD3 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 6.72 -6.80 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 8.00 (m，1 H)。 131 3-氣-2-(3,3,3-三氟丙氧基） °比。定 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.7 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.6 (d, 1H^，8.0 (s, 1H)。 132 3-氣-2-[(l-曱基哌啶斗基） 氧基]。比啶 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.81-1.96 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.58-2.75 (m, 2H), 5.12-5.20 (m, 1H), 6.76-6.82 (m，1H)，7.62 (d，1H), 8.01 (d, 1H)。 133 3-氣-2-dl-異丙氧基°比°定 D !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.39 (s, 6H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H)。 134 3-氣-2-((1-曱基環丙基）甲 氧基)°比啶 ]Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.43 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)。 157003.doc •190- 201217336 製備 名稱 數據 135 3-氯-2-(環丙基曱氧基） 。比咬 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.03-0.01 (m, 2Η), 0.26-0.21 (m, 2H), 0.96 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.24 (m，1H)，7.64 (m，1H)。 136 2-第三丁氧基-3-氯吡啶 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.6 (s, 9H), 6.80 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.0 (s, 1H)。 137 3-氯-2-(2,2,3,3,3·五敗丙 氧基)°比°定 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.95 (t, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.05 (d, ih5。 138 3-氯-2-(2-氟-2-曱基丙氧 基)。比咬 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.50 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.85 (m, 1H)，7.65 (d，1H)，8.00 (d，1H)。 139 3-氯-2-(4,4-二氟環己氧 基)吡啶 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.1 (8H, m), 5.3 (1H, m), 6.8 (1H, m), 7.6 (1H, d)，8_0 (1H，m)。 140 3-氯-2-(2,2-二氟乙氧基） 0比咬 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.60 (2H, m), 6.08 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7·63 (1H，d), 8.05 (1H，d)。 141 3_ 氣-2-(1，1，1··二氟丙-2-基 氧基比啶 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.6 (d, 3H), 5.8 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.6 (m, 1H)，8.0 (m, 1H)。 142 3-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基） °比咬 ]Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.83 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m，1H)。 由針對製備7所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 製備 名稱 數據 143 5-氣-4-{[5-氯-6-(四氮-2H-哌 喃-4-基乳基)吼°定-3-基]氧基}-2-氟苯曱酸第三丁酯 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.41 (s, 9H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 2H), 5.10-5.18 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.73 (s，1H)，7.81 (d, 1H)。 157003.doc -191 - 201217336 製備 名稱 數據 144 4-[(5-氣-6-異丙氧基。比咬-3_基） 氧基]-2-氟苯甲酸第三丁酯 lH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.30 (d, 6Η), 1.51 (s, 9H), 5.18-5.24 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.72-6.83 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H) 〇 145 4-[(5-氯-6-異丙氧基吼啶-3-基） 氧基]-3,5-二氟苯曱酸第三丁酯 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.36 (d, 6H), 1.58 (s, 9H), 5.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.80 (s, 1H)。 146 4-[(5-氣-6-異丙氧基。比啶-3-基） 氧基]-2,6-二氟苯曱酸第三丁酯 - 147 5-氣-4-(5-氣-6-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吧唆-3-基氧基)-2-氟苯 曱酸第三丁酯 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.58 (s, 9H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.17-2.39 (m, 5H), 2.61-2.72 (m, 2H), 5.06-5.17 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (s，1H)，7.92 (d，1H)。 148 4-(5-氣-6-異丙氧基°比咬-3·基氧 基)-2,3，6-三氟苯甲酸第三丁酯 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.40 (d, 6H), 1.59 (s, 9H), 5.30 (m, 1H), 6.36-6.47 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.88 (s，1H)。 149 5-氯-4-(5-氯-6-氣°比°定-3-基氧 基)-2-氟苯曱酸第三丁酯 ]Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.55 (s, 9H), 7.20 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.20(m, lH)，8.20(m，1H)。 150 4-(5-氣-6-(2,2,2-二氣乙氧基)。比 17定-3-基氧基)-2,5-二氟苯曱酸 第三丁酯 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.6 (9H, s), 4.8 (2H, q), 6.6 (1H, m), 7.5 (lH,s)，7.7(lH,m)，7.8(lH，s)。 151 4-(5-氣-6-((1-曱基環丙基)曱氧 基户比咬-3-基氧基)·2,5-二1苯 曱酸第三丁酯 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.40 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 4.20 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)。 152 4-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)°比°定_ 3-基氧基)-2,5-二氟苯甲酸第三 丁酯 LCMS Rt=1.80分鐘。未觀測到分 子離子。 157003.doc • 192· 201217336 製備 名稱 數據 153 4-(6-第二丁氧基-5-氯。比°定·3-基 氧基)-2,5-二氟苯曱酸第三丁酯 !H NMR (400 MHz CDC13)： δ 1.62 (s, 9Η), 1.65 (s, 9H), 6.6 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H)。 由針對製備8所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 製備 名稱 數據 154 4-(5-氣-6-異丙氧基°比唆-3-基氧 基)-2,6-二氟苯曱酸 !Η NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (d, 6H)，5.30 (m，1H), 5.57 (d， 2H)，7.61 (d，2H), 7.90 (s，1H)。 155 4-(5-氯-6-((1-甲基環丙基）曱氧 基)。比咬-3-基氧基)-2,5-二氟苯 甲酸 lK NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.40 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H)，7.80 (m，1H)，7.90 (s, 1H)。 156 4-(5·氣-6-(¾丙基甲氧基)°比°定-3-基氧基)-2,5-二氟苯曱酸 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.30 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.25 (m5 1H), 4.15 (d, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)。 157 4-(6-第三丁氧基-5-氯η比啶-3-基 氧基)-2,5-二氟苯甲酸 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.6 (s, 9H), 6.6 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.9 (m，1H)，7_95 (s，1H)。 由針對製備22所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 製備 名稱 數據 158 5-氯-4-{[5-氣-6-(四氫-2H-旅喃-4-基氧基)σ比咬-3-基] 氧基}-2-氟苯曱酸 巾 NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.60-1.75 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 5.20-5.28 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.40 (br, 1H)。 159 4-(5-氯-6-異丙乳基°比°定-3_ 基氧基)-2-氟苯曱酸 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (d, 6H), 5.27-5.39 (m, 1H), 6.72-6.81 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H)。 157003.doc •193- 201217336 製備 名稱 數據 160 5-氯-4-(5-氣-6-(1-曱基哌啶-4-基氧基)°比啶-3-基氧基)-2-氟苯曱酸 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.92-2.53 (m, 4Η), 2.62 (s, 3H), 3.18-3.67 (m, 4H), 5.22-5.37 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 8.05 (d, 1H)。 161 4-(5-氣-6-異丙氧基°比°定-3_ 基氧基)-2,3,6-三氟苯曱酸 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.37 (d, 6H), 5.26 (m, 1H), 6.27-6.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H^，7.82 (s，1H)。 162 5-氣-4·(5-氣-6-敗。比咬_3_基 氧基)-2-氟苯曱酸 NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ 7.20 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.30 (m, 1H)。 163 4-(5_ 氣-6-(2,2,2-二氟i 乙氧 基)°比。定-3-基氧基)-2,5-二敗 苯甲酸 ]H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.8 (2H, q), 6.7 (1H, m), 7.5 (1H, s), 7.8 (1H, m)，7·9 (1H，s)。 由針對製備9所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 製備 名稱 數據 164 2,5-二氟-4-[(6-異丙氧基°比 啶-3-基)氧基]苯曱酸4-曱基 苯酯 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29-1.30 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.18-5.24 (m, 1H), 6.83-6.85 (d, 1H), 6.99-7.04 (q, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.01-8.05 (q，1H)，8.12-8.13 (d, 1H)。 165 4-[(5-氣-6-異丁基°比°定-3-基） 氧基]-2,5-二氟苯曱酸4-甲基 苯酯 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.90-0.92 (d, 6H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.77-2.78 (d, 2H), 7.17-7.18 (d, 2H), 7.25-7.27 (d, 2H), 7.36-7.40 (q5 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05-8.10 (q，1H)，8.45 (d，1H)。 166 4-[(5-氣-6-環丙基吡啶-3-基） 氧基]-2,5-二氟苯甲酸4-甲基 苯酯 ]Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.95-1.00 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.28-7.32 (q, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.04-8.08 (q，1H), 8.38 (d，1H)。 157003.doc -194- 201217336 製備 名稱 數據 167 4-[(6-第三丁基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-2,5-二氟苯甲酸4-甲 基苯酯 *H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.45 (s, 9Η), 2.31 (s, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.82-7.83 (d, 1H), 8.05-8.09 (m，1H), 8.43 (d，1H)。 168 4-[〇 啶 酸4. C cd3、 C C 5-d9-第三丁氧基-5-氯吡 ;-基)氧基]-2,5-二氟苯甲 -曱基苯酯 :DfcD F !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.37 (s, 3H), 6.66 - 6.74 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.91 (d, 2H) 〇 169 4-[( 3-基 甲！ C 5-氯-6-d7-異丙氧基°比咬_ 〇氧基]-2,5-二氟苯甲酸4-k苯酯 F 4 NMR (400 MHz; CDC13): δ 2.38 (s, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H)。LCMS Rt=1.86 分鐘 MS m/z 442 [MH]+。含有至多 50% D8類似物。由LCMS確認：Rt=1.86 分鐘。MS m/z 443 [MH]+ 170 4-[( 3-1 曱！ [ h3c、 C C 5-氯-6-dl-異丙氧基°比〇定· :)氧基]-2,5-二氟苯甲酸4-k苯酯 二 ch3 F *H NMR (400 MHz; CDC13): δ 1.42 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H)。 171 4-(5-氣-6-(2,2,3,3-四氟丙氧 基)0比°定-3-基氧基)-2,5·二敦 苯曱酸對甲苯酯 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.30 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.00 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.85 (m，2H)。 由針對製備36所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 157003.doc •195· 201217336 製備 172 名稱 數據 5-氯-4-[(5_氣-β-異丁氧基°比咬_ 3-基）氧基]-2-氟苯甲酸4-甲基 苯酯 JH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (s, 3Η), 1.00 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H)。 173 5-氯-4-{[5-氣-6-(1，1-二氟乙基） 吼啶-3-基]氧基}-2-氟苯甲酸4_ 甲基苯酯 *Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.02-2.12 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.52-7.55 (d, 1H), 8.05-8.06 (d, 1H), 8.27-8.29 (d, 1H), 8.54-8.55 (d，1H)。 174 5_氣_4-{[5-氯-6-(1-羥基-1-曱基 乙基)°比啶-3-基]氧基}-2-氟苯甲 酸4-甲基苯酯 *H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.58 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.27-7.27 (m, 2H), 7.31-7.33 (d, 1H), 7.85-7.86 (d, 1H), 8.25-8.27 (d, 1H), 8.2 (d，1H)。 175 5-氣-4-{[5-氯-6-(l，l-二氟-2-甲 基丙基)。比啶-3-基]氧基}-2-氟苯 曱酸4-曱基苯酯 'H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.00-1.02 (d, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.76-2.87 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.55-7.58 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.27-8.29 (d, 1H)，8.58 (d, 1H)。 176 5-氣-4-({5-氯-6-[2-氣-1-(氟曱 基）乙氧基]°比啶-3-基}氧基)-2-氟苯甲酸4-甲基苯酯 LCMS Rt=1.62 分鐘 MS m/z 486 [MH]+ 177 5-氣-4-{[5-氣-6-(二氟曱氧基)口比 啶-3-基]氧基}-2-氟苯曱酸4-曱 基苯酉旨 LCMSRt=1.92 分鐘 MS m/z 458 [MH]+ 178 5_氣-4-{[5-氣-6-(環丙氧基）0比 啶-3-基]氧基}_2_氟笨甲酸4_曱 基笨醋 !H NMR (400 MHz; CDC13)： δ 0.87 - 0.91 (m，4 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 7.49 (d, 1 H)，8.02 (d，1 H)，8.23 (d，1 H)。 179 5-氣-4-{[5-氯-6-(2,2,3,3,3-五氟 丙氧基)D比°定-3-基]氧基}·2_氟苯 曱酸4-甲基苯酯 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.37 (s, 3H), 4.89 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.23 (d, 1H)。 157003.doc •196·

201217336 製備 名稱 數據 180 5-氣-4-{[5-氣-6-(2-氟j-2-曱基丙 氧基)°比啶-3-基]氧基}-2-氟苯曱 酸4-甲基苯酯 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.46 - 1.54 (m, 6Η), 2.37 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.92 (d，1H)，8.22 (d，1H)。 181 5·鼠·4·(5-氣-6·異丙氣基ϋ比淀_3_ 基氧基)-2-氟笨甲酸對曱苯酯 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40 (d, 6H), 2.37 (s, 3H), 5.35 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)，8.20 (d, 1H)。 182 5-氯-4-(5-氣-6-(2,2-二氣乙氧基） 吼啶-3 -基氧基)-2-氟苯甲酸對 曱苯酯 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.35 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)，8.20 (s，1H)。 184 5-氣-4-[(5-氯-6-d7-異丙氧基0比 啶-3-基)氧基]-2-氟苯曱酸4-曱 基苯酯 D D D>LDJtD D^r^D f J /-VMe Cl 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.38 (s, 3H), 6.60-6.62 (d, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.93-7.94 (m，1H)，8.22-8.23 (d，1H)。 185 5-氯-4-[(5-氯.-6-dl-異丙氧基0比 啶-3-基)氧基]-2-氟苯甲酸4-曱 基苯酯 Me|Me F 〇 ^ CI JH NMR (400 MHz; CDC13): δ 1.40 (s，6H)，2.18 (s，3H)，6.60 (d， 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 7.20 -7.25 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)，8.21 (d，1H)。 186 5-氯-4-{[5-氯-6-(2,2,2·三 1 乙氧 基)°比0定-3-基]氧基}-2_敦苯曱酸 4-曱基苯酯 !H NMR (400 MHz; CDC13): δ 2.39 (s, 3H), 4.84 (q, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.23 (d, 1H)。 由針對製備3 1所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 157003.doc -197- 201217336 以下製劑。 製備 名稱 數據 187 4-[(5-氣-6-異丙氧基》比σ定-3-基)氧基]-2-甲氧基苯甲 醯胺 !H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.37 (s, 3 Η), 1.39 (s, 3 Η), 3.94 (s, 3 Η), 4.61 (br, 2Η), 5.33 (t, 1 Η), 6.56 (d, 1 Η), 6.80 (d, 1 Η), 7.63 (d, 1 Η), 7.92 (d, 1 Η), 7.98 (d, 1 H)。 188 4-[(5-氣-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]苯曱醯胺 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.90 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.75 (m, 1H)，7.90 (m，3H)，8.05 (m，1H)。 189 4-[(5-氣-6-異丙氧基。比咬-3-基)氧基]苯曱醢胺 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.35 (d, 6H), 3.25 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (s，1H)，7.95 (m，4H)，8.00 (s，1H)。 190 3-氯-4-[(5·氣-6-甲氧基。比 啶-3-基)氧基]苯甲醯胺 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.80 (s，3H)，6.99 (m，1H)，7.40 (m，1H)，7-80 (m，1H\ 8.05 (m, 2H)。 191 3-氣-4-[(5-氯-6-異丙氧基 吡啶-3-基)氧基]苯甲醯胺 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.38 (6H, d), 5.25 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.4 (2H, br), 7.80 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.15 (1H, m) 〇 192 4-(6-亂喧琳-8-基氧基)· 2,5-二氟苯甲醯胺 'H NMR (400 MHz, de-DMSO): δ 6.88 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.63-7.69 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.86 (m, 1H)。 193 4-(5-氣唾嚇^ -8-基氧基)_ 2,5-二氟苯曱醯胺 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.78 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.94 (m, 1H)。 194 2,5-二氟-4-(4-甲氧基"比 啶-3-基氧基)苯甲醯胺 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.84 (s, 3H), 6.71 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 8.35 (br, 1H), 8.43 (m, 1H)。 195 2,5-二氟-4-(咪唑并[l，2-a] 。比啶-8-基氧基)苯甲醯胺 *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62-7.76 (m, 3H), 8.04 (m, 1H), 8.44 (m，1H)。 157003.doc -198- 201217336 由針對製備32所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 製備 名稱 數據 196 4-[(5-氣-6-異丙氧基。比 咬-3-基)氧基]-2-曱氧基 苯甲腈 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.41 (s, 3 Η), 1.43 (s, 3 Η), 3.90 (s, 3 Η), 5.33 (t, 1 Η), 6.47 (d, 1 Η), 6.57 (d, 1 Η), 7.44 (d, 1 Η)，7.49 (d, 1 Η)，7.89 (d，1 Η)。 197 4-[(5-氣-6-曱氧基°比咬-3_ 基)氧基]苯甲腈 - 198 4-[(5-鼠-6-異丙氧基°比°定_ 3·基)氧基]苯甲腈 - 199 3-氯-4-[(5-氣-6-甲氧基吼 淀-3-基)氧基]苯甲猜 LCMS Rt=3.50分鐘 MSm/z295 [MH]+ 200 3-氯-4-[(5-氯-6-異丙氧基 吡啶-3-基)氧基]苯甲腈 LCMS Rt=3.87分鐘 MS m/z 323 [MH]+ 201 4-(5-氣喧淋-8-基乳基)_ 2,5-二氟苯甲腈 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.49 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.92 (m, 1H)。 202 4-(6-氣啥咐-8-基氧基)_ 2,5-二氟苯曱腈 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.09 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.15 (d, 1H) 8.18 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.85 (m，1H) 〇 203 2,5-二氟-4-(4-曱氧基吡 B定-3-基氧基)苯曱猜 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.09 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.85 (m，1H) 〇 204 2,5-二氟-4-(咪唑并[l，2-a] °比<1定-8-基氧基)苯曱猜 *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.09 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.85 (m, 1H) ° 由針對製備33所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 157003.doc •199- 201217336 製備 名稱 數據 205 4-[(5-氯-6-異丙氧基"比啶-3_基)氧基]-5-氟-2-曱氧基 苯甲醛 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30-1.32 (d, 6Η), 3.83 (s, 3H), 5.21-5.27 (m, 1H), 6.83-6.84 (d, 1H), 7.56-7.59 (d, 1H), 7.86-7.87 (d, 1H), 8.03-8.04 (d, 1H), 10.15-10.16 (d, 1H)。 206 2,5-—氣-4-[(5-氣-6-異丙 氧基吧啶-3-基）氧基]苯 甲醛 NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.32-1.34 (d, 6H), 5.28-5.37 (m, 1H), 7.13-7.18 (q, 1H), 7.76-7.80 (q, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.99-8.00 (d, 1H), 10.07-10.08 (d, 1H)。 207 4_[(5-氯-6-異丙氧基吡啶-3_基)氧基]-3,6-二氟-2-甲 氧基苯甲醛 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40-1.42 (d, 6H), 4.14-4.15 (d, 3H), 5.30-5.36 (m, 1H), 6.26-6.31 (q, 1H), 7.46-7.47 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 10.25 (m，1H)。 208 4_[(5-氛-6_異丁氧基咕啶-3·基)氧基]-2-氟苯曱醛 - 209 2-[(5-氣-6-異丙氧基吡 啶-3-基）氧基]-5-曱醯基 苯甲腈 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.42-1.44 (d, 6H), 5.31-5.41 (m, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)S 7.96-7.97 (d, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H)，8.21 (d，1H), 9.95 (s，1H)。 210 氣-6-異丙氧基。比咬-3·基氧基)-2-氟-5-甲基苯 曱醛 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40 (6H, d)，2_35 (3H，s)，5.35 (1H，m)，6.40 (1H， d), 7.62 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.85 (1H, d)，10.10 (1H，s5。 211 4-(5-氣-6-異丙氧基《比 。定-3-基氧基)-3-曱氧基 苯甲醛 ]Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40 (d, 6H), 3.95 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H)，9_90 (s，1H)。 由針對製備38所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 製備 名稱 數據 212 2,5-二氣-4-{[2-(三氟曱基）σ密 啶-5-基]氧基}苯甲酸乙酯 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.41 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.62 (s, 2H卜 157003.doc .200·

S 201217336 製備 名稱 數據 213 4-(5-氯-6-異丙氧基比咬_3_基氧 基)-3-氟苯曱酸曱酯 !H NMR (400 MHz, CDC13): δΙΤ (d, 6H), 3.9 (s, 3H), 5.3 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.0 - 7.7 (m, 3H)。 由針對製備37所述之方法，使用適當試劑及條件來製備 以下製劑。 製備 名稱 數據 214 2,5-二氟_4_{[2-(三氟曱基）鳴 啶-5-基]氧基}笨甲酸 NMR (400 MHz，CDCl3iTi~ 7.31-7.35 (m, 1H), 7.87-7.92 (m 1H)，8.80 (s，2H)。 ’ 215 4-(5-氯-6-異丙氧基β比咬-3-基氧 基)-3-氟苯甲酸 W NMR (400 MHz, d6-DMSO^T 0.6 (d, 6H), 4.5 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s，1H)。 製備216 二氟甲氧基-2-環丙基吡啶

根據製備48 ’使用3-二氟曱氧基-2-溴吡啶（製備217)及 環丙基蝴酸製備。加熱反應物至95°C，維持18小時，隨後 冷卻至室溫且經arb〇cei過濾。在真空申濃縮濾液，且使用 乙酸乙酯：庚烷（1:5)溶離進行矽膠管柱層析來純化，得到 呈無色油狀之標題化合物（273 mg，58%)。 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.95 (m, 4Η), 2.3 (m, 1H), 7.05-7.42 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.25 (m, 1H)。 157003.doc 201217336 LCMS Rt-2.09分鐘，MS m/z 18ό [MH] + 製備217 3-二氟甲氧基·2-溴"Λ咬

向 2-溴-3-吡啶醇（1_26 g，7.23 mmol)於 DMF(35 mL)及水 (5 mL)中之溶液中依序添加氣二氟乙酸鈉（2 93 g，ι8 ι mmol)、碳酸铯（4.71 g ’ 14.5 mmol)。加熱反應物至 100°C，維持36小時，隨後分配於Et〇Ac與水之間。分離有 機層，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。使用Et〇Ac:庚烷 (1:3)溶離進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈無色油 狀之標題化合物（570 mg，3 5%)。 ’H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.15-7.55 (t，1H), 7.55 (m, 1Η)，7.80 (m，1Η)，8.25 (m，1Η)。 LCMS Rt=1.91 分鐘，MS m/z 226 [MH] + 製備218 2,5-二氣-4-氟苯甲酸第三丁酯

將二碳酸二第三丁酯（940 mg，4.31 mmol)添加至2,5_二 氣-4-氟苯甲酸（J· Med. Chem.，1972，15，第 79 頁；300 mg，1.44 mmol)及二甲基胺基0比咬（35 mg，0.29 mmol)於 157003.doc •202·

S 201217336 第三丁醇（10 mL)中之溶液中。在40°C下攪拌反應混合物24 小時’接著用水（10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯（3x20 mL)萃 取。乾燥（MgS04)經合併之有機層，過濾且在真空中濃 縮。藉由用庚烷：二氯曱烷（95:5至60:40)溶離進行矽膠管柱 層析來純化粗化合物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物 (251 mg，66%，預期化合物：起始物質之5.5:1混合物）。 LCMS Rt=3.19分鐘，無質量離子。 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.52 (s, 9Η), 7.15 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)。 製備219 2,5-二氯-4-(5-氣-6-環丙基吡啶-3-基氧基）苯甲酸第三丁酯

將2,5_二氣-4_氟苯甲酸第三丁酯（製備218，251 mg， 0.61 mmol)添加至5-氯_6_環丙基η比。定_3_醇（製備69，161 mg，0.61 mmol)及碳酸鉀（393 mg，1 82 mm〇1)於二曱亞砜 (5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接 著用氫氧化鈉（1 Μ，5 mL)稀釋，且用乙酸乙酯（3xl5 mL) 萃取。乾燥（MgS〇4)經合併之有機層，過濾且在真空中濃 縮。藉由用庚院：二氯曱烧（95:5至60:40)溶離進行石夕膠管柱 層析來純化粗化合物，得到呈無色油狀之標題化合物（116 mg，30%) 〇 157003.doc 201217336 LCMS Rt=4.54分鐘，MS m/z 416 [MH] + 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.96-1.03 (m, 4H), I.53 (s 9H)S 2.39-2.46 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.21 (d, 1H)} 7.84 (s 1H)，8.08 (d，1H)。 製備220 2,5-二氣-4-(5-氣-6-環丙基”比啶-3-基氧基）苯甲酸

將二氟乙酸（42 μι，0.56 mmol)添加至2,5-二氣_4·(5>氯 6-環丙基吡啶-3-基氧基）苯甲酸第三丁酯（製備219， mg，0.28 mmol)於二氣甲烷（3 mL)中之溶液中。在室溫下 攪拌反應混合物4小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶 解於曱醇（10 mL)中，接著在真空中濃縮，得到呈無色固 體狀之標題化合物（1〇〇!!^，1〇〇%>。 LCMS (8 分鐘酸性過柱）Rt=3.79 分鐘，MS m/z 36〇 [MH] + H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.95-0.98 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.30 (d, 1H) 製備221 3-氣-2-環丙基^-“一^^-四甲基-^:^二氧硼咪^-基丨吡啶 157003.doc -204· 201217336

70 mg，0.46 mm〇i)及雙 mmol)添力σ至二噁烧（1〇〇 將3-氯-2-環丙基吡啶（製備48， (頻哪酵根基）二硼（105 mg，0.41 mL)中。藉由使沁鼓泡通過溶液30分鐘而使溶液脫氣。加 熱溶液至80°C ’且添加4,4-二第三丁基_2,2_聯吡啶（24 mg，0.009 mmol)及環辛二烯（二曱氧基）銥⑴二聚體（3〇 mg，0.005 mmol)。用N2(x3)使燒瓶脫氣，且在8〇<5(：下搜拌 1 8小時。在冰浴中冷卻反應物’且藉由緩慢添加甲醇（2〇 mL)淬滅，且濃縮至乾燥，得到紅椋色油狀物《藉由用2:1 庚烷：乙酸乙酯溶離進行矽膠管柱層析來純化該物質，得 到呈無色油狀之標題化合物（32 mg，25%)。 LCMS Rt=2.26分鐘，未觀察到質量離子。 ^NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.98-1.28 (m, 4Η), 1.30 (s, 12H), 2.47-2.58 (m，1H)，7.94 (s，1H)，8.61 (s，1H) 〇 製備222 三襄甲烧績酸5 -氯-6-異丙氧基吼咬-3-基醋

向5-氯-6-異丙氧基吡啶-3-醇（製備15，1050 mg，3.37 157003.doc -205- 201217336 mmol)及三乙胺（356 mg，0.49 mL，3.52 mmol)於 DCM(10 mL)中之經攪拌冰冷溶液中經10分鐘逐份添加义苯基三氟 曱烷磺醯亞胺（633 mg，2.93 mmol)。使反應混合物升溫至 室溫，維持18小時’接著用1 μ NaOH溶液（2x5 mL)、水（5 mL)洗滌’經MgS04乾燥，過濾且蒸發，得到呈澄清油狀 之標題化合物（895 mg，95%)。 LCMS Rt=2.93 分鐘，MS m/z 278 [M-iPrH] + 'HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.38 (d, 6H), 5.28 - 5.40 (m, 1H)，7.60 (s，1H)，8.03 (s，1H)。 製備223 5-氣-6-異丙氧基-3-三異丙基矽烷硫基吡啶

將三氟甲院項酸5-氯-6-異丙氧基°比咬-3-基醋（製備222， 361 mg，1.13 mmol)及碳酸鉋（515 mg，1.58 mmol)於甲苯 (6 mL)中之混合物用氮氣充氣5分鐘，隨後依序添加三異 丙基石夕院基硫醇（344 mg，0.388 mL，1.81 mmol)於甲苯（2 mL)中之溶液、（1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氣鈀（π):二 氣曱烧錯合物（13 8 mg，0· 169 mmol)。在氮氣下使所得混 合物回流18小時。用EtOAc(10 mL)及水（10 mL)稀釋經冷 卻之反應物。分離有機層，且用飽和鹽水水溶液（10 mL)

157003.doc -206- S 201217336 洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由使用EtOAc/戊烷 作為溶離劑（0:100 - 5/95)進行矽膠管柱層析來純化殘餘 物，得到呈澄清油狀之標題化合物（422 mg，100%)，其直 接用於下一階段中。 製備224 5 -氣- 4- [(5 -氣-6-異丙氧基β比咬-3·基）硫基]-2-氣-苯甲酸4· 甲基苯酯

向5-氣_2,4_二氟苯曱酸4-甲基苯酯（製備12，275 mg， 0.97 mmol)及5-氯-6-異丙氧基-3-三異丙基石夕烧硫基°比σ定 (製備 223，420 mg，1.1 7 mmol)於DMSO(3 mL)中之經攪拌 溶液中添加碳酸鉀（269 mg，1.95 mmol)。在室溫下授拌所 得混合物2小時，接著分配於EtOAc(10 mL)與水（5 mL)之 間。分離有機層，且用水（5 mL)及飽和鹽水水溶液（5 mL) 洗滌，經MgS04乾燥，過濾，蒸發且使用EtOAc/戊烷 (0/100至1/9)溶離進行矽膠管柱層析來純化，得到呈澄清 油狀之標題化合物（352 mg，77%)，其直接用於下一階段 中〇 製備225 2-環丙基_3-(三氟曱基比啶 157003.doc -207- 201217336

在快速攪拌下，將2-漠-3-三氟曱基。比啶（5 g，22.1 mmol)、環丙基 _酸（2.09 g，24.3 mmol)及構酸三鉀（14· 1 g，66.4 mmol)懸浮於曱苯（150 mL)與水（30 mL)之混合物 中。加熱懸浮液至80°C，且藉由使N2氣體直接鼓泡通過懸 浮液30分鐘而使溶劑脫氣。接著加熱反應物至95〇c，且依 序添加三環己基膦（620 mg，2.21 mmol)、乙酸鈀（248 mg ’ 1.12 mmol)。攪拌反應物且在95°C下加熱6小時。冷 卻反應物至室溫，且在用乙酸乙酯溶離下經arb〇celTM栓塞 過濾。移除溶劑，留下暗黃色油狀物。添加TBME(300 mL)，且用2 M HC1溶液（3x200 mL)洗滌有機相。棄去有機 物。將TBME(300 mL)添加至經合併之水層中，且添加固 體碳酸氫鈉直至水層達到pH 7。移除有機層，且用 TBME(2xl〇〇 mL)萃取水層。經硫酸鎂乾燥經合併之有機 萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由用4:1庚烷：乙酸乙醋 溶離進行石夕膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈無色油狀之 標題化合物（400 mg，10%)。 LCMS Rt=2.77分鐘，MS m/z 188 [MH] + 丨HNMR (400 MHz，CDC13): δ 0.96-1.08 (m，4H), 2.28-2.38 (m，1H)，7.08 (dd，1H)，7.83 (d，1H), 8.58 (d，1H)。 製備226 5-氣-6-苯基吼啶-3-醇 -208 - 157003.doc

S 201217336

在氮氣下，向6-溴-5-氯吡啶-3-醇（製備239，100 mg， 0.48 mmol)及苯基蝴酸（117 mg，0·96 mmol)於 1，4-二鳴烧 (5 mL)中之溶液中添加2 M Na2C03水溶液（1 mL)及肆（三苯 基膦）鈀（28 mg，0.024 mmol)。在80°C下攪拌混合物3.5小 時。使反應混合物冷卻至室溫，且分配於水與EtOAc之 間。所要產物處於水相（pH值約為11)中。用10重量％ NaOH水溶液（2x15 mL)洗滌有機相。用1 N擰檬酸水溶液 中和經合併之水相，且用EtOAc(4><30 mL)萃取。用鹽水洗 滌經合併之有機相，經Na2S04乾燥，過濾，且在真空中濃 縮，得到粗產物。藉由用含0-30% EtOAc之庚烷溶離進行 矽膠層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物 (67 mg，68%)。 !HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 6.33 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.43 (m，3H)，7.66 (m，2H)，8.22 (d，1H)。 LCMS Rt=2.00分鐘，MS m/z 206 [MH] +，204 [ΜΗ]-製備227 3,3-二氟環丁烷甲酸第三丁酯

157003.doc -209- 201217336 將3,3-二氟環丁烷曱酸（1.0 g，7.3 mmol)溶解於DCM(l〇 mL)中’且在冰浴中冷卻。向溶液中逐份添加N，N_二甲基 吡啶-4-胺（92 mg ’ 0.73 5 mmol)，繼而一次性添加2_甲基 丙-2-醇（1.1 g，14.7 mmol)。逐滴添加1 μ N，N，-二環己基 碳化二亞胺於DCM中之溶液（8.1 mL，8.1 mmol)，同時保 持溫度低於10 °C。使所得漿液升溫至室溫，且授拌1 $小 時。藉由過濾移除固體’且依序用2 N HC1水溶液（2 X 15 mL)、水（2x15 mL)及飽和NaHC03水溶液（2x15 mL)洗條減 液。經NadO4乾燥有機相，過濾，且在真空中濃縮，得到 1.49 g呈白色固體與黃色油狀物之混合物形式的粗產物。 向混合物中添加戊烷（30 mL) ’接著在用戊烷溶離下經石夕 膠襯墊過濾混合物，得到呈無色油狀之標題化合物（896 mg，63%)。 *HNMR (400 MHz，CDC13)·· δ 1.47 (s，9H)，2.81 (m，5H)。 製備228 3-氣-2-(3,3-二氟環丁基）吡啶

F

在室溫下、於N2下，向1-(3-氣"比咬-2·基）-3,3-二氟環丁 烧甲酸第三丁酯（製備229 ’ 500 mg，L65 _〇1)於 DCM(6.5 mL)中之溶液中添加TFA(0.50 mL，6.6 mmol)。 授拌所得溶液18小時。在真空中移除溶劑，且添加曱苯（5 157003.doc -210- 201217336 mL)。使所得混合物升溫至9〇t，且㈣i8小時。冷卻反 應混合物至室|’且用動Ae及水稀釋。依序用飽和 NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過 濾，且在真空中濃縮，得到呈暗棕色油狀之粗產物。藉由 用3 30/ci EtOAc之庚烧溶離進行梦膠管柱層析來純化粗 產物，得到呈無色油狀之標題化合物（271 mg，81%)。 !ΗΝΜΚ (4〇〇 MHz, CDC13): δ 3.01 (m, 4Η), 3.82 (m, 1H), 7.16 (m，1H)，7.66 (m，1H)，8.50 (m，1H) LCMS Rt=1.26分鐘，MS m/z 204 [MH] + 製備229 1-(3-氣吡啶-2-基）-3,3-二氟環丁烷甲酸第三丁酯

Me

將3-氯-2-氟吡啶（5〇〇 mg，3.8 mmol)及3,3-二氟環丁烷 甲西文第二丁 g旨（製備227，877 mg，4.6 mmol)於曱苯（13 «11〇中之溶液冷卻至〇。(：。逐滴添加1,1，1，3,3,3_六曱基二矽 烧-2-胺化鈉溶液（於THF中之1 Μ溶液，5.7 mL，5.7 mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物分鐘，接著升溫 至室溫且攪拌4小時。用飽和NH4C1水溶液淬滅反應物，且 用EtOAc(3x20 mL)萃取。依序用1 n擰檬酸水溶液（3x15 mL)、鹽水（3x15 mL)洗滌經合併之有機萃取物。經Na2S04 乾燥有機相’過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之 157003.doc -211- 201217336 粗產物’藉由用含0-20% EtOAc之庚烧溶離進行石夕膠管柱 層析來純化s亥粗產物’得到呈無色油狀之標題化合物（5 〇 5 mg，44%)。 •HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40 (s, 9H), 3.41 (m, 4H), 7·23 (m，1H)，7.70 (d, 1H), 8.50 (d，1H)。 LCMS Rt=2.85分鐘，未偵測到質量離子。 製備230 5-氣-4-({5·氣-6-[(lS)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基】吼啶_3_基} 氧基）-2-氟苯甲酸4-甲基苯酯

在室溫下、於N2下’向5-氯-6-[(lS)-2,2,2-三說-1-甲基 乙氧基]0比啶-3-醇（製備231 ’ 60 mg，0.25 mmol)及5_氣_ 2,4_二氟苯甲酸4-甲基苯酯（製備26，70 mg，0.25 mm〇1)M DMSO(l mL)中之混合物中添加K2C〇3(69 mg，0,50 mmol)，且攪拌所得混合物4小時。使反應混合物升溫至 50°C且攪拌1小時，隨後冷卻至室溫且攪拌18小時。用水 淬滅反應物’且分配於水與DCM(3><5 mL)之間。經相分離 濾筒過濾混合物，用鹽水（3 mL)洗滌有機相，且經另—相 分離滤筒過濾'。藉由鼓吹N2乾燥滤液，得到粗產物，藉由 用含0-20% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠營柱層析來純化該 •212- 157003.doc

S 201217336 粗產物’得到呈無色膠狀之標題化合物（l〇8 mg，86%)。 'HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.58 (m, 3Η), 2.39 (s, 3H), 5.77 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.54 (d，1H)，7.93 (d，1H)，8.24 (d，1H)。 LCMS Rt=3.64分鐘，MS m/z 504 [MH] +，502 [ΜΗ]· 製備231 5-氯-6-【（18)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]吡啶_3_醇

向 3-氯-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2·二氧硼咪-2-基）_2-[(is)· 2，2,2 -二氣-1-曱基乙氧基]。比〇定（製備232，130 mg，0.37 mmol)於丙酮（1 mL)中之溶液中逐滴添加〇x〇ne®水溶液 mL，287 mg，0.44 mmol)，同時在〇°C下攪拌15分鐘。用 水稀釋反應混合物，且用DCM(3 X5 mL)萃取。經相分離渡 筒過濾混合物，用鹽水（3 mL)洗滌有機相，且經另一相分 離濾筒過濾。藉由鼓吹N2乾燥濾液，得到粗產物，藉由用 含0-30% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠管柱層析來純化該粗 產物’得到呈無色油狀之標題化合物（62 mg，69%>。 !HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.51 (d, 3H), 5.63 (m, 1H) 7.30 (d, 1H)，7.66 (d，1H)。 LCMS Rt=2.35分鐘，MS m/z 242 [MH] +，240 [MH]-製備232 157003.doc •213· 201217336 3-氣-S-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-2-【(lS)- 2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基】吡啶

F

Me

將3-氯-2-[(lS)_2,2,2_三氟甲基乙氧基]吡啶（製備 233 ’ 85 mg ’ 〇·38 mmol)、4,4,4'，4’，5,5,5’，5，-八甲基-2,2，-聯-1 3 9 氧硼味（115 mg，0.45 mmol)、二-μ-甲醇根基二 (IrI0-環辛·1，5_ 二烯（1:2)(7.4 mg，0.011 mm〇i)及 4,4'- 一 繁 — 一丁基-2,2’-聯°比啶（3 mg，0.011 mmol)於 TBME(2 mL)中之混合物在80。〇下於微波中加熱3〇分鐘。藉由鼓吹 、’，、烕冷劑，且在用EtOAc(30 mL)溶離下經矽膠襯墊過濾 、物在真空中濃縮渡液，得到標題化合物。該物質未 經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS Rt=1.80分鐘，MS m/z 352 [MH] + 製備233 3-氣·2-[(18)_2,2,2_三氟甲基乙氧基】吡啶

157003.doc

S -214- 201217336 在室溫下、於N2下，向3-氣-2-氟吡啶（115 mg，0.88 mmol)及（2S)-1，1，1-三氟丙-2-醇（45重量％於TBME中之溶 液，218 mg，0.88 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鉀（120 mg ’ 1.05 mmol)。添加稍稍放熱（約 40°C)。使所得溶液升溫至60。(：，維持10分鐘《用水稀釋反 應混合物且萃取至DCM(3 X5 mL)中，且經相分離濾筒過濾 混合物。用鹽水（3 mL)洗滌經合併之有機相，且經另一相 分離濾筒過濾。藉由鼓吹N2乾燥濾液，得到粗產物，藉由 用含0-30% EtOAc之庚烷溶離進行矽膠管柱層析來純化該 粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物（128 mg，65%)。 !HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.55 (m, 3H), 5.81 (m, 1H), 6.93 (m，1H)，7.69 (m，1H)，8.04 (m, 1H)。 LCMS Rt=1.38分鐘，MS m/z 226 [MH] + 製備234 5-氣-4-({S-氣-6-[(lR)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]〇比啶 基}氧基）-2-氟苯曱酸4_甲基苯酯

在室溫下、於A下，向5_氣_6_[(1R)_2,2,2_三氟甲基 乙氧基]吡啶-3-醇（製備 235，360 mg，0.86 mm〇l)&5_ 氯一 2,4-二氟苯曱酸4-曱基苯酯（製備12，242 mg，〇 86 _〇ι) 157003.doc 215· 201217336 於DMSO(2 mL)中之混合物中添加k2C〇3(237叫，丄7 mmol) ’且攪拌所得混合物5小時。用水淬滅反應物，且用 DCM(3x5 mL)萃取。經相分離濾筒過濾混合物。用鹽水（3 mL)洗滌經合併之有機相，且經另一相分離濾筒過濾。藉 由鼓吹A乾燥濾液，得到粗產物。藉由用含〇_4〇% Et〇Ac 之庚院溶離進行石夕膠管柱層析來純化該粗產物，得到呈無 色膠狀之標題化合物（429 mg，99%)。 HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.58 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.77 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.24 (d, 1H) LCMS Rt=3.64分鐘，MS m/z 504 [MH] + 製備235 5-氣-6-[(lR)-2,2,2-三氟-1·甲基乙氧基】0比咬_3_醇

向3-氯-5-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2-二氧硼味_2_基）_2-[(1尺)_ 2，2,2 -三敗-1-甲基乙氧基]0比咬（製備236，560 mg，1.59 mmol)於丙酮（5 mL)中之溶液中逐滴添力σ 〇x〇ne®水溶液（5 mL，1.24 g，1·91 mmol)，同時在〇°c下攪拌15分鐘。用水 稀釋反應混合物，且用Et〇Ac(3xl5 mL)萃取，用鹽水（15 mL)洗滌經合併之有機相’經Na2S〇4乾燥，過濾，且在真 空中濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物。藉由用含0-40% 157003.doc -216- 201217336

EtOAc之庚烷溶離進行矽膠管柱層析來純化該粗產物，得 到呈r色油狀之標題化合物（361 mg，54%) 〇 ^NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.07 (s, 3Η), 5.18 (br s} 1H), 5.64 (m，1H)，7.32 (d，1H)，7.68 (d，1H)。 LCMS Rt=2.24分鐘，MS m/z 242 [MH] +，240 [ΜΗ]· 製備236 3-氣-5·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-2-[(lR)- 2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基】β比咬

將3-氣-2-[(lR)-2,2,2-二敗-l-甲基乙氧基]〇比咬（製備 237，360 mg，1.6 mmol) ' 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八曱基_2,2，· 聯-1，3,2-二氧硼咪(486 mg，1.92 mmol)、二-μ_ 甲醇根基二 銀（Ir-Ir)-環辛-l，5-二稀（1:2)(33 mg，0.05 mmol)及 4,4，-二 第二丁基-2,2’-聯比咬（13 mg，〇·〇5 mmol)於 TBME(8 mL) 中之混合物在80°C下於微波中加熱30分鐘。藉由鼓吹乂縮 減溶劑，且在用EtOAc(50 mL)溶離下經矽膠襯墊過濾殘餘 物。在真空中濃縮渡液’得到標題化合物。該物質未經進 一步純化即用於下一步驟。 LCMS Rt=3.46分鐘，MS m/z 352 [MH] + 製備237 157003.doc *217- 201217336 3-氣-2-[(lR)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基】吡啶

在室溫下、於N2下’向3 -氯-2-氟°比咬（500 mg，3.8 mmol)及（2R)-l，l，l-三氟丙-2-醇（75重量％於TBME中之溶 液，752 mg ’ 4·9 mmol)於DMSO(7 mL)中之溶液中添加 Cs2C03(1.6 g ’ 4.9 mmol)。在80°C下攪拌所得混合物2小 時。向反應混合物中再添加500 mg (2R)-l，l，i_三氟丙_2_ 醇’且在相同溫度下再攪拌混合物2.5小時。冷卻反應混 合物至室溫，且分配於水與EtOAc之間。分離有機相，用 鹽水（2><3〇 mL)洗滌，經NaJO4乾燥，過濾，且在真空中 濃縮，得到呈無色油狀之粗產物。藉由用含〇_3〇% 之庚烧溶離進行矽膠管柱層析來純化該粗產物，得到呈無 色油狀之標題化合物（365 mg，43%)。 HNMR (400 MHz，CDC13): δ 1.55 (m，3H)，5.81 (m，1H) 6.93 (m，1H)，7.69 (m，1H)，8.04 (m，1H) LCMS Rt=2.70分鐘，MS m/z 226 [MH] + 製備238 2-漠-3-氣-5-(4,4，S，5-四曱基氧硼咪_2_基）吨啶

mg J 0.13 將（1，5-環辛二烯）（甲氡基）銥（I)二聚體（86 157003.doc -218- 201217336 mmol)添加至 2_ 溴-3-氣吡啶（5.0 g，26.0 mmol)、4,4'-二第 三丁基-2,2’-聯吡啶（70 mg，0.26 mmol)及雙（頻哪醇根基） 二硼（5.28 g，20.8 mmol)於庚烧（45 mL)中之經脫氣混合物 中，且在90°C下加熱反應物18小時。用甲醇（10.0 mL)淬滅 經冷卻之反應物且蒸發，得到呈紅色油狀之標題化合物， 其未經進一步純化即用於下一步驟。 LH-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.14 (s, 12H), 7.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H) LCMS Rt=2.34分鐘，MS m/z 238 [MH] + 製備239 6-漠-5 -氣®tb咬-3 -醇 ΒΓΧχ 向粗2-溴-3 -氣- 5-(4,4,5,5 -四曱基-1，3,2-二氧硼咪_2-基） 吡啶（製備 238，8.27 g，26.0 mmol)中添加甲醇（1〇〇 mL)， 且在冰浴中冷卻經攪拌之溶液。經5分鐘，向溶液中添加 過氧化氫溶液（35%水溶液，4.25 mL，43.8 mmol)。使溶 液緩慢升溫至室溫，維持18小時。藉由添加丨“硫代硫酸 納水/谷液（500 mL)淬滅反應物，同時快速授拌15分鐘。在 真空中移除有機物，且添加鹽水（100 mL)0將水相萃取至 乙酸乙酯（3x100 mL)f。經硫酸鎂乾燥經合併之有機相， 過濾且移除溶劑，留下灰白色固體。在4:1庚稀：乙酸乙自旨 中濕磨固體且過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物Μ 157003.doc •219- 201217336 g，41%)。 LCMS Rt=2.36分鐘，MS m/z 209 [MH] + !HNMR (400 MHz, CDC13): δ 5.33 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 製備240 5-氣-2-氟-4-甲基苯甲睃甲酯

向1-溴-5-氣-2-氟-4-甲基苯（10 g，44·7 mm〇1)於甲醇 (200 mL)中之溶液中添加1，1，-聯萘-2,2，-二基雙（二苯基鱗）_ 二氯鈀（1:1)(358 mg ’ 0.447 mmol)及N，N-二乙基乙胺（8 J j mL，5 8.2 mmol)。將所得混合物置於高壓罐中且用一氧化 碳加壓至80 psi，且在80°C下加熱18小時。接著在真空中 濃縮經冷卻之反應混合物，得到半固體，將其溶解於 EtOAc(300 mL)中且用水（200 mL)洗滌。分離有機層，經 硫酸鎮乾燥’過遽且在真空中濃縮，得到燈色油狀物（9.87 g)’其靜置時凝固。藉由用含0至20% EtO Ac之庚烷溶離進 行矽膠管柱層析來純化固體，得到呈結晶白色固體狀之標 題化合物（8.47 g，93%): 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.40 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H) LCMS Rt=l.64分鐘，未觀測到分子離子 157003.doc 201217336 製備241 5-氣-2-氟-4-甲基笨甲酸

向％氣-2-氣-4-曱基苯甲酸甲酿（製備24〇, 34〇叫 mmol)於二°惡烧/水（5:i，i2mL)中之經搜拌溶液中添力!：18 氧化鈉水溶液（5M，⑷士8.39-^)。在室溫下授掉 反應混合物18小時，接著在真空中蒸發。將所得殘餘物縣 洋於水中，且用乙醚（3x20 mL)萃取。分離水層，在冰浴 中冷卻，用鹽酸水溶液（6 M)酸化，接著用价〇^(3〇 mL) 萃取。用鹽水（2x20 mL)洗務有機相，經硫酸鈉乾燥，過 滤且在真空中蒸發’得到呈白色固體狀之標題化合物（266 mg，84%)。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.36 (s, 3Η), 7.38 (dd, 1H)，7.80 (d，1H)。 LCMS Rt=1.39分鐘，MS m/z 187 [M-H]- 製備242 5-氯-2-氟-4-曱基-N-(甲基磺醢基）苯甲醯胺

157003.doc -221- 201217336 向含5-氣-2-氟-4-曱基苯甲酸（製備241 ’ 200 g，1.06 mol)之 DCM( 1.4 L)中添加甲炫《續醯胺（152 g，1.6 mol)、4-(二甲基胺基）吡啶（183 g，1.6 mol)及N-(3-二曱基胺基丙 基）-Ν·-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（306 g，1.6 mol)。反應混合 物經30分鐘在30°C下自發發熱，接著在室溫下於氮氣氛圍 下將其攪拌18小時。用鹽酸水溶液（4 Μ，0.8 L)洗滌反應 混合物。分離有機層，用水（500 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥 且在真空中濃縮，得到褐色固體，藉由添加正庚烷（100 mL)並冷卻使其自熱EtOAc(0.9 L)中再結晶，得到標題化 合物（118 g，45%): ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.42 (s, 3Η), 3.42 (s, 3H), 7.10 (d，1H)，8.05 (d, 1H)，8.78 (br, 1H)。 製備243 4-(溴曱基）-5-氣-2-氟-N-(曱基磺醯基）苯甲醯胺

向5氯-2-氟-4-曱基-N-(曱基磺醯基）苯甲醯胺（製備 242 ’ 118 g ’ 〇 45则⑽以二氣乙院（i 25 中之懸浮液 中添加N、臭代丁二醯亞胺（91 g，〇 51福）及過氧化苯甲酿 (j g，20 mmol)’且加熱混合物至回流，維持18小時。接 者添加代丁：醯亞胺（3()g，Q i7mQi)，且再加熱溶液 24小時。再添加一份㈣代丁二酿亞胺（2〇 §，〇 j叫， 157003.doc

•222- 201217336 且加熱溶液3小時，接著冷卻且用含硫代硫酸鈉水溶液 (200 mL，0_5 M)之水（1 L)洗滌。用水（500 mL)洗滌有機 層’經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗固體。向此粗 固體於EtOAc(l L)中之溶液中添加二異丙基乙胺（13〇 mL ’ 0.75 mol)及亞磷酸二乙酯（27.6 g，0.2 mol)，且在氮 氣下攪拌混合物5小時，接著用鹽酸水溶液（1 l，2 Μ)洗 滌’經硫酸鎂乾燥且蒸發，得到暗色固體。用乙醚（2〇〇 mL)濕磨’得到第一批呈褐色固體狀之標題化合物g)。 藉由用含10% EtOAc之DCM(含有乙酸（1%))溶離進行石夕膠 層析’繼而自乙腈（130 mL)中結晶來純化濾液，得到第二 批標題化合物（30 g): !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.41 (s, 3Η), 4.54 (s, 2H), 7.38 (d，1H)，8.14 (d，1H)，8.78 (br，1H)。 製備244 2，5-二1-4-甲基-N-(.甲基確酿基）苯甲酿胺

將2,5-二氟-4-.曱基苯甲酸（6.0 g，34.9 mmol)、二異丙基 乙胺（13.5 g，105.0 mmol)、丙烷膦酸環酐（50 mL，50% w/w於EtOAc中之溶液，84.0 mmol)及曱烧續醢胺（6.6 g， 69.7 mmol)於THF(200 mL)中之混合物在氮氣氛圍下於回 流下加熱18小時。冷卻後，在真空中蒸發溶液，且將所得 157003.doc -223 - 201217336 殘餘物懸浮於水中。用EtOAc(300 mL)萃取混合物，且用 鹽水（2x80 mL)洗滌有機萃取物。經硫酸鈉乾燥有機層且 在真空中蒸發’得到固體。用己烷濕磨該固體，得到呈灰 白色固體狀之標題化合物（7.6 g，87%)。 *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3Η), 3.34 (s, 3H) 7.33 (m，1H)，7.44 (m，1H)。 LCMS Rt=1.24分鐘，MS m/z 248 [M-H]- 製備245 4-(溴甲基）-2,5-二氟-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺

在氮氣下於回流下加熱2,5-二氟-4-曱基-N-(甲基磺醯基） 苯曱醯胺（製備2料，5.07 g，20.3 mmol)、N-溴代丁二醯亞 胺（新再結晶並乾燥，4.71 g，26.4 mmol)及偶氮二異丁腈 (〇‘〇5 g，0.30 mm〇l)於ι，2_二氣乙烷（1〇〇 mL)中之經攪拌混 &物同時用燈光照射。2小時後，再添加偶氮二異丁腈 (〇·〇5 g，0.30 mmol) ’且在回流下再加熱反應物2小時。冷 部反應混合物至室溫，且在真空中蒸發。將所得殘餘物分 配於鹽水（200 mL)與EtOAc(2xl50 mL)之間。經硫酸鎂乾 燥經合併之有機萃取物，且在真空中濃縮，得到淺黃色油 狀物（7.88 g)，其靜置時凝固。藉由用含〇至3〇% Et〇Ac之 庚烷溶離進行矽膠層析來純化固體，得到呈白色固體狀之 157003.doc V·/ -224 - 201217336 標題化合物（3.71 g，56%): lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.58 (m，2H)。 LCMS Rt=1.37分鐘，MS m/z 326 [M-H]· 製備246 2 -漠-3-(漠-二氟-甲氧基）-n比咬

向氫化納（1.72 g，43.1 mmol)於NMP(5 0 mL)中之懸浮液 中添加 2-溴-3-羥基吡啶（5 g，28.74 mmol)於 NMP(50 mL) 中之溶液。在室溫下攪拌此混合物30分鐘，繼而在50°C下 加熱45分鐘，隨後冷卻至室溫。缓慢添加二溴二氟曱烷 (3.15 mL，34.5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物18小時。 將反應混合物緩慢淬滅至飽和氣化銨水溶液（100 mL)中， 且用 EtOAc(3xlOO mL)萃取。用水（3x100 mL)、鹽水 (2x100 mL)洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥且在 真空中濃縮，得到棕色膠狀物。使用70/30庚烷/EtOAc溶 離進行矽膠管柱層析來純化此殘餘物，得到呈無色油狀之 標題化合物（1.2 g，14%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.35 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.40 (m, 1H) LCMS Rt=2_36分鐘，MS m/z 303 [MH] + 製備247 157003.doc -225 - 201217336 2-溴-3-三氟甲氧基吡咬

向2-溴-3-(溴-二氟-曱氧基吡啶（製備246，1 g，3 3 mmol)於DCM(20 mL)中之經冷卻溶液（_78。〇(在鐵氟龍燒 瓶（teflon flask))中添加四氟硼酸銀（1 g，7.26 mmol)。 使混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌18小時。將反應混合物 分配（使用相分離濾筒）於飽和NaHC03水溶液（50 mL)與 DCM(2><50 mL)之間。蒸發經合併之有機層，得到呈無色 油狀之標題化合物（63 5 mg，80%)。 •H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.45 (m, 1Η), 7.70 (m, 1H), 8.55 (m, 1H) LCMS Rt=2.03分鐘，MS m/z 241 [MH] + 製備248 2-環丙基-3-(三氟甲氧基）〇比啶

在80 C下’用氮氣使2-溴-3-(三敗甲氧基）。比。定（製備 247，776 mg，3.21 mmol)、環丙基蝴酸（331 mg，3.85 mmol)及磷酸三鉀（1.70 g，8.02 mmol)於曱苯（10 mL)及水 (3 mL)中之溶液脫氣15分鐘。添加乙酸把（36 mg，0.16 mmol)及三環己基膦（90 mg ’ 0.32 mmol)，且在95。(：下於氮 -226- 157003.doc

S 201217336 氣下劇烈攪拌反應混合物18小時。在真空中濃縮溶液，用 水（25 mL)稀釋，且用乙酸乙酯（3x30 mL)萃取。合併有機 層’經硫酸鎮乾燥’過濾且在真空中濃縮。藉由用含1 〇% 乙謎之庚烧溶離進行石夕勝管柱層析來純化粗物質，得到呈 無色油狀之標題化合物（292 mg，45%)。 (坩，2H)， 1H) •h NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.03 (m, 2H), l.i2 2.37 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.36 (m> LCMS Rt=2.51分鐘，MS無電離 製備249 1-(3-氣吡啶-2-基）環丁烷甲酸第三丁輯

根據製備229，使用環丁基曱酸第三丁酯製備。 LCMS Rt=2.75分鐘，Ms m/z 268 [MH]+。 lH NMR (彻 MHz，CDC13): δ 1.38 (s，9H)，1.86 (m， 2.23 (m，1H)，2.76 (m，4H)，715 (m，1H)，7 9 瓜’ 8-48 (m, 1H) 〇 H)， 製備250 3-氣-2-環丁基吡啶

I57003.doc -227- 201217336 根據製備228，使用l_(3-氯吡啶-2-基）環丁烷甲酸第三丁 酯（製備249)製備。 LCMS Rt=1.19分鐘，MS m/z 168 [MH]+。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.92 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.40 (m，4H)，4.02 (m，1H)，7.07 (m，1H)，7.60 (m，1H)， 8.49 (m，1H) 〇 製備251 2 - (3 -氣0it咬-2 -基）-2 -甲基丙酸第三丁醋 .Me Me

Me Me 根據製備229，使用異丁酸第三丁酯製備。 LCMS Rt=1.39分鐘，MS m/z 256 [MH] + !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.41 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 7.15 (m，1H)，7.64 (m，1H)，8.46 (m，1H)。 製備252 3 -氣-2-異丙基咬

Me

根據製備228，使用2-(3-氣吡啶-2-基）-2-甲基丙酸第三 丁酯（製備251)製備。 LCMS Rt=2.24分鐘，MS m/z 156 [MH] + 157003.doc 201217336 XH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.30 (d, 6H), 3.58 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.47 (m, 1H) ° 製備253 2,3-二環丙基吡啶

根據製備48，使用環丙基蝴酸及2-溴-3-氣吡啶製備》 LCMS Rt=0.84分鐘，MS m/z 160 [MH] + 製備254 5,6-二環丙基吡啶-3-醇

根據製備69，在回流下使用2,3-二環丙基吡啶（製備253) 且使用含50%乙酸乙酯之庚烷溶離進行矽膠管柱層析來純 化來製備。 LCMS Rt=0.91 分鐘，MS m/z 176 [MH] + 製備255 3-氣-2_(l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-基氧基）-5_硝基吡啶

157003.doc -229- 201217336 將60。/〇氳化鈉於礦物油中之分散液（45〇 mg，11.25 mmol)懸浮於無水四氫呋喃（1〇 mL)中。冷卻懸浮液至 〇 C ’且經15分鐘添加Urn%六氟丙_2_醇（174 g， 10.35 mmoip攪拌懸浮液3〇分鐘，且逐份添加2,3_二氣_5_ 确基°比咬（1.50 g，7.77 mmo丨）。在室溫下攪拌反應物隔 夜’接著在真空中濃縮。將粗殘餘物分配於乙酸乙酯（5〇 mL)與水（50 mL)之間。由乙酸乙酯（2X25 mL)萃取水層。 合併有機層’經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮，得到呈撥 色油狀之標題化合物（2.55 g，100%；)。 LCMSrt=3.48分鐘，MS無電離 H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 6.48 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.00 (m, 1H) 製備256 5_氣-6-(1，1，1，3,3,3-六氟丙-2_基氧基）吡啶_3-胺

將3-氣-2-(l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-基氧基）-5-硝基吼啶（製 備 255，2.55 g，7.9 mmol)、氣化銨（2.50 g，46.7 mmol)及 鐵粉（1.70 g，30·4 mmol)懸浮於乙醇（i〇 mL)與水（3 mL)之 混合物中。在回流下加熱懸浮液3小時，接著冷卻至室 溫。在(^丨如以襯墊上過濾反應混合物，且用乙醇洗滌襯 塾。在真空中濃縮渡液，且將粗殘餘物分配於水與乙酸乙 157003.doc 201217336 酯之間。分離水層，且由乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。合併 有機層，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由用含5〇% 乙趟之庚烧溶離進行石夕膠層析來純化粗殘餘物，得到呈淡 黃色油狀之標題化合物（2.0 g，87%)。 LCMS rt=3.24分鐘，MS m/z 295 [MH] + NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.60 (s, 2H), 6.30 (m, iH), 7.15 (m，1H)，7.50 (m，1H)。 製備257 4-溴苯甲酸第三丁酯

向第三丁醇溶液（3〇 mL)中添加4-溴苯甲酸（4.00 g，19.9 mmol)及二曱基胺基0比0定（〇 24 g，1.99 mmol)。1分鐘後， 添加奴酸二第三丁醋（8.68 g，218 mmol)，且加熱反應物 至45 C ’維持18小時。冷卻反應物至室溫，藉由添加hci 水溶液（0.25 M)淬滅，且萃取至乙酸乙酯中。經二氧化石夕 栓塞（乙酸乙酯：庚烷，1:2)，繼而用含20% DCM之環己院 溶離進行石夕膠管柱層析來純化萃取物，得到呈無色油狀之 標題化合物（0.59 g，10%)。 LCMS (4.5分鐘）Rt=3.87分鐘，未觀察到質量離子。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.58 (s, 9H), 7.52 (d, 2H), 7·81 (d，2H)。 製備258 157003.doc -231 - 201217336 4-(5-氣-6-(l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-基氧基）吡啶-3-基胺基）苯 甲酸第三丁酯

向4-溴苯甲酸第三丁酯（製備257，250 mg，0.97 mmol)、5-氣-6-(l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-基氧基）吼咬-3-胺（製 備 256 ’ 430 mg ’ 1.46 mmol)及碳酸卸（403 mg，2.92 mmol)於第三丁醇（10 mL)/水（〇·2 mL)混合物中之經脫氣懸 浮液中添加Pd(OAc)2(l莫耳％)及BrettPhos(3莫耳％)。在 11 〇°C下加熱混合物18小時。1 8小時後，再添加一份 Pd(OAc)2(l 莫耳 ％)及一份 BrettPhos(3 莫耳 ％)，且在 11〇。〇 下加熱反應物24小時。冷卻反應物至室溫，添加乙酸乙酯 (50 mL)及水（15 mL)，分離各相，且蒸發經合併之有機 物。藉由用含DCM之庚烷（10%至80%)溶離進行矽膠管柱 層析來純化粗產物，得到呈油狀之標題化合物（0.22 g , 48%) ° LCMS (4.5 分鐘）Rt=4.13 分鐘，m/z 471 M[H] + !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.50 (s, 9H), 7.05 (m, 3H), 7.80 (m，2H)，7.90 (s, 1H)，8.05 (s，1H)。 19F NMR (400 MHz，CDC13): δ -72 (s，6F)。 製備259 4-(5-氣-6_(1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基氧基）咕咬_3_基胺基）苯 157003.doc -232- s 201217336 甲酸

在室溫下，向4-(5-氯-6-(l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-基氧基）。比 啶-3-基胺基）笨甲酸第三丁酯（製備258，220 mg，0.47 mmol)之二氯曱烷（1〇 mL)溶液中添加三氟乙酸（2 mL)，且 攪拌反應物18小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由用 乙腈：水（5:95至95:5)溶離進行逆相層析來純化殘餘物，得 到呈淺黃色固體狀之標題化合物（116 mg，60%)。 LCMS (4.5 分鐘）Rt=3.41 分鐘，m/z 415 M[H] + hNMR (400 MHz, CDC13): δ 7.00-7.10 (m，3H)，7.80 (m， 2H)，7.90 (s，1H)，8.05 (s, 1H)，8.90 (s，1H)。 製備260 2-(2,2,3,3-四氟丙氧基）-3_(三氟甲基）吡啶

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將2,2,3,3-四氟丙-1-醇（5.54 g，41.31 mmol)添加至氫化 鈉（2.20 g ’ 55.08 mmol，60% ’於礦物油中）於四氫呋喃 (50 mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物30分 鐘。接著添加2-氣-3-(三氟曱基）吡咬（5 〇〇 g，27.54 mmol) 157003.doc •233- 201217336 於四氫呋喃（50 mL)中之溶液，且在40。(：下加熱混合物18小 時。使反應混合物冷卻至室溫’接著用水緩慢淬滅。分離 各層，且用乙酸乙酯進一步萃取水層。經無水硫酸鎖乾燥 經合併之有機層，過滤且蒸發滤液。藉由用含2〇%乙酸乙 酯之庚烷溶離進行矽膠急驟層析來純化粗產物，得到呈油 狀之標題化合物（3.10 g，41%)。 LCMSRt=2.53分鐘，未偵測到m/z *HNMR (400 MHz, CDCb)： δ 4.82 (t, 2Η), 6.17-5.87 (m, 1H)，7.10-7.07 (m，1H), 7.92 (d，1H)，8.33 (d，1H)。 製備261 2-(2,2,3,3-四氟丙氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2·二氧领咮_ 2-基）-3-(三氟甲基）咬咬

F F

將2-(2,2,3,3 -四氟丙氧基）-3-(三氟甲基）吡啶（製備260， 3.06 g，11.04 mmol)及雙（頻哪醇根基）二硼（2 52 g，9_94 mmol)溶解於二噁烷（30 mL)中’且使反應混合物脫氣。在 90°C下加熱反應物，接著依序添加雙（ι，5-環辛二烯）二_μ_ 曱氧基二銥（1)(72.90 mg，0.11 mmol)、4,4，-二第三 丁基-2,2'-聯》比啶（59.00 mg，0.22 mmol)，且加熱反應混合物18 小時。冷卻反應物至0°C (冰浴），接著用曱醇緩慢淬滅，且 157003.doc •234- 201217336 蒸發溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，經矽膠襯墊過濾，且 在真空中濃縮濾液’得到標題化合物（4 45 g，。 LCMS Rt=3.94分鐘 ’ m/z 404 [MH] + ^NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.35 (s, 12H), 4.85 (t, 2H), 6.15-5.88 (m, 1H)，8.26 (s，1H)，8.66 (s，1H)。 製備262 6_(2,2,3,3·四氟丙氧基）-5-(三氟甲基）咕啶-3-醇

在〇 C (冰浴）下’將過氧化氫（1.29 mL，13.33 mmol， 35¼溶液）添加至2_(2,2,3,3-四氟丙氧基）-5-(4,4,5,5_四甲基-!，3,2 -二氧棚咪-2-基）-3-(三I曱基）《·比咬（製備261，4.45 g ’ 11.04 mmol)於曱醇（50 mL)中之溶液中，且使反應混合 物升溫至室溫。3小時後，用1 Μ硫代硫酸鈉溶液淬滅反應 物，接著在真空中移除曱醇。將殘餘物分配於乙酸乙酯與 水之間，經無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮 濾液。藉由用含30%庚烷之乙酸乙酯溶離進行砂膠急驟層 析來純化粗產物，得到呈油狀之標題化合物（2 95 g， 91%)。 LCMS Rt=2.30分鐘，m/z 292 [MH]· !HNMR (400 MHz, CDC13): δ 4.73 (t, 2Η), 5.35 (br s, 1H), 6.13-5.87 (m，1H)，7.49 (d, 1H)，7.93 (d，1H)。 157003.doc •235 · 201217336 製備263 5·氣_4-(6-(2,2,3,3-四氟丙氧基卜5_(三氟甲基）吡啶_3•基氧 基）-2-氣苯甲酸基苯酯

將6-(2,2,3,3-四氟丙氧基）_5_(三氟曱基）吡啶_3_醇（3〇〇 mg，1.02 mmol)溶解於二曱亞砜（5 mL)中，接著依序添加 碳酸鉀（282 mg ’ 2.04 mmol)、5-氣_2,4_二氟苯甲酸對曱苯 酯（290 mg，1.02 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小 時。接著將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，經無水硫酸 鎂乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由用含30% 乙酸乙酯之庚烷溶離進行矽膠急驟層析來純化粗產物，得 到呈膠狀之標題化合物（483 mg，85%)。 LCMSRt=4.18分鐘，未偵測到m/z 'HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.38 (s, 3Η), 4.84 (t, 2H), 6.17-5.88 (m，1H), 6.64 (d，1H), 7.10 (山 2H)’ 7.24 (d，2H)， 7.73 (s，1H)，8.19 (s，1H)，8.25 (d，1H)。 5-氣-4-[(5-氣-6-環丙基e比啶-3-基）氧基l·2-氟苯甲酸第三丁酯 製備264

CI 157003.doc -236 · 201217336 向5-氣-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯（製備59，35.7 g， 143.86 mmol)於DMSO(97.6 mL)中之溶液中添加5-氣-6-環 丙基°比咬-3-醇（製備69 ’ 24.4 g，143.86 mmol)，且在室溫 下授拌直至獲得溶液。逐份添加碳酸鉀（49.7 g，359.65 mmol) ’同時用冷水夾套維持内部溫度為15_25。〇。在室溫 下授拌反應混合物12小時，馈入冷水，且授拌所得漿液9〇 分鐘。過濾混合物，用水洗滌且乾燥，得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物（54.0 g，94%)。 HPLC Rt=8.593分鐘 製備265 5-氣-4-[(5_氣-6-環丙基吼啶-3_基）氧基1-2-氟苯甲酸

向5-氯-4-[(5-氯-6-環丙基〇比啶_3·基）氧基]-2-氟苯甲酸第 二丁醋（製備 264，54.0 g，135.59 mmol)於二氣甲烷（270 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（3〇 76 ，406.77 mmol)。 在45 C下加熱所得溶液24小時，且在45。(：下於減壓下濃 縮°將第三丁基甲基醚（100 mL)添加至殘餘物中，且在室 溫下搜拌所得漿液2.5小時，過濾，用第三丁基甲基醚（20 mL)洗蘇且乾燥’得到呈灰白色固體狀之標題化合物（45 〇 g，97%)。 *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.02-1.09 (m, 4 Η), 2.48- J57003.doc -237- 201217336 2.58 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) HPLC Rt=6.485 分鐘 製備266 2-溴-3-(1,1-二氟乙氧基）吡啶

在塑膠小瓶中，將含3-乙醯基-2·溴吡啶（1〇5 g，5 25 mmol)之 DCM(20 mL)與二氟化氙（1·78 g, 1〇5 mm〇1)及 HF/吡啶（14 mL，160 mmol)—起在室溫下攪拌18小時。用 DCM(200 mL)稀釋反應混合物，且藉由緩慢添加至含有過 量固體NaHCO3(10 g)之飽和NaHC03水溶液（200 mL)中而 淬滅。分離各層’且再用DCM(2xl00 mL)萃取水層。經 MgS〇4乾燥有機物’過濾且在真空中濃縮，同時與曱笨一 起共沸以移除吡啶。將粗物質取乾物加載至二氧化矽上且 藉由用95:5增至70:30之庚院：EtOAc溶離進行矽膠管柱層析 來純化’得到呈無色油狀之標題化合物（7〇〇 mg)。 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 2.03 (t, 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.24 (dd, 1H) 〇 LCMS Rt=2.14分鐘，MS m/z 238 [MH] + 製備267 2·環丙基-3-(1,1-二氟乙氧基）nb啶 157003.doc -238 - 201217336

在快速攪拌下，將2-溴-3_(u_二氟乙氧基）„比啶（製備 266，700 mg ’ 2.948 mm〇1)、環丙基關酸（252 叫，2 % mmol)及磷酸三鉀（1.56 g，7.35 mm〇1)懸浮於曱苯（1〇〇 _) 與水（20 mL)之混合物中。加熱懸浮液至8〇。〇，且藉由使 A氣體直接鼓泡通過懸浮液30分鐘而使溶劑脫氣。接著加 熱反應物至95°C，且添加三環己基膦（82 mg，〇 29 mmol) ’繼而快速添加乙酸鈀（33 mg，〇15 mm〇1)。攪拌 反應物，且在95C下加熱18小時。冷卻反應物至室溫，且 在用乙酸乙酿溶離下經arbocel栓塞過濾。移除溶劑，留下 暗黃色油狀物。添加乙酸乙酯（1〇〇 mL)，且用2 M HC1溶 液（3x100 mL)萃取有機相。棄去有機相。將乙酸乙酯（15〇 mL)添加至經合併之水層中，且添加固體碳酸氫鈉直至水 層達到pH 7。將混合物轉移至分液漏斗中，移除有機層， 且用乙酸乙酯（2X 100 mL)萃取水層。經硫酸鎂乾燥經合併 之有機相，過濾且移除溶劑，留下黃色油狀物。藉由用 1:1庚烷：乙酸乙酯溶離進行矽膠管柱層析來純化該物質， 得到呈無色油狀之標題化合物（252 mg，43%) » LCMS (5.0分鐘）Rt=3.13分鐘，m/z 200 [MH] + ^NMR (400 MHz，CDC13): δ 0.92-0,99 (m，2H), 1.03-1.10 (m, 2H), 1.97 (t, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 7.01 (ms ih), 7.45 157003.doc •239- 201217336 (d，1Η)，8·28 (d，1H)。 19FNMR (400 MHz，CDC13): δ -64 (s，2F)。 製備268 2_環丙基-3-(1,1-二氟乙氧基）-5·(4,4,5,5·四甲基_ι，3 2·二氧 领咪-2·基）》jfc咬

-Me Me 向二噁烷（10 mL)中添加2-環丙基-3-(1，l-二氟乙氧某）〇比 啶（製備267 ’ 252 mg，1.27 mmol)及雙（頻哪醇根基）二棚 (289 mg ’ 1.14 mmol)。藉由使N2鼓泡通過溶液3〇分鐘而使 溶液脫氣。加熱溶液至80°C，且添加4,4-二第三丁美_2 2_ 聯0比咬（6.80 mg，0.03 mmol)及環辛二稀（二甲氧基）錶（】）二 聚體（8·30 mg，0.01 mmol)。用N2使燒瓶脫氣，且在8〇t>c 下靜置18小時。在冰浴中冷卻反應物，且藉由緩慢添加甲 醇（20 mL)淬滅且在真空中濃縮’得到呈紅棕色油狀之標 題化合物（412 mg，1.27 mmol ’理論值），其以粗物質使 用。 LCMS (5.0分鐘）Rt=1.92分鐘 'HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.95-1.12 (m, 4H), 1.32 (s 12H), 1.98 (t, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。 • 240- 157003.doc s 201217336 製備269 6-環丙基-5-(1,1-二氟乙氧基）"比唆_3_醇 F^Me 向粗2-環丙基-3-(l，l_二氟乙氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基_ 1，3,2_ 二氧硼咮-2-基）吡啶（製備 268，412 mg，1.27 mmQl) 中添加曱醇（20 mL) ’且在冰浴中冷卻經攪拌之溶液。經2 分鐘’向溶液中添加過氧化氫溶液（35%水溶液）（〇15 mL，1.52 mmol)。經18小時，使溶液緩慢升溫至室溫。藉 由添加1 Μ硫代硫酸鈉水溶液（5〇 mL)淬滅反應物，且快速 攪拌15分鐘❶在真空中移除有機物，且添加鹽水（5〇 mL)。將水相萃取至乙酸乙酯（3 x丨〇〇 mL)中。經硫酸鎂乾 燥經合併之有機物，過濾且移除溶劑，留下橙色油狀物。 在用1:1乙酸乙酯：庚烷溶離下經二氧化矽栓塞純化該油狀 物，得到呈白色固體狀之標題化合物（155mg，57%)。 LCMS (5.0分鐘）Rt=2.08分鐘，m/z 216 M[H] + HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.88-0.99 (m, 4Η), 1.95 (t, 3H), 2.16-2.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H) 〇 製備270 5-氣-4-(6-環丙基-Μ}二氟乙氧基）吼唆_3_基氧基）2氟 苯甲酸第三丁酯 157003.doc '241. 201217336

將6-環丙基_5-(1，ι_二氟乙氧基）吡啶_3-醇（製備269 ’ 155 mg ’ 0.72 mmol)、5-氣-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯（179 mg， 0.72 mmol)及碳酸钟（299 mg，2.16 mmol)於二曱亞石風（3 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌4小時。用水（40 mL)稀釋反 應混合物，接著用乙酸乙酯（3 x30 mL)萃取。合併有機 層’經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由用含5% 乙醚之庚烷溶離進行矽膠管柱層析來純化粗物質，得到呈 白色固體狀之標題化合物（260 mg，81%)。 LCMS Rt=4.23 分鐘 MS m/z 444 [MH] + 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.02 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 2.02 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7-98 (m，1H), 8.12 (m，1H)。 製備271 5-氣_4-(6-環丙基-5-(1,1-二氟乙氧基）吼啶-3-基氧基）-2-氟 苯甲酸

向5·氣-4-(6-環丙基-5-(1，1-二氟乙氧基）〇比啶-3-基氧基）- 157003.doc 242· 201217336 2-氟苯曱酸第三丁酯（製備270，260 mg，0·59 mmol)於二 氣曱烷（5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（440 pL，5.86 mmol)。在室溫下經48小時攪拌反應混合物，接著在真空 中濃縮，且使粗殘餘物與曱醇（2x25 mL)—起共沸。藉由 用含50%乙酸乙酯之庚烷溶離進行矽膠管柱層析來純化粗 物質，得到呈白色固體狀之標題化合物（200 mg，96%)。 LCMS Rt=2_67分鐘，MS m/z 388 [MH] + ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.03 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 8.14 (m，1H)，8.21 (m, 1H)，10.44 (s，1H)。 由類似於針對製備22所述之方法的方法來製備以下製 劑。 製備 名稱 數據 272 5-氯-4-(6-環丙基-5-(二氟 甲氧基)0比咬-3-基氧基)_ 2-氟苯甲酸 LCMSRt=1.31 分鐘 MSm/z374[MH]+ 274 5-氯-4-(6-環丙基_5·(二敗 曱基)0比咬-3-基氧基)-2-氟苯甲酸 LCMS Rt=3.63 分鐘 MS m/z 376 [MH]+ 275 5-氣-4-(6-¾ 丙基-5_(二氣 甲氧基)》比啶_3_基氧基)-2-氟苯甲酸 LCMS &1=3.65 分鐘 MS m/z 392 [MH]+ JH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.01 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.15 (m, 1H) 276 5-氯-4-(5-氯-6-異丙基11比 啶-3-基氧基)-2-氟苯甲酸 LCMS Rt=2.27分鐘，m/z 344 [MH]+ !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.27 (d5 6H)，3.57 (七重峰，1H)，6.90 (d，1H)， 7.60 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.29 (d, 1H)。 157003.doc •243 · 201217336 277 5·氣-4-(5-氣-6-ί哀丁基°比 定-3-基氧基)-2-氣苯甲酸 LCMS Rt=2.75分鐘 MS m/z 356 [MH]+ 1HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.84-1.96 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.32-2.48 &1，4H)，4.01 (五重峰，1H)，6.65 (d， 1H), 7.40 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.40 (s, 1Η$, 10.22 (brs，1H)。 278 5-氣-4-[(5,6-二環丙基 。比。定-3-基)氧基]-2-乳苯 曱酸 LCMS Rt=2.30分鐘 MS m/z 348 [MH]+ 由類似於針對製備23所述之方法的方法來製備以下製 劑。 製備 名稱 數據 279 5-氣-4-(6-環丙基-5-(二氣 甲氧基户比咬-3·基氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯 LCMSRt=1.31 分鐘 MS m/z 374 [MH]+ 281 5-氣-4-(6-環丙基-5-(三氟 甲基)°比°定-3-基氧基)_2氟 苯曱酸第三丁酯 LCMS Rt=3.59 分鐘，MS m/z 432 [MH]+ !HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.03-1.09 (m, 2H), 1.12-1.19 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 2.24-2.36 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.36 (s, 1H、。 282 5-氣-4-(6-¾ 丙基-5-(二氣 甲氧基)°比。定-3-基氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯 LCMS Rt=4.38 分鐘，MS m/z 448 [MH]+ !Η NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.05 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.59 (m, 9H), 2.36 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 8.00 (m，1H), 8.20 (m，1H)。 283 5-氣-4-(5-氣-6-異丙基。比 °定-3-基氧基)-2_ ft苯曱酸 第三丁酯 LCMS Rt=3.37 分鐘，MS m/z 400 [MH]+ *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.22 (d, 6H)，1.52 (s，9H)，3.48 (七重峰，1H)， 6.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.23 (d，1H5。 157003.doc -244· Q <· 201217336 製備 名稱 數據 284 5-氯-4-(5-氯-6-環丁基。比 啶-3-基氧基)-2-氟苯曱酸 第三丁酯 LCMS Rt=3.84 分鐘，MS m/z 412 [MH]+ 1HNMR (400 MHz，CDC13): δ 1.58 (s， 9H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H)，2.30-2.49 (m，4H)，3.96 (五重 峰，1H), 6.62 (d，1H)，7.28 (s，1H)， 7.97 (d，1H)，8.30 (s，1H)。 285 5-氯-4-[(5,6-二環丙基0比 啶-3-基)氧基]-2-氟苯曱酸 第三丁酯 LCMS Rt=3.56分鐘 MSm/z404[MH]+ 由類似於針對製備58所述之方法的方法（前提為，在製 備290及291之狀況下，由類似於針對製備14所述之方法的 方法）來製備以下製劑。 製備 名稱 數據 286 6-環丙基-5-(二氟甲氡 基)σ比。定-3-醇 LCMS Rt=1.68分鐘，MS m/z 202 [MH]+ !H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.80 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.00-7.40 (t, 1H), 7.85 (m, 1H), 10.00 (br s，1H) » 287 6-環丙基-5-(三1甲基)〇比 啶-3-醇 LCMS Rt=2.56分鐘，MS m/z 204 [MH]+ 1HNMR(400 MHz，CDC13M〇.88-1.03 (m, 4H), 2.13-2.23 (m, 1H), 7.27 (d，1H), 8·07 (d，1H)。 288 5_ 氣-6·(3,3-二氣環丁基） °比咬-3-醇 LCMS Rt=2.02分鐘 MS m/z 220 [MH]+, 218 [MH]' JHNMR (400 MHz, CDC13): δ 2.95 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 5.29 (br s, 1H), 7.22 (d，1H), 8.15 (d，1H)。 289 6_環丙基-5_(三1甲氧基） 吡啶-3-醇 LCMSRt=2.91 分鐘 MS m/z 220 [MH]+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.00 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 5.89 (b s, 1H), 7.07 (m，1H), 8.03 (m，1H)。 157003.doc .245· 201217336 製備 名稱 數據 290 5-氯-6-壤丁基°比淀-3-醇 LCMS Rt=2.03 分鐘，MS m/z 184 [MH]+ ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.36 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 7.21 (s，1H), 8.09 (s，1H)。 291 5-氣-6-異丙基°比咬醇 LCMS Rt=l_90分鐘 MS m/z 172 [MH]+ ]Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.26 (d, 6H)，3.52 (m, 1H), 7.24 (m，1H)，8.06 (m，1H)。 由類似於針對製備14所述之方法的方法來製備以下製 劑。 製備 名稱 數據 292 3-二氣j甲氧基-2-ί哀丙基_ 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼咮-2-基户比啶 LCMSRt=1.55 分鐘 MS m/z 230 [MH]+ 293 2- 環丙基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3，2-二氧棚味-2-基)- 3- (三氟甲基)吼啶 LCMS Rt=2.74分鐘 未觀測到質量離子 JHNMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.02-1.10 (m, 2H), 1.16-1.27 (m, 14H), 2.29-2.38 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。 294 3-氣-2-(3,3-二氟環丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼咮-2-基)°比啶 LCMS Rt=1.88分鐘 MS m/z 248 [MH]+, 246 [MH]' 295 2- 環丙基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2_二氧侧味，2-基)_ 3- (三氟甲氧基)。比啶 LCMSRt=4.13 分鐘 MS m/z 330 [MH]+ 由類似於針對製備9所述之方法的方法來製備以下製 劑0 157003.doc -246- 、 201217336 製備 名稱 數據 296 5-氣_4-[0氯各苯基°比咬-3-基)氧基]-2-氟苯甲酸4_ 甲基苯酯 LCMS Rt=3.58 分鐘，MS m/z 468 [MH]+ JHNMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.39 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.77 (m, 2H), 8.29 (d，1H)，8_49 (d，1H)。 297 5-氣-4- {[5 -氯-6-(3，3 -二氣 環丁基)"比β定-3-基]氧基}-2-氟苯甲酸4-甲基苯酯 LCMS Rt=3.60分鐘，MS m/z 482 [MH]+ 1HNMR (400 MHz，CDC13): δ 2.39 (s， 3H), 3.00 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.10 (d5 2H), 7.24 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.26 (d，1H)，8.36 (d，1H)。 製備298 (•S)-5 -氣- 4-((5 -氣-6-((1，1，1-三象丙-2-基）氧基）®Λ 咬-3-基） 氧基）-2-氟苯甲酸第三丁酯

將5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯（製備59 ’ 8.3 g ’ 33.4 mmol)添加至5_氣-6_[(1S)-2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基]吡啶_ 3-醇（製備 231，16.2 g，66.8 mmol)及碳酸鉀（27.8 g，200 mmol)於二曱亞颯（100 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反 應混合物18小時，接著用氫氧化鈉水溶液（1 M ’ 100 mL) 淬滅。形成白色沈澱物且藉由過濾收集’得到呈白色固體 狀之標題化合物（9·2 g)。 LCMS Rt=3.43分鐘 ’ m/z 468 [M-H]· 157003.doc -247- 201217336 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.55 (d, 3H), 1.59 (s, 9H), 5.73 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d，1H)。 19F NMR (400 MHz，CDC13): δ -79, -108。 製備299 〇S)-5-氣-4-((5-氯-6-((1,1,1-三氟丙-2-基）氧基）》比啶-3-基） 氧基）-2-氟苯甲酸

將三氟乙酸（4.4 mL，58.7 mmol)添加至（5)-5-氣-4-((5-氣-6-((l，l，l-三氟丙-2-基）氧基）吼啶-3-基）氧基）-2-氟苯曱 酸第二丁酉旨（製備298，9.2 g，19.6 mmol)於二氣曱炫> (50 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2〇小時，接著 在真空中濃縮。藉由用庚烷：乙酸乙酯（95:5至40:60)溶離進 行矽膠層析來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合 物（6.9 g，85%)。 LCMS Rt=2.88分鐘 ’ m/z 414 [M+H] + *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.56 (d, 3H), 5.75 (m, lH), 6.60 (d，1H), 7.52 (d，1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (d，1H)。 19F NMR (400 MHz，CDC13): δ -79, -105。 使用以下所述之檢定量測式⑴化合物阻斷Navi.7(或

157003.doc •248· 201217336 SCN9A)通道之能力。 細胞株構築與維持

採用標準技術’使用脂染胺（lip〇fectamine)試劑 (Invitrogen)，用hSCN9A構築體轉染人胚腎（HEK)細胞。 由細胞對G-418(400 pg/ml)之抗性來鑑別穩定表現hSCN9A 構築體之細胞。使用全細胞電壓鉗技術針對表現來篩選純 系。 細胞培養 在培育箱中，在37°C及10% C02之含濕氣氛圍下，將經 hSCN9A穩定轉染之HEK細胞維持於補充有10%熱不活化 胎牛血清及400 pg/ml G-418之DMEM培養基中。對於 HTS ’藉由胰蛋白酶處理自燒瓶中收集細胞，且再塗於適 當多孔盤（通常為96孔或384孔/盤）中，使得在塗盤24小時 内實現匯合。對於電生理學研究，藉由簡短胰蛋白酶處理 自培養瓶中移出細胞，且以低密度再塗於玻璃蓋玻片上。 細胞通常在塗盤後24至72小時内用於電生理學實驗。 電生理學記錄 將含有表現hSCN9A之HEK細胞的蓋玻片置於倒裝顯微 鏡平台上之槽中，且用具有以下組成之細胞外溶液灌注 (約 1 毫升/分鐘）：138 mM NaCl、2 mM CaCl2、5.4 mM KC1、ImM MgCl2、10 mM 葡萄糖及 10 mM HEPES(pH 7·4，使用NaOH)。用具有以下組成之細胞内溶液填充吸液 管：135 mM CsF、5 mM CsCl、2 mM MgCl2、10 mM EGTA、10 mM HEPES(pH 7.3，使用 NaOH)，且吸液管之 157003.doc •249- 201217336 電阻為1至2兆歐。細胞外溶液及細胞内溶液之容積滲透濃 度分別為 300 mOsm/kg 及 295 mOsm/kg。在室溫（22-24°C) 下，使用AXOPATCH 200B放大器及PCLAMP軟體（Axon Instruments, Burlingame, CA)進行所有記錄。 使用膜片鉗技術之全細胞組態量測HEK細胞中之 hSCN9A電流（Hamill等人，1981)。未補償串聯電阻通常為 2至5兆歐，且常規達成>85%之串聯電阻補償。因此，電 壓誤差可忽視不計，且不施加修正。在20至50 KHz下獲得 電流記錄且在5至1 0 KHz下過濾。 在霍夫曼對比度鏡片（Hoffman contrast optics)下檢視經 hSCN9A穩定轉染之HEK細胞，且置於排出對照細胞外溶 液或含化合物之細胞外溶液的流管（flow pipe)陣列前方。 將所有化合物溶解於二甲亞砜中以製成1 〇 mM儲備溶液， 接著將其稀釋至細胞外溶液中以達到所要最終濃度。據發 現，二曱亞颯之最終濃度（<0.3%二甲亞砜）對hSCN9A鈉電 流並無顯著影響。藉由自負保持電位施加一系列去極化前 脈衝（8秒時長，以10 mV增量）來確定不活化對電壓之依賴 性。接著即刻使電壓階躍至0 mV以評估鈉電流之量值。繪 製在0 mV下引出之電流隨前脈衝電位而變之曲線，以估算 50%通道不活化時之電壓（不活化中點或V1/2)。藉由用20 毫秒電壓階躍至〇 mV而活化通道，繼之以8秒調節前脈衝 至經驗確定之V1/2來測試化合物抑制hSCN9A鈉通道之能 力。由施用測試化合物之前及之後電流幅值之差異來確定 化合物作用（抑制％)。為方便比較，自單點電生理學數 157003.doc •250· 201217336 據’由以下公式計算「估算IC-50」（EIC5〇)值：（測試濃 度’ μΜ)χ(抑制1〇〇%/抑制％)。自計算中排除<2〇〇/〇及>8〇0/。 之抑制值。 使用PatchXpress 7000硬體及相關軟體（M〇iecular Devices Corp)進行電生理學檢定。所有檢定緩衝液及溶液 皆與上文所述之習知全細胞電壓鉗實驗中所用者相同。使 hSCN9A細胞如上生長至50。/。-80%匯合，且藉由騰蛋白酶 處理而收集。洗滌經胰蛋白酶處理之細胞，且以1 x丨〇6個 細胞/毫升之濃度再懸浮於細胞外緩衝液中。使用 PatchXpress之機上（onboard)液體處理設施來分配細胞及施 用測試化合物。如針對習知全細胞記錄所述來峰定不活化 電壓中點。接著對細胞進行電壓鉗制以達到經驗確定之 V1/2 ’且由20毫秒電壓階躍至〇 mV來活化電流。 亦使用Ionworks Quattro自動化電生理學平台（M〇iecular Devices Corp)進行電生理學檢定。細胞内溶液及細胞外溶 液如上文所述’具有以下變化：將120 pg/mi兩性黴素 (amphotericin)添加至細胞内溶液中以使膜穿孔且允許電進 入細胞中。使hSCN9A細胞按照patchxpress生長並收集， 且將細胞以1χ1〇6個細胞/毫升之濃度再懸浮於細胞外溶液 中。使用Icmworks Quattro之機上液體處理設施來分配細 胞及施用測試化合物。接著應用電壓方案，其包含電壓階 躍以使鈉通道完全不活化，繼之以簡短超極化恢復時段以 允許未阻斷之納通道自不活化狀態部分恢復，繼之以測試 去極化電壓階躍以評估測試化合物之抑制作用量值。基於 157003.doc •251· 201217336 化合物添加前掃描與化合物添加後掃描之間的電流幅值差 異來確定化合物作用。 在上文所述之檢定中測試實例之化合物，且發現其具有 下表中指定之Navi.7 EICm^M)值。除非另有明確規定， 否則所有數據皆自PatchXpress檢定得出。 實例 EICs〇 實例 EICs〇 實例 EICso 實例 EICso 1 0.16 2 0.091 3 0.041 〜 4 0.30 5 1.0 6 NT 7 0.29 〜 8 0.24 9 >1 10 0.90 11 0.21 12 0.12 13 0.05 14 0.14 15 4.6 16 0.13 17 NT 18 0.97 19 NT 〜 20 >3 21 0.030 22 0.019 23 0.039 〜 24 0.78 25 9.8 26 >10 27 0.22 28 0.033 29 2.3 30 7.6 31 1.0 32 0.34 33 0.70 34 0.033 35 0.041 36 0.31 37 0.14 38 0.0075 39 0.025 40 0.13 41 0.19 42 0.031 43 0.011 〜 44 0.56 45 0.11 46 0.11 47 0.68 48 3.5 49 0.76 50 0.16 51 0.27 52 0.16 53 0.26 54 0.18 55 0.048 56 0.013 57 0.094 58 0.023 59 NT 60 0.14 61 5.5 62 0.24 63 0.16 64 0.028 65 0.65 66 0.65 67 9.9 68 1.8 69 0.25 70 NT 71 1.7 72 >1 73 0.62 74 0.050 75 NT 76 0.0094 77 0.015 78 NT 79 0.15 ^ 80 1.5 81 NT 82 0.042 83 >10 84 0.85 85 >10 86 7.2 87 >3 88 >3 89 >3 90 >3 91 0.68 1 J 92 0.050 157003.doc -252- 201217336 實例 EICs〇 實例 一_ Εΐ^δο 實例 EIC5〇 實例 EICso 93 0.47 94 0.83 95 0.037 96 0.073 97 1.0 98 0.012 99 0.015 100 0.072 101 0.034 102 無， 士例 102 103 0.40 104 0.067 105 0.031 106 1.1 107 0.049 108 0.24 109 0.097 110 0.10 111 0.29 112 0.019 113 0.053 114 0.21 115 0.054 116 0.98 117 0.90 118 >1 119 0.40 120 0.66 121 0.68 122 0.25 123 0.12 124 0.64 125 0.96 126 0.47 127 >1 128 2.4 129 0.54 130 0.74 131 0.071 132 0.16 133 0.17 134 0.58 135 0.14 136 0.89 137 3.2 138 0.085 139 2.6 140 1.6 141 0.27 142 0.17 143 >1 144 0.49 145 0.81 146 0.076 147 NT 148 NT 149 NT 150 0.22 151 NT 152 NT 153 NT 154 NT 155 NT 156 NT 157 NT 158 NT 159 NT 160 NT 161 NT 162 NT 163 NT 164 NT 165 NT 166 NT 167 NT 168 NT 169 NT 170 NT 171 NT 172 NT 173 NT 174 NT 175 NT 176 NT 177 NT 178 NT 1 179 NT 180 232 (IW) 181 NT 182 >3 183 >323 (IW) 184 4.4 185 >323 (IW) 186 >323 (IW) 187 >3 188 NT 189 232 (IW) 190 29.3 (IW) 191 NT 192 NT 193 2.1 194 3.1 195 >323 (IW) 196 >3 197 >323 (IW) 198 >323 (IW) 199 >323 (IW) 200 173 (IW) 201 NT L33 323 (IW) L34 222 (IW) L35 50.2 (IW) L36 >323 (IW) 157003.doc -253- 201217336 實例 EIQ〇 實例 EICs〇 實例 EICso 實例 EICso L37 >323 (IW) L38 >323 (IW) L43 41 (IW) L44 >323 (IW) L47 121 (IW) L48 38.5 (IW) L51 300 (IW) L55 300 (IW) L58 216 (IW) L61 100 (IW) L62 57.4 (IW) L64 >323 (IW) IW=Ionwork 檢定 NT=未測得 亦可使用類似於上文所述者之檢定’但用SCN5 A基因替 代SCN9A基因來量測式（I)化合物阻斷Navl.5(或SCN5A)通 道之能力。所有其他條件皆保持相同，包括相同細胞株及 細胞生長條件。在Navi .5之一半不活化狀態下確定估算 IC50。可將此等結果與Navl.7通道情況下之EIC5G值相比 較，以確定既定化合物對Navl_7與Navi.5之選擇性。 157003.doc -254-

Claims (1)

1. 201217336 七、申請專利範園： 1. 一種式（I)化合物， R2 η

   R1 (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為 Ο、S、NH或 CH2 ; Het為（i)包含一至三個翁压7 5 氮原子之9員或10員雜芳基，·或 (11)包含一至三個氮原子之6 A ^ ^ , 貝、9貝或1〇員雜芳基，該雜 方基獨立地經一至三個選自丨 遝自^及丫之取代基取代； yh«MUF;c1;cn;n〇2;(Ci_c8^ 基’視情況經（C3-C8)環垸基取代及/或如價數所允許經一 至八個F取代；（C3_C8)環燒基，視情況如價數所允許經 :至八個F取代；NW ; (Ci_C8成氧基，視情況獨立地 經一至三個R9取代或如價數所允許經一至八個F取代； (CVC8)環烷氧基，視情況如價數所允許經一至八個f取 代；苯基，視情況獨立地經一至三個Rlc取代；苯氧基， 視情況獨立地經一至三個Ri〇取代；Het2 ; Het、氧基；及 Het3 ;其中（Cs-C：8)環烷氧基可視情況與苯基環稠合或可 獨立地經一至三個r1g取代； R1為（c^-C6)烷基或（CrC8)環烷基，其各自視情況如價 數所允許經一至八個F取代； R、R、R4獨立地為 Η、F、C1 或-〇CH3 ; 157003.doc 201217336 R5 為 Η、CN、F、Cl 或 R6 ; R6為選自（G-C6)烧基及（CrC6)烷氧基之基團，其中各 基團視情況如價數所允許經一至八個p取代； R及R獨立地為Η ’（CVC8)燒基，視情況獨立地經一 至三個R11取代；（Cs-C8)環烷基，視情況如價數所允許經 一至八個F取代；「C連接」Het2或「c連接」Het3 ;其中 (Cs-C8)環烧基可視情況與苯基環稠合或可獨立地如價數 所允許經一至八個F取代及/或經一至三個rig取代；或 R7及R8與其所連接之氮原子一起形成飽和橋連7員至9 員環； R為（Ci-Cs)烧氧基，（Cs-C8)環院基，視情況經一至三 個F或（C^-C：6)烷基取代；Het2 ;或苯基，視情況獨立地 經一至三個R6取代； R10為 Cl、CN或 R6 ; R為F，（CVC6)烧氧基；（c3_c8)環烧基，視情況經一 至二個F取代；「c連接」Het2 ;或苯基，視情況獨立地 經一至三個R6取代； Het為包含一或兩個選自_NRi2_& 之環成員的3員 至8員飽和單雜環燒基，該單雜環烧基視情況在環碳原 子上經一至三個獨立地選自F、（Ci_C6)烷基、（c丨_Cj烷 氧基（Co-cu)伸烷基及（C3_Cs)環烷基之取代基取代； Het3為包含—至三個氮原子之5員或6員雜芳基，該雜 芳基視情況經一至三個選自F、α、CN及R6之取代基取 代；且 157003.doc 201217336 R12為H、（CVCe)烧基或（c3-C8)環烷基，其中（Ci-Ce)烧 基及（C3_CS)環院基視情況經一至三個F取代；或當Het2 為「N連接」時，R12不存在。 2. 如請求項1之化合物，其中Het1為包含一或兩個氮原子之 6員雜芳基，該雜芳基獨立地經—至三個選自γΐ及γ2之 取代基取代。 3. 如請求項1或2之化合物，其中Het1為包含一或兩個氮原 子之6員雜芳基，該雜芳基獨立地經一或兩個選自γι及 Υ2之取代基取代。 4. 如請求項1或2之化合物’其中Het1為各自獨立地經一或 兩個選自Y1及Y2之取代基取代的吡啶基或嘧啶基。 5. 如請求項1或2之化合物’其中Het1為獨立地經一或兩個 選自Y1及Y2之取代基取代的吡啶基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中Het1為獨立地經一或兩個 選自Y1及γ2之取代基取代的吡啶基；且其中該吡啶基如 下定向： 1

   7. 如請求項6之化合物，其中該吡啶基在2位上經Y1取代， 在3位上經γ2取代，或當經二取代時，在2位上經γ1取代 且在3位上經γ2取代。 8. 如請求項1或2之化合物，其中Y1為（CrCs)烷基，視情況 157003.doc 201217336 經（CyC8)環烷基取代及/或如價數所允許經一至八個F取 代，（C3_C：8)環烧基，視情況如價數所允許經一至八個F 取代，（C〗-C6)烧氧基’視情況如價數所允許經一至八個 F取代；（C3-C8)環烷氧基；或Het2。 9. 如請求項1或2之化合物，其中γ2為F ; C1 ; CN ; (Ci C8) 烧基視情況經（C3-Cs)環烧基取代及/或如價數所允許經 一至八個F取代；（q-C8)環烷基，視情況如價數所允許 經一至八個F取代；（Ci-C6)烷氧基，視情況如價數所允 許經一至八個F取代；（C3_c8)環烷氧基；或Het2。 10. 如請求項1或2之化合物，其中Rl為（c丨_C4)烷基或（C3_C6) 環院基。 11. 如吻求項1或2之化合物，其中R1為甲基或環丙基。 12. 如吻求項丨或2之化合物，其中R2、r3及R4獨立地為η、F 或Cl 〇 13. 如請求項15戈2之化合物，其中r、h; cn; π (c】_c 烷基，視情況如價數所允許經一至八個F取代；或（c】_c 燒氧基，視情況如價數所允許經一至八個F取代。 14. 如。月求項1或2之化合物，其中汉5為只、^、？、（：1 CH3、C2H5、CF3、_〇CH3、〇c2n〇cF3。 15·如請求項1或2之化合物，其中X為0。 16.如請求項1之化合物，其中： X為0 ; 為（〇包s—至三個氮原子之9員或⑺員雜芳基；或 11 " 一至三個氮原子之6員、9員或10員雜芳基，該杂 157003.doc

   -4- 201217336 芳基獨立地經一至三個選自γΐ及γ2之取代基取代； Υ1及Υ2係獨立地選自F ; Cl ; CN ; (Ci_C8)烷基，視情 況經（Cs-C：8)環烷基或一至三個F取代；（C3_C8)環烷基， 視情況經一至三個F取代；NR7R8 ; (q-Cs)烷氧基，視情 況獨立地經一至三個R9取代；（C3_C8)環烷氧基；苯基， 視情況獨立地經一至三個RiQ取代；Het2及Het3 ;其中 (Cs-C：8)環烷氧基可視情況與苯基環稠合或可獨立地經一 至三個R1Q取代； R1為（C^C：6)烷基或（Cs-C8)環烷基，其各自視情況經一 至三個F取代； R2、R3、R4獨立地為 Η、F、C1 或 _〇CH3 ; R5 為 Η、CN、F、Cl 或 R6 ; R6為選自（CrC6)烷基及（Ci-c：6)烷氧基之基團，其中各 基團視情況如價數所允許經一至五個F取代； R及R獨立地為H; (Ci-C8)烷基，視情況獨立地經一 至三個R11取代；（C3-C8)環烷基；或r c連接」Het2 ;其 中（Cs-C8)環烷基可視情況與笨基環稠合或可獨立地經一 至三個R1G取代；或 R7及R8與其所.連接之氮原子一起形成飽和橋連7員至9 員環； R9為F ; (CVC6)烷氧基；（c3-c8)環烷基，視情況經一 至三個F取代；Het2;或苯基，視情況獨立地經一至三個 R6取代； R1Q 為 F、C1 或 R6 ; 157003.doc 201217336 R 1為F ; (CVC6)烧氧基；（C3-C8)環烷基，視情況經一 至二個F取代；「C連接」Het2 ;或苯基，視情況獨立地 經一至三個R6取代； Het2為包含一或兩個選自_\尺丨2_及_〇_之環成員的3員 至8員飽和單雜環烷基，該單雜環烷基視情況在環碳原 子上經一至三個獨立地選自F、（Ci_c6)烷基、（Ci_C4)烷 氧基（CVC4)伸烧基及（C3-Cs)環烧基之取代基取代； Het3為包含一至三個氮原子之5員或6員雜芳基，該雜 芳基視情況經一至三個選自F、C1、CN及R6之取代基取 代；且 R 2為Η、（CA)炫基或（C3-C8)環烷基’其中(Cl_C6)烧 基及（C3_CS)環烷基視情況經一至三個F取代；或當Het2 為「N連接」時，r12不存在。 17. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至16中任一項之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥 學上可接受之賦形劑。 18. 如請求項17之醫藥組合物’其包括一或多種其他治療 劑。 19. 如凊求項1或2之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其係用作藥劑。 20. 如請求項1或2之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其係用於治療Navl.7抑制劑所針對之病症。 21. 士凊求項2〇之供使用之化合物，其中該由·7抑制劑 所針對之病症為疼痛’較佳為神經病變性、傷害感受性 157003.doc

   • 6 - 201217336 或發炎性疼痛。 22. —種如請求項1至16中任一項之式（I)化合物或其醫藥學 上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療Navl.7抑制 劑所針對之病症用的藥劑。 157003.doc 201217336 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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