TW201100407A - 3-[1,4]oxazepane-4-pyrimidone derivatives - Google Patents

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TW201100407A
TW201100407A TW099110182A TW99110182A TW201100407A TW 201100407 A TW201100407 A TW 201100407A TW 099110182 A TW099110182 A TW 099110182A TW 99110182 A TW99110182 A TW 99110182A TW 201100407 A TW201100407 A TW 201100407A
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TW099110182A
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Kazutoshi Watanabe
Kazuki Nakayama
Daiki Sakai
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Sanofi Aventis
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Description

201100407 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關可作爲藥劑的活性成份之化合物，該藥劑 係用以預防及/或治療主要因τ蛋白質激酶1(ΤΡΚ1亦稱 GSK3召：糖原合成酶激酶3yS)之異常活性所致的疾病，諸 如神經退化性疾病（例如阿兹海默症（Alzheimer disease))。 €)【先前技術】 阿茲海默症係爲進行性老年癡呆症，其中觀察到因爲 神經細胞退化及神經細胞數量減少所致之明顯大腦皮質萎 縮。在病理上，於腦中觀察到許多老年斑及神經原纖維纏 結。患者數目隨著老年人口之增加而增多，此疾病造成嚴 重之社會問題。雖已提出各式各樣之理論，但尙無法說明 病因。期望早期鑑別病因。 已知阿茲海默症之兩種特徵病理變化出現之程度與智 Ο 能障礙程度關係密切。因此，硏究人員自1 980年代早期即 - 經由兩病理變化之組份的分子層級硏究來追尋病因。老年 . 斑係於胞外累積，/3類澱粉蛋白質被解釋爲其主要組份（ 說明書下文縮寫爲"A /3 " : Biochem. Biophys. Res. Commun., 120，8 8 5 (1 984) ； EMBO J·，4，2757( 1 9 8 5)； Proc. Natl. Acad. Sci. USA，82，4245 ( 1 98 5))。另一病理變 化，即神經原纖維纏結，稱爲成對螺旋狀纖維（說明書以 下縮寫爲"PHF")之雙螺旋絲狀物質於細胞內累積，已揭露 r蛋白質（一種專屬於腦與微管有關之蛋白質）爲其主要組 -5- 201100407 份（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1 988); Neuron, 1， 827(1988)) ° 此外，基於遺傳學硏究，已發現早老蛋白1及2爲家族 性阿茲海默症之致病基因（Nature, 3 75，754(1 995); Science, 269, 973( 1 995); Nature. 376, 775(1 995))，且已 揭示早老蛋白1及2之突變的存在促進A/S之分泌（Neuron， 17， 1 005(1 996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025(1 997))。由此等結果，認爲在阿茲海默症中，A/S因 爲特定理由而異常地累積並附聚，配合PHF之形成，造成 神經細胞死亡。亦預期穀胺酸之胞外流出及因應該流出之 穀胺酸受體活化可能爲缺血性腦血管病變所致之神經細胞 死亡早期的重要因素。 已記載刺激AMPA受體（穀胺酸受體中之一）之海人酸 治療增加作爲A /3之前驅物的澱粉狀蛋白先驅蛋白質（說明 書下文縮寫爲 11APP")之 mRNA(Society for Neuroscience Abstracts, 17， 1 445(1 99 1 ))，亦促進 APP 之代謝（The
Journal of Neuroscience, 10, 2400(1990))。因此，強烈暗 不A /3之累積涉及因缺血性腦血管病症所致之細胞死亡。 觀察到A/3之異常累積及附聚的其他疾病包括例如唐氏症 (Down syndrome)、因孤立腦部澱粉狀蛋白血管病變所致 之腦出血、路易體疾病（Lewy body disease)及諸如此類者 。此外’作爲顯示因PHF累積所致之神經原纖維纏結的疾 病’實例包括進行性核上神經麻痺、亞急性硬化腦炎帕金 森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手腦炎、關島複合型巴 -6- 201100407 金森失智症、路易體疾病及諸如此類者。 r蛋白質通常由一群於SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳之48 至65 kDA重量處形成數個譜帶的相關蛋白質組成，促進微 管之形成。已證實倂入患有阿茲海默症之腦中PHF內的τ 蛋白質與一般r蛋白質比較，係異常憐酸化（J. Biochem., 99， 1807(1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 49 13(1 986))。已單離催化該異常磷酸化之酶。該蛋白質係 〇 稱爲r蛋白質激酶1(說明書下文縮寫爲"TPK1 ")，且已說 明其物化性質（J· Biol. Chem.，267，1 0897(1 992))。而且， 自基於TPK1之部分胺基酸序列的大鼠大腦皮質cDN A庫選 殖大鼠TPK1之cDNA，決定其核苷酸序列並推算胺基酸序 列。結果，顯示大鼠TPK1之主要結構係對應於稱爲大鼠 GSK-3 /3之酶（糖原合成酶激酶3冷，FEBS Lett.，325, 167(1993)) 〇 已記載老年斑之主要組份A冷係神經毒性（Science， 〇 250，279( 1 990))。雖已針對A/3爲何造成細胞死亡之原因 - 提出各種理論，然而，尙未建立任何可靠之理論。 . Takashima等人觀察以A々處理胎鼠海馬初代培養系統所致 之細胞死亡，隨之發現TPK1活性因爲A召處理而增加，而 由A /3所致之細胞死亡則由TPK1之反義所抑制（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 778 9( 1 993 ); EP6 1 6032)。
就前文而言，抑制TPK1活性之化合物可能於阿茲海默 症中壓抑Α Θ之神經毒性及PHF之形成且抑制神經細胞死 亡，藉以中止或延遲疾病之進行。化合物亦可藉由抑制A 201100407 召之神經毒性來作爲用以治療缺血性腦血管病症、唐氏症 、腦部澱粉狀蛋白血管病變、因路易體疾病所致之腦出血 及諸如此類者的藥劑。此外，化合物可作爲用以治療以下 疾病之藥劑：神經退化性疾病諸如進行性核上神經麻痺、 亞急性硬化腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手 腦炎、關島複合型巴金森失智症、路易體疾病、匹克氏症 (Pick's disease)、皮質基底核退化及額顳癡呆症、血管性 癡呆症、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、周邊神經病變、視 網膜病變及青光眼，以及其他疾病，諸如非胰島素依賴型 糖尿病、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症 '禿髮、乳癌、非 小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病及數種由病毒誘 發之腫瘤。 就前述觀點而言，強效TPK1抑制劑之發現可帶來用以 治療阿茲海默症之有效藥物，而已經揭示許多具有體外 TPK1抑制活性之結構上不同類型的化合物。然而，預期 TPK1抑制劑之新穎結構設計經由在體外及體內活性、激酶 選擇性、ADME、PK/PD曲線及物性的各種改良而帶來臨 床上更有效之化合物。 作爲與以下所述之式（I)所示的本發明化合物結構相關 化合物，己知有國際公告編號W〇01/7〇729，WO03/03 78 8 8 及W003/027080，其胺基化合物帶有鏈狀、六員環或五員 環。另一方面，因爲合成挑戰性結構之故，七員環如[1，4] 氧雜氮環庚烷環與本發明化合物之間共有的藥理特性曲線 尙未普遍得知。改變環尺寸可藉由調整官能基相對於蛋白 -8 - 201100407 質胺基酸殘基的方向（相反亦然），而產生較高之蛋白質抑 制活性。另一方面，較具可撓性之七員環結構亦可能因爲 熵增加造成化合物與蛋白質之間的相互作用減弱，導致抑 制活性降低。此外，預期帶有七員環之化合物如[1，4]氧雜 氮環庚烷較六員環如嗎啉具有較大之親脂性。增加親脂性 經常傾向引發CYP抑制，CYP抑制係爲化合物自臨床階段 退出之因素之一。儘管有前文之預測，但以下所述之式（I) 所表現的本發明化合物仍對TPK1顯示高抑制活性（尤其是 對 CYP1A2及 CYP2D6)。 引文表列 專利文獻 EP616032 W001/70729 WO03/03 7 8 88 W003/027080 〇 非專利文獻 - Biochem. Biophys. Res. C o mmun., 120，885(1984) EMBO J.，4，2757(1 985)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245(1 985)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1 988)
Neuron, 1 , 827( 1 988)
Nature, 375, 754( 1 995)
Science, 269, 973(1995)
Nature. 376, 775(1 995) 201100407
Neuron, 17, 1005(1996)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025(1 997)
Society for Neuroscience Abstracts, 1 7, 1445(1991) The Journal of Neuroscience, 1 0, 2400(1990) J . B i o chem ., 9 9, 1807(1986)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986) J. Biol. Chem., 267, 1 0897(1 992) FEBS Lett., 325, 1 67(1 993)
Science, 250, 279(1990)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 77 89( 1 993 ) 【發明內容】 技術問題 本發明之目的係提供一種化合物，其可作爲用以預防 及/或治療諸如阿茲海默症之類疾病的藥劑之活性成份， 其具有高療效且可與其他藥劑一起投藥。詳言之，目的係 提供一種新穎之化合物，其可藉由抑制Τ Ρ κ 1活性以壓抑A 泠之神經毒性及PHF之形成，且藉由抑制神經細胞之死亡 ，而改善體內活性，此化合物係用以作爲根本的預防及/ 或治療神經退化性疾病諸如阿茲海默症之藥劑的活性成份 ’此化合物具有高療效且可與其他藥劑一起投藥。 問題之解決方式 爲達成前述目的，本發明者進行通式（I)所示化合物的 -10 - 201100407 合成且舖檢其體外TPKi抑制活性 之新穎化合物係具有所需活性。基 明。 。結果發現下式（I)所 於此等發現而完成本 示 發 本發明因此提供； 1 . 一種下式（I)所示之仆A物十廿谢， 口物或其醫藥上可接受之鹽
其中2係代表氮原子或C-X ; X係代表氫原子或鹵原子； R1係代表CVC3烷基； Υ係代表氧原子或N-R7 ; R 、R3、R4、R5、R6及R7可相同或相異且各獨立地代 表氫原子、Ci-C6院基，或由下式（π)表示之基團：
其中R8係代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、Cl-C6 院基或由以下通式（Ilia)至（Illh)中任一個所表示之基團： -11 - 201100407
R20
(inc) ana) R10
—O-R9 —N R11 (Ilia) Qllb) R15aile) ail£»
(Illg)
(Illh) 其中R9係代表氫原子或（^-(：6烷基； R11、R13、R14、R15、R16、R17、Rl8、尺19及 r2<)可相 同或相異且各獨立地代表氫原子、Ci_C6院基或C6-CiQ芳基 1 R12係代表氫原子、羥基、胺基、Ci-C6烷基、q-C3烷 氧基、Ci-Cs烷基胺基、二（Ci-Cs烷基）胺基或Cd。芳基 » R10係代表氫原子或下式（IV)所示之基團·· —A—R21 (IV) 其中A係代表-(CH2)P- ' -CO-或-S02- ’其中P係代表1 至3之整數； r21係代表氫原子、CzC;烷基、-〇R22、-NR23R24或 Cs-Ci。芳基： 其中R22、R23及R24可相同或相異且各獨立地代表氫原 子、CrCe烷基、CrCe烯基或C6-C1()芳基-甲基； 或R1G及R1〖可彼此結合連同R1。及Rii所鍵結之氮原子 -12- 201100407 一起形成雜環基。 2. 根據前述第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中Z係爲氮原子或c_F。 3. 根據前述第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中γ係爲氧原子’至少四個取代基中之每一個各選 自R2、R3、R4、尺5且R6係爲氫原子。 4. 根據前述第1至3項中任一項之化合物或其醫藥上 0 可接受之鹽’其中r2、r3、R4、R5及R6可相同或相異且各 獨立地爲氫原子、Ci-C6烷基或式（II)所示基團，其中…係 爲氫原子、鹵原子、氰基、（^-(^院基或式（ina)、（nic)、 (Illd)及（me)中任一式所表示之基團。 5·根據前述第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中Y係爲N-R7且R2、R3、R4、R5及R6各係爲氫原子 〇 6. —種選自以下之化合物： O (S)-2-[6-(4-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮咩-4-基]-1-甲基 _1H_ - [4,4']聯嘧啶基-6-酮； 2-(6 -苯基-[1，4]氧雜氮哗-4 -基）-1-甲基-1Η-[4,4’]聯赔 淀基-6 -酬； 6-(3 -氟-耻陡-4-基）-3-甲基- 2- (2 -苯基-[1，4]氧雜氮畔_ 4-基）-3H-嘧啶-4-酮； (*S)-2-[6-(4-氯基-本基）-[1，4]氧雑氮哗-4-基]-ΐ·甲基_ 1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6·酮； (5)-4-(4-4-(3-氟-吡啶-4-基）-卜甲基-6-合氧基―:^“二 -13- 201100407 氫-嘧啶-2-基]-[1，4]氧雜氮晔-2-基}-苯甲醯胺； (S)-2-[2-(3-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟-吡 啶-4-基）-3 -甲基- 3H -嘧啶，4-酮； (5)-2-[2-(4-溴-苯基）-[1,4]氧雜氮晔-4-基]-1-甲基-111-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮： ( + )-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-[7-(4-[1,2,4]噁二 唑-3-基-苯基）-[1,4]氧雜氮晔-4-基]-3H-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 2-(5-苯基-[I,4]氧雜氮晔-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； (幻-2-[2-(4-溴-苯基）-[1,4]氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟-吡 啶-4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-{6-[4-(3-甲基-[1，2,4]噁 二唑-5-基）-苯基]-[1,4]氧雜氮咩-4-基}-311-嘧啶-4-酮； (5)-2^2-(4-氟-苯基）-[1，4]氧雜氮哔-4-基]-6-(3-氟-吡 啶-4-基）-3 -甲基- 3Η -嘧啶-4-酮； ( + )- 6- (3-氟-吡啶-4 -基）-3-甲基-2-{7-[4-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-苯基]-[1,4]氧雜氮咩-4-基}-311-嘧啶-4-酮； (幻-3-{4-[4-(3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-合氧基-1,6-二 氫-嘧啶-2-基]-[1，4]氧雜氮晔-2-基}-苯甲醯胺； ( + )-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-{7-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-[1,4]氧雜氮晔-4-基}-3Η-嘧啶-4-酮； 6 - (3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2 - [ 6 - (4 - [1,2,4 ]噁二唑-3 - -14 - 201100407 基-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-3H-嘧啶-4-酮； (5)-2-[2-(3-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮咩-4_基]_1_甲基_1只- [4,4']聯嘧啶基-6_酮； (*5)-2-[2-(4-氰基-苯基）-[1，4]氧雜氮晔 _4_ 基]-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2_[7-(2-氟-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]_6_(3_氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嚼旋-4-酮； 〇 (*?)-2-[2-(4-氟-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-1-甲基-111- [4,4']聯嘧啶基-6 -酮； (15)-3-[4-(1-甲基-6-合氧基-1，6-二氫-[4,4，]聯嘧啶基_ 2-基）-[1,4]氧雜氮晔-2-基]-苯甲醯胺； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-2-[7-(3-甲氧基-苯基Ml，4]氧雜氮 晔-4 -基]-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基_2-(5_甲基-[I,4]氧雜氮晔_ 4-基）-3Η-嘧啶-4-酮；及 (幻- 6- (3 -氟-卩比Β定-4-基）-3 -甲基- 2- (5 -甲基-[1，4]氧雜氮 . 晔-4-基）-3Η -嘧啶-4-酮； _ 或其醫藥上可接受之鹽。 7. —種醫劑，其包含作爲活性成份之如前述第i至6 項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 8 .如前述第7項之藥劑，其係用以預防及/或治療g r蛋白質激酶1活性過高所致之疾病。 9.如前述第7項之藥劑，其係用以預防及/或治療字申 經退化性疾病。 -15- 201100407 ι〇·如前述第9項之藥劑’其中該疾病係選自非胰島 素依賴型糖尿病、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症、禿髮、 乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、Τ或Β細胞白血病及病毒 誘發之腫瘤。 1 1 .如前述第9項之藥劑，其中該神經退化性疾病係 選自阿茲海默症、缺血性腦血管病變、唐氏症、因腦部澱 粉狀蛋白血管病變所致之腦出血、進行性核上神經麻痺、 亞急性硬化腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手 腦炎、關島複合型巴金森失智症、路易體疾病、匹克氏症 、皮質基底核退化、額顳癡呆症、血管性癡呆症、創傷性 損傷、腦及脊髓創傷、周邊神經病變、視網膜病變、青光 眼、肌萎縮性脊髓側索硬化、瘧疾、天皰瘡（Pemphigus vulgar is)及癌症化療所引發之嗜中性白血球減少症。 具體實施態樣之描述 除非另有陳述，否則以下定義係用以說明且定義用以 描述本發明之各種術語的意義及範圍。 術語“Ci-Cs烷基”意指具有1至3個碳原子之烷基，此 基可爲直鏈或分支鏈。（^-(：3烷基之實例包括甲基、乙基 、正丙基及異丙基。說明書所提含有C^-Cs烷基部分之取 代基的Ci-Cs烷基部分，諸如Ci-Cs烷氧基、CrCs烷基胺基 或二（Ci-q烷基）胺基，具有相同意義。R1所示Ci-q烷基 以甲基較佳。 術語“ C ! - C 6烷基”意指具有1至6個碳原子之烷基，此 -16- 201100407 基可爲直鏈或分支鏈。Ci-C6烷基之實例包括甲基、乙基 、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、正戊基' 異戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基 、及異己基。 術語“鹵原子”意指氯原子、溴原子、氟原子或碘原子 〇 本發明中術語“雜環基”意指自含氮雜環性環衍生之環 〇 狀基團。雜環性環之實例包括吡咯、吡咯啉、吡咯啶、咪 唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、三唑、四 唑、吡啶、吡啶氧化物、哌啶、吡畊、哌畊、嘧啶、嗒畊 、哌啶、氮環庚烷、嗎啉及哌畊。環中鍵結位置係爲該雜 環性環中所包括之任一氮原子。 前述式（I)中之符號“Z”較佳係爲氮原子、C-H或C-F， 更佳爲氮原子或C-F。 前述式（I)中嘧啶酮環之2_位置經取代之七員環可未經 Ο 取代或經—或多個取代基所取代。取代基可以R2、R3、R4 ' 、r5、r6或R7形式存在於前述式（I)中。 . 較佳，七員環係未經取代或經一個取代基所取代： 當Y係代表氧原子時，R2、R3、r4、尺5及R6中至少四 個各較佳地爲氫原子；且 當Y係代表N-R7時’較佳係R2、R3、R4、r5、。及R7 中至少五個各爲氫原子’且更佳係汉2、R3、r4、R5及R6各 爲氫原子。 即述式（11)中R8在苯基上之位置不特別限制，以間位 -17- 201100407 或對位較佳。 R8較佳係爲氫原子、溴原子、氟原子、氰基、甲基或 式（Ilia)、（IIIc)、（Illd)或（Ille)所示之基團。式（Ilia)中， R9較佳係爲甲基。式（IIIc)中，R12較佳係爲胺基。式（Illd) 中’ R13較佳係爲氫原子或甲基。式（Ille)中，R14較佳係爲 氫原子或甲基。 前述式（I)所示化合物之醫藥上可接受之鹽可包括與無 機酸（諸如鹽酸、氫溴酸及諸如此類者）之鹽及與有機酸（諸 0 如乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及諸如此類者）之鹽 〇 除了前述式（I)所示之化合物外，亦可使用其醫藥上可 接受之鹽、其溶劑合物及其水合物。前述式⑴所示化合物 可具有一或多個不對稱碳原子。至於該等不對稱碳原子之 立體化學，其可獨立地爲（R)或（S)構型，且該化合物可存 在爲立體異構物形式’諸如光學異構物或非鏡像異構物。 U 純物質形式之任何立體異構物'立體異構物之任何混合物 . 、消旋物及諸如此類者’皆包括於本發明範圍內。 較佳之本發明化合物的實例係列示於下表1中。然而 ’本發明範圍不受限於以下化合物。 -18- 201100407
表1 A001 〇ΛΓ° 6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-2-(l，4-氧雜氮畔-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A002 ft 广N乂nA〇 U ‘ 2-(1,4-氧雜氮畔-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧 啶-4(3H)-酮 A003 2-[4-(4-氟苯基)-1，4-二氮晔-1-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A004 Ci AO冬 2-[4-(4-氟苯基)-1，4-二氮咩-1-基]-3-甲基-6-(哺 啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A005 ^>〇Y。 2-[4-(4-氟苯基)-1,4-二氮晔-1-基]-3-甲基-6-(吡 D定-4-基)嚼陡-4(3H)-酮 A006 〜名: °N____Me 2-(2-苯基-1，4-氧雜氮晔-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A007 °\___J> Me 〇S)-2-[2-(4-胺基羰基苯基)-1，4-氧雜氮咩-4基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 -19- 201100407 A008 IS: (5)-2-[2-(3-溴苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟 吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A009 VJ ώβ ⑸-2-[2-(4-溴苯基)-1,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A010 °N) Me (5)-2·[2-(4-溴苯基)-1,4-氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟 吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3Η)-酮 A011 Vj ‘ (5)-2-[2-(4-氟苯基)-1，4_ 氧雜氮畔-4_ 基]-6-C3-氟 吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3Η)-酮 A012 (*S)-2-[2-(4-胺基鑛基本基)-1，4-氧雑氣哗-4-基]_ 6-(3-_比陡-4-基)-3-甲基嘲定-4(3H>酮 A013 NV> $ H-A (5)-2-[2-(4-氰基苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A014 CxF f xS <^o 2-[7-(2-氟苯基)-1,4-氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟吡 陡_4-基)_3_甲基喃啶-4(3H)-酮 -20 - 201100407
A015 °\_____) Me 〇S)-2_[2_(3-胺基羰基苯基)-l，4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A016 Me ^VA 〇ν^ Me 〇S)-2-[2-[3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1，4-氧雑氮畔-4-基]-6-(3-氯卩比陡-4-基)-3-甲基 嘧啶-4(3H)-酮 A017 °\__Me (5)-2-[2-(4-胺基羰基苯基)-1，4-氧雜氮畔-4-基]_ 3-甲基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A018 /N NH2 (j Ί ) Me (5)-2_[2-(4-胺基幾基苯基)-1，4-氧雜氮畔-4-基]_ 3-甲基-6-(嚼啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A019 Me °\^ Me 〇S)-2-[2-[4-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-I，4-氧雜氮哗_4_基]-6_(3_氯卩比卩定_4·基)_3_甲基 嘧陡-4(3H). A020 X ^ - (5>2-[2-(4-氰基苯基)-1，4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A021 °N___) Me ⑶-2-[2-(4-溴苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲 基-6-(卩比U定-4-基)嚼D定-4(3H)-酮 -21 - 201100407 A022 .N VJ ‘ (5)-2-[2-(4-氟苯基)-1,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲 基-6-(啦淀-4_基)喃陡-4(3Η)-酮 A023 ⑻-2-[2-(3-溴苯基)-1,4-氧雜氮哗-4-基]-3-甲 基-6-(耻卩定-4-基)嘧啶-4(3Η)-酮 A024 °N) Me (S)-2-[2-(3-溴苯基)-1，4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲 基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A025 《/δ ⑻-2-[2-(3-溴苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡卩定-4-基)-3-甲基喃卩定-4(3H)-酮 A026 Λ °ν^ ώβ 2-(2-苯基-1,4-氧雜氮晔-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A027 Μ^Χ > °\Me (5}-2-[2-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-l,4-氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基 嘧啶-4(3H)-酮 A028 NC Ο η^Α 〇V_J ‘ (5)-2-[2-(4-氰基苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H). -22- 201100407
A029 Me (i?)-2-[2-(3-胺基羰基苯基)-l，4-氧雜氮哗-4-基 ]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A030 Me h^A ⑶-2-[2-[3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-M-氧雜氮畔-4-基]-3-甲基-6-(喃陡-4-基)嘧陡-4(3H). A031 o °\Me 〇S>2-[2-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-l，4-氧雜氮哗-4雀]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)[^密II定-4(3H)-酮 A032 . Me a °v_^ ώβ (S)-2-[2-[3-(3-甲基-1,2,4-H惡二唑-5-基)-苯基]-1，4-氣雑氣畔-4-基]-6-(3-氯Bit B定-4-基)-3-甲基 嘧陡-4(3H)-酮 A033 Ύ ζ °\) Me 〇S)-2-[2-(3-胺基鑛基苯基)-1，4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲基-6-(H比D定-4-基)嘧D定-4(3H)-酮 A034 、N if Ί NV> k °\^^ Me (i?)-2-[2-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-l，4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲基-6-(嚼啶-4-基)嘧iI定-4(3H)-酮 A035 F^l： Oy__) Me 2-[2-(4-氟苯基)-1，4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲基-6-( 吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽 -23- 201100407 A036 Me^Nj 0 °ν^ ώβ 〇S)-2-[2-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-l,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲基-6-(卩比啶-4-基)嘧D定-4(3H)-酮 A037 (5)-2-(2-(4-氰基苯基)-1，4-氧雜氮晔-4-基)-3-甲 基-6-(吡啶-4-基)_定-4(3印-酮 A038 (i?)-2-[2-(4-胺基羰基苯基)-1，4-氧雜氮畔-4-基 ]-6-(3-氟_定-4-基)-3-甲基咖定-4(3H)-酮 A039 Μ CN Γ^Ν ^λΧ〇 °\) Me (5)-2-[2-(3-氰基苯基)-1,4-氧雜氮晔-4雀]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4PH)-酮 A040 ^AHC, *\) Me 2-(2-苯基-1，4-氧雑気畔-4-基)-3-甲基-6-(卩比口疋_ 4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A041 A Mv-N々。 °\Me 2-(2-甲基-1，4-氧雜氮晔-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3_甲基喃啶-4(3H)-酮 A042 Me ^ Λ 〇S)-2-[2-[3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1，4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲基-6-(_定-4-基)嚼啶-4(3H)-酮 -24- 201100407
A043 °N) Me ⑻-2-[2_(3-溴苯基)-l,4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲 基-6-(喃陡-4-基)嚼陡-4(3H)-酮 A044 °\^ Me (i?)-2-[2-(4-溴苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡啶冰基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A045 Me is 9 VJ we 〇S>2-[2-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-1，4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮 A046 〇S)-2-[2-(3-氰基苯基)-1，4_氧雜氮咩-4-基]-3-甲 基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A047 X ^ 〇\_^) Me (i?)-2-(2-(3-氰基苯基)-1,4-氧雜氮晔-4-基)-6-(3-氟吡啶斗基)-3_甲基嘧啶-4(3H)-酮 A048 Ύ $ °N___^ Me (/?)-2-[2-(3-|女基幾基本基)-1，4-氧雑気哗-4-基 ]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A049 H^〇 0， °N) Me (i?)-2-[2-(3-胺基羰基苯基)-1，4-氧雜氮晔-4-基 ]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 -25- 201100407 A050 Me^x 0 〇S>2-[2-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-1,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲基-6-(_定-4-基)嚼陡-4(3H)-酮 A051 ύ Μβ>^ΛΧ °V^ 2-(2-甲基-1,4-氧雜氮晔-4-基)-3-甲基-6-(嚼啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A052 u 入N人O °^J - 〇R)-2-[2-[4-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1,4-氧雜氮呼-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基 嘧D定-4(3H)-酮 A053 Mei> C^F °\^J Me ⑻-2-[2-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-1,4-氧雜氮呼-4-基]-6-(3-·吡啶-4-基)-3-甲基 嘧啶-4(3H). A054 iS: °v^ ^ (i?)-2-[2-(4-氟苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A055 Me a 〇vJ “ (幻-2-[2-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,4-氧 雜氮晔-4-基]-6-(3-靝吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 A056 Me )^N /N\ Λ0 5 VJ ώβ (5>2-[2-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-1,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲基-6-(啦啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-26- 201100407
A057 厂N °ΝMe ⑻-2-(2-(4-氟苯基)-1，4-氧雜氮畔-4-基)-3-甲 基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3Η)-酮 A058 Vx ί °\^} Me (i?)-2-(2-(4-溴苯基)-1,4-氧雜氮畔-4-_-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3Η)-酮 A059 Me ν α °V_J Μβ (/?)-2-[2-[3-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-l,4-氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基 嘧啶·4(3Η)_酮 A060 ΝΗ2 ί| Ί °\^ Me ⑻-2-[2-(4-胺基羰基苯基)-1,4-氧雜氮哗-4-基 ]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3Η)-酮 A061 Μ S 2-(2-甲基-1,4-氧雜氮咩-4-基)-3-甲基-6-(卩比陡-4-基)嘧啶-4(3Η)-酮 A062 。域 °\_^) Me (i?)-2-[2-(4-胺基羰基苯基)-1，4-氧雜氮呼-4-基 ]-3-甲基-6-(吡B定-4-基)嘧Π定-4(3H)-酮 A063 NV> ΙΑ °\^ Me (i?)-2-[2-(4-氰基苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-麵比D定-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 -27- 201100407 A064 On ch3 /^N人丄0 ⑻-3-甲基-2-(3-甲基-l，4-氧雜氮晔-4-基)_6_(暗 啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A065 ΛλΧ〇 °\^ Me (5)-3-甲基冬(3-苯基-I，4-氧雜氮晔-4-基)-6_(唆 啶销)嘧啶_4(3H). A066 0^F 6-(3-氟耻啶-4-基)-3-甲基-2-(5-苯基-1,4-氧雜 氮晔-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A067 0^F Me N^i 厂人N义N人。 6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-2-(5-甲基-1，4-氧雜 氮咩_4_基)嘲定_4(3H)_酮 A068 〇ώΝ Γ° 〇R)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-2-(5-甲基-1,4-氧 雜氮晔-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A069 〇i^F o^J L· ° (5)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-2-(5-苯基-1，4-氧 雜氮晔-4-基)嚼陡-4(3H)-酮 A070 /N、 G Me 厂人N人N人。 U - 3- 甲基-2-(5-甲基-1，4-氧雜氮晔-4-基)-6-(嘧啶- 4- 基)嘧D定-4(3H)-酮 A071 /N\ oi Χλχ u - 3- 甲基-2-(5-苯基-1，4-氧雜氮晔-4-基)-6-(嘧啶- 4- 基)嘧啶-4(3H). -28- 201100407
A072 Me. 1 λΐΧο ο - 6-(3-氣Π比卩定-4-基)-3-甲基-2-(5-乙基-1，4-氧雑 氮晔-4-基)嘧啶-4(3H)·酮 A073 〈。」Me 3- 甲基-2-(5-乙基-1，4-氧雜氮晔-4-基)-6-(嘧啶- 4- 基)嘧啶-4(3H). A074 Br 0 W ώβ 〇S)-2-[6-(4-溴苯基)-l，4-氧雜氮哗-4-基]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H). A075 ιΓΝ， ㈠型Ν txV型 W ώβ (-)-2-(6-苯基-1,4-氧雜氮畔-4-基)-3-甲基-6-(嘧 啶-4-基)嘧啶-4(3H). A076 NC Ο W ώβ 〇S)-2-[6-(4-氰基苯基)-1,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A077 Me^N=? 2-[6-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-l，4-氧雜氮畔-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧 啶-4(3H)-酮 A078 & a 2-[6-[4-(1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1,4-氧雜氮 晔-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)- 酮 -29- 201100407 A079 ^vA (5)-2-[2-(3-溴苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲 基-6-(嘧啶冰基)嘧啶-4(3H)-酮 A080 /、? (S ^ X w - 2-[6-[4-(l，2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-1,4-氧雜氮 咩-4-基]-3-甲基-6-(暗卩定斗基)嘧陡-4(3H)-酮 A081 0 2-[6-[4-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-1,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A082 /N、 O^N if ^ 'NV> XN w - 2-[6-[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1,4-氧雜氮 晔-4-基]-3-甲基-6-(嚼啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A083 Me \1： 2-[6-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-l,4-氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧 啶-4(3H). A084 0^F vA 2-(6-甲基-1,4-氧雜氮晔4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基喃D定-4(3H)-酮 A085 Me h^A 〈0」‘ (5)-2-[6-[4-(5-甲基-l，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-M-氧雜氮咩-4-基]-3-甲基-6-(嚼II定-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 -30- 201100407 ❹
A086 Me ^ $ ο - 2-[6-[4-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1，4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A087 Ο Mey-N^X〇 2-(6-甲基-1,4-氧雜氮晔-4-基)-3-甲基-6-(喃啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A088 2-(6-甲基-1，4-氧雜氮咩-4-基)-3-甲基-6-(D比啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A089 (+>型 人 ㈩ _2-[7-[4-(1,2,4-噁二唑-3-基苯基)-1,4-氧雜 氮咩-4-基]-6-(3氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧陡-4(3H)-酮 A090 α (+>型 Λ Meir〇0^ ° (+)-2-[7-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-l，4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-_比啶-4-基)-3-甲基 嘧啶-4(3H)-酮 A091 /Ν\ t>F (+)型 人 μ；^〇<Λ。 (+)-2-[7-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-l，4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基 嘧陡-4(3H)-酮 A092 (5)-2-[2-(4-氟苯基)-1,4-氧雜氮畔-4-基]-3-甲 基-6-(嚼D定冬基)_定-4(讯)-酮 A093 CxF Me〇v ^ IS 2-[7-(3-甲氧基苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧陡-4(3H)-酮 -31 - 201100407 A094 OMe 2-[7-(2-甲氧基苯基)-1，4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3Η)-酮 A095 aF N^j Me 2-[7-(4-甲氧基苯基)-1,4-氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟吡陡-4-基)-3-甲基嘧陡-4(3Η)-酮 A096 〇 (”型 人 (+)-2-[7-(4-溴苯基)-1，4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3Η)-酮 A097 α, (-)型八 。 (-)-2-[7-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-l，4-氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基 嘧啶-4(3Η)-酮 A098 Ον ^>〇Λ: 〇 2-[7-(4-氟苯基)-1,4-氧雜氮畔-4-基]-3-甲基-6-( 嘧啶-4-基)嘧陡-4(3Η)_酮 A099 φ (+)型 Ν\ ㈩ _2-[7-[4-(1，2,4-嚼二唑-3-基)-苯基]-I，4-氧雜 氮晔-4-基]-3-甲基-6-(嘴淀-4-基)嘧陡-4(3Η)-酮 A100 Ci (倾 Μ^ν〇ΌΛ- ° ㈩-2-[7-[4-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲基-6-(喃啶-4-基)喃啶-4(3Η)-酮 -32- 201100407
A101 ΜβΟ m3 2-[7-(3-甲氧基苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A102 Λ OMe 2-[7-(2-甲氧基苯基)-1，4-氧雜氮晔_4_基]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A103 〇 (頻 Λ ㈩ _2-[7-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-l，4-氧雜氮哗-4-基]-3-甲基-6-(喃卩定-4-基)嘧II定-4(3H)-酮 A104 /N\ CxF (-)Μ I XX 1 ° ㈠ _2_[7_[4-(l，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1,4-氧雜 氮哗-4-基]-6·(3 -氟吡啶-4-基)-3 -甲基嘧啶-4(3Η)-酮 A105 Λ 2-[7-(2-氟苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-3-甲基-6-( 嘧啶-4雀)嘧啶-4(3Η)-酮 A106 bO冬 2-[7_(3_氟苯基)-1，4-氧雜氮畔冬基]-3-甲基-6-( 嘧啶-4-基)嘧D定-4(3Η)-酮 A107 〇 (+)型 A NC>^>0^e 〇 (+)-2-[7-[4-(1，2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-1，4-氧雜 氮晔-4-基]-3-甲基-6-(嚼D定-4-基)喃淀-4(3Η)-酮 -33- 201100407 A108 2-[7-(4-氟苯基)-1,4-氧雜氮咩-4-基]-6-(3-氟吡 啶-4-基)_3_甲基嘧啶-4(3H)-酮 A109 $ MeOv ^ Ji 1 ⑽匕。 2-[7-(3-甲氧基苯基)-1，4-氧雜氮畔-4-基]-3-甲 基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A110 F 5 2-(7-(2-氟苯基)-1，4-氧雜氮咩-4-基)-3-甲基-6-( 吡D定-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 Alll o (-)型 人 ^v^3n1i ° ㈠ _2-[7-[4-(1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1,4-氧雜 氮咩-4-基]-3-甲基-6-(嚼啶-4-基)嘧卩定-4(3H)-酮 A112 0. (-)型 m>h>〇 - ° ㈠-2-[7-[4-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-1,4-氧雜氮哗_4_基]_3_甲基_6_(喃卩定冰基)嚼Π定-4(3H)-酮 A113 CjXF (+)® N丨' M ° (_)_2-[7-[4-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-Μ-氧雜氮畔-4-基]-6-(3-氟吡啶_4_基)-3-甲基 嘧Π定-4(3H)-酮 A114 a (+)s N|\ >r^厂、人N人O β『·ΌΌ - (+)-2-(7-(4-漠苯基)-1，4-氧雜氣畔-4-基)-6-(3-氟吡D定-4-基)-3-甲基嘧陡-4(3H)-酮 -34- 201100407
A115 $ OMe |i 1 2-(7-(2-甲氧基苯基)-1,4-氧雜氮畔-4-基)-3-甲 基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A116 (-> 型 ㈠ _2-[7-[4-(1,2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-1，4-氧雜 氮咩斗基]_3-甲基-6-(嘧啶_4_基)嘧啶-4(3H)-酮 A117 $ 夺。 2-(7-(4-甲氧基苯基)-1，4-氧雜氮咩-4-基)-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 A118 $ 2-(7-(4-甲氧基苯基)-1，4-氧雜氮咩-4-基)-3-甲 基-6-(P比淀-4-基)嚼U定-4(3H)-嗣 A119 Br^3O l 〇 ㈩-2-[7-(4-溴苯基)-1,4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲 基-6-(_定-4-基)嘧Π定-4(3H)-酮 A120 (X, ㈠型N' Β^Ο〇Ϋ。 ㈠-2-(7-(4-溴苯基)-1，4-氧雜氮晔-4-基)-6-(3-氟 吡啶-4-基)-3-甲基嚼D定-4(3H)-酮 A121 (-)Μ l ΜβΐΜ>θ Ke 〇 (-)-2-[7-[4-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-苯基]-I，4-氧雜氮晔_4_基]_3-甲基-6-(嚼卩定_4_基)嘧陡-4(3H)-酮 -35- 201100407 Α122 (-)Μ 0 (-)-2_(7-(4-溴苯基)-l,4-氧雜氮咩-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 Α123 $ F^o-O 人 2-[7-(4-氟苯基)-1，4-氧雜氮哗-4_基]-3-甲基-6-( 吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 表列中化合物名稱係基於CambridgSoft命名法所自動 產生的名稱。 本發明化合物於體外對TPK1具有抑制活性。因此，其 可抑制神經退化性疾病諸如阿茲海默症患者之TPK1活性， 以壓抑Α Θ之神經毒性及P H F之形成，並抑制神經細胞死 亡。是故，本發明化合物可作爲根本地預防及/或治療阿 茲海默症之藥劑的活性成份。此外，本發明化合物亦可作 爲用以預防及/或治療以下疾病之藥劑的活性成份：缺血 性腦血管病變、唐氏症、因孤立腦部澱粉狀蛋白血管病變 所致之腦出血、進行性核上神經麻痺、亞急性硬化性泛腦 炎、腦炎後帕金森氏症、拳擊手腦炎、關島複合型巴金森 失智症、路易體疾病、匹克氏症、皮質基底核退化額顳癡 呆症、血管性癡呆症、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、周邊 神經病變、視網膜病變及青光眼、非胰島素依賴型糖尿病 、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症、禿髮、乳癌 '非小細胞 肺癌、甲狀腺癌' Τ或Β細胞白血病及數種由病毒誘發之腫 瘤0 -36- 201100407 作爲本發明藥劑之活性成份，可使用由前述式（I)所示 之化合物及其醫藥上可接受之鹽所組成之群的物質。該物 質本身可投藥作爲本發明藥劑，然而，期望以包含前述物 質作爲活性成份及一或多種醫藥添加劑之醫藥組成物形式 投予該藥劑。作爲本發明藥劑之活性成份，可組合使用二 或更多種前述物質。 醫藥組成物之類型不特別限制，組成物可以經口或非 〇 經腸投藥之任何調和物形式提供。例如，醫藥組成物可調 配成例如用以經口投藥之醫藥組成物形式，諸如顆粒、粉 末、硬質膠囊、軟質膠囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶液及 諸如此類者，或用於非經腸投藥之醫藥組成物形式，諸如 靜脈內、肌內或皮下投藥之注射、滴入輸液、經皮製劑、 經口腔製劑、鼻滴劑、吸入劑、栓劑及諸如此類者。 本發明藥劑之投藥劑量及頻率不特別限制，可視情況 適當地選擇，諸如預防及/或治療目的、疾病類型、患者 〇 體重或年齢、疾病嚴重性及諸如此類者。通常，經口投藥 - 至成人之日劑量可爲0.01至1，〇〇〇毫克（活性成份重量），且 . 該劑量可每日投藥一次或以分次部分投藥多次，或數日投 藥一次。當該藥劑以注射形式使用時，投藥可較佳地於對 成人0.001至3000毫克（活性成份重量）之日劑量下連續或斷 續地進行。 【實施方式】 實施例 -37- 201100407 參照實施例更詳細說明本發明。然而，本發明範圍不 受限於以下實施例。實施例中化合物編號係對應於上表。 製備實施例 參考例1 : 合成2-锍基-3-甲基- 6-(4-嘧啶基）-3//-嘧啶-4-酮 3-合氧基-3-(4-嘧啶基）丙酸乙酯（34.1 g，176 mmol)、 N-甲基硫脲（47.5 g，527 mmol)及 1，8-二氮雜雙環[5,4,0]·7- -f--碳烯（26.3 ml, 176 mmol)於乙醇（340 ml)中之溶液回 流2小時，以冰水冷卻後，添加甲擴酸（16.9 g，176 mmol) 於水（7 0 ml)中之溶液。沉澱物以水洗滌，過濾並乾燥，產 生標題化合物（30.2 g, 78%)。 1H-NMR(DMSO-d6)5 ： 3.56(s， 3H), 6.88(s, 1 Η), 8.24(dd, J=1.2, 5.4 Hz, 2H), 9.05(dd, J = 5.4 Hz, 1H), 1 1.94(s, 1H)。 參考例2 : 合成2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基）-3//-嘧啶-4-酮 將磷醯氯（4.60 g，30 mmol)添加至二甲基甲醯胺（32 ml)且於0°C攪拌20 min。將2-锍基-3-甲基-6-(4-嘧啶基）-3H-嘧啶-4-酮（4.40 g, 20 mmol)添加至該溶液且攪拌5 min ，隨後於7 (TC攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水內’以 固體碳酸鉀中和，且以乙酸乙酯萃取。有機溶液以鹽水洗 滌，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發。殘留物藉矽膠層析 -38- 201100407 純化（乙酸乙酯）產生標題化合物（1.20 g，27%)。 1H-NMR(CDC13)5 ： 3.74(s, 3H), 7 · 5 6 (s，1 Η)，8 · 1 8 (d， J = 5.1 Hz, 1H), 8.92(d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.30(s, lH)〇 MS : [M + H]+ 223。 實施例1: 2-(5-甲基-[1,4]-氧雜氮環庚烷-4-基）-3-甲基- 6-嘧啶-4-基- 3//-嘧啶-4-酮（A070) ❹
3-胺基-丁 酸乙酯（5.00 g，34.3 mmol)、苯甲醛（4.1 mL，40 mmol)及乙酸（1.9 mL, 34 mmol)於 1，2-二氯乙院 (120 mL)中之溶液於室溫下添加三乙醯氧基硼氫化鈉（17 g，8 0 mmol)，混合物攪拌20小時。將反應混合物倒入碳酸 氫鈉飽和水溶液且以氯仿萃取。有機相以無水硫酸鈉乾燥 並濃縮。形成之殘留物於矽膠上快速管柱層析純化（氯仿/ 甲醇=10/1作爲溶離劑），產生3-苄基胺基-丁酸乙酯（2.1 g， 9·5 mmol，28%)之無色油。 氫化鋰鋁（0.76 g, 20 mmol)於環戊基甲基醚（20 mL)中 之懸浮液於〇°C在氮氛圍下逐滴添加3-苄基胺基-丁酸乙酯 -39- 201100407 (2·10 g，9.5 mmol)於環戊基甲基醚（l〇 mL)中之溶液。形 成之混合物溫至室溫且攪拌3小時。隨後於〇°C逐滴添加少 量硫酸鈉飽和水溶液添加以使反應中止且攪拌一小時。過 濾移除形成之固體物質，將有機溶液濃縮，產生3-苄基胺 基-丁 -1-醇（1.49 g, 8.3 mmol，8 7%)之無色油。該油在不進 一步純化下使用於後續步驟。 3- 苄基胺基-丁 -1-醇（0_50 g, 2_8 mmol)及三乙胺（0.84 mL，6.0 mmol)於二氯甲烷中之溶液於0°C添加氯乙醯氯 (0.26 mL，3.3 mmol)且攪拌一小時。將反應混合物倒入1N 鹽酸水溶液且以乙酸乙酯萃取。有機萃取液以無水硫酸鈉 乾燥且隨後於減壓下濃縮。形成之殘留物溶於2-丙醇（20 mL)中，且於室溫將氫氧化鉀（0.66 g，10 mmol)添加至混 合物中。攪拌1 8小時後，反應混合物以水稀釋且以乙酸乙 醋萃取。有機相以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物質於砂 膠上快速管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=1 〇〇/〇至1/1作爲溶 離劑）’產生4 -苄基-5-甲基-[I，4]氧雜氮晔-3 -酮（0.32 g， 1.4 mmol, 52%)之黃色黏稠油。 4- 节基-5-甲基-[1，4]氧雜氮晔-3-酮（0.32 g，1.4 mmol) 於四氫呋喃（5 mL)中之溶液在〇°c在氮氛圍下逐滴添加硼 烷-四氫咲喃錯合物於四氫呋喃（5 mL，5.0 mmol)中之1M溶 液。混合物溫至室溫且攪拌3小時。隨後藉添加甲醇將反 應中止，且濃縮溶液。將殘留油溶於甲醇（i m L)中且於 室溫下添加1 Μ氫氧化鈉水溶液。混合物回流3小時且以水 稀釋。執行乙酸乙酯萃取，有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥 -40- 201100407 。蒸發溶劑之後，殘留物於矽膠上快速管柱層析純化，產 生4-苄基-5-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷（0.3 0 g, 1.4 mmol, 1 00%)之無色油。 4- 苄基-5-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷（0.30 g，1.4 mmol) 於1,2-二氯乙烷（3 mL)中之溶液於室溫下添加氯甲酸氯乙 酯（0.56 mL，7 mmol)。混合物回流10小時並濃縮。形成之 殘留物溶於甲醇（5mL)中且溶液回流一小時。濃縮後，將 〇 殘留物質濕磨’以乙酸乙酯洗滌，過濾收集，產生5-甲基-[1,4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（〇·16 g, 1.1 mmol，76%)之白色 固體。 5- 甲基-[I，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（0.08 g， 0.50 mmol) 及 2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（0.09 g，0.40 mmol)於四氫呋喃（2 rnL)中之懸浮液於室溫下在密封試管 中添加三乙胺（0.14 mL)。混合物於微波照射下加熱至 150°C且攪拌3〇分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入 〇 水中且以氯仿萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘 - 留物於矽膠上快速管柱層析純化（氯仿/甲醇=1 〇/ 1作爲溶離 劑），產生2_(5_甲基-[1,4]氧雜氮環庚烷_4-基）-3-甲基-6-嘧 啶-4-基-3丑-嘧啶-4-酮（〇.〇3 g，〇.〇9 mmol，22%)之白色固 radfa 體。 實施例2: 2-(5-苯基-[14]氧雜氮環庚烷-4_基）_3_甲基-6_ 嘧啶-4-基- 3H-嘧啶-4-酮（A071) -41 - 201100407
Ph exo2c^X〇
3_合氧基-3-苯基·丙酸乙酯（5.0 g，26 mmol)、苄基胺 (2.9 mL, 26 mmol)及對-甲苯磺酸單水合物（〇·5〇 g，2.6 mmol)於甲苯（100 mL)中之混合物回流3小時並濃縮。殘留 物質溶於環戊基甲基醚（1 50 mL) ’於〇 °C在氮氛圍下逐批 添加氫化鋰鋁（3.0 g，78 mmol)。攪拌3小時後，逐批添加 少量硫酸鈉飽和水溶液，且攪拌一小時。過濾形成之混合 物以移除固體物質並濃縮。隨後將形成之殘留物溶於二氯 甲烷（3 0 mL)中。在0°C於混合物中添加三乙胺（1.4 mL，10 mmol)及氯乙醯氯（0·56 g，7.0 mmol)，形成之混合物攪拌 一小時。將反應混合物倒入水中並以氯仿萃取。有機萃取 液以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物質溶於2 -丙醇（30 mL)且於 室溫添加氫氧化鉀（I·3 g, 20 mmol)。攪拌IS小時後，反應 混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機相以無水硫酸鈉 乾燥並濃縮。殘留物質於矽膠上快速管柱層析純化（己烷/ 乙酸乙酯=1〇〇/〇至1/1作爲溶離劑），產生4_苄基_5_苯基_ [U4]氧雜氮晔-3-酮（0.77 g, 2.7 mm〇1，自乙酸乙基苯甲醯 -42- 201100407 基酯1 ο %)之黃色油。 4- 苄基-5-苯基-[1,4]氧雜氮環庚烷係藉如同4-苄基-5-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷之方法製備，不同處係採用4-苄 基-5-苯基-[1,4]氧雜氮晔-3-酮替代4-苄基-5-甲基-[1，4]氧 雜氮晔-3-酮。製得4-苄基-5-苯基-[1，4]氧雜氮環庚烷之無 色油（0.28 g，1.0 mmol，39%)。 ' 5-苯基-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽係藉如同5-甲基- 0 [1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽之方法製備，不同處係採用4-苄 基-5-苯基-[1,4]氧雜氮環庚烷替代4-苄基_5_甲基-[1，4]氧 雜氮環庚烷。隨之製得5-苯基-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽 之白色固體（0.14 g，0.65 mmol，73%)。 5- 苯基-[1,4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（0.07 g，0·33 mmol) 及 2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（0.07 g，0.30 mmol)於四氫呋喃（2 mL)中之懸浮液在密封試管中於室溫 下添加三乙胺（0.14 mL)。混合物於微波照射下加熱至 ❹ 15(TC且攪拌15分鐘。冷卻至室溫後’將反應混合物倒入 . 水中且以氯仿萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘 留物於矽膠上快速管柱層析純化（氯仿/甲醇=10/1作爲溶離 劑），產生2-(5-苯基-[1，4]氧雜氮環庚烷-4-基）-3-甲基-6-嘧 啶-4-基-3/ί-嘧啶-4-酮（A07 1 )(0.07 g，〇·2〇 mmol，66%)之白 色固體。 實施例3 : 卜甲基-2-(6-甲基-[1，4]氧雜氮晔-4-基）-1Η-[4,4']聯嘧啶基- -43- 201100407 6-酮（A087)
3-胺基-2-甲基-丙酸（5.00 g, 48_4 mmol)於四氫呋喃 (107 ml)中及1N氫氧化鈉（107ml, 107 mmol)之溶液於〇C 添加4-甲氧苯甲醯氯（8.69 g，50.9 mmol)。混合物於室溫 攪拌3小時且分溶於水及乙酸乙酯之間。水相以乙酸乙酯 洗滌且以1N鹽酸酸化。產物以乙酸乙酯萃取。有機相以硫 酸鎂乾燥，且於真空中濃縮。在溶於四氫呋喃（20 ml)內之 殘留物於〇°C添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物（6.40 ml，6.40 mmol)。混合物於室溫攪拌。30分鐘後，混合物回流5小時 且以3N鹽酸加以酸化。酸性水溶液於60°C攪拌2小時。於 減壓下蒸發有機溶劑，隨後將殘留物分溶於水與乙酸乙酯 之間。水相以乙酸乙酯洗滌且以3N氫氧化鈉調鹼。產物以 氯仿萃取。有機相以硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮，產生 3-(4 -甲氧基-卞基胺基）-2 -甲基-丙-1-醇之無色油（8.28g, 8 2%) ° 3-(4 -甲氧基·卞基胺基）-2 -甲基-丙-1-醇（4.14 g, 19.8 mmol)於二氯甲烷（60 ml)中之溶液於0°C添力卩三乙胺（2.20 -44 - 201100407 g，21.8 mmol)及氯乙醯基氯（2.46 g，21.8 mmol)。混合物 於〇°C攪拌一小時且分溶於〇.5N HC1及二氯甲烷之間。有 機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。殘留 物溶入2-丙醇（66.7 ml)內，隨後於0°C添加氫氧化鉀（2.22 g，39.6 mmol)。混合物攪拌16小時且分溶於飽和氯化銨水 溶液與乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥 ，且於真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑 〇 :己烷/乙酸乙酯=1/1至1/3)，產生4-(4-甲氧基-苄基）-6-甲 基-[1,4]氧雜氮咩-3-酮之白色固體（4.35 g，88 %)。 4-(4-甲氧基-苄基）-6-甲基-[1,4]氧雜氮晔-3-酮（4.35 g，17.5 mmol)於四氫呋喃（10.0 ml)中之溶液於0°C添加於 四氫呋喃（52.3 ml，52.3 mmol)中之1M硼烷-四氫呋喃錯合 物。混合物於室溫攪拌4小時。冷卻至0°C後，謹慎地添加 甲醇（2 0 m 1)及6 N氫氧化鈉水溶液（3 0 m 1)。混合物回流2小 時且冷卻至室溫。於減壓下移除有機溶劑。殘留物分溶於 〇 飽和氯化銨溶液與乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以 . 硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純 化（溶離劑；己烷/乙酸乙酯 =1/1)，產生4-(4-甲氧基-苄基 )-6-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷之無色油（3.24 g，79 %)。 4-(4-甲氧基-苄基）-6-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷（3.24 g， 13.8 mmol)於1，2-二氯乙烷（23 ml)中之溶液於室溫下添加 氯甲酸1-氯乙酯（4.93 g，34.5 m m ο 1)。混合物回流7小時。 將反應混合物冷卻至室溫，且隨後添加甲醇（30 ml)。混合 物回流5小時並於真空中濃縮。此粗產物以己烷洗滌，於 -45- 201100407 減壓下乾燥，產生6 -甲基-[1，4]氧雜氮環庚院鹽酸鹽之白 色固體（1.73 g，83 %)。 2-氯-1-甲基-1Η-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮（113 mg，0·507 mmol)及6-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（100 mg，0·660 mmol)於四氫呋喃（1 · 1 mL)中之漿液於室溫下添加三乙胺 (154 mg, 1.52 mmol)。混合物擾伴15小時且分溶於水與乙 酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥’且於真 空中濃縮。粗產物以乙醚洗滌且於減壓下乾燥’產生i -甲 基- 2-(6-甲基-[1，4]氧雜氮晔-4-基）-1^1-[4,4']聯嘧啶基-6-酮 (A087)之白色固體（92.2 mg, 60 %)。
實施例4 : 2-[(6S)-6-(4-溴苯基）-1，4-氧雜氮晔-4-基]-3-甲 基-6-(嘧啶-4-基）嘧啶-4(3 H)-酮（A074)
-46- 201100407 60wt%-氫化鈉（2.47g，61.7 mmol)於 1,4-二噁烷（103 ml)及六甲基磷醯胺（7.70 ml)中之溶液於室溫在氮氛圍下 添加丙二酸二乙酯（9.8 8g，61.7 mmol)。形成之混合物於室 溫下攪拌一小時且添加溴化銅（1)(10.6g，74.0 mmol)及1-溴-4-碘苯（19.2g, 67.9 mmol)。混合物回流5小時且冷卻至 " 室溫。固體物質經塞里矽藻土墊過濾出。濃縮後，殘留物 0 分溶於水與乙酸乙酯之間。有機層以硫酸鎂乾燥，且於真 空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑··己烷/乙 酸乙酯=24/1)，產生2-(4-溴苯基）丙二酸二乙酯之無色油 (8.82 g，41 %)。 2-(4-溴苯基）丙二酸二乙酯（18.lg，57.5 mmol)於乙醚 (28 5 ml)中之溶液於在氮氛圍下添加氫化二異丁基鋁於 己烷中之0.98M溶液（259ml，254 mmol)。形成之混合物於0 °C攪拌4小時。將酒石酸鉀鈉水溶液（0.57M, 500ml)添加至 〇 用以將鋁試劑驟冷之反應混合物’且該混合物攪拌1 4小時 . 。有機層以乙酸乙酯萃取且以硫酸鈉乾燥。濃縮後，殘留 物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯=40/60至 僅有乙酸乙酯），產生2-(4-溴苯基）丙烷-1，3-二醇之白色固 體（4.97g，37%)。 2-(4-溴苯基）丙烷-1，3-二醇（9.01 g，39.0 mmol)於乙酸 乙嫌酯（100 ml)中之溶液於室溫添加Lipase AK Amano(購 自WAKO，12_0g)。混合物於室溫下攪拌11小時且經塞里矽 藻土墊濾除固體物質，。濃縮後，在溶於乙醇（35 ml)內及二 -47- 201100407 異丙基醚（200 ml)之殘留物中添加來自豬胰之脂肪酶（第Π 型，購自SIGMA，22.2 g)。混合物於室溫下攪拌107小時且 經塞里矽藻土墊過濾。濾液於真空中濃縮。殘留物藉矽膠 管柱層析純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)，產生（-)_乙 酸2-(4-溴苯基）-3-羥基丙酯之無色油（6.88 g, 65 %)。[ a ]D =-1 1 _2(C =0.5，CHC13)。 (-)-乙酸 2-(4-溴苯基）-3-羥基丙酯（5.88 g，21.5 mmol) 於二氯甲烷（100 ml)中之溶液於0°C添加三乙胺（5.45 g, 53.8 mmol)、對-甲苯磺酿氯（4.93 g，25.8 mmol)及 4 -二甲 基胺基吡啶（0.263 g，2.15 mmol)。混合物於室溫下攪拌2 小時且分溶於飽和氯化銨溶液及二氯甲烷之間。有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。殘留物藉矽膠 管柱層析純化（溶離劑··己烷/乙酸乙酯=4/1)，產生（ + )-4-甲基-苯磺酸3-乙醯氧基-2-(4-溴苯基）丙酯之無色油（8.32 g，90 %)。[a ]D =+1.63(C =0.5, CHC13)。 (+ )-4-甲基-苯磺酸3-乙醯氧基-2-(4-溴苯基）丙酯（8.00 g，18.7 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（94.0 ml)中之溶液在室 溫下添加（i?)-( + )- l-苯基乙基胺（11.3 g, 93.2 mmol)。混合. 物於1 20°C攪拌7小時並於真空中濃縮。殘留物分溶於水及 乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於 真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑：己烷/ 乙酸乙酯=7/3)，產生非鏡像純的乙酸3-((R)-l-苯基乙基胺 基）-2-(4-溴苯基）丙酯之黃色油（2.85 g，40 %)。 'H-NMRHOO MHz, CDC13)S: 1.27(3H，d，J = 7.0 Hz)， -48- 201100407 1.32-1.40(1H, brs), 1.93(3H, s), 2.72(2H, d, J = 7.0 Hz), 3.02-3.09(lH, m), 3.70(1H, q, J-7.0 Hz), 4.23(2H, d, J = 7.0 Hz), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.2 1 - 7.3 3 ( 5 H, m), 7.43(2H, d, J = 8.6 Hz) 非鏡像純的乙酸3-((Λ)-1-苯基乙基胺基）-2-(4-溴苯基） 丙酯（2.85 g，7.57 mmol)於甲醇（30.3 ml)中之溶液在0°C添 加1.ON -氫氧化鈉（30.3 ml，30.3 mmol)。混合物於室溫攪 〇 拌3小時》混合物分溶於飽和氯化銨溶液及氯仿之間，且 有機層以硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，產生非鏡像純 的3-((i〇-l-苯基乙基胺基）-2-(4-溴苯基）丙-1-醇之白色固 體（2.40 g，95 %)。 非鏡像純的3-((/〇-1-苯基乙基胺基）-2-(4-溴苯基）丙-1-醇（2,40 g，7.18 mmol)於二氯甲烷中（22.0 ml)之溶液在0 °C添加三乙胺（0.799 g，7.90 mmol)及氯乙醯基氯（0.892 g， 7.9 0 mmol)。混合物於〇°C攪拌一小時。反應混合物分溶於 〇 0.5N-HC1及二氯甲烷之間，有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉 • 乾燥並於真空中濃縮。溶入2-丙醇（4 8 ml)內之殘留物在0 °C添加氫氧化鉀（8 05 mg，14.4 mmol)。混合物於0°C攪拌3 小時且分溶於飽和氯化銨溶液與乙酸乙酯之間。有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。殘留物藉矽膠 管柱層析純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯=7/3)，產生（<S)-6-(4-溴苯基苯基乙基）-1,4-氧雜氮咩-3-酮之白色 固體（2.42 g，9 0 %)。藉由自二氯甲烷-己烷結晶得到供X-射線使用之分析試樣，發現6-位置之絕對構型係爲（S)-構 -49- 201100407 型。 (5)-6-(4-溴苯基）-4-((i〇-l-苯基乙基）-l，4-氧雜氮哗-3-酮（1.09 g, 2.91 mmol)於四氫呋喃（14.0 ml)中之溶液在0°C 添加在四氫呋喃（6.40 ml, 6.40 mmol)中之1.0M-硼院-四氫 呋喃錯合物。混合物於室溫攪拌5小時。將反應混合物冷 卻至（TC，謹慎地添加甲醇（15 ml)及6.ON-氫氧化鈉（10 ml) 。形成之混合物回流2小時且冷卻至室溫。於減壓下移除 有機溶劑。殘留物分溶於飽和氯化銨溶液與乙酸乙酯之間 。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。殘 留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑；己烷/乙酸乙酯=7/3) ’ 產生（^)-6-(4-溴苯基）-4_((Λ)-1-苯基乙基）-[1，4]氧雜氮環 庚烷之白色固體（1.00 g, 95 %)。 (S)-6-(4-溴苯基）-4-( (i? )-1-苯基乙基）-[1，4]氧雜氮環 庚烷（0.61(^，1.69 111111〇1)於1，2-二氯乙烷（2.83 1111)中之溶 液於室溫下添加氯甲酸1-氯乙酯（0.605 g, 4_23 mmol)。混 合物回流4小時且冷卻至室溫。添加甲醇（5.0 ml)後，混合 物於減壓下回流3小時並濃縮，產生粗產物。此粗產物以 乙醚洗滌，於減壓下乾燥，產生（^)-6-(4-溴苯基）-1,4-氧 雜氮環庚烷鹽酸鹽之白色固體（0.424 g，86 %)。 2-氯-3 -甲基-6-(嘧啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（43.5 mg, 0.195 mmol)及（^)-6-(4-溴苯基）-l，4-氧雜氮環庚烷鹽酸鹽 (60.0 mg，0.205 mmol)之漿液於室溫下添加三乙胺（59.2 mg，0.5 8 6 mmol)。混合物於室溫下攪拌16小時且分溶於水 與氯仿之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空 -50- 201100407 中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑：氯仿/甲醇 = 98/2)，產生（5)-2-(6-(4-溴苯基）-[1，4-氧雜氮晔-4-基）-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）嘧啶-4(3 H)-酮（A074)之白色固體（41.7 mg, 4 8 %)。 實施例5 : (5)-4-(4-( 1，6-二氫-1-甲基-6-合氧基-4-(嘧啶-4-基）嘧啶-2-基）-[1，4]氧雜氮晔-6-基）苄腈（A076)
(5)-6-(4-溴苯基）-4-((i?)-l-苯基乙基）-[1,4]氧雜氮環 庚烷（1.48 g，4.11 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（6.9 ml)中之 溶液於室溫在氛圍氮下添加碳酸鈉（0.436 g, 4.11 mmol)、 乙酸鈀（18.4 mg，0.082mmol)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯（78.4 mg，0.164 mmol)、六氰基鐵酸鉀（Π)三 水合物（0.521 g，1.23 mmol)。混合物加熱至12CTC。每一 小時將額外乙酸鈀（18_4 mg，0.082mmol)及2-二環己基膦 基-2’，4’，6’-三異丙基聯苯（78.4 mg, 0.164 mmol)添加至反 -51 - 201100407 應混合物兩次。在最後一次添加觸媒後一小時，混合物經 塞里矽藻土墊濾除固體物質，且分溶於水與乙酸乙酯之間 。有機層以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。殘留 物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯=7/3)，產 生（1S)-4-(4-((i?)-l-苯基乙基）-[1,4]氧雜氮晔-6-基）苄腈之 淡黃色固體（662 mg，53 %)。 (5)-4-(4-((^)-1-苯基乙基）-[1，4]氧雜氮咩-6-基）苄腈 (0.662 g, 2.16 mmol)於 1,2-二氯乙烷（3.60 ml)中之溶液於 室溫下添加氯甲酸1-氯乙酯（0.772 g，5.40 mmol)。混合物 回流8小時。將甲醇（1 5 ml)添加至冷卻至室溫之混合物。 混合物再回流2小時。混合物於真空中濃縮。殘留物分溶 於碳酸氫鈉水溶液與氯仿之間。有機層以硫酸鎂乾燥，且 於真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑：氯 仿/甲醇=96/4)，產生（·5)-4-([1，4]氧雜氮咩-6-基）苄腈之淡 黃色固體（312 mg,70 %)。 2 -氯-3-甲基- 6-(嘧啶-4 -基）-3H -嘧啶-4 -酮（73.4 mg， 0.330 mmol)及（S)-4-([l,4]氧雜氮晔-6-基）苄腈之溶液於室 溫下（70.0 mg, 0.346 mmol)添加三乙胺（1〇〇 mg，0.989 mmol)。混合物於室溫攪拌5小時且分溶於水及乙酸乙酯之 間。有機層以鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。 殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑··己烷/乙酸乙酯=1/9) ，產生（5)-4-(4-(1，6 -二氫-1-甲基-6-合氧基- 4-(嚼陡-4 -基） 嘧啶-2-基）-[1，4]氧雜氮咩-6-基）苄腈（A〇76)之白色固體 (93.8 mg，70%)。 -52- 201100407 實施例 6 : (5)-3-甲基- 2-(6-(4-(5 -甲基-1，2，4-噁二唑-3-基） 苯基）-[1，4]氧雜氮咩-4-基）-6-(嘧啶-4-基）嘧啶-4(3 H)-酮 (A085)
A085 (5)-4-(4-(1，6-二氫-1-甲基-6-合氧基-4-(嘧啶-4-基）嘧 H定-2-基）-[1，4]氧雜氮咩-6-基）节腈（183 mg，0.471 mmol)於 乙醇（0.95 ml)中之溶液於室溫下添加50wt_% -羥基胺水溶 液（96.4 mg，1.46 mmol)。混合物於8(TC攪拌2小時並濃縮 。殘留物分溶於水及乙酸乙酯之間。有機層以硫酸鎂乾燥 ，且於真空中濃縮。於〇°C將N，N-二甲基甲醯胺（0.95 ml) 、三乙胺（143 mg, 1.41 mmol)及乙酸酐（62.5 mg，0·612 mmol)添加至殘留物。混合物於室溫攪拌。2小時後，混合 物加熱至135°C且攪拌2小時。形成之冷卻至室溫的混合物 分溶於水與氯仿之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥 ，且於真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑 :氯仿/甲醇=97/3)，產生（5)-3 -甲基-2-(6-(4-(5 - 甲基-l，2,4-噁二唑-3-基）苯基）-[l，4]氧雜氮晔-4-基）-6-(嘧啶-4-基）嘧啶-4(3H)-酮（A085)之白色固體（126 mg，60 %)。 -53- 201100407 實施例 7 : 1-甲基- 2- [6-(4-[1，2,4]Π惡二哩-3-基-苯基）-[l，4] 氧雜氮咩-4-基]-1Η-[4,4·]聯嘧啶基-6-酮（A086)
Η〇-Ν
丙炔酸甲酯（1〇 g, 119 mmo1)及二氯雙（三苯基膦）鈀 (II)C1.7 g, 2.4 mmol)於四氫呋喃（500 mL)中之溶液於室溫 在氮氛圍下逐滴添加氫化正三丁基錫（20 g，69 mmol)且攪 -54- 201100407 拌隔夜。將形成之混合物濃縮。殘留油於矽膠上快速管柱 層析純化（己烷/乙酸乙酯=95/5作爲溶離劑），產生2-三丁 基錫烷基丙烯酸甲酯（15.6 g, 41,7 mmol, 60%)之無色油。 在圓底燒瓶中，製備2-三丁基錫烷基丙烯酸甲酯（15.6 g，41_7 mmol)、1-溴-4 -碑苯（4.7g，16.70 mmol)、碗化銅 (1)(2.4 g，12.8 mmol)及四（三苯基膦）鈀（0)(2 g，1.7 mmol) ' 於N，N’-二甲基甲醢胺（170 mL)中之混合物係於氮氛圍下於 0 室溫製備且攪拌隔夜。形成之反應混合物以二異丙基醚稀 釋且過濾去除固體物質。有機溶液以鹽水及水洗滌且以無 水硫酸鈉乾燥。濃縮後，殘留物於矽膠上通過快速管柱層 析（己烷/乙酸乙酯=90/10作爲溶離劑），產生2-(4-溴苯基） 丙烯酸甲酯（4.0 g，16.7 mmol，100%)之無色油。 2- (4-溴苯基）丙烯酸甲酯（8.2 g，34 mmol)於甲醇（100 mL)中之溶液於室溫下添加苄基胺（3.7 mL, 34 mmol)。形 成之混合物攪拌2日並濃縮。殘留物於矽膠上藉快速管柱 〇 層析純化（氯仿/甲醇=90/10作爲溶離劑）’產生3-苄基胺基-. 2-(4-溴苯基）丙酸甲酯（7.1 g, 20.5 mmol, 60%)之無色油。 3- 苄基胺基-2-(4-溴苯基）丙酸甲酯（7.1 g，20.5 mmol) 於甲苯（40 mL)中之溶液在〇°C於氮氛圍下添加氫化二異丁 基銘（DIBAH)於甲苯（65 mL，65 mmol)中之1M溶液’形成 之混合物攪拌3小時。冷卻至〇 °C後，添加氧化鈉（1 0 · 9 g， 260 mmol)及水（3.5 mL，195 mmol)以將鋁試劑驟冷。將白 色漿液攪拌30分鐘，過濾移除固體物質。將有機溶液濃縮 。形成之殘留物以二氯甲烷稀釋（80 mL)且冷卻至0°C。於 -55- 201100407 該溶液中添加三乙胺（4.2 mL, 30 mmol)及氯乙醯基氯（1.6 m L，2 0 m m ο 1)且擾拌一小時。將反應混合物倒入1 N鹽酸水 溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮 。將黏稠殘留油溶於2-丙醇（50 mL)中，且隨之於室溫添加 氫氧化鉀片粒（2 g，30 mmol)。劇烈攪拌隔夜後，反應溶 液以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機溶液以無水硫酸鈉乾 燥並濃縮。殘留物質於矽膠上快速管柱層析純化（己烷/乙 酸乙酯=3/1作爲溶離劑），產生4_苄基-6-(4-溴-苯基）-[1，4] 氧雜氮咩-3-酮（3.0 g，8.3 mmol, 41%)之棕色油。 4-苄基-6-(4-溴-苯基）-[1,4]氧雜氮環庚烷之製備係藉 由如同4-苄基-5-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷之方法執行，不 同處係採用4_苄基-6-(4-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮咩-3-酮替代 4-苄基-5-甲基_[1，4]氧雜氮晔-3-酮。製得4-苄基-6-(4-溴-苯基）-Π，4]氧雜氮環庚烷之無色油（2.4 g，6.9 mmol, 83%) ο 4_苄基-6-(4-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮環庚烷（2·4 g, 6.9 mmol)、六氰基鐵酸鉀（II)三水合物（1.48 g，3.5 mmol)、乙 酸鈀（II) (1.6 mg，0.007 mmol)、二苯基膦基二茂鐵（7.8 mg, 0.014 mmol)及碳酸鈉（0.74 g，7.0 mmol)於N-甲基吡咯啶 酮（NMP)(7 mL)之混合物係於室溫在氮氛圍下於圓底燒瓶 中製備，且混合物加熱至120°C攪拌10小時後，將反應混 合物冷卻至室溫且倒入水中。有機物以乙酸乙酯萃取且以 鹽水洗滌。將有機層分離且以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後， 殘留油於矽膠上通經快速管柱層析（己烷/乙酸乙酯=90/10 -56- 201100407 至50/5 0作爲溶離劑）得到純4_(4_苄基— μ，4]氧雜氮晔-6_基 )-苄腈（1.6 g，5.5 mmol，79%)之淡黃色油。 4-苄基-6-(4-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯基）-[1，4]氧雜氮環 庚烷之製備係藉由如同7-[4-(5 -甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基） 苯基]-4-(1-苯基-乙基氧雜氮環庚烷般的製程執行， 不同處係採用4-(4-苄基-[1，4]氧雜氮晔-6-基）-苄腈替代4-" [4-(1-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮咩-7-基]-苄腈。製得4-苄基- 0 6-(4-[1，2,4]噁二唑-3_基-苯基）_[1，4]氧雜氮環庚烷之無色 油（0.18 g，0.53 mmol，53%)» 6-(4-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯基）-[1，4]氧雜氮環庚烷之 製備係藉由如同5-甲基-[1,4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽之製程 般執行，不同處係採用4-苄基-6-(4-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯 基）-[1，4]氧雜氮環庚烷替代4-苄基-5-甲基-[1，4]氧雜氮環 庚烷。製得6-(4-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯基）-[1，4]氧雜氮環 庚烷鹽酸鹽之白色固體（0.13 g, 0.45 mmol，8 6%)。 〇 1-甲基-2-[6-(4-[l，2,4]噁二唑-3-基-苯基）-[1，4]氧雜氮 . 咩-4-基]-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮係如同2-{7-[4-(3 -甲基- [1，2,4]-噁二唑-5-基）苯基]-[1，4]-氧雜氮環庚烷_4-基}-3-甲 基-6-嘧啶-4-基-3/ί-嘧啶-4-酮般之製程製備，不同處係採 用6-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基）-[1,4]氧雜氮環庚烷鹽酸 鹽替代7-[4-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-苯基]_[1，4]氧雜 氮環庚烷鹽酸鹽。製得1-甲基-2-[6-(4-[1，2,4]噁二唑_3· 基-苯基氧雜氮晔·4_基]-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6 -酮 (Α086)之白色固體（〇.〇5 g，0.12 mmol，59%)。 -57- 201100407 實施例 8 : 1-甲基- 2- [6-(4-[l,2,4]噁二唑-5-基-苯基）-[l,4] 氧雜氮晔-4-基]-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6-酮（A080)
4-(4-苄基-[1，4]氧雜氮晔-6-基）-苄腈 (1.0 g, 3.4 mmol) 於第三丁醇（10 mL)中之混合物在室溫下添加細粉狀氫氧 化鉀（2.〇 g, 30 mmol)’形成之混合物於劇烈攪拌下回流3 小時。冷卻至室溫後’反應混合物以水稀釋且以氯仿萃取 。有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。形成之殘留物於室溫 下溶於二甲基甲醯胺二甲基縮醛（3 mL)。將溶液加熱至 1 1 0 °C且攪拌一小時。於減壓下移除過量二甲基甲醯胺二 甲基縮醛後，殘留油溶於1,4-二噁烷（3 mL)。形成之混合 物於室溫下添加羥基胺鹽酸鹽（0.09 g，1.3 mmol)、乙酸（3 m L)及1 Μ氫氧化鈉水溶液（1 · 5 m L)，且混合物回流2小時。 冷卻至室溫後’將反應混合物倒入水內且以乙酸乙酯萃取 。有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉著於矽 -58- 201100407 膠上快速管柱層析執行純化（己烷/乙酸乙酯=8〇/2〇至5 0/50 作爲溶離劑），產生4-苄基-6-(4-[1，2,4]噁二唑-5-基-苯基）-Π，4]氧雜氮環庚烷之無色油（〇.〇3 g, 0.11 mmol, 8 %)。 6-(4-[1，2,4]噁二唑-5-基-苯基）-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽 酸鹽係藉由如同7-[4-(5 -甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽之製程製備，不同處係採用4-苄 基-6-(4-[1，2,4]噁二唑-5-基-苯基）-[1，4]氧雜氮環庚烷替代 〇 7_ [4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-4-(1-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮環庚烷。製得6-(4-[1，2,4]噁二唑-5-基-苯基）-Π，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽之白色固體（0.03 g，0.09 mmol， 9 0%) 〇 1-甲基-2-[6-(4-[1，2,4]噁二唑-5-基-苯基）-[1，4]氧雜氮 晔-4-基]-1Η-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮係藉由如同2-{7-[4-(3-甲 基- Π，2,4]-噁二唑-5-基）苯基]-[1,4]-氧雜氮環庚烷-4-基}-3_甲基-6-嘧啶-4-基嘧啶-4-酮之製程製備，不同處係 〇 採用6-(4-[1，2,4]噁二唑-5-基-苯基）-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽 . 酸鹽替代7-[4-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-苯基]-[1，4]氧 雜氮環庚烷鹽酸鹽。製得1-甲基_2-[6-(4-[1，2,4]噁二唑-5-基-苯基）-[1,4]氧雜氮咩-4-基]-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6-酮 (Α080)之白色固體（〇.〇2 g, 〇·〇4 mmol, 50%)。 實施例9 : ( + )- 2- [7-(4 -溴苯基）-[1，4]-氧雜氮環庚烷-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3//-嘧啶-4-酮（A096) -59- 201100407
Me 硼氫化鈉（3.8 g, 100 mmol)於四氫呋喃（100 mL)中之 溶液於0°C下在氮氛圍下逐滴添加ι-(4_溴-苯基）-3-氯-丙-1-酮（25 g, 100 mmol)之溶液。混合物溫至室溫且攪拌2小 時。於減壓下將反應混合物濃縮至約50 mL且以水稀釋。 萃取操作係以乙酸乙酯執行，萃取液以無水硫酸鈉乾燥。 濃縮後，殘留物於矽膠上快速管柱層析純化（己烷/乙酸乙 酯=3/1作爲溶離劑），產生1-(4-溴-苯基）-3-氯-丙-1-醇（25 g，lOOmmol, 10 0%)之黃色油。 於室溫下製備1-(4-溴-苯基）-3-氯-丙-卜醇（25 g，100 mmol)、（及）-1-苯基乙基胺（25 mL，200 mmol)、碘化鉀（33 g，200 mm〇l)及碳酸鉀（27.6 g, 200 mmol)於乙腈中（600 -60- 201100407 niL)中之混合物，且溫至75°C。攪拌40小時後，蒸發溶劑 。隨後於120 °C於減壓下執行過量苯基乙基胺之可蒸 餾移除。所得殘留物溶於二氯甲烷（2 0 0 mL)中，於〇°C在 形成之溶液中添加三乙胺（16.7 mL, 120 mmol)及氯乙醯氯 (10 mL，120 mmol)。攪拌一小時後，將反應溶液倒入1N鹽 酸水溶液且以氯仿萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥並濃縮 。形成之殘留物以2-丙醇（100 mL)稀釋，且混合物在室溫 〇 下添加氫氧化鉀（9.9 g，150 mmol)。攪拌5小時後，反應混 合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機相以無水氫氧化鈉 乾燥，過濾且濃縮。殘留物之純化及各個非鏡像異構物之 分離係於矽膠上藉快速管柱層執行（己烷/乙酸乙酯=2/1至 1/1作爲溶離劑），產生7-(4-溴-苯基）-4-((幻-1-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮咩-3-酮（非鏡像異構物A; 13.1 g，35 mmol，3 步驟35%)之棕色油，及7-(4-溴-苯基）-4-((i〇-l-苯基-乙基 )-[1,4]氧雜氮咩-3-酮（非鏡像異構物B; 11.0 g，29.4 mmol 〇 ，3步驟29%)之白色固體。 • 7-(4-溴-苯基）-4-((i〇-l-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮咩-3- 酮（非鏡像異構物A):
Rf値=0.25(溶離劑：己烷/乙酸乙酯=2/1), 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.4 9 - 1.5 7 (3 Η, m), 1.75- 1.86(1Η, m), 1,96-2.04(1Η, m), 3 . 1 0 - 3 . 1 9 ( 1 Η, m), 3.30( 1Η, ddd, J=1 5.1, 7.5, 2.0Hz), 4.35(1Η, d, J=15.2 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.4, 3.9 Hz), 4.59(1H, d, J=15.2 Hz), 6.05(1H, q, J = 7.3 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.2 8 - 7.3 7 ( 5 Η , m), -61 - 201100407 7.44-7.48(2H，m)。 7-(4-溴-苯基）-4-((/?)-l-苯基-乙基）_[1，4]氧雜氮晔_3· 酮（非鏡像異構物Β):
Rf値=0.10(溶離劑：己烷/乙酸乙酯^川），1Η NMR(400 MHz, CDC13)5ppm 1 · 44 -1. 5 1 (1 Η, m), 1.53(3Η d, J = 7.0 Hz), 1.84-1.92(1H, m), 3 .1 9 - 3.2 6 (1 H, m), 3.29-3.37(1H, m), 4.33(1H, d, J —15.2 Hz), 4.50(1H, dd, J = 10.0, 3.7 Hz), 4.58(1H, d, J = 15.2 Hz), 6.〇〇(ih, q, j = 7 〇 Hz) 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.2 4 - 7.2 9 (1 H , m), 7.3 2 - 7.3 7 (4H, m)，7.41 -7.45(2H, m)。 7-(4_溴-苯基）-4-((i?)-l-苯基-乙基）— [I4]氧雜氮環庚 烷（非鏡像異構物A型）係以如同4-苄基-5_甲基-π，4]氧雜氮 環庚烷之製程製備，不同處係採用7-(4-溴-苯基）_4_( (i^)-l_ 苯基-乙基）-[l，4]氧雜氮晔-3-酮（非鏡像異構物A型）替代4-苄基-5-甲基-[Ι，4]氧雜氮咩-3-酮。製得7_(4_溴_苯基）_4_ ((/?)-1-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮環庚烷（非鏡像異構物a型） 之無色油（9.5 g，26·4 mmol, 75%)。 7-(4-漠-苯基）-4-((i?)-1-苯基·乙基）_[ι,4]氧雜氮環庚 烷（（非鏡像異構物A型）（0.50 g, 1.4 mmol)及氯甲酸氯乙酯 (0.54 mL, 5.0 mmol)於1,2 -二氯乙院（3 mL)中之溶液係於 室溫下在密封試管中製備。混合物加熱至1 3 0 °C且攪拌5小 時。冷卻至室溫後，添加二異丙基乙基胺（0.10 mL，0.57 mmol)，再次將形成之溶液力卩熱至1 3 〇°C且攪拌額外3小時 。之後於減壓下將反應混合物濃縮且溶於甲醇（5 mL)中。 -62- 201100407 棕色溶液回流一小時並濃縮。將殘留物質濕磨’以乙酸乙 酯洗滌，過濾收集，產生旋光性7-(4-溴-苯基）_[1，4]氧雜 氮環庚院鹽酸鹽（0.32 g，1.1 mmol, 79%)之白色固體。該 固體不進一步純化地使用於後續步驟。 旋光性7-(4-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（〇·10 g，0.34 mmol)及 2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮 (0.07 g，0.30 mmol)於四氫呋喃（2 mL)中之懸浮液於室溫 〇 下添加三乙胺（0.08 mL，0.60 mmol)。形成之混合物攪拌隔 夜且倒入水中。執行使用氯仿之萃取操作，有機層以無水 硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由自乙酸乙酯及二異丙基醚 再結晶而純化，產生（+ )-2-[7-(4-溴苯基）-[1,4]-氧雜氮環 庚烷-4-基]_3_甲基-6-嘧啶-4-基-3//-嘧啶-4-酮（A096)(0.10 g, 0.23 mmol，75%)之白色固體。 實施例 10: ( + )-2-{7-[4-(5-甲基-[1，2,4]-噁二唑-3-基）苯基 〇 ]-[1，4]-氧雜氮環庚烷-4-基}-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3丑-嘧啶-- 4-酮（A100) -63- 201100407
非鏡像異構物A型
非鏡像純的7-(4-溴-苯基）-4-((Λ)-1-苯基-乙基hi：1，4] 氧雜氮環庚烷（非鏡像異構物A型）（2.0 g，5·6 mmol)、氣化 鋅（11)(0.40 g，3.4 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（0.46 g， 0.50 mmol)、二苯基膦基二茂鐵（0.67 g，1.2 mmol)及水 (0.02 mL, 1.0 mmol)於二甲基甲醯胺（10 mL)中之混合物係 於室溫在氮氛圍下製備。混合物加熱至1 2 0 °C且攪拌8小時 。冷卻至室溫後，藉由添加2N氮水溶液中止反應，且以乙 酸乙酯稀釋。將有機層分離且以無水硫酸鈉乾燥。將溶液 濃縮，接著殘留物藉著於矽膠上快速管柱層析純化（己烷/ 乙酸乙酯= 90/10至60/40作爲溶離劑），產生4-[4-((i?)-l-苯 基-乙基）-[1，4]氧雜氮晔-7-基]-苄腈（非鏡像異構物A型 )(0.68 g，2.2 mmol, 40%)之掠色油。 4-[4-((幻-1-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮咩-7-基]-苄腈（非 鏡像異構物A型）（0.68 g，2.2 mmol)於乙醇（5 mL)及水（3 mL)中之混合物於室溫下添加羥基胺鹽酸鹽（0.46 g, 6.6 mmol)及碳酸氫鈉（1.20 g, 11 mmol)，形成之加熱至80 °C。 -64- 201100407 攪拌2小時後，蒸發反應混合物以移除乙醇，且以水及氯 仿稀釋。自水相分離有機相，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後 ，將一半殘留物（0.39 g)溶於二甲苯（3 mL)，於室溫下添 加二甲基乙醯胺二甲基縮醛。混合物回流3小時並濃縮。 殘留物質於矽膠上快速管柱層析純化，產生7-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-4-((/?)-l-苯基-乙基）-[1，4]氧雜 氮環庚烷（非鏡像異構物A型）（0.33 g, 0.92 mmol, 83%)。 0 於室溫在密封試管中製備7-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑- 3-基）-苯基]-4-((i?)-l-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮環庚烷（非鏡 像異構物A型）（0.33 g，0.92 mmol)及氯甲酸氯乙酯（0.32 mL，3.0 mmol)於1,2-二氯乙烷（3 mL)中之溶液。混合物回 . 流4小時。冷卻至室溫後，添加二異丙基乙基胺（0.17 mL， 1.0 mmol)添加，形成之溶液回流額外3小時。之後於減壓 下將反應混合物濃縮且溶於甲醇（5 mL)中。棕色溶液回流 一小時並濃縮。將殘留物質濕磨，以乙酸乙酯洗滌且過濾 〇 收集，產生7-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-[1，4] . 氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（23a)(0.25 g, 0.83 mmol，91%)之白色 固體。該固體不進一步純化地使用於後續步驟。 旋光性7-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-[1，4] 氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（0.12 g，0.41 mmol)及2-氯-3-甲基-6-(哺淀-4-基）-3H -嚼陡-4-酮（0.09 g，0.38 mmol)之獎液於室 溫下添加三乙胺（0.21 mL, I·5 mmol)。混合物攪拌20小時 且倒入水內。執行使用氯仿之萃取操作，有機相以硫酸鈉 乾燥。濃縮後接著殘留物藉著於矽膠上快速管柱層析純化 -65 - 201100407 (氯仿/甲醇=100/0至90/1 0作爲溶離劑）產生（ + )-2-(7-[4-(5· 甲基-[1，2,4]-噁二唑-3-基）苯基]-[1，4]-氧雜氮環庚烷-4-基 } _3-甲基-6-嘧啶-4-基-3/ί-嘧啶-4-酮（A1 00)(0.09 g，0.19 mmol, 50%)之黃色固體。 實施例 11 : ( + )-2-{7-[4-(3-甲基-[1，2,4]-噁二唑-5-基）苯基 ]-[1，4]-氧雜氮環庚烷_4-基}-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3//-嘧啶-4-嗣（A1 03)
Me Ph 非鏡像異構物A型
7_(4-溴-苯基）-4-((幻-1-苯基-乙基）-Π，4]氧雜氮環庚 院（非鏡像異構物八型）（2.0 g，5.6 mmo1)於四氯咲喃（2〇 mL) 中之溶液於- 在氮氛圍下添加1.6〇 moi/L正丁基鋰之己 -66 - 201100407 烷溶液（4.2 mL，6.7 mmol)，混合物攪拌15分鐘。隨後使二 氧化碳氣體冒泡進入反應混合物歷經30分鐘且溫至室溫。 混合物攪拌3小時後，藉由添加水使反應中止。水相以乙 酸乙酯洗滌’且藉由1 N鹽酸水溶液酸化。來自酸性水相之 有機物質的萃取係藉四氫呋喃執行且萃取液以硫酸鎂乾燥 。濃縮後，單離得到4-[4-((/?)-1-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮 晔-7-基]-苯甲酸（非鏡像異構物a型）（0.96 g，2.9 mmol, 〇 53%)之無色非晶型物。非晶型物不進一步純化地使用於後 續步驟。 4-[4-((幻-1-苯基-乙基）_[1,4]氧雜氮咩-7-基]-苯甲酸（ 非鏡像異構物Α型）（0.96 g, 2.9 mmol)及7 mol/L氣之甲醇 溶液（2 mL, 14 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mL)中之溶 液於室溫添加氯化4-(4,6-二甲氧-1，3,5-三Π并-2-基）-4 -甲基 嗎啉鑰（1.25 g，4.5 xnxnol)，且混合物攪拌一日。將反應混 合物倒入水內。過濾收集形成之白色固體物質，於50 °C在 〇 減壓下乾燥5小時’產生4-[4_((Λ)-1-苯基-乙基）-[1，4]氧雜 • 氮咩-7-基]-苯甲醯胺（非鏡像異構物Α型）（0.58 g，1.78 mmol, 6 1 %)。 4-[4-((幻-1-苯基-乙基）-[1,4]氧雜氮晔-7-基]-苯甲醯 胺（非鏡像異構物A型）（0.28 g, 0.86 mmol)溶於Ν,Ν-二甲基 乙醯胺二甲基縮醛（1 mL)且溶液於110 °C攪拌一小時。將 混合物濃縮，隨後殘留物溶於1,4 -二噁烷（2 mL)。於溶液 中添加1N氫氧化鈉水溶液（1 mL)、羥基胺鹽酸鹽（〇.〇6 g， 0.86 mmol)及乙酸（2 mL)且混合物回流一小時。冷卻至室 -67- 201100407 溫後，反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機萃取 液以無水硫酸鈉乾燥且隨後於減壓下濃縮。形成之殘留物 於矽膠上快速管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=5/1至1/1作爲 溶離劑），產生7-[4-(3-甲基- Π，2,4]噁二唑-5-基）_苯基]-4-((i?)-l-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮環庚烷（非鏡像異構物八型 )(0.27 g, 0.75 mmol，8 8%)之白色固體。 旋光性7-[4-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-苯基]-[1，4] 氧雜氮環庚烷鹽酸鹽係藉由如同旋光性7-[4-(5_甲基― [1，2，4]噁二唑-3-基）-苯基]-[1,4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽之製 程製備，不同處係採用7-[4-(3-甲基-[1，2,4]嚼二嗖-5-基）-苯基]-4-((i〇-l-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮環庚烷替代7-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-4-U -苯基-乙基）-[1,4] 氧雜氮環庚烷。製得旋光性7-[4-(3-甲基-[1,2,4]嚼二唑-5-基）-苯基]-[1,4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽之白色固體（〇·16 g， 0·54 mmol，72%) 〇 ( + )-2-{7-[4-(3-甲基-[1，2,4]-噁二唑-5-基）苯基]-[1，4]-氧雜氮環庚烷-4-基}-3-甲基-6-嘧啶-4-基嘧啶-4-酮 (A121)係藉由如同2-{7-[4-(5-甲基-[1，2,4]-噁二唑-3-基）苯 基]-[1，4]-氧雜氮環庚烷-4-基}-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3/ί-嘧 啶-4-酮（Α100)之製程製備，不同處係採用旋光性7-[4-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5 -基）-苯基]-[I，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽 替代旋光性7-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-[1,4] 氧雜氮環庚烷鹽酸鹽。製得（+ )-2-{7-[4-(3-甲基-[1，2,4]-噁 二唑-5-基）苯基]-[1，4]-氧雜氮環庚烷-4-基卜3_甲基-6-嘧 -68- 201100407 啶-4-基嘧啶-4-酮（A103)之白色固體（0.07 g, 0.16 mm ο 1，6 3 %)。 實施例12 : 1-甲基-2-(2-甲基-[1，4]氧雜氮晔-4_基）_111-[4，41聯嘧啶基-6 -酮（A 0 5 1)
h2n^^^oh
3-胺基-丙-1-醇（15.0 g，200 mmol)於甲醇（300 ml)中 Ο 之溶液於室溫下添加對甲氧苯甲醛（28.6 g，210 mmol)及數 • 滴乙酸。混合物於室溫下攪拌2小時且冷卻至0°C。添加硼 . 氫化鈉（U.4 g, 300 mmol)後，混合物於室溫下攪拌另外2 小時且以3N鹽酸加以酸化。雙相混合物於室溫攪拌1 0小時 。於減壓下蒸發有機溶劑，殘留物分溶於水與乙酸乙酯之 間。水相以乙酸乙酯洗滌且以6N氫氧化鈉鹼化。執行使用 氯仿之萃取，有機相以硫酸鈉乾燥，接著於真空中濃縮， 產生3-(4-甲氧基-苄基胺基）-丙-1-醇之淡黃色油（16.4 g， -69 - 42%) ° 201100407 3- (4-甲氧-苄基胺基）-丙-1-醇（2.00 g，10.2 mmol)於二 氯甲烷中（30 ml)中之溶液於〇°C添加三乙胺（1.09 g, 10.8 mmol)及2-氯丙醯基氯（1.37 g，10·8 mmol)。混合物於0°C 攪拌一小時且分溶於0.5N鹽酸及二氯甲烷之間。有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。殘留物溶入 2-丙醇（50 ml)且於0°C添加氫氧化鉀（1.15 g，20.5 mmol)。 形成之混合物於〇°C攪拌4小時且分溶於飽和氯化銨溶液與 乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於 真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑：己烷/ 乙酸乙酯=3/1)，產生4-(4_甲氧苄基）-2-甲基-[1，4]氧雜氮 咩-3-酮之無色油（2.00 g，78 %)。 4- (4-甲氧-苄基）-2-甲基-[1，4]氧雜氮晔-3-酮（2.00 g， 8.02 mmol)在四氫呋喃（24 ml)中之溶液於0°C被添加之四 氫呋喃（27.3 ml, 27_3 mmol)中之1M，硼烷-四氫呋喃錯合 物。混合物於室溫攪拌3小時。冷卻至0°C後，謹慎地添加 甲醇（20ml)及6N氫氧化鈉（20 ml)。形成之混合物回流2小 時且冷卻至室溫。於減壓下移除溶劑。殘留物分溶於飽和 氯化銨溶液與乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸 鈉乾燥，且於真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（ 溶離劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)，產生4-(4-甲氧苄基）-2-甲 基-Π,4]氧雜氮環庚烷之無色油（1.66 g，88 %)。 4-(4 -甲氧-卞基）-2-甲基-[1，4]氧雜氮環庚院（1.66 g， 7.05 mmol)於1，2-二氯乙烷（12 mi)中之溶液於室溫下添加 氯甲酸1-氯乙酯（2.52 g，17.6 mmol)。混合物回流5小時且 -70- 201100407 冷卻至室溫。添加甲醇（1 5 m 1)後，混合物回流3小時並於 真空中回流濃縮，產生粗產物。此粗產物分溶於乙醚及1N 鹽酸之間，且以乙醚洗滌。水相以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼 化。產物以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鈉乾燥’謹慎地 先於減壓下移除溶劑，以避免蒸發產物。在所形成之溶液 中添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液。該溶液於真空中濃縮，產 ' 生2-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽之淡黃色油（964 mg, ◎ 90 %)。 2-氯-1-甲基-lH-[4,4」聯嘧啶基-6-酮（126 mg，0.565 mmol)及2-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（100 mg，0.660 mmol)之漿液於室溫添加三乙胺（172 mg, 1·70 mmol)。形 成之混合物於室溫攪拌1 〇小時且分溶於水及乙酸乙酯之間 。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。 殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑；乙酸乙酯），產生1 -甲基-2-(2-甲基-[1,4]氧雜氮晔-4-基）-1Η-[4,4ΐ]聯嘧啶基-6-〇 酮之白色固體（Α05 1 )( 1 03 mg，61 %)。 實施例1 3 : (/?)-2-[2-(3-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-1-甲基-1H-[4,4']聯嘧啶基-6-酮（人079)
(幻-1-苯基乙胺（3 64 g，3.00 mol)於水（43.7 ml)中之溶 -71 - 201100407 液在室溫下添加3-氯丙-1_醇（142 g，1.50 mol)。混合物於 100°C攪拌5小時。將形成之混合物冷卻至0°C，以飽和碳 酸鉀水溶液鹼化。有機層以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥 ，並於真空中濃縮。於減壓下蒸餾粗產物以移除過量之 (Λ)-1-苯基乙胺。殘留物以氯仿蒸餾，將活性碳添加至溶 液中。混合物回流一小時，且經塞里矽藻土墊過濾。濾液 於真空中濃縮，產生（Λ)-3-(1-苯基乙基胺基）丙-1-醇之淡 黃色油（224 g，83%)。
3_溴苯基乙酸（25.0 g，116 mmol)於四氯化碳（200 ml) 中之溶液於室溫下添加N-溴琥珀醯亞胺（22.8 g，128 mmol) 。混合物回流3小時且冷卻至室溫。濾出形成之沉澱物。 濾液於真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑 4J :己烷/乙酸乙酯=4/1)，產生溴- (3 -溴-苯基）-乙酸之黃色 · 液體（27.8 g，81 %)。
-72- 201100407 溴_(3-溴·苯基）-乙酸（27.8 g，94.6 mmol)於二氯甲烷 中（200 ml)中之溶液於室溫下添加草醯氯（19.8 g， mmol)及數滴N，N-二甲基甲醯胺。混合物於40°C攪拌—小 時後，於減壓下移除溶劑。殘留物溶於二氯甲烷中（30 ml) 且於〇。(：將該溶液添加至（幻-3-(1-苯基乙基胺基）丙-1-醇 (1 8.6 g, 1 04 mmol)及三乙胺（1 1.6 g，1 1 4 mmol)於一氯甲 ' 烷中（3 12 ml)之溶液中。混合物於〇°C攪拌I·5小時且分溶 0 於0.5 N鹽酸與二氯甲烷之間。有機層以鹽水洗滌’以硫 酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。殘留物溶入2-丙醇（3 12 ml) 且隨後於〇°C添加氫氧化鉀（11·7 g，208 mmol)。混合物於0 °C攪拌3小時且分溶於飽和氯化銨溶液及二氯甲烷之間。 有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。粗 製混合物以乙醚濕磨。過濾收集形成之固體物質，於減壓 下乾燥，產生非鏡像異構純的2-(3-溴-苯基）-4-((i〇-l-苯 基-乙基）-[1，4]氧雜氮咩-3-酮（非鏡像異構物1)之白色固體 〇 (9.71g，25%)。 . Rf値=〇·43(溶離劑：己烷/乙酸乙酯=2/1) 1H-NMR(400 MHz, CDC13)6： 1.2 6 - 1. 3 5 (1 Η, m), 1.50( 3Η, d, J = 7.0 Hz), 1.73 - 1.84( 1 H, m), 3.13(1H, ddd, J = 3.9, 6.3, 14.9 Hz), 3,48(1H, ddd, J = 3.1, 10.2, 14.9 Hz), 3.67( 1H, ddd, J = 4.7, 11.〇, 15.7 Hz), 4.15(1H, ddd, J = 2.4, 7.0, 12.5 Hz), 5.26(1H, s), 6.06(1H, q, J = 7.0 Hz), 7.23 -7.3 3 ( 2H, m), 7.3 5-7.3 7(4H, m), 7.3 9 - 7.4 2 ( 1 H, m), 7.44-7.46( 1H, m), 7.63-7.64(lH, m) -73- 201100407 母液於真空中濃縮，殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶 離劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)，產生2-(3-溴-苯基）-4-((i?)-l-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮晔-3-酮（非鏡像異構物2)之無色油 的另一個非鏡像異構物（10.3 g，27 %)。
Rf値=0.35(溶離劑：己烷/乙酸乙酯=2/1) 1H-NMR(400 MHz, CDC13)5 ： 1.54(3H, d, J = 7.0 Hz), I. 63- 1.79(2H, m), 3.17(1H, ddd, 3 = 3.9, 6.3, 14.9 Hz), 3.42(1 H, ddd, J = 3.9, 9.4，14.9 Hz), 3.74(1H, ddd, J = 5.5, II. 0, 15.7 Hz), 4.18(1H, ddd, J = 2.4, 6.3, 12.5 Hz), 5.28(1H, s), 6.06(1H, q, J = 7.0 Hz), 7.2 2 - 7.2 9 (4 H , m), 7.3 1-7.35(2H, m), 7.3 9 - 7.4 2 ( 1 H, m), 7.4 4 - 7.4 6 (1 H, m), 7.63 -7.64(lH, m)
2-(3-溴-苯基）-4-((i?)-l-苯基-乙基）-[l,4]氧雜氮晔- 3-酮（非鏡像異構物1)(9.39 g，25.1 mmol)於四氫呋喃（75 ml) 中之溶液於〇°C添加1.0M-硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋 喃（75.0 ml，75.0 mmol)。混合物回流4小時。將混合物冷 卻至〇°C，謹慎添加甲醇（1〇〇 ml)及6.0 N氫氧化鈉水溶液 -74- 201100407 (100 ml)。混合物回流2小時且冷卻至室溫。於減壓下移除 溶劑。殘留物分溶於水及氯仿之間。有機層以鹽水洗滌， 以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純 化（溶離劑；己烷/乙酸乙酯=4/1)，產生非鏡像異構純的2-(3-溴苯基）-4-((/?)-1-苯基-乙基）-[1，4]氧雜氮環庚烷之無色 油（8.92 g，99 %)。 非鏡像異構純的2-(3-漠苯基）-4-((i?)-l-苯基乙基）_ 0 Π，4]氧雜氮環庚烷（8.92 g, 24.8 mmol)於1,2-二氯乙烷（42 ml)中之溶液於室溫下添加氯甲酸1-氯乙酯（8.85 g，61.9 mmol)。混合物回流5小時且冷卻至室溫。添加甲醇（20 ml) 之後，溶液回流另外5小時。混合物於減壓下濃縮，產生 粗產物。此粗產物以乙醚洗滌，於減壓下乾燥，產生2-(3-溴苯基）-[1，4]氧雜氮環庚烷之白色固體（7.05 g，97 %)。 藉由自乙醇結晶製得供X-射線使用之分析試樣，藉由使用 Flack參數之方法發現此化合物之絕對構型係爲（R)-構型。 〇 絕對構型係藉自乙醇結晶之試樣的X-射線結晶學測定。 . 2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（1.00 g，4.49 mmol)及（幻-2-(3-溴苯基）-[1，4]氧雜氮環庚烷（1.58 g，5.39 mmol)之溶液中添加三乙胺（1.36 g，13.5 mmol)。混合物於 室溫攪拌9小時。混合物分溶於水及氯仿之間。有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。殘留物藉矽 膠管柱層析純化（溶離劑：乙酸乙酯），產生（/〇-2-[2-(3-溴-苯基）-[1,4]氧雜氮晔-4-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮（A079)之白色固體（1_65 g，83 %)。 -75- 201100407 實施例1 4 : (•5)-2-[2-(3-氰基苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-卜甲基-11^-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮（A03 9)
(幻-2-[2-(3-溴苯基）-[1，4]氧雜氮咩-4-基]-1-甲基-1H- [4,4，]聯嘧啶基-6-酮（A079)( 1.0 g，2.26 mmol)於 N，N-二甲 基乙醯胺（7.5 ml)中之溶液於室溫在氮氛圍下添加氰化鋅 (0.292 g，2.49 mmol)及四（三苯基膦）鈀（0)(523 mg, 0.452 mmol)。混合物於U〇°C攪拌8小時。形成之混合物經塞里 矽藻土墊過濾且分溶於碳酸氫鈉水溶液與氯仿之間。有機 層以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。殘留物藉砂 膠管柱層析純化（溶離劑：氯仿/丙酮=4/1) ’產生（^)-242-(3-氰基苯基）-Π，4]氧雜氮晔-4-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]聯喃 啶基-6-酮（A039)之淡黃色固體（745 mg, 85 %)。 實施例1 5 : U)-l -甲基-2-{2-[3-(5 -甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]- -76- 201100407 Π，4]氧雜氮晔-4-基}-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮（A030)
〇 (•5)-2-[2-(3-氰基-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮（A03 9)(25 0 mg，0.644 mmol)於乙 醇（1.29 ml)中之溶液於室溫添加50wt.% -羥基胺水溶液 (128 mg，1,93 mmol)。混合物於80°C攪拌2小時並濃縮。 殘留物分溶於水及氯仿之間。有機層以硫酸鈉乾燥，且於 真空中濃縮。於殘留物於室溫下添加甲苯（1.29 ml)及Ν,Ν-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（190 mg，1.29 mmol)。混合物回 Ο 流2小時後，蒸發溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離 . 劑：氯仿/甲醇=98/2)，產生（5)-1-甲基-2-{2-[3-(5-甲基_ ^ [1，2,4]噁二唑-3-基）苯基]-[1，4]氧雜氮咩-4-基}-1^1-[4,4’] 聯嘧啶基-6-酮（A030)之白色固體（254 mg，89 %)。 實施例1 6 : (5)-3^4-(1-甲基-6-合氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶基-2-基 )-[1，4]氧雜氮晔-2-基]-苯甲醯胺（A 015) -77- 201100407
nh2 (5>2-[2-(3-氰基-苯基）-[l,4]氧雜氮晔-4-基]-1-甲基-1Η-[4,4，]聯嘧啶基 _6·酮（A039)(300 mg, 0.772 mmol)、四 氫呋喃（1.90 ml)及3.0N-碳酸鈉（1.90 ml)於乙醇（1.90 ml)中 之溶液在室溫添加3 〇 % -過氧化氫（1 · 9 〇 ηι 1)。混合物於室溫 T攪拌2小時且分溶於水與氯仿之間。有機層以硫酸鈉乾 燥，且於真空中濃縮。殘留物以二乙醚洗滌’產生（^)-3-[4-(1-甲基-6-合氧基_1，6-二氣-[4,4’]聯喃陡基-2-基）-[1，4] 氧雜氮畔-2-基]-苯甲醯胺（Α015)之淡黃色固體（293 mg，93 %)。 實施例1 7 : 甲基-2-{2-[3_(3 -甲基-[丨，2,4]卩惡二哩 _5_ 基）_ 苯基]._ [1,4]氧雜氮晔-4-基}-1«-[4,4’]聯嘧陡基-6-酮（A045) -78- 201100407
(5)-3-14-(1-甲基-6-合氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯喃旋基-2-基）-[1，4]氧雜氮咩-2-基]-苯甲醯胺（A01 5)(200 mg, 0.492 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛（0.760 ml)中之溶液 在110°C攪拌一小時。混合物於減壓下濃縮且隨後添加1，4-二噁烷（0.820 ml)、乙酸（0.820 ml)、1N-氫氧化鈉（0.490 ml)及羥基胺鹽酸鹽（43.1 mg 0.491 mmol)。混合物於100 °C 攪拌3小時，且分溶於水與氯仿之間。有機層以鹽水及碳 酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。殘 留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑；氯仿/甲醇=98/2)，產 生（5)-1-甲基- 2-{2-[3-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-苯基]-[1,4]氧雜氮晔-4-基}-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮（A045)之淡 黃色固體（1 16 mg，53 %)。 實施例1 8 : 甲基-2-(3-甲基-[1，4]氧雜氮晔-4-基）-1Η-[4,4']聯嘧 啶基-6-酮（A064) -79- 201100407
-Boc
Me /νη2
OH
OH OH
(/2)-2-胺基-1-丙醇（5 g，67 mmol)於四氫呋喃（THF)(50 mL)中之溶液於0 °C添加1 M氫氧化鈉水溶液（1 5 0 mL，1 5 0 mmol)及於THF(50 mL)中之二碳酸二-第三丁酯（14.5 g，67 mmol)，攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋。自水 相分離有機相，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下移除溶劑 後，粗製物於矽膠上快速管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯 = 1/1作爲溶離劑）’產生（Λ)-(2_羥基-1-甲基-乙基）-胺基甲 酸第三丁酯（9.〇g，51.4 mmol, 77%)之無色油。 (i?)-(2-羥基-卜甲基-乙基）_胺基甲酸第三丁酯（4_〇 g， 2 2.8 mmol)於〇°C溶於50%氫氧化鈉水溶液（15 mL)中，且 於形成之溶液在室溫下添加稀丙基溴（2 2 mL，2 5 mm01)及 催化量之硫酸氫四丁基錢（0.85 g，2.5 mmo1)且攪拌4小時 -80- 201100407 。形成之溶液以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機萃取液以 無水硫酸鈉乾燥並濃縮。形成之粗製烯丙基醚於室溫溶於 THF(75 mL)中，且在形成之溶液中添加9-硼雜雙環[3,3，1] 壬院於THF(0.5 M，100 mL，50 mmol)中之溶液。擾拌5小 時後’形成之溶液於室溫下添加水（8 mL)、3 N氫氧化鈉水 溶液（8.1mL)及30%過氧化氫水溶液（8.2 mL)，溫至4(TC， * 接著攪拌30分鐘。於減壓下移除有機溶劑，殘留物以鹽水 0 稀釋。以乙酸乙酯執行萃取，以硫酸鎂乾燥。濃縮後，殘 留物質於矽膠上快速管柱層析純化，產生（i?)-[2-(3-羥基丙 氧基）-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯（3.0 g，12.9 mmol, 56%)之無色油。 (/2)-[2-(3-羥基-丙氧基）-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三 丁酯於室溫下溶於鹽酸於乙酸乙酯中之4N溶液（20 mL，80 mmol)。攪拌3小時後，將形成之混合物濃縮。黏稠油與二 氯甲烷（50 mL)混合且在下於形成之混合物中添加三乙 〇 胺（5.0 mL，36 mmol)及 2-硝基苯磺醯氯（2.7 g，12 mmol)。 . 反應混合物攪拌一小時且以水稀釋。執行使用氯仿之萃取 操作，有機溶液以硫酸鈉乾燥。濃縮後接著於矽膠上藉快 速管柱層析純化（僅有乙酸乙酯作爲溶離劑）產生（Λ)-#-[2-(3-羥基-丙氧基）-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺（1.3 g，4.1 mmol，34%)之黃色固體。 (i?)-AM2-(3-羥基-丙氧基）-1-甲基-乙基]_2_硝基苯磺 醯胺（1.3 g, 4.1 mmol)於THF(50 mL)中之溶液於室溫下添 加三苯基膦（1.7 g，6.6 mmol)及40%wt偶氮基二甲酸二乙酯 -81 - 201100407 (DEAD)於甲苯（3 mL，6.6 mmol)中之溶液。形成之混合物 攪拌1 8小時並濃縮。殘留物於矽膠上通經快速管柱層析（ 己烷/乙酸乙酯=1 /1作爲溶離劑）以移除氧化三苯基隣。形 成之含有（i〇-3-甲基-4-(2-硝基-苯磺醯基）-[1，4]氧雜氮環 庚烷之棕色黏稠物質溶於二甲基甲醯胺（DMF)(10 mL)及硫 代乙醇酸（0.72 mL，10 mmol)，於室溫下將氫氧化鋰單水 合物（1 g，24 mmol)添加至混合物。攪拌18小時後，反應 混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機萃取液以硫酸鈉 乾燥並濃縮。殘留物溶於THF(10 mL)，於室溫下將1M氫 氧化鈉水溶液（1〇 mL)及二碳酸二-第三丁酯（1.0 g，4.5 mmol)添加至溶液。攪拌5小時後，蒸發反應混合物以移除 有機溶劑，且以乙酸乙酯萃取。有機溶液以硫酸鈉乾燥並 濃縮。殘留物於矽膠上快速管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯 = 3/1作爲溶離劑），產生（以-3-甲基-[I,4]氧雜氮環庚烷-4-甲酸第三丁酯（〇·48 g，2.2 mmol, 56%)之無色油。 (幻-3-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷-4-甲酸第三丁酯（0.48 g，2.2 mmol)於室溫溶於鹽酸於乙酸乙酯中之4N溶液（5 mL)且混合物攪拌3小時。將反應混合物濃縮後，殘留物藉 二異丙基醚濕磨’過濾收集（A)-3-甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷 鹽酸鹽（0.23 g，1.5 mmol, 67%)之白色固體。 甲基-[1，4]氧雜氮環庚烷鹽酸鹽（0.10 g, 0.66 mmol)及 2-氯-3-甲基- 6-(嘧啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（0.13 g， 0.6 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（3 mL)中之混合物在室溫下添 加三乙胺（0.25 mL，1>8 mm〇l)’形成之混合物溫至80°C。 -82- 201100407 攪拌4小時後’將反應混合物冷卻至室溫且以水處理。形 成之有機物以氯仿萃取且以硫酸鈉乾燥。將有機溶液濃縮 ’且殘留物藉著於矽膠上快速管柱層析接著自乙醇/己院 結晶加以純化，產生（幻-l-甲基-2-(3-甲基-[1，4]氧雜氮晔_ 4-基）-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6-酮（A064)(0.06 g，0.19 mmol， 3 1%)之無色結晶。 ' 下表中所列之化合物係依如同前述方法之方式製備。 0 下表中化合物編號係對應於前述較佳化合物表列之化合物
-83- 201100407 表2. 化雜編號 1H-NMR (溶劑）δ: [M+H] [alpha】。 A001 (CDCI3) 2.08-2.14(2H, m)t 3.53(3H, s), 3.61-3.66(4Ht m), 3.89(2H, t, J=5.5 Hz), 3.92-3.94(2H, m), 6.79(1H. s)t 7.93(1 H. del, J=4.7, 6.3 Hz), 8.51 (1H. d, J=4.7 Hz), 8.55(1 H, d, J=3.1 Hz) 305 A002 (CE}CI3) 2.09-2.15(2H, m), 3.64(3Hf s), 3.62-3.68(4H, m), 3.89(2H, t, J=5.5 Hz), 3.93-3.96(2H, m), 7.26(1H, s), 8.13(1Ht dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.87(1 H, d, J=4.7 Hz), 9.28(1 H, s) 288 A003 (CDCI3) 2.15(2H. m), 3.42(2H, t, J=5.7 Hz), 3.50(3H, s), 3.63(2H, t, J=6.3 Hz), 7.73(4H, dtd, J=24.6, 3.1, 3.3 Hz), 6.68(2H, dd, J=5.4, 3.4 Hz), 6.77(1H, s), 6.96(2H, t, J=8.5 Hz), 7.90(1H, del, J=6.6, 5.1 Hz), B.51(1H, d, J=5.1 Hz), 8.55(1H, d, J=3.0 Hz) 398 A004 (CDCI3) 2.16(2Ht m), 3.43(2H, t, J=5.7 Hz), 3.51(3H, s), 3.71(2H, t, J=6.3 Hz), 3.75(4H, dtd, J=24.6, 3.1, 3.3 Hz), 6.68(2H, dd, J=5.4, 3.4 Hz), 6.97(2H, t, J=8.5 Hz), 8.11(1H, dd, J=1.5, 6.3 Hz), 8.87(1H, dt J=5.4 Hz), 9.28(1 H, d, J=1.5Hz) 381 A005 (CDCI3) 2.16(2H, m), 3.44(2H, t, J=5.7 Hz), 3.50(3H, s), 3.61{2H, t, J=6.3 Hz), 3.76(4H, dtd, J=24.6, 3.1, 3.3 Hz), 6.60(1 H, s), 6.68(2H, dd, J=5.4, 3.4 Hz), 6.93(2H, t, J=8.5 Hz), 7.72(2H, d, J=6.3 Hz), 8.71(2H, d, J=6.0 Hz) 380 A006 (CDCI3) 2.12-2.22(1H, m), 2.24-2.34(1H, m), 3.42(1H, del, J=9.4, 14.1 Hz), 3.54(3Ht s), 3.61-3.68(1H, m), 3.76(1H, dt,J=5.5, 14.1 Hz), 3.83-3.89(1H, m), 4.03(1H, d, J=14.1 Hz), 4.25(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.92(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.78(1H, s), 7.29-7.38(5H, m), 7.89(1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.51 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.56(1 H, d, J=3.1 Hz) 381 A007 (CDCI3) 2.12-2.22(1H, m), 2.27-2.37(1Ht m), 3.40(1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.53(3H, s), 3.62-3.74(2H, m), 3.84-3.90(1H, m), 4.05(1Ht dd, J=1.6t 14.9 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 13.3 Hz), 5.01(1Ht dd, J=2.4, 8.6 Hz)t 5.51-5.67(1H, brs)f 6.00-6.16(1H, brs), 6.76(1Hf s), 7.47(2H, d, J=8.6 Hz), 7.81(2H, d, J=8.6 Hz), 7.85(1Ht dd, J=5.5, 7.0 Hz). 8.51(1H, d, J=4.7 Hz), 8.57(1H, d, J=3.1 Hz> 424 A008 (CDCI3) 2.10-2.20(1Ht m), 2.23-2.33(1H, m)t 3.38(1H, dd, J=8.6( 14.1 Hz), 3.54(3H, s), 3.60-3.74(2H, m), 3.80-3.86(1 H, m), 4.03(1 Ht dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.23(1H, dt, J=4.7, 12.5 Hz). 4.93(1H, dd, J=2.4t 9.4 Hz), 6.77(1H, S)( 7.23(1H, t, J=7.8 Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.4S-7.46(1H, m), 7.56-7.57(1H, m), 7.86(1H, ckl, J=4.7, 6.3 Hz), 8.54(1H, d, J=4.7 Hz), 8.57(1H, d, J=3.1 Hz) 459 A009 (CDCI3) 2.14-2.34(2H, m), 3.38(1H, ddf J=9.4,14.1 Hz), 3.56(3H, s), 3.57-3.64(1 Ht m), 3.75(1 H, dt, J=5.5,14.1 Hz). 3.83-3.90(1 H, m), 4.04(1 H, del, J=1.6.14.1 Hz), 4.24(1H, dt, J=5.5,12.5 Hz), 4.88(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7·27-7.30(3Η, m), 7·52(2Η. d· J=8.6 Hz). 8.06(1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.86(1 H. df J=5.5 Hz). 9.28(1 H, d, J=1.6 Hz) 442 A010 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m), 2.22-2.32(1 H. m), 3.35(1H, dd, J=9.4. 14.9 Hz), 3.54(3Hf s)( 3.58-3.65(1H, m), 3.72(1H, dt, J=5.5, 14.9 Hz), 3.81^ 3.87(1H, m)f 4.01(1H, dd. J=2.4,14.1 Hz), 4.23(1H, dt, J=5.5,12.5 Hz). 4.90(1H, dd, J=1.6t 9.4 Hz), 6.77(1H, s). 7.26(2H, d, J=8.6 Hz). 7.50(2Ht d, J=8.6 Hz). 7.84(1 H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.51 (1H, d, J=4.7 Hz). 8.57(1 H, d, J=3.1 Hz) 459 A011 (CDCI3) 2.12-2,22(1H, m), 2.23-2.33(1H, m), 3.38(1H, ddf J=9.4f 14.9 Hz), 3.54(3H, s), 3.60-3.67 (1Ht m), 3.74(1H, dt, J=5.5,14.1 Hz), 3.81-3.88(1H. m), 4.00(1H, d, J=14.9 Hz), 4.24(1Hf dt J=5.5, 12.5 Hz). 4.91(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.77(1Hr s), 7.06(2H, t, J=8.6 Hz), 7.35(2Ht dd, J=5.5, 8.6 Hz), 7.86(1H, dd, J=5.5, 7.0 Hz), 8.51(1H, d. J=4.7 Hz), 8.57(1H, d, J=3.1 Hz) 399 -84 - 201100407
A012 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m), 2.26-2.36(1H, m), 3.43(1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.53(3Ht s), 3.62-3.76(2H, m), 3.83-3.90(1H, m)t 4.05(1H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.25(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.01(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 5.50-5.69(1H, brs), 5.99-6.18(1H, brs), 6.76(1H, s)t 7.45(1H, t, J=7.8 Hz), 7.52-7.55(1 H, m), 7.71-7.74(1 H, m), 7.87(1 H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 7.89-7.91 (1H, m), 8.53(1H, d, J=5.5 Hz), 8.57(1H, d, J=3.1 Hz) 424 A013 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m), 2.23-2.33(1H, m), 3.34(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.55(3H, s), 3.59-3.66(1H, m), 3.72(1H, dt, J=5.5, 14.9 Hz), 3.82-3.89(1H, m), 4.05{1H, dd, J=1.6t 14.1 Hz), 4.25(1H, dt. J=4.7, 12.5 Hz), 5.04(1 H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.76(1 H, s), 7.51 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.66(2H, d, J=7.8 Hz), 7.81 (1H, dd· J=5.5_ 7.0 Hz), 8.51(1 H, d, J=4.7 Hz), 8.58(1 H, d, J=3.1 Hz) 406 A014 (CDCI3) 2.15-2.29(2H, m), 3.44(3H, s), 3.65(1 H, ddd, J=3.0, 9.2, 14.3Hz), 3.72-3.76(2H, m), 3.82-3.86(1H, m), 3.96(1H, ddd, J=2.2, 9.4, 13.2Hz), 4.10{1H, dt, J=3.4, 13.3Hz), 4.99(1H, dd, J=3.4, 9.6Hz), 6.50(1H, s), 7.15-7.22(2H, m), 7.31-7.36(1Ht m), 7.51(1H, dt, J=1.4, 7.7Hz), 8.00(1H, ddt J=4.9, 6.8), 8.56(1H, d, J=4.8Hz)t 8.70(1H, d, J=3.1Hz) 399 A015 (CDCI3) 2.14-2.23(1H, m), 2.27-2.37(1H, m), 3.46(1H, dd, J=9.4, 14.1 Hz), 3.55(3H, s), 3.62-3.68(1H, m), 3.74(1H, dt, J=5.5, 14.1 Hz), 3.85-3.92(1H, m), 4.08(1H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.00(1 H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 5.55-5.72(1 H, brs), 6.05-6.22(1 H, brs), 7.26(1H, s), 7.47(1H, t, J=7.8 Hz), 7.57(1H, d, J=7.8 Hz), 7.73(1Ht dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.94(1H( t, J=1.6 Hz), 8.10(1Ht dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.89(1 H, d, J=5.5 Hz), 9.28(1 H, d, J=1.6 Hz) 407 A016 (CDCI3) 2.11-2.21(1H, m), 2.25-2.36(1H, m)t 2.66(3H, s), 3.47(1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.55(3H, s), 3.63-3.76(2H, m), 3.83-3.90(1H, m), 4.07(1H, dd, J=1.6, 12.5 Hz), 4.26(1 H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 5.04(1 H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.77(1H, s), 7.49(1Ht t, J=7.8 Hz), 7.53(1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.91(1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz). 8.01(1H, dt, J=1.6, 7.0 Hz), 8.11-8.12(1H, m), 8.53(1H, d, J=5.5 Hz), 8.56(1H, d, J=3.1 Hz) 463 A017 (CDCI3) 2.13-2.23(1 H, m), 2.28-2.38(1 H, m), 3.42(1 H, dd, J=9.4t 14.9 Hz), 3.53(3H, s), 3.63-3.77(2H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.08(1 H, ddt J=2.4, 14.9 Hz), 4.27(1H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 5.03(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 5.52-5.71(1H, brs), 6.02-6.19(1H, brs), 6.61(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.6 Hz), 7.76-7.77(2H, m), 7.82(2Ht d, J=8.6 Hz), 8.71-8.73(2H, m) 406 A018 (CDCI3) 2.15-2.24(1H, m), 2.29-2.39(1H, m), 3.44(1Ht ddf J=8.6, 14.1 Hz), 3.53(3Ht s), 3.61-3.68(1H, m), 3.73(1H, dt, J=5.5, 14.9 Hz), 3.87-3.93(1H, m), 4.07(1H, dd, J=1.6t 14.9 Hz), 4.27(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz). 4.99(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 5.50-5.69(1H, brs), 6.02-6.19(1H, brs), 7.27(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.6 Hz), 7.83(2H, d, J=8.6 Hz), 8.06-8.08(1H, m), 8.87(1H, d, J=4.7 Hz), 9.29(1Ht d, J=1.6 Hz) 407 A019 (CDCI3) 2.13-2.23(1H, m), 2.25-2.35(1Ht m), 2.48(3H, s), 3.41(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.56(3H, s)t 3.61-3.68{1H, m), 3.74(1H, dt, J=5.5( 14.1 Hz), 3.85-3.92(1 H, m)t 4.08(1 H, dd( J=1.6, 14.9 Hz), 4.27(1 H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.04(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.77(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.6 Hz), 7.85(1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.12(2H, d, J=8.6 Hz), 8.51(1H, d, J=4.7 Hz), 8.58(1H, d, J=3.1 Hz) 463 A020 (CDCI3) 2.12-Z21(1H, m), 2.24-2.35(1 H, m), 3.36(1 H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.55(3H, s), 3.60-3.74(2Hp m), 3.83-3.89(1H, m), 4.05(1H, dd, J=1.6t 14.1 Hz), 4.25(1H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 5.01(1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.77(1H, s), 7.47(1H, t, J=7.8 Hz), 7.58-7.62(2H, m). 7.74-7.75(1H, m), 7.82(1H, dd, J=4.7, 6.3Hz), 8.53(1H, d, J=5.5 Hz), 8.58(1H, d, J=3.1 Hz) 406 -85- 201100407 A021 (CDCI3) 2.13-2.22(1H, m), 2.23-2.33(1Ht m), 3.37(1Ht dd, J=9.4, 14.1 Hz), 3.54(3H, s), 3.59-3.66(1 H( m), 3.75(1 H, dt, J=5.5, 14.1 Hz), 3.82-3.88(1H, m), 4.05(1H, dd, J=1.6, 15.7 Hz), 4.24(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.92(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.62(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.6 Hz), 7.51(2H, d, J=8.6 Hz), 7J5-7.77(2H, m), 8.71-8.73(2H, m) 441 A022 (CDCI3) 2.13-2.23(1H, m), 2.24-2.34(1H, m), 3.40(1H, dd, J=9.4, 14.1 Hz),3,54(3H,s),3.61-3.68(1H,m)，3.76(1H,dt,J=5.5,14.9H:z)，3.82-3.89(1H, m), 4.04(1H, d, J=14.1 Hz), 4.24(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.93(1 H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.62(1 H, s), 7.07(2H, t, J=8.6 Hz), 7.37(2H, dd, J=5.5, 8.6 Hz), 7.75-7.77(2H, m), 8.71-8.72(2H, m) 381 A023 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m), 2.25-2.35(1Ht m)t 3.40(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.54(3H, s), 3.61-3.76(2H, m), 3.81-3.87(1H, m), 4.06(1Ht dd, J=1.6, 14.9 Hz), 4.24(1H, dt, J=5.5, 13.3 Hz), 4.95(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.62(1 H, s), 7.23-7.27(1 Ht m), 7.29-7.32(1 H, m), 7.44-7.47(1H, m), 7.59-7.60(1 H, m), 7.76-7.78(2H, m), 8.73-8.74(2H, m) 441 A024 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m), 2.25-2.35(1H, m), 3.40(1Ht dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.54(3H, s), 3.61-3.76{2H, m), 3.81-3.87(^, m), 4.06(1Hf dd, J=2.4( 14.1 Hz), 4.24(1 H, dt, J=5.5, 13.3 Hz), 4.95(1 H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.62(1 H, s), 7.23-7.27(1 H, m), 7.29-7.32(1 H, m), 7.44-7.47(1 H, m), 7.59-7.60(1 H, m), 7.76-7.78(2H, m), 8.73-8.74(2H, m) 441 A025 (CDCI3) 2.10-2.20(1H, m), 2.23-2.33(1H, m), 3.38(1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.54(3H, s)t 3.60-3.74(2H, m), 3.80-3.86(1 H, m), 4.03(1 H, dd, J=1.6t 14.1 Hz), 4.23(1H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 4.93(1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 6.77(1H, s)t 7.23(1Ht t, J=7.8 Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.43-7.46(1H, m)f 7.56-7.57(1 H, m), 7.86(1 H, dd, 0=4.1, 6.3 Hz), 8.53(1 H, d( J=5.5 Hz), 8.57(1 H, d, J=3.1 Hz) 459 A026 (CDCI3)2.14-2.35(2H, m), 3.45(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.55(3Ht s), 3.61-3.68(1H, m), 3.78(1H, dt, J=5.5, 14.1 Hz), 3.84-3.91(1H, m), 4.06(1H, d, J=14.1 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.91(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.26(1H, s), 7.31-7.40(5H, m), 8.09-8.11(1Hf m), 8.86(1Hf d, J=4.7 Hz), 9.28(1H, d, J=1.6 Hz) 364 A027 (CDCI3) 2.14-2.23(1H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.67(3H, s), 3.42(1Ht dd, J=9.4, 14.1 Hz), 3.56(3H, s), 3.61-3.68(1 H, m), 3.74(1 H, dt, J=6.3, 14.1 Hz), 3.84-3.91(1H, m), 4.07(1H, dd, J=1.6, 14.9 Hz), 4.27(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.01(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.78(1H, s), 7.50(2H, d, J=7.8 Hz), 7.87(1 H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.07(2H, dt J=7.8 Hz), 8.51 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.57(1 H, d, J=3.1 Hz) 463 A028 (CDCI3) 2.15^2.34(2H, m), 3.38(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.55-3.64(4H, m), 3.74(1H, dt, J=5.5, 14.9 Hz), 3.85-3.92(1H, m), 4.07(1H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 13.3 Hz), 5.00(1Ht dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.27(1 H, s), 7.54(2H, d, J=8.6 Hz), 7.69(2Ht d, J=8.6 Hz), 8.03-8.05(1 H, m), 8.87(1 H, d, J=5.5 Hz), 9.29(1 H, d, J=1.6 Hz) 389 A029 (CDCI3) 2.12-2.21(1Hf m), 2.26-2.36{1Ht m), 3.43{1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.53(3H, s), 3.62-3.76(2H, m), 3.83-3.90(1 H, m), 4.05(1 H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.25(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.01(1H, dd, J=2.4t 9.4 Hz), 5.50-5.69(1Ht brs), 5.99-6.18(lH, brs), 6.76(1H, s), 7.45(1H, t, J=7.8 Hz), 7.52-7.55(1H, m), 7.71-7.74(1H, m), 7.87(1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 7.89-7.91(1H, m), 8.53(1H, d, J=5.5 Hz), 8.57(1H, d, J=3.1 Hz) 424 A030 (CDCI3) 2.13-2.22(1H, m), 2.26-2.36(1H, m), 2.67(3H, s), 3.49(1H, dd, J=9.4, 14.1 Hz), 3.56(3H, s), 3.63-3.70(1H, m), 3.74(1H, dt, J=5.5, 14.1 Hz), 3.84-3.91(1H, m), 4.11(1H, dd, J=1.6, 14.9 Hz), 4.26(1H, dt, J=4.7, 12.5), 5.04(1Ht dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.26(1H, s), 7.51(1H, t, J=7.8 Hz), 7.55-7.58(1H, m), 8.01-8.04(1H, m), 8.12-8.15(2H, m), 8.89(1H, d, J=5.5 Hz), 9.28(1H, d, J=1.6 Hz) 446 A031 (CDCI3)2.16-2.36(2H, m), 2.49(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.4, 14.1 Hz), 3.57(3H, s), 3.60-3.67(1H, m), 3.76(1H, dt. J=5.5, 14.1 Hz), 3.87-3.94(1H, m), dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.28{1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.02(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.28(1H, s), 7.58(2H, d, J=8.6 Hz), 8.07(1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.14(2H, d, J=8.6 Hz), 8.86{1H, d, J=4.7 Hz), 9.29(1H, d, J=1.6 Hz) 446 -86- 201100407
A032 (CDCI3) 2.12-2.21(1 H, m), 2.27-2.37(1 Η, m), 2.48(3Η, s), 3.45(1 Η, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.55(3Ht s), 3.63-3.76(2H, m), 3.84-3.92(1 H, m), 4.08(1 H, dd, J=2.4, 14.9 Hz), 4.27(1H, dt, J=5.5r 12.5 Hz), 5.07(1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.76(1H, s), 7.53(1H, t, J=7.8 Hz), 7.60(^, dt, J=1.6, 6.3 Hz), 7.88(1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.06(1Hf dt, J=1.6, 7.8 Hz), 8.19(1 H, t, J=1.6 Hz), 8.53(1H, d, J=5.5 Hz), 8.57(1H, d, J=3.1 Hz) 463 A033 (CDCI3) 2.13-2.23(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 3.44(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.53(3Ht s), 3.63-3.77(2Ht m), 3.84-3.90(1H, m), 4.08(1H, d, J=14.9 Hz), 4.26(1Ht dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.02(1H, ddf J=1.6, 8.6 Hz), 5.58-5.84(1H, brs), 6.01-6.25(1H, brs), 6.61(1H, s), 7.46(1H, t, J=7.8 Hz), 7.55(1 H, d, J=7.8 Hz), 7.73-7.78(3H, m), 7.92(1 H, s), 8.72(2H, d, J=5.5 Hz) 406 A034 (CDCI3) 2.16-2.35(2Ht m)t 2.67(3H, s), 3.44(1 H, dd, J=9.4, 14.1 Hz), 3.57(3H, s), 3.60-3.67(1H, m), 3.77(1 H, dt, J=5.5, 14.1 Hz), 3.87-3.93(1 H, m), 4.10(1H, dd, J=1.6,14.1 Hz), 4.28{1H, dt, J=4.7,12.5 Hz), 4.99(1Ht dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.27(1H, s), 7.53(2H, d, J=8.6 Hz), 8.07-8.10(3Ht m), 8.86(1 H, d, J=5.5 Hz), 9.29(1 H, d, J=1.6 Hz) 446 A035 (CDCI3) 2.14-2.34 (3H, m), 3.40 (1Hf dd, J=12.4, 19.2Hz), 3.55 (3H, s), 3.60-3.90 (3H, m), 4.04 (1H, d, J=18.4Hz), 4.22-4.26 (1H, m)t 4.93 (1H, dd, J=2.4, 12.4Hz), .6.62 (1H, s), 7.04-7.10 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.77 (2H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 8.71 (2H, dd, J=1.6, 6.0Hz) 381 A036 (CDCI3) 2.15-2.24(1 H, m), 2.26-2.36(1H, m), 2.49(3H, s), 3.43(1H, dd, J=9.4, 14.1 Hz), 3.56(3H, s), 3.62-3.69(1 H, m), 3.76(1H, dt, J=6.3, 14.1 Hz), 3.86-3.93(1H, m), 4.12(1H, dd, J=16, 14.9 Hz), 4.28(1H, dt, J=4.7f 12.5 Hz), 5.06(1 H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.62(1 H, s), 7.57(2H, d, J=8.6 Hz), 7.76-7.77(2H, m), 8.13(2H, d, J=8.6 Hz), 8.71-8.72(2H, m) 445 A037 (CDCI3) 2.13-2.23(1Ht m)t 2.24-2.34(1H, m), 3.37(1H, ddt J=9.4t 14.9 Hz), 3.55(3H, s)t 3.60-3.66(1 H, m), 3.74(1 H, dt, J=6.3, 14.9 Hz), 3.83-3.90(1 H, m), 4.09(1 H, d, J=14.1 Hz)f 4.26(1 H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.05(1 H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.63(1 H, s), T.53(2H, d, J=8.6 Hz), 7.68(2H, d, J=8.6 Hz), 7.75(2H, d, J=5.5 Hz), 8.73(2H, d, J=5.5 Hz) 388 A038 (CDC13) 2.12-2.22(1H, m)t 2.27-2.37(1H, m), 3.40(1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.53(3H, s), 3.62-3.74(2H, m), 3.84-3.90(1 H, m), 4.05(1 H, dd, J=1.6, 14.9 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 13.3 Hz), 5.01(1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 5.51-5.67(1H, brs), 6.00-6.16(1H, brs), 6.76(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.6 Hz), 7.81(2H, d, J=8.6 Hz), 7.85(1Ht dd, J=5.5, 7.0 Hz), 8.51(1H, d, J=4.7 Hz), 8.57(1 H, d, J=3.1 Hz) 424 A039 (CDCI3) 2.15-2.24(1 H, m), 2.25-2.36(1H, m), 3.39{1H, dd, J=9.4, 14.9Hz), 3.56(3H,s), 3.58-3.65(1H, m), 3.73(1H, dt, J=5.5,14.9 Hz), 3.85-3.92(1H, m), 4.08(1H, dd, J=1.6f 14.1 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.98(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz),7.27(1H, s), 7.50(1H, t, J=7.8 Hz), 7.61-7.65(2H( m), 7.76-7.78(1 H, m), 8.05(1 H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 8.88(1 H, d, J=5.5 Hz), 9.30(1 H,s) 389 A040 (CDCI3) 2.14-2.23(1H, m), 2.25-2.36(1H, m), 3.44(1H, dd, J=9.4,14.1 Hz), 3.54(3H, s), 3.63-3.81(2H, m), 3.83-3.90(1H, m), 4.07(1H, d, J=14.1 Hz), 4.25(1 H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 4.94(1 H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.62(1 H, s), 7.30-7.40(5H, m), 7.77-7.79(2H, m), 8.70-8.72(2H, m) 363 A041 (CDCI3) 1.24(3Ht d, J=6.3 Hz), 2.02-2.20(2H, m), 3.18(1H, dd, J=9.4, 14.1 Hz), 3.48-3.55(4H, m), 3.65-3.74(2H, m), 3.80(1 H, dt J=14.1 Hz), 3.92-4.00(1H, m), 4.09(1H, dt, J=5.5,12.5 Hz), 6.77(1H, s), 7.91(1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.52(1 H, dt J=4.7 Hz), 8.55(1 Ht d, J=2.4 Hz) 319 A042 (CDCI3) 2.13-2.22(1 H, m), 2.27-2.36(1 H, m), 2.66(3H, s), 3.48(1 H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.55(3H, s), 3.64-3.78(2H, m), 3.84-3.90(1 H, m), 4.11(1H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.26(1Ht dt, J=4.7( 12.5 Hz), 5.06(1H, dd, J=2.4,9.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.50(1 H, t, J=7.8 Hz), 7.55(1 H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.78-7.80(2Ht m), 8.01-8.04(1^ m), 8.14-8.15(1H, m), 8.72-8.73(2H, m) 445 -87- 201100407 A043 (CDCI3) 2.12-2.22(1H, m), 2.24-2.35(1H, m), 3.42(1Htdd, J=9.4, 14.9 Hz) 3.56(3H, s), 3.59-3.67(1H, m), 3.73(1H, dt, J=5.5, 14.1 Hz), 3.82-3.89(1H, m), 4.05(1 H, d, J=14.9 Hz), 4.24(1 H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.91 (1H, dd, J=2.4 Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.30-7.33(1 Ht m), 7.45-7.47(1 H, m), 7.60-7.61(1H, m)t 8.07-8.09(1H, m), 8.88(1H, d, J=5.5 Hz), 9.29(1H, d, J=1.6 Hz) 442 A044 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m)· 2.22-2·32(1Η, m), 3.35(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.54(3H, s), 3.58-3.65(1 H, m), 3.72(1 H, dt, J=5.5, 14.9 Hz), 3.81-3.87(1H, m)( 4.01{1H, dd, J=2.4, 14.1 Hz), 4.23(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.90(1H, dd, J=1.6, 9.4 Hz), 6.77(1H, s), 7.26(2H, d, J=8.6 Hz), 7.50(2H, d, J=8.6 Hz), 7.84(1H, ddf J=4.7, 6.3 Hz), 8.51(1H, d, J=4.7 Hz), 8.57(1H, d, J=3.1 Hz) 459 A045 (CDCI3) 2.14-2.24(1H, m), 2.27-2.38(1H, m), 2.49(3H, s), 3.48(1H, dd, J=9.4t 14.9 Hz), 3.56(3H, s)t 3.63-3.69(1H, m), 3.74(1H, dt, J=6.3, 14.1 Hz), 3.86-3.93(1H, m), dd, J=1.6, 14.9 Hz), 4.27(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.06(1 H, dd, J=2.4t 9.4 Hz), 7.27(1 H, s), 7.56(1 H, t, J=7.8 Hz), 7.64(1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 8.08(1H, dt, J=1.6t 7.8 Hz), 8.11(1Ht dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.22(1 H, t, J=1.6 Hz), 8.89(1 H, d, J=4.7 Hz), 9.29(1 H, d, J=16Hz) 446 A046 (CDCI3) 2.13-2.23(1H, m), 2.26-2.36(1H, m), 3.39(1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.54(3H, s), 3.61-3.76(2H, m), 3.84-3.90(1 H, m), 4.08(1 H, dd, J=1.6, 14.9 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.02(1H, ddf J=2.4, 8.6 Hz), 6.62(1 H, s), 7.48(1 H, t, J=7.8 Hz), 7.60-7.63(2H, m), 7.74-7.77(3H, m), 8.73(2H, dd, J=1.6, 3.9 Hz) 388 A047 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m), 2.24-2.35(1H, m), 3.36(1H, dd, J=8.6t 14.1 Hz), 3.55(3H, s), 3.60-3.74(2H, m), 3.83-3.89(1 H, m), 4.05(1 H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.25(1H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 5.01(1H, ddt J=2.4, 8.6 Hz), 6.76(1 H, s), 7.47(1 H, t, J=7.8 Hz), 7.58-7.62(2H, m), 7.74-7.75(1 H, m), 7.82(1H, dd, J=4.7t 6.3Hz), 8.53(1H, d, J=5.5 Hz), 8.58(1H, d, J=3.1 Hz) 406 A048 (CDCI3) 2.13-2.23(1H, m), 2.28-2.38(1Ht m), 3.44(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.53(3H, s), 3.63-3.77(2H, m), 3.84-3.90(1 Ht m), 4.09(1 H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.02(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 5.52-5.70(1Ht brs), 6.02-6.16(1H, brs), 6.61(1H, s), 7.46(1H, t, J=7.8 Hz), 7.55(1H, d, J=7.8 Hz), 7.72-7.75(1H, m), 7.76-7.78(2H, m). 7.91-7.92(1H, m), 8.72-8.73(2H, m) 446 A049 (CDCI3) 2.14-2.23(1Ht m), 2.27-2.37(1H, m), 3.46(1H, dd, J=9.4, 14.7 Hz), 3.55(3Hf s), 3.62-3.68(1 Ht m), 3.74(1 H, dt. J=5.5, 14.1 Hz), 3.85-3.92(1H, m), 4.08(1H. dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.26(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.00(1 H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 5.55-5.72(1 H, brs), 6.05-6.22(1 H, brs), 7.26(1 H, s), 7.47(1 Ht t, J=7.8 Hz), 7.57(1 H, d, J=7.8 Hz), 7.73(1 H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.94(1H, t, J=1.6 Hz), 8.10(1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.89(1H, d, J=5.5 Hz), 9.28(1H, d, J=1.6 Hz) 407 A050 (DMSO-d6) 2.12-2.20(1H, m), 2.27-2.33(1Ht m), 3.44(3H, s)t 3.69(1H, ddd, J=3.0, 9.2, 14.2Hz), 3.76(2H, t, J=6..0Hz), 3.83-3.87(1H, m), 3.92-3.97(1H, m), 4.09(1H, dt, J=3.6, 13.2Hz), 4.77(1Ht dd, J=3.1, 9.8Hz), 6.91(1H, s), 7.13-7.18(2Ht m), 7.39-7.42(2H, m), 8.22-8.23(1Ht m), 9.00(1H, d, J=5.0Hz), 9.29(1Hf s) 382 A051 (CDCI3) 1.26(3H, dt J=6.3 Hz), 2.03-2.21(2H, m), 3.20(1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.49-3.56(4H, m), 3.67-3.75(2H, m), 3.82(1H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 3.944.02(1H, m), 4.10(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 7.25(1H, s), 8.11(1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.88(1H, d, J=5.5 Hz), 9.28(1H, d, J=1.6 Hz) 302 A052 (CDC13) 2.14-2.23(1 H, m), 2.25-2.35(1 H, m), 2.67(3H, s), 3.42(1 H, dd, J=9.4( 14.1 Hz), 3.56(3H, s), 3.61-3.68(1H, m), 3.74(1H, dt, J=6.3, 14.1 Hz), 3.84-3.91(1H, m), 4.07(1H, dd, J=1.6, 14.9 Hz), 4.27(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.01(1H, dd, J=2.4t 9.4 Hz), 6.78(1H, s), 7.50(2H, d, J=7.8 Hz), 7.87(1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.07(2H, d, J=7.8 Hz), 8.51(1H, d, J=4.7 Hz), 8.57(1 H, d, J=3.1 Hz) 463 -88- 201100407
A053 (CDCI3) 2.13-2.23(1H, m), 2.25-2.35(1H, m)t 2.48(3H, s), 3.41(1Ht dd, J=9.4,14.9 Hz), 3.56(3H, s), 3.61-3.68{1H, m), 3.74(1Ht dt, J=5.5,14.1 Hz), 3.85-3.92(1H, m), 4.08(1H, dd, J=1.6, 14.9 Hz), 4.27(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 5.04(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.77(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.6 Hz), 7.85(1HP dd, J=4.7t 6.3 Hz), 8.12(2H, d, J=8.6 Hz), 8.51(1H, d, J=4.7 Hz), 8.58(1 H, d, J=3.1 Hz) 463 A054 (CDCI3) 2.12-2.22(1H, m)f 2.23-2.33(1H, m)t 3.38(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.54(3H, s), 3.60-3.67 (1H, m), 3.74(1 H, dt, J=5.5, 14.1 Hz), 3.81-3.88(1 H, m), 4.00(1 Ht d, J=14.1 Hz). 4.24(1 H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.91 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.77(1 H, s), 7.06(2H, t, J=8.6 Hz), 7.35(2H, dd, J=5.5, 8.6 Hz), 7.86(1 H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.50(1 H( d, J=4.7 Hz)t 8.56(1 H, dt J=3.1 Hz) 399 A055 (CDCI3) 2.11-2.21(1H, m), 2.25-2.36(1H, m), 2.66(3H, s), 3.47(1H, dd, J=8.6, 14.1 Hz), 3.55(3H, s), 3.63-3.76(2H, m), 3.83-3.90(1 H, m), 4.07(1 H, dd, J=1.6, 12.5 Hz), 4.26(1H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 5.04(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.77(1 H, s), 7.49(1 H, t, J=7.8 Hz), 7.53(1 Ht dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.91(1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.00-8.03(1H, m), 8.11-8.12(1H, m), 8.53(1Ht d, J=5.5 Hz), 8.56(1 H, d, J=3.3 Hz) 463 A056 (CDCI3) 2.13-2.23(1 H, m), 2.28-2.38(1 H, m), 2.48(3H, s), 3.47(1 H, ddt J=8.6, 14.1 Hz), 3.55(3H, s), 3.64-3.77(2H, m), 3.85-3.91(1H, m), 4.12(1H, dd, J=2.4, 14.1 Hz), 4.27(1H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 5.08(1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.61(1Ht s), 7.54(1H, t, J=7.8 Hz), 7.62(1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.77-7.78(2H, m), 8.06(1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 8.21(1H, t, J=1.6 Hz), 8.72-8.74(2H, m) 445 A057 (CDCI3) 2.13-2.23(1H, m), 2.24-2.34(1H, m), 3.40(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.54(3H, s), 3.61-3.68 (1H, m), 3.76(1 H, dt, J=5.5, 14.9 Hz), 3.82-3.89(1H, m), 4.04(1H, d, J=14.1 Hz), 4.24(1H, dt, J=5.5, 12.5 Hz), 4.93(1H, dd, J=1.6, 9.4 Hz), 6.62(1H, s), 7.07(2H, t, J=8.6 Hz), 7.37(2H. dd, J=5.5, 8.6 Hz), 7.76(2H, d, J=5.5 Hz), 8 J2(2Ht d, J=5.5 Hz) 381 A058 (CDCI3) 2.14-2.34(2H, m), 3.38(1 H, dd. J=9.4,14.1 Hz), 3.56(3Ht s)t 3.57-3.64(1H, m), 3.75{1H, dt, J=5.5,14.1 Hz), 3.83-3.90(1H, m), 4.04(1Hf dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.24(1H, dt, J=5.5,12.5 Hz)( 4.88(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.27-7.3CH3H, m)t 7.52(2H, d, J=8.6 Hz), 8.06(1H, dd, J=1.6f 5.5 Hz), 8.86(1 H, d, J=5.5 Hz), 9.29(1 H, d, J=1.6 Hz) 442 A059 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m)( 2.27-2.37(1H, m), 2.48(3Ht s)( 3.45(1Η. dd, J=9.4, 14.9 Hz). 3.55(3H, S), 3.63-3.76(2H, m), 3.84-3.92(^, m), 4.08(1 Ht dd, J=2.4, 14.9 Hz), 4.27(1 Ht dt( J=5.5t 12.5 Hz), 5.07(1 H, dd, J=2.4, 8.6 Hz). 6.76(1 H, s). 7.53(1 H, t, J=7.8 Hz), 7.60(1 H, dt, J=1.6f 6.3 Hz), 7.88(1H, dd, J=4.7t 6.3 Hz), 8.06(1H, dt, J=1.6t 7.8 Hz), 8.19(1Η, t, J=1.6 Hz), 8.53(1 H, d. J=5.5 Hz), 8.57(1 H, d, J=3.1 Hz) 463 A060 (CDCI3) 2.15~2.24(1H, m), 2.29-2.39(1H_ 巾),3.44(1H, dd· J=8.6, 14.1 Hz), 3.53(3H, s). 3.61-3.68(1H, m), 3.73(1H, dt( J=5.5,14.9 Hz), 3.87-3.93(1Ht m), 4.07(1H, dd( J=1.6t 14.9 Hz). 4.27(1Hf dt, J=5.5f 12.5 Hz), 4.99{1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 5.50-5.69(1 H, brs), 6.02-6.19(1H, brs), 7.27(1 H. s), 7.49(2H, d, J=0.6 Hz), 7.83(2Hf d, J=8.6 Hz), 8.06-6.08(1 H. m). 8.87(1 Ht d, J=4.T Hz), 9.29(1 H( d( J=1.6 Hz) 407 A061 (CDCI3) 1.26(3Ht dt J=6.3 Hz), 2.03-2.21(2Ht m), 3.19(1Ht dd, J=9.4,14.9 Hz)t 3.50-3.57(4Ht m), 3.67-3.74(2H, m), 3.84(1H, dt, J=1.6.14.1 Hz). 3.94-4.02(1H, m), 4.09(1H, dt, J=4.7, 12.5 Hz), 6.61(1H, s), 7.77-7.79(2H, m), 8.71-8.72(2HI ,m) 301 A062 (01^13)2.13-2.23(^. m), 2.28-2.38(1^ m), 3.42(1H, dd, J=9.4, 14.9 Hz), 3.53(3H( s), 3.63-3.77(2H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.08(1 H. dd, J=2.4, 14.9 Hz)f 4.27(1H, dt, J=4.7,12.5 Hz)t 5.03(1Ht ddf J=2.4, 9.4 Hz), 5.52-5.71(1Hr brs), 6.02-6.19(1H, brs), 6.61(1Hf s). 7.49(2Ht d, J=8.6 Hz), 7.7fr7_77(2H· m), 7·82(2Η· d. J=8.6 Hz), 8·71·6·73(2Η, m) 406 A063 (CDCI3) 2.12-2.21(1H, m), 2.23-2.33(1H, m), 3.34(1H, dd, J=9.4t 14.9 Hz), 3.55(3H, s). 3.59-3.66(1H, m), 3.72(1Ht dt, J=5.5, 14.9 Hz), 3.Θ2-3.89(1H, m), 4.05(1H, ddt J=1.6( 14.1 Hz)t 4.25(1H, dt, J=4.7,12.5 Hz), 5.04(1 H. dd, J=2.4, 9.4 Hz), 6.76(1 H, s), 7.51(2H, d, J=7.8 Hz), 7.66(2H, d, J=7.8 Hz)f 7.81(1H, dd, J=5.5t 7.0 Hz), 8.51(1Ht d, J=4.7 Hz), 8.58(1Ht d. J=3.1 Hz) 406 -89- 201100407 A064 (DMSO-d6) 1.20 (3H, d, J=12Hz). 1.86-1.92 (1H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 3.42 <3H· s)· 3·47 (1H· ddd, J=2.6, 9.0· 14·9Ηζ). 3.63-3.76 (4H, m), 3.的 (1Ht ddf J=2.9,13.2Hz), 4.22-4.25 (1H, m), 6.92 (1H, s)( 8.19 (1H. dd. J=1.3t 5.1Hz), 9.01 (1Ht d. J=5.1Hz)f 9.30 (1Hf dt J=1.2Hz) 302 A065 (DMSO-d6) 1.81-2.21 (5H, m), 3.47 (7H, s), 3.67-3.87 (9H, m), 4.00 (5H, d, J=4.7Hz), 5.44 (2H, t, J=4.7Hz), 6.86 (2Ht s), 7.07-7.20 (2H, m), 7.26 (5H, t, J=7.4Hz), 7.38-7.53 (5H. m), 8.19 (2H, dd, J=12, 5.1Hz)( 9.01 (2H( d, J=5.1Hz), 9.25 (2H, d, J=1.2Hz) 364 A066 (DMSO-d6) 2.14 (1 H, d, J=6.3 Hz), 2.21 - 2.39 (1 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.57 - 3.87 (4 H, m), 3.87 - 4.00 (1 H, m)f 4.00 - 4.16 (1 H, m), 4.75 (1 H, d, J=7.0 Hz), 6.49 (1 H, s), 7.14 - 7.48 (5 H, m), 7.99 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.56 (1 H, dt J=4.7 Hz), 8.69 (1 H, br. s.) 381 A067 (DMSO-d6) 1.20 (3 H, d), 1.88 (1 H, qd, J=7.7,4.3 Hz), 2.11 - 2.26 (1 H, m), 3.40 (3 H, s), 3.43 - 3.56 (1 H, m), 3.56 - 3.77 (4 H. m), 3.78 - 3.93 (1 Hf m)f 4.17 - 4.34 (1 H, m), 6.53 (1 H, s), 7.85 - 8.00 (1 H, m)f 8.57 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.70 (1 H, d, J=3_1 Hz) 319 A068 (DMSO-d6) 1.18 (3H, d( J=6.6Hz), 1.84-1.89 (1H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 3.41 (3H, s)( 3.44 (1H, ddd, J=2.7, 9.0, 14.9Hz), 3.59-3.75 (4H, m), 3.86 (1H, dd, J=2.9, 13.2Hz), 4.16-4.20 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=1.2Hz), 7.95 (1Ht dd, J=5.0, 6.8Hz), 8.57 (1H, del, J=0.8t 5.0Hz), 8.70 (1H, d, J=3.2Hz) 319 A069 (DMSO-d6) 1.83-2.21 (2Ht m), 3.46 (3H, s), 3.65-3.86 (4H, m)f 3.90-4.07 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=4.9Hz), 6.46 (1H, d, J=1.2Hz), 7.12-7.23 (1H. m), 7.28 (2H, t, J=7.6Hz), 7.38-7.48 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J=5.1, 7.0Hz), 8.57 (1H, dd, J=0.8, 5.1Hz), 8.67 (1H, d, J=3.1Hz) 381 A070 (DMSO-d6) 1.22(3H, d, J=6.7Hz), 188-1.96(1H, m), 2.18-2.25(1Η, m)t 3.41(3H, s)f 3.48-3.54(1 H, m), 3.62-3.75(4H, m), 3.82-3.88(1 H, m), 4.28-4.32(1H, m), 6.95(1H, s), 8.19-8.20(1H, m), 9.01(1H, d, J=5.0Hz), 9.30(1 H, d, J=1.2Hz) 302 A071 (DMSO-d6) 2.13-2.21(1H, m), 2.27-2.33(1H, m), 3.45(3H, s), 3.69(1H, ddd, J=2.9, 9.1, 12.5Hz), 3.77(2H, t, J=6.0Hz), 3.84-3.87(1 H, m), 3.92-3.98(1H, m)t 4.10(1H, dt, J=3.4, 13.3Hz), 4.76(1H, dd, J=0.8, 9.8Hz), 6.91(1H, s), 7.23-7.27(1H, m), 7.31-7.38(4H, m)t 8.22-8.23(1Ht m), 9.00(1 H, d, J=5.0Hz), 9.29(1 H· s) 364 A072 (DMSO-d6) 0.81 - 0.97 (3 H, m), 1.34 - 1.55 (2 H, m)t 1.74 -1.90 (1 H, m). 1.97 - 2.10 (1 H, m), 3.38 - 3.44 (3 H, m), 3.46 - 3.58 (2 H, m), 3.63 (2 H, br. s.)t 3.68 - 3.81 (2 H, m), 3.92 - 4.04 (1 H, m), 6.89 (1 H, s), 8.21 (1 H. d, J=6.3 Hz), 9.00 (1 H, d, J=4.7 Hz), 9.29 (1 H, s) 333 A073 (DMSO-d6) 0.89(3Hf t, J=7.3Hz), 1.41-1.49(2H, m), 1.79-1.85(1 H, m), 1.98-2.05(1H, m), 3.39(3Ht s), 3.44-3.52(2H, m), 3.58-3.61(2Ht m), 3.69-3.74(2H, m)( 3.95(1H, dt, J=3.3, 12.6Hz), 6.47(1H, d, J=1.0Hz). 7.97(1Hf dd, J=5.3, 6.6Hz), 8.57(1 H, d, J=4.7Hz), 8.70(1 H, d, J=3.1Hz) 316 A074 (CDCI3) 3.44-3.51(1H, m), 3.55(3H, s), 3.56-3.65C2H, m)f 3.82(1H, dt, J=3.1, 14.1 Hz), 3.92-4.13(5H, m), 7.16(2H, d, J=8.6 Hz), 7.27(1H, s), 7.48(2H, d, J=8.6 Hz), 8.04(1H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 8.84(1H, d, J=4.7 Hz), 9.28(1H, s) 442 A075 (CDCI3) 3.47-3.55(4H, m), 3.58-3.72(2H, m), 3.83(1H, dt, J=3.9f 14.1 Hz). 3.94-4.01(2H, m), 4.05-4.11(3H, m). 7.24-7.27(3H, m). 7.29-7.31(1H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.06(1H, dd. J=1.6, 5.5 Hz), 8.83(1Ht d, J=5.5 Hz), 9.27(1 H,d, J=1.6 Hz) 364 A076 (CDCI3) 3.51-3.65(6H, m). 3.84(1 H, dt, J=3.9t 14.9 Hz), 4.00-4.09(4Ht m). 4.14(1H, dt, J=3.9, 13.3 Hz)t 7.29(1H, s). 7.42(2Ht d, J=8.6 Hz), 7.66(2Ht d, J=8.6 Hz), 8.02(1 H, d, J=5.5 Hz)t 8.85(1 H, d, J=5.5 Hz), 9.29(1 H, s) 389 -90- 201100407
A077 (DMSO-d6) 2.42 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.70-3.85 (3H, m), 3.89-4.09 (5H, m), 6.48 (1Ht d, J=1.2Hz), 7.61 (2H, d, J=8.2Hz), 7.91 (1H, dd, J=5.1, 7.0Hz)t 8.06 (2H, d, J=8.6Hz)t 8.54 (1H, dd, J=0.8, 5.1Hz), 8.69 (1H, dt J=3.1Hz) 463 A078 (DMSO-d6) 3.43 (3H, s), 3.58-4.06 (9H, m)f 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 6.48 (1H. d, J=1.2Hz), 7.92 (1H, dd, J=5.1f 7.0Hz), 8.01 (2H, d, J=8.6Hz), 8.53 (1H, d, J=5.1Hz), 8.70 (1H, d, J=3.1Hz)t 9.71 (1H, s) 449 A079 (CDCI3) 2.12-2.22(1 H, m), 2.24-2.35(1 H( m), 3.41(1 H,dd, J=9.4, 14.9 Hz) 3.56(3H, s), 3.59-3.66(1H, m), 3.73(1H, dt, J=5.5t 14.1 Hz), 3.82-3.89(1 H, m), 4.05(1H, d, J=14.9 Hz), 4.24(1H, dt, J=5.5,12.5 Hz), 4.91(1H, dd, J=2.4 Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.30-7.33(1 H, m), 7.45-7.47(1 Hf m), 7.60-7.61(1H, m), 8.07-8.09(1H, m), 8.88(1H, d, J=5.5 Hz), 9.29(1Ht d, J=1.6 Hz) 442 A080 (DMSO-d6) 3.44 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.73-3.89 (3H, m), 3.92-4.11 (5H, m), 6.90 (1H, s), 7.67 (2Ht d, J=8.6Hz), 8.07-8.18 (3H, m),8.98 (1H, d, J=5.1Hz), 9.11 (1H, s)t 9.29 (1H, d, J=1.2Hz) 432 A081 (DMSO-d6) 2.42 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.62-3.68 (1H, m), 3.70-3.87 (3H, m), 3.91-4.12 (5H, m), 6.90 (1H, s), 7.65 (2H, df J=8.2Hz), 8.08 (2Hf d, J=8.2Hz), 8.11 (1H, dd, J=1.2, 5.1Hz), 8.97 (1H, d, J=5.1Hz), 9.29 (1H, d, J=1.2Hz) 446 A082 (DMSO-d6) 3.44 (3H, s), 3.55-4.14 (9H, m), 6.90 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=8.2Hz), 8.03 (2H, d, J=8.2Hz), 8.12 (1H, dd, J=1.4, 5.3Hz), 8.97 (1H, d, J=5.5Hz). 9.29 (1H，d, J=1_2Hz), 9.71 (1H, s) 432 A083 (DMSO-d6) 2.66 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.57-3.85 (4H, m), 3.86-4.07 (5H, m), 6.48 (1H, d, J=1.2Hz), 7.54 (2H, df J=8.6Hz), 7.92 (1H, dd, J=4.9, 6.8Hz), 7.96 (2H, dt J=8.2Hz), 8.53 (1H, dd, J=0.8, 5.1Hz), 8.69 (1H, d, J=3.1Hz) 463 A084 (CDCI3) 0.96(3H, d, J=7.0 Hz), 2.36-2.45(1H, m), 3.22(1H, dd, J=9.4t 14.1 Hz), 3.45-3.53(5H, m), 3.66(1H, dd, J=4.7,14.1 Hz), 3.74(1H, dt, J=3.9, 14.1 Hz), 3.88-3.96(3H, m)t 6.78(1 H, s), 7.92(1 H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.52(1Ht d, J=4.7 Hz), 8.55(1H, d, J=3.1 Hz) 319 A085 (CDCI3) 2.67(3H, s), 3.55-3.63(5H, m), 3.70(1H, dd, J=10.2, 14.1 Hz), 3.84(1H, dt, J=3.1, 14.1 Hz), 3.93-4.16(5H( m), 7.28(1H, s), 7.40(2H, d, J=7.8 Hz), 8.04-8.07(3H, m), 8.83(1H, d, J=5.5 Hz), 9.28(1H, d, J= 1.6 Hz) 446 A086 (DMSO-d6) 2.67 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.59-4.09 (9Ht m), 6.90 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.6Hz), 7.98 (2H, dt J=8.2Hz)f 8.12 (1H, dd, J=1.4, 5.3Hz), 8.97 (1H, d, J=5.5Hz), 9.29 (1H, d, J=1.2Hz) 446 A087 (CDCI3) 0.97(3H, d, J=7.0 Hz), 2.36-2.47(1H, m), 3.24(1H, dd, J=9.4,14.1 Hz), 3.45-3.55(5H, m), 3.68(1H, dd, J=3.9, 14.1 Hz), 3.76(1H, dt, J=4.7, 14.1 Hz), 3.91(1H, dd, J=4.7, 12.5 Hz), 3.95-3.97(2H, m), 7.25(1H, s), 8.12(1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.87(1H, d, J=4.7 Hz), 9.28(1H, d, J=1.6 Hz) 302 A088 (CDCI3) 0.97(3H, d, J=7.0 Hz), 2.38-2.48(1 H, m), 3.24(1 Ht dd, J=9.4,14.1 Hz), 3.45-3.56(5H, m), 3.69(1H, dd, J=3.9, 14.1 Hz), 3.77(1H, dt, J=4.7t 14.1 Hz), 3.91(1H, dd, J=4.7,12.5 Hz), 3.94-3.98{2H, m), 6.61(1H, s), 7.78-7.79(2H, m), 8.71-8.72(2H, m) 301 A089 (DMSO-d6) 2.10-2.19(1H, m), 2.32-2.37(1H, m), 3.45(3H, s), 3.67(1H, ddd, J=3.2, 9.4,14.2Hz), 3.72-3.77(2H, m), 3.80-3.86(1H, m), 3.98(1H, ddd, J=2.5, 9.5,13.2Hz), 4.12(1H, dt, J=3.5, 13.2Hz), 4.87(1H, dd, J=3.2, 9.8Hz), 6.50(1 H, d, J=1.1Hz), 7.58(2H, dt J=8.3Hz), 8.02(2H, d, J=8.4Hz), 8.57(1H, dd, J=0.6, 5.0Hz), 8.70(1H, d, J=3.1Hz), 9.71(1H, s) 449 +10.98 (c=0.225, CH2C12) A090 (DMSO-d6) 2.09-2.18(1 H, m), 2.33-2.39(1 H, m), 2.41 (3H, s), 3.44(3H, s), 3.67(1 H, ddd, J=3.3, 9.3,14.2Hz), 3.73-3.77(2H, m), 3.82-3.86(1 H, m), 3.98(1 H, ddd, J=2.2, 9.4, 13.2Hz)f 4.12(1 H, dt, J=3.2, 13.5Hz), 4.90(1 H, dd, J=3.2, 9.9Hz), 6.50(1H, d, J=1.0Hz), 7.62(2H, d, J=8.3Hz), 7.99(1H, dd, J=5.0, 6.8Hz), 8.07(2H, d, J=8.4Hz), 8.56(1 H, dt J=5.0Hz), 8.70(1 H( d, J=3.1Hz) 463 +9.43 (c=0.420, CH2CI2) -91 - 201100407 A091 (DMSO-d6) 2.10-2.19(1H, m)f 2.32-2.37(1 H, m). 2.66(3H, s), 3.44(3H, s), 3.67(1 H, ddd, J=3.1, 9.2, 14.2Hz)t 3.73-3.77(2Ht m), 3.80-3.86(1 H, m), 3.97(1H, dddt J=2.2, 9.3t 13.3Hz)( 4.11(1H, dt J=3.5, 13.2Hz)( 4.86(1H, dd, J=3.2, 9.8Hz), 6.50(1 H, d, J=1.2Hz). 7.55(2H, d, J=8.2Hz), 7.97(2H, d, J=8.2Hz), 7.99-8.01 (1H, m), 8.57(1 H, dd, J=0.9, 5.0Hz), 8.70(1^ d, J=3.1Hz) 463 +8.61 (c=0.575, CH2CI2) A092 (CDCI3) 2.14-2.35(2H, m), 3.41(1H, dd, J=9.4, 14.1 Hz)t 3.56(3H, s), 3.59-3.66 (1H, m), 3.77(1 H, dt, J=5.5, 14.1 Hz), 3.84-3.90(1 H, m), 4.03(1 H, d, J=14.9 Hz), 425(1 H, dt, J=5.5,12.5 Hz), 4.89(1 H, dd, J=1.6, 9.4 Hz), 7.08(2H, t, J=8.6 Hz), 7.26(1 H, s), 7.38(2H, dd, J=5.5, 8.6 Hz), 8.07(1 H, d, J=4.7 Hz), 8.86(1 H, d, J=5.5 Hz), 9.29(1 H, s) 382 A093 (DMSO-d6) 2.08-2.17(1 H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 3.43(3H, s), 3.65(1 H, ddd, J=3.0, 9.2, 14.2Hz)，3.72-3.74{2H, m), 3.74(3H, s), 3.79·3.83〇Η, m), 3.92(1H, ddd, J=2.0, 9.4, 13.3Hz)t 4.08(^, dt, J=3.4t 13.3Hz), 4.72(1H, dd, J=3.2, 9.7Hz), 6.49(1H, s), 6.80-6.83(1H, m), 6.91(1H, s), 6.92(1H, d, J=7.4Hz), 7.24(1 H, t, J=8.3Hz), 7.99(1 H, del, J=5.3, 6.5Hz)t 8.56(1 H, d, J=4.7Hz), 8.69(1 H, d, J=3.1Hz) 411 A094 (DMSO-d6) 1.98-2.04(1H, m), 2.23-2.30(1H, m), 3.44(3H, s), 3.61-3.71(3H, m), 3.77(3H, s), 3.82-3.86(1H, m)t 3.92(1H, ddd, J=2.0, 9.5, 13.0Hz), 4.08(1H, dt, J=3.3, 13.2Hz), 4.96(1H, dd, J=3.1, 9.4Hz), 6.50(1H, d, J=1.1Hz), 6.94(1Hf tf J=7.7Hz), 6.98(1H, d, J=8.1Hz), 7.24(1H, dt, J=5.0, 6.5Hz), 7.40(1 H, dd, J=1.2, 7.8Hz), 8.00(1 H, del, J=5.0f 6.5Hz), 8.56(1 H, dt J=5.3Hz), 8.69(1 H, d, J=3.1Hz) 411 A095 (DMSO-d6) 2.09-2.25(2H, m). 3.43(3H, s), 3.61-3.68(1 H, m), 3.72(2H, t, J=5.4Hz), 3.73(3H, s), 3.78-3.82(1H, m), 3.88-3.93(1H, m), 4.05(1H, dt, J=3.4, 13.4Hz), 4.68(1H, dd, J=3.4, 9.6Hz), 6.49(1Ht d, J=1.0Hz), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d, ϋ=8.6Ηζ), 7.99(1 H, dd, J=4.9, 6.6Hz), 8.57(1H, d, J=5.1Hz). 8.70(1H, d, J=3.1Hz) 411 A096 (DMSO-d6) 2.09-2.17(1 H, m), 2.27-2.33(1 H, m), 3.44(3h, s)( 3.68(1 H, ddd, J=3.0, 9.2, 13.6Hz)t 3.74-3.75(2^ m), 3.8S.3.87(1Ht m)t 3.95(1 H( ddd, J=2.1, 9.1, 13.4Hz), 4.09(1Ht dt, J=4.0, 13.4Hz), 4.77{1H, dd, J=3.2, 9.7Hz), 6.91(1H. s), 7.33(2Hf d, J=8.5Hz)1 7.53(2H, dt J=8.5Hz), 8.22(1H, dd, J=1.4, 5.2Hz), 9.00(1H, d, J=5.2H2), 9.29(1H, d, J=1.2Hz) 442 +8.10 (c=0.300, CH2CI2) A097 (DMSO-d6) 2.10-2.19(1H, m), 2,32-2.38(1H, m). 2.66(3H, s), 3.44(3H, s), 3.66(1H, ddd, J=3.1t 9.3t 14.2Hz), 3.73-3.77(2H, m)( 3.82-3.86(1H, m), 3.97(1H, ddd, J=2.2, 9.4. 13.2Hz), 4.11(1H. dt, J=3.3, 13.4Hz), 4.86(1H, dd, J=3.2f 9.8Hz)( 6.50(1 Ht d. J=1.2Hz), 7.55(2H, d, J=8.3Hz), 7.97(2H, dt J=8.2Hz), 7.99(1H, dd, J=5.0, 6.8Hz), 8.57(1H, d, J=4.9Hz), 8.70(1H, d, J=3.1Hz) 463 -7.70 (c=0.435, CH2CI2) A098 (DMSO-d6) 2.12-2.20(1H, m), 2.27-2.33(1 H. m)t 3.44(3Ht s), 3.69(1H, ddd, J=3.0, 9.2, 14.2Hz), 3.76(2H, t, J=6..0Hz), 3.83-3.87(1Ht m), 3.92-3.97(1H, m), 4.09(1H, dt, J=3.6, 13.2Hz), 4.77(1H, dd, J=3.1f 9.8Hz), 6.91(^, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.39-7.42(2H, m), 8.22-8.23(1Hf m), 9.00(1 H, d, J=5.0Hz), 9.29(1 H, s) 382 A099 (DMSO-d6) 2.13-2.22(1H, m), 2.33-2.4(1H, m), 3.71(1H, ckSd, J=2.9, 9.2 14.3Hz), 3.77-3.81(2H, m), 3.86-3.90(1H, m), 3.97^.04(1H, m)( 4.14(1H, dt, J=3.6,13.2Hz)t 4.88(1H, dd, J=3.2, 9.8Hz), 6.92(1H, s), 7.58(2Ht d, J=8.3Hz)f 8.02(2H, d, J=8.3Hz), 8.23(1H. dd, J=1.3, 5.2Hz)? a〇0(1H, d, J=5.2Hz), 9.30(1H, d, J=1.1Hz), 9.71(1Η, s) 432 +9.94 (c=0.450, CH2CI2) A100 (DMSO-d6) 2.14-2.21(1H, m), 2.33-2.39(1 H. m)( 2.66(3H. s), 3.45(3H, s), 3.67-3.73(1H, m), 3.78-3.8^, m), 3.86-3.90(1H, m), 3.97-4.02(1H, m), 4.13(1H, dt, J=4.1t 13.4Hz), 4.87(1H, ddf J=3.3t 9.8Hz), 6.92(1H, s), 7.56(2H, d. J=8.3Hz), 7.97(2Hf d, J=8.3Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 5.1Hz), 9.00(1H, d, J=1.2Hz)( 9.30(1 Ht d, J=1.3Hz) 446 +9.81 (c=0.360, CH2CI2) A101 (DMSO-d6) 2.12-2.19(1H, m), 2.27-2.33(^, m), 3.44(3H, s), 3.68(1», ddd, J=2.7, 9.0.14.4Hz), 3.74(3H, s), 3.74-3.80(2Ht m), 3.83-3.87(1Hf m), 3.94(1H, ddd, J=2.3. 9.6, 13.3Hz)t 4.10(1Ht dt. J=3.3, 13.4Hz), 4.74(1H, dd, J=3.2, 9.8Hz), 6.80-6.83(1H, m)t 6.91-6.9^, m). 7.24(1H, t, J=8.1Hz)t 8.23(1H, dd, J=1.2, 5.4Hz), 9.00(1H, d, J=4.9Hz), 9.29(1H, d, J=1.2Hz) 394 -92- 201100407
A102 (DMSO-d6) 1.99-2.05(1H, m), 2.27-2.33(1H, m), 3.44(3H, s), 3.64-3.73(3H, m), 3.77(3H, s), 3.86-3.96(2H. m), 4.11(1H, dt, J=3.6,13.2Hz), 4.97(1H, dd, J=3.2, 9.4Hz), 6.91(1H, s), 6.93(1H, t J=9.8Hz), 6.98(1H, d, J=7.9Hz)· 7.24(2H, dt· J=1.4, 8.2Hz}, 7.40(1H· dd. J=1.3, 7.3Hz), 8.23(1H. dd, J=0.9, 5.0Hz), 8.99(1H, d, J=4.9Hz), 9.29(1H. d, J=1.1Hz) 394 A103 (DMSO-d6) 2.13-2.20(1H, m), 2.33-2.41(1H, m), 2.41(3H, s). 3.45(3H, s), 3.70(1H, ddd, J=2.8, 9.0,14.4Hz). 3.77-3.81(2H, m), 3.83-3.90(1H, m), 4.00(1 H, ddd, J=2.4, 6.9, 13.2Hz), 4.14(1H, dt, J=3.7,13.1Hz). 4.91(1H, dd, J=3.3,9.8Hz), 6.92(1H, s). 7.62(2H, d, J=8.3Hz), 8.07(2H, d, J=8.3Hz), 8.23(1H, dd, J=1.3, 5.2Hz), 9.00(1H, d, J=5.2Hz), 9.29(1H. d, J=1.2Hz) 446 +11.00 (c=0.475, CH2CI2) A104 (DMSO-d6) 2.09-2.18(1 H, m), 2.32-2.36(1 H, m), 3.45(3H, s), 3.67(1 H, ddd, J=3.2, 9.2, 14.4Hz), 3.72-3.77(2H, m), 3.80-3.86(1H, m), 3.94-4.00(1 H, m)· 4.12(1 H, dt, J=3.2, 13.4Hz>, 4.87(1 H, dd, J=3.1, 9.8Hz), 6.50(1H, d, J=1.1Hz), 7.58(2Ht d, J=8.3Hz), 7.98-8.03(3H, m), 8.57(1H, dd, J=0.7, 4.9Hz), 8.70(1H, d, J=3.1Hz), 9.71(1H, s) 449 -8.63 (c=0.295, CH2CI2) A105 (DMSO-d6) 2.19-2.24(1 H, m), 2.27-2.32(1 H, m), 3.45(3H, s), 3.69(1 H, ddd, J=3.1. 9.4, 14.4Hz), 3.76-3.80(2H, m), 3.86-3.89(1 H, m), 3.97(1 H, ddd, J=2.0, 9.3, 13.2Hz), 4.12(1H, dt, J=3.6, 9.5Hz), 5.00(1H, dd, J=3.4, 9.6Hz), 6.92(1H, s), 7.15-7.22(2H, m), 7.30-7.35(1H, m), 7.49-7.53(1H, m), 8.23(1H, dd, J=1.2, 5.4Hz), 9.00(1H, d, 4.9Hz), 9.29(1H, s) 382 A106 (DMSO-d6) 2.11-2.18(1 H, m), , 2.31-2.36(^, m), 3.45(3H, s), 3.68(1 H, ddd, J=2.7t 8.9,14.2Hz)t 3.75-3.77(2H, m), 3.83-3.87(1H, m), 3.96(1H, ddd, J=2.1, 9.2, 13.3Hz), 4.11(1H, dt, J=3.7, 13.3Hz), 4.81 (1H, dd, J=9.8Hz), 6.91(1H, s), 7.08(1H, dt, J=2.3, 8.8Hz)t 7.17-7.21(2H, m), 7.35-7.41(1H, m), 8.22(1H, ddt J= 1.3, 5.4Hz), 9.00(1H, d, J=5.2Hz), 9.29(1H, d, J=1.2Hz) 382 A107 (DMSO-d6) 2.13-2.21(1H, m), 2.33-2.41(1H, m), 3.46(3H, s), 3.71(1H, ddd, J=3.2, 9.4,14.3Hz), 3.77-3.81(2H, m), 3.86-3.90(1H, m), 4.01(1H, ddd, J=2.2, 9.4,13.2Hz). 4.14(1H, dt, J=3.8, 13.2Hz), 4.92(1H, dd, J=3.2, 9.8Hz), 6.92(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.3Hz), 8.10(2H, d, J=8.4Hz), 8.23(1H, dd, J=1.3, 5.1Hz), 9.00(1H, d. J=5.2Hz), 9.1〇ί1Η, s), 9.29(1H. d. J=1.2Hz) 432 +10.01 (c=0.200, CH2CI2) A108 (DMSO-d6) 2.10-2.17(1H, m), 2.24-2.28(1H, m), 3.43(3H, s), 3.62-3.73(3H, m)f 3.79-3.83(1 Ht m)t 3.90-3.95(1 H, m), 4.07(1 Ht dt, J=3.3, 13.4Hz), 4.76(1Hf ddt J=3.2t 9.9Hz), 6.49(1H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.38-7.42(2Ht m), 7.99(1H, dd, J=5.3, 6.8Hz)t 8.56(^, d, J=5.2Hz), 9.69(1H( d, J=3.1Hz) 399 A109 (DMSO-d6) 2.11-2.18(1H, m), 2.28-2.51(1H, m)( 3.43(3H, s), 3.66(1H, ddd, J=2.8, 9.1,14.4H2), 3.70-3.75(2Η, m). 3J4(3Ht s), 3.81-3.85(1H, m)( 3.90-3.95(1H, m), 4.09(1H. dt. J=3.5t 13.4Hz), 4.74(1H, dd, J=3.2, 9.9Hz), 6.73(1H, s), 6.80-6.83(1H. m), 6.92-6.93(2Ht m), 7.24(1Ht t, J=8.1Hz), 7.98(2H( d, J=6.1Hz)( 8.69(2H, d, J=5.7Hz) 393 A110 (DMSO-d6) 2.09-2.23(1H, m), 2.26-2.33(1H, m), 3.43(3H, s), 3.67(^, ddd, J=3.0, 9.2, 14.4Hz), 3.73-3.80(2H, m), 3.84-3.88(1H( m), 3.97(1H, ddd, J=1.9, 9.2,13.2Hz), 4.11(1Ht dt, J=3.5, 13.3Hz), 5.00(1H, dd, J=3.3, 9.6Hz), 6.74(1 H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.30-7.36(1 H, m), 7.51 (1H, dt, J=1.3t 7.7Hz), 7.98(2H, d, J=6.1Hz), 8.68(2H, d, J=6.0Hz) 381 A111 (DMSO-d6) 2.12-2.23(1 H, m), 2.33-2.40(1 H, m), 3.46(3Ht s), 371 (1H, ddd, J=3.0, 9.2, 14.2Hz), 3.76-3.81 (2Ht m), 3.86-3.90(1 H, m), 3.96-4.02(1H, dt, J=3.6,13.1Hz), 4.14(1H, dt, J=3.6, 13.1Hz), 4.88(1Ht dd, J=3.1, 9.8Hz), 6.92(1 H, s), 7.58(2H, d, J=8.3Hz), 8.02(2H, d, J=8.4Hz), 8.23(1H, dd, J=1.4, 5.3Hz), 9.00(1H( dd, J=1.3t 5.2Hz), 9.30(1H, d, J=1.2Hz), 9.71(1H, s) 432 -9.95 (0=0.190, CH2CI2) -93- 201100407 A112 (DMSO-d6) 2.12-2.21(1H, m), 2.33-2.40(1Ht m), 2.66(3H, s), 3.45(3H, s)t 3.70(1Ht ddd, J=2.7, 8.8, 14.3Hz), 3.78-3.80(2H, m), 3.86-3.89(1H, m), 3.99(1H, ddd, J=2.2, 10.9,13.3Hz), 4.13(1H, dt, J=3.5,13.3Hz), 4.87(1H, dd, J*3.2, 9.8Hz), 6.91 (1H, s), 7.56(2H, d, J=8.3Hz), 7.97(2H, d, J=8.4Hz), 8.23(1Ht dd, J=1.3, 5.2Hz), 9.00(1H, d, J=5.2Hz), 9.29(1H, d, J=1.2Hz) 446 -7.95 (c=0.335, CH2CI2) A113 (DMSO-d6) 2.09-2.18(1H, m), 2.32-2.40(1Ht m), 2.41(3H, s), 3.44(3H, s), 3.66(1H, ddd, J=3.2, 9.2, 14.3Hz), 3.73-3.77(2H, m)f 3.82-3.86(1H, m), 3.98(1H, ddd, J=2.4, 9.4, 13.2Hz), 4.12(1H, dt, J=3.2,13.4Hz), 4.90(1H, dd( J=3.4,10.0Hz), 6.50(1Η, d, J=1.1Hz), 7.62(2H, dt J=8.3Hz), 7.99(1H, dd, J=5.0, 6.8Hz), 8.07(2H, d, J*8.4Hz), 8.57(1 H, d, J=4.8Hz), 8.70(1 H, d, J=3.1Hz) 463 •9.16 (c=0.385f CH2CI2) A114 (DMSO-d6) 2.07-2.14(1 H, m), 2.24-2.29(1 H, m), 3.43(3H, s), 3.64(1 H, ddd, J=3.2, 9.2, 14.2Hz), 3.72-3.74(2H, m), 3.79-3.83(1H, m), 3.91-3.96(1H, m), 4.08(1H, dt( J=4.4f 13.8Hz), 4.76(1H, dd, J=3.2, 9.8Hz), 6.49(1 H, d, J*1.2Hz), 7.33(2Ht d, J*8.5Hz)f 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.98(1 H, dd, J=5.0, 6.8Hz)t 8.56(1 H, dd, J=0.7,4.8Hz), 870(1 H, d, 459 +7.56 (c=0.290, CH2CI2) A115 (DWSO-d6) 1.96-2.05(1 H, m), 2.27-2.33(1 H, m), 3.43(3H, s), 3.62-3.73(3H, m), 3.77(3H, s), 3.85-3.95(2H, m), 4.10(1 Ht dt, J=3.3, 13.2Hz), 4.97(1H, dd, J=3.1, 9.4Hz), 6.73(1H, s), 6.93(1H, t, J=7.7Hz), a98(1Hf d, J=8.1Hz), 7.24(1 H, dt, J=1.8, 11.8Hz)t 7.40(1 H, dd, J=1.3, 7.7Hz), 7.98(2H, d, J«6.0Hz), 8.68(2H, d, J=6.0Hz) 393 A116 (DMSO-d6) 2.11-2.21(1H, m), 2.33-2.41(1H, m), 3.46(3H, s), 3.70(1H, ddd, J=2.8, 9.0, 14.3Hz), 3.77-3.81(2H, m), 3.84-3.91(1H, m), 3.97-4.04(1H, m), 4.14(1H, dt, J=3.9, 9.4Hz), 4.91(1H, dd, J=3.2t 9.8Hz), 6.92(1H, s), 7.64(2Ht d, J=8.3Hz), 8.11(2H, d, J=8.4Hz), 8.23(1H, dd, J=1.4, 5.2Hz), 9.00(1H, d, J«5.2Hz), 9.10(1H, s), 9.30(1H, d, J=1.2Hz) 432 -10.78 (C=0.460, CH2CI2) A117 (DMSO-d6) 2.14-2.28(2H, m), 3.44(3H, s), 3.65-3.71(1H, m), 3.73(3H, s), 3.75(2H, t, J^S.SHz), 3.82-3.86(1H, m), 3.90-3.95(1H, m), 4.07(1H, dt. J=3.3, 13.6Hz), 4.69(1H, (id, J=3.5, 9.7Hz), 6.88(2H. dt J^S.eHz)» 6.91(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.6Hz). 8.22-8.23(1H, m), 9.00(1Η, d( J*4.9Hz). 9.29(1 H,s) 394 A118 (DMSO-d6) 2.13-2.27(2H, m), 3.43(3H, s), 3.66(^, ddd, J=3.0, 9.0, 13.8Hz), 3.72-3.75(5HI m). 3.80-3.75(1 H, m), 3.92(1 H, ddd, J=1.8, 8.8, 12.7Hz), 4.06(1H, dt, J=3.3,13.4Hz), 4.69(1H. dd, J=3.4, 9.6Hz), 6.72(1H. s), 6.89(2H, d, ϋ=8.6Ηζ). 7.28(2Ht d, J=8.7Hz), 7.98(2H, dd, J=1.4, 4.9Hz), 8.68(2H, ddf J=1.3, 5.0Hz) 393 A119 (DMSO-d6) 2.09-2.25(2H, m), 3.43(3H, s), 3.61-3.68(1H, m), 3.72(2H, t, J=5.4Hz), 3.73(3H, s). 3.78-3.82(1H, m), 3.88-3.93(1H. m), 4.05(1H, dt, J=3.4,13.4Hz), 4.68(^, dd, J=3.4, 9.6Hz), 6.49(1H, d, J=1.0Hz), 6.88(2H, d. J=8.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.6Hz), 7.99(1H, dd, J=4.9, 6.6Hz), 8.57(1H, d, J=5.1Hz), 8.70(1H, d, J=3.1Hz) 411 +7.21 (c=0.260t CH2CI2) A120 (DMSO-d6) 2.05-2.14(^, m)t 2.24-2.29(1H, m), 3.18(3H, s), 3.65t1H, ddd( J=3.1t 9.2f 14.3Hz)f 3.72-3.74(2H, m), 3.79-3.83(1H, m), 3.93(1H, ddd, J=2.2, 9.2, 13.2Hz). 4.07(1H, dt, J*3.3,13.3Hz), 4.76(1Hf dd, J*3.2, 9.8Hz), 6.49(1H, df J=1.2Hz)f 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz)1 7.98(1Hf ddf J=5.0f 6.7Hz), 8.56(1H, dd, J=0.8, 5.0Hz), 8.70(1H, d, J=3.1Hz) 459 -5.62 (c=0.365, CH2CI2) A121 (DMSO-d6) 2.12-2.21(1H, m), 2.33-2.40(1H, m), 2.41(3H, s). 3.45(3H, s), 3.70(1H, ddd, J=2.9,9.2,14.2Hz), 3.77-3.81(2H, m). 3.83-3.90(1H, m), 4.00(1H, ddd, J=2.4, 9.3,13.2Hz), 4.14(1H, dt, J=3.5,13.5Hz), 4.91(1H, dd, J=3.3, 9.8Hz), 6.92(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.3Hz), 8.07{2H, d, J=8.4Hz), 8.23(1H, dd, J=1.3,5.1Hz), 9.00(1H, d, J=5.2Hz), 9.29(1H, d, J=1.3Hz) 446 -9.26 (c=0.565f CH2CI2) A122 (DMSO-d6) 2.08-2.17(1H, m), 2.27-2.32(1H, m), 3.44(3H, s), 3.68(1H, ddd, J=3.0,9.2,14.2Hz), 3.74-3.75(2H, m). 3.83-3.87(1H, m), 3.95(1H. ddd, J=2.3, 9.4,13.3Hz), 4.09{1H, dt, J=3.7,12.9Hz), 4.77(1H, dd, J=3.4, 9.9Hz), 6.91(1H, s), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 8.22(1H, dd, J=1.4, 5.2Hz), 9.00(1 H, d, J=5.2Hz), 9.29(1 H, d. J=1.3Hz) 442 -5.79 (c=0.295, CH2CI2) A123 (DMSO-d6) 2.09-2.19(1H, m), 2.25-2.32(1H, m), 3.43(3H, s), 3.63-3.75(3H, m), 3.81-3.85(1Ht m), 3.94(1H, dddt J=1.6, 8.7t 11.0Hz), 4.09(1H, dt, J=3.8, 13.4Hz), 4.77(1H, dd. J=3.1, 9.8Hz), 6.73(1Hf s), 7.13-7.18(2H, m), 7.39-7.42(2H, m), 7.98(2H, dd, J=1.5,4.3Hz), 8.68(2H, dd, J=1.4, 5.0Hz) 381 -94- 201100407 實驗：本發明藥劑藉牛腦TPK1對抗P-GS1磷酸化的抑制活 性 使用含有100 mM HEPES-氫氧化鈉（pH 7.2)、1 mM乙 酸鎂、1 mM EGTA、1 mM 二硫蘇糖醇（DTT)、0.02% Tween 20、7·5μΜ P-GS1、ΙΟμΜ ATP、人類重組 TPK1 及表 中所列化合物（最終混合物含有1 % DMSO，自存在有10% ' DMSO下製備試驗化合物之溶液衍生）之混合物作爲反應系 0 統。磷酸化係藉由添加ATP起始，反應係於25°C進行16小 時。將等體積之Kinase Glo Reagent(Promega)添加至混合 物，測量來自混合物之發光訊號。藉由將不含酶之混合物 的數據設定爲〇%活性且不含化合物者設定爲100%活性， 以計算每一個化合物的IC50。 〇 -95- 201100407 表3 · 化合物編號 IC50/nM 化合物編號 IC50/nM 化合物編號 IC50/nM 化合物編號 IC50/nM A001 27.4 A032 216 A063 826 A094 10.35 A002 231.9 A033 23.4 A064 23.2 A095 10.65 A003 18.4 A034 23.5 A065 97.5 A096 10.8 A004 35.1 A035 27 A066 5.5 A097 11.3 A005 84.2 A036 28.7 A067 9.7 A098 13.8 A006 2.3 A037 30.8 A068 9.8 A099 14.7 A007 3.5 A038 30.9 A069 14.7 A100 15 A008 4.5 A039 31.9 A070 17.3 A101 15.3 A009 5.2 A040 32.7 A071 41 A102 16.3 A010 5.5 A041 34.8 A072 65 A103 16.3 A011 6 A042 44.6 A073 195 A104 17.2 A012 6.7 A043 51 A074 1.2 A105 18.7 A013 7.3 A044 52.4 A075 1.4 A106 20.5 A014 8.15 A045 57.1 A076 3.1 A107 23 A015 9.3 A046 61.5 A077 5.9 A108 24.57 A016 10.3 A047 67.5 A078 7.1 A109 28 A017 11 A048 68.8 A079 7.3 A110 29.2 A018 11 A049 70.6 A080 10.8 A111 29.5 A019 11.1 A050 77.4 A081 12.9 A112 30 A020 11.4 A051 80.3 A082 13.2 A113 30 A021 12 A052 92.1 A083 14 A114 34.7 A022 12.5 A053 100.4 A084 15 A115 47.6 A023 12.7 A054 110.6 A085 16.7 A116 48 A024 13 A055 164.3 A086 35.8 A117 54.7 A025 13.7 A056 169.3 A087 80.1 A118 58.6 A026 14.6 A057 207.4 A088 175.8 A119 72.2 A027 15.4 A058 221.3 A089 5.4 A120 82.8 A028 17.6 A059 240.7 A090 6.1 A121 83.4 A029 18.8 A060 252 A091 6.8 A122 114.4 A030 19.8 A061 446.2 A092 8.3 A123 153.1 A031 20.2 A062 809.4 A093 9.65 調配物實施例 (1)錠劑 成份且使用習用裝置壓製 30毫克 〇 藉一般方法混合以下 本發明化合物 (製備實施例所製備） -96- 201100407 結晶纖維素 60毫克 玉米澱粉 100毫克 乳糖 200毫克 硬脂酸鎂 4毫克 u)軟質膠囊
藉一般方法混合以下成份且塡入軟質膠襄中。 本發明化合物 3 0毫克 (製備實施例所製備） 橄橫油 300毫克 卵磷脂 2 0毫克 工業應用 本發明化合物具TPK1抑制活性且可作爲用以預防及/ 或治療因TPK1異常活躍所致疾病之藥劑的活性成份，諸如 〇 神經退化性疾病（例如阿茲海默症）及前述疾病。 -97-

Claims (1)

  1. 201100407 七、申請專利範圍：
    (I) 其中Z係代表氮原子或c_X ; X係代表氫原子或鹵原子； R 1係代表C i - c 3烷基； Y係代表氧原子或N-R7 ; R2m、可相同或相異且各獨立地代 表氫原子、C^-C6院基’或由下式（Π)表示之基團： 其中R8係代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、h-C6 烷基或由以下通式（Ilia)至（Illh)中任一個所表示之基團： -98- 201100407
    —O-R9 (Ilia)
    aile) (ΙΠ£) (nig)
    其中R9係代表氫原子或（^-(：6烷基； Rn、Ru、rm、r15、Rl6、r17、Rl8 ' 尺19及尺2。可相 同或相異且各獨立地代表氫原子、烷基或C6-Clc芳基 » R12係代表氫原子、羥基、胺基、Ci-Ce烷基、院 氧基、烷基胺基、二（Ci-Cs烷基）胺基或C6-C1Q芳基 f R1Q係代表氫原子或下式（iv)所示之基團： —A-R21 (IV) 其中A係代表_(Ch2)p-、-CO-或-S02-，其中P係代表1 至3之整數； R21係代表氫原子、CrG烷基、-OR22、-NR23R24或 C6-Ci〇芳基： 其中R22、R23及R24可相同或相異且各獨立地代表氫原 子、C丨-C6烷基、c丨-C6烯基或C6-C10芳基-甲基； -99- 201100407 或R1()及R11可彼此結合連同rIQ及所鍵結之氮原子 一起形成雜環基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中Z係爲氮原子或C-F。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其中Y係爲氧原子，至少四個取代基中每一個 各選自R2、R3、R4、尺5及r6係爲氫原子。 4·如申S靑專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其中R2、R3、R4、R5及R6可相同或相異且各獨 立地爲氫原子、CrC6烷基或式（II)所示基團，其中R8係爲 氮原子、鹵原子、氛基、Ci-Ce院基或式（nia)、 (Illd)及（Ille)中任一式所表示之基團。 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽’其中Y係爲N-R7 ’且R2、R3、R4、尺5及r6各係 爲氣原子。 6. —種選自以下之化合物： (幻-2-[6-(4-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮咩-4_基]_丨_甲基-1H_ [4,4’]聯嘧啶基-6-酮； 2-(6 -苯基-[1，4]氧雜氮晔-4-基）-1-甲基_1H_[4,4,]聯嘧 啶基-6 -酮； 6-(3 -氟-D比Π定-4-基）-3_甲基- 2- (2 -苯基-[ι，4]氧雜氮哗_ 4-基）-3H-嘧啶-4-酮； (>S)-2-[6-(4-氰基-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4基]甲基_ 1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮； -100- 201100407 (<5)-4-{4-[4-(3 -氣-tl比 B定-4-基）-1-甲基-6-合氧基-1,6 -二 氫-嘧啶-2-基]-[1，4]氧雜氮晔-2-基}-苯甲醯胺； (幻-2-[2-(3-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟-吡 啶-4-基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； (15)-2-[2-(4-溴-苯基）-[1,4]氧雜氮晔-4-基]-；1-甲基-111-[4,4']聯嘧啶基-6-酮； ' ( + )-6-(3-氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2-[7-(4-[1，2,4]噁二 Q 唑-3-基-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-3H-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 2-(5-苯基-[1，4]氧雜氮晔-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； (*S)-2-[2-(4-溴-苯基）-[1,4]氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟-吡 啶-4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 2-{6-[4-(3-甲基-[1，2,4]噁 二唑-5-基）-苯基]-[1，4]氧雜氮晔-4-基}-311-嘧啶-4-酮； (S)-2-[2-(4-氟-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟-吡 Q 啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； r ( + )-6-(3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2-{7-[4-(3 -甲基- [1，2,4]噁二唑-5-基）-苯基]-[1,4]氧雜氮晔-4-基}-311-嘧啶-4-酮； (·5)-3-{4-[4-(3 -氣-B比 B疋-4-基）-1-甲基-6-合氧基-1,6 -— 氫-嘧啶-2-基]-[1,4]氧雜氮晔-2-基}-苯甲醯胺； ( + )-6-(3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2-{7-[4-(5 -甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-[1，4]氧雜氮咩-4-基}-311-嘧啶-4-酮； -101 - 201100407 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 2-[6-(4-[l，2,4]噁二唑-3-基-苯基）-[1,4]氧雜氮咩-4-基]-3H -嘧啶-4-酮； (>?)-2-[2-(3-溴-苯基）-[1，4]氧雜氮晔-4-基]-；1-甲基-111-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮； (Χ)-2-[2-(4-氰基-苯基）-[1,4]氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟_ 吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-[7-(2-氟-苯基）-[1,4]氧雜氮晔-4-基]-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； (5>2-[2-(4-氟-苯基）-[1，4]氧雜氮咩-4-基]-1-甲基-1H-[4,4']聯嘧啶基-6-酮； (5)-3-[4-(1-甲基-6-合氧基-1，6-二氫-[4,4^聯嘧啶基-2_基）-[1，4]氧雜氮晔-2-基]-苯甲醯胺； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-2-[7-(3 -甲氧基-苯基）-[1,4]氧雜氮 畔-4-基]-3 -甲基- 3H -嚼陡-4-嗣； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2- (5 -甲基-[1，4]氧雜氮晔_ 4·基）-3H-嘧啶-4-酮；及 (Λ )-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 2-(5-甲基-[1，4]氧雜氮 咩-4-基）-3H-嚼陡-4-酮； 或其醫藥上可接受之鹽。 1' 一種藥劑，其包含作爲活性成份之如申請專利範 圍第1至6項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 8 ·如申請專利範圍第7項之藥劑，其係用以預防及/ 或治療因r蛋白質激酶1活性過高所致之疾病。 9 ·如申請專利範圍第7項之藥劑，其係用以預防及/ -102- 201100407 或治療神經退化性疾病。 10.如申請專利範圍第9項之藥劑，其中該疾病係選 自非胰島素依賴型糖尿病、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症 、禿髮、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血 病及病毒誘發之腫瘤。 1 1.如申請專利範圍第9項之藥劑，其中該神經退化 * 性疾病係選自阿茲海默症、缺血性腦血管病變、唐氏症、 ζ) 因腦部澱粉狀蛋白血管病變所致之腦出血、進行性核上神 經麻痺、亞急性硬化腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症 、拳擊手腦炎、關島複合型巴金森失智症、路易體疾病、 匹克氏症、皮質基底核退化、額顳癡呆症、血管性癡呆症 、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、周邊神經病變、視網膜病 變、青光眼、肌萎縮性脊髓側索硬化、瘧疾、天皰瘡 (Pemphigus vulgaris)及癌症化療所引發之嗜中性白血球減 少症。 〇 -103- 201100407 四、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圓之元件代表符號簡單說明：無
    -3- 201100407 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
    Ο C -4-
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