TW201043961A - Methods for monitoring the efficacy of anti-IL-2R antibodies in multiple sclerosis patients - Google Patents
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Description
201043961 六、發明說明： 本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)，主張於2009年4月27 曰申請之專利申請案第61/173,138號之優先權，其全文係 以引用的方式併入文中。 【先前技術】 多發性硬化症（MS)治療法之目標為防止永久性殘疾及延 遲疾病進展。更短期之治療目標致力於降低復發率。IFN-β為治療MS之最常用慢性維持劑。IFN-β治療法之缺點包 括：在開始IFN-β療法之後，在至少30%之病患中反應不充 分（Bertolotto，等人 2002，J Neurosurg Psychiatry, 73(2): 148-153 ;及 Durelli，2004，J Neurol.，251 Suppl4:IV13-IV24)，且在7%至42%之病患中誘發出抗-干擾素抗體 (Sorensen, 2003, Lancet, 362: 1184-91)。雖然使用包括腎 上腺皮質類固醇、格拉雷姆（glatiramer)乙酸鹽、米托蒽醒 (mitoxantrone)、及那他珠單抗（natalizumab)之其他藥劑治 療MS，但是該等藥劑對處理臨床復發僅部份有效，並且 有時候還會帶來顯著安全性風險。 由於當前用於治療MS之藥劑對治療該疾病並非完全有 效，因此需要鑑別出並於臨床上證實一種可用於監測經確 診罹患MS之個體對治療劑的臨床反應之標記，以優化及/ 或改變用於該個體之治療療程。 【發明内容】 在臨床試驗中顯示出有可能治療MS的一種藥劑為達利 珠單抗（daclizumab)。在2期、隨機、雙盲、以安慰劑為對 147925.doc 201043961 照、多中心、劑量-範圍研究（CHOICE研究）中已評估達利 珠單抗作為MS治療法。由核磁共振術（MRI)測得，在24-週投藥期結束時，對比於IFN-β安慰劑，達利珠單抗1 mg/kg組中之新生或擴大的釓強化顯影病灶（Gd-CEL)減少 25%，且在達利珠單抗2 mg/kg組中減少72%(圖1)。在24週 期間，兩種達利珠單抗療法皆與年復發率降低約35%相關 (Montalban，X.等人]Vlultiple Sclerosis, 13 : S18-S18 增刊 2 OCT 2007 ;及 Kaufman, M.D.，等人，Neurology, 70 (11) : A220-A220增刊 1 MAR 11 2008)。 在整個CHOICE研究中採集病患血液樣本，並在以達利 珠單抗治療之前、期間、及之後加以分析，以確定免疫細 胞子群、及相關之活性標記之含量。於達利珠單抗治療期 間，在1 mg/kg及2 mg/kg劑量組中，觀察到HLA-DR+CD4+ T細胞（一種T細胞子群）快速且可逆地減少。活化T細胞數 之減少與暴露劑量之相關性係與新生或擴大的Gd-CEL之 減少與暴露劑量之相關性及年復發率降低一致。 該等結果說明，HLA-DR+CD4+ T細胞數之變化可用作針 對經確診罹患MS之病患對達利珠單抗之臨床反應的生物 標記。因此，文中所述之方法揭示一種以HLA-DR+CD4+ T 細胞數於監測達利珠單抗對經確診罹患MS之病患之效力 上之用途。在一些實施例中，該方法包括在經確診罹患 MS之病患暴露達利珠單抗之後，測定其HLA-DR+CD4+ T 細胞含量，其中HLA-DR+CD4+ T細胞含量減少表示達利珠 單抗可有效舒緩接受治療之病患的至少一種MS症狀。可在 147925.doc 201043961 接受達利珠單抗之前、期間及/或之後，一或多次自接受 治療之病患採集生物樣本。 可利用文中所述之方法而安定或舒緩之]V1S症狀包括但 不限於：復發率降低；如諸如擴展殘疾狀態量表
Ο (Expanded Disability Status Scale(EDSS))評分之標準評分 測得，殘疾進展速率穩定或減小；新生或擴大的Gd-CEL 數減少；及/或新生或擴大的T2 MRI病灶數減少。接受治 療之病患可罹患復發形式之MS，包括復發/緩解型MS、次 發漸進型MS、漸進復發型MS、或復發加重型MS。除了達 利珠單抗，可與IL-2受體之a4p55(Tac)鏈特異性結合的諸 如單株杬體、嵌合抗體、人源化抗體、或全人類抗體之其 他IL-2R抗體亦可用於文中所述之方法。 【實施方式】 應瞭解，前文之-般闡述及後文之詳細闡述僅為示例及 解釋’且無意限制文中所述之組合物及方法。在本申請案 中，除非另外特別指出，否則單數之用途包括複數。同 樣’除非另外指出，否則「或」之用途包括「及/或」。類 ^也包括」（C〇mpnse」、「comPrises」、「comprising」、 de」includes」、及「ineluding」）並無限制性。 定義 如文中所用，以下術語意欲具有如下含意： 術語「抗體」係'指與料抗原特異性結：，或發生免疫 改：“it疫球蛋白分子’且包括多株、單株、經遺傳工程 rlgG)及其他改造形式之抗體，包括但不限於嵌 147925.doc 201043961 合抗體、人源化抗體、雜耦合抗體（包括例如雙特異性抗 體）、抗體之抗原結合片段（包括例如Fab，、F(ab，)2、Fab、 Fv、及scFv片段）、及多聚形式之抗原結合片段（包括例如 雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體））。此外，除非另 外指出，否則術s吾「單株抗體」（mAb)意指包括完整分 子、及能夠與蛋白質特異性結合之抗體片段（諸如，例 如，Fab及F(ab’）2片段）。Fab及F(ab，）2片段缺少完整抗體中 之Fc片段，可更快自動物或植物之循環系統清除，且比完 整抗體具有較小之非特異性組織結合力（Wahl等人，1983 J· Nucl. Med. 24 : 316) ° 術語「scFv」係指單鏈卜抗體，其中源自傳統抗體之重 鏈及輕鏈的可變域已經連接成一條鏈。 「VH」係指抗體免疫球蛋白重鏈之可變域，包括h、 scFv、或Fab之重鏈。「VL」係指免疫球蛋白輕鏈之可變 域，包括Fv、scFv、dsFv或Fab之輕鏈。抗體⑽）及免疫 球蛋白（Ig)為具有相同結構特徵之醣蛋白。抗體對特定標 乾具有特異性結合力，而免疫球蛋白則包括抗體及缺少標 乾特異性之其他抗體樣分子。天然抗體及免疫球蛋白通常 為約15〇，_道爾頓之雜四聚體醣蛋白，包括兩條相同之 輕（L)鍵及兩條相同之重⑻鍵。各重鏈在-個端點處且有 -個可變域（VH)且隨後具有許多㈣定域。各輕鏈在:個 I點具有-個可變域（VL)且在其另—端具有一個恒定域。 互補決定區（CDR)在輕鏈及重鏈可變域中亦稱為高 區。具較高保留程度之可變域部份稱為框架_。如在相 147925.doc 201043961 關技術中已知，取決於相關技術之已知内容及許多定義， 描繪抗體高可變區的胺基酸位置/邊界可以變化。可變域 中之一些位置可視作雜高可變位置，其令依據一組標準， 亥等位置可視作纟高可冑區内冑，而依據一組不同標準， 則視作在问可變區外部。亦可在擴展的高可變區中發現一 或多個該等位置。本揭示案提供一種抗體，其包括在該等 雜间可變位置上之修改。天然重鏈及輕鍵之可變域包括四 〇 個大體上採取β_片狀組態之FR區，其係由三個CDR連接， CDR形成連接β_#狀結構之環’且在一些情形中形成片 狀結構之一部份。各鏈中之CDR藉由FRg緊密靠近在一 起’並與另-條鏈中之CDR-起形成抗體之標㈣合位點 (參見 Kabat 等人 SeqUences 〇f ?膽& 〇f im_〇i〇gicai
Interest(National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987))。如文中所用，除非另外指出，否則根據Kabat等人 之免疫球蛋白胺基酸殘基標號系統對免疫球蛋白胺基酸殘 0 基編號。 術語「抗體片段」係指全長抗體之—部份，通常為標粗 結合區或可變區。抗體片段實例包括Fab、Fab，、及
Fv片段。「Fv」片段為包含完整之標乾識別及結合位點之 最小抗體片段。該區域係由呈緊密、非共價連接之一條重 鏈可變域與一條輕鏈可變域之二聚體組成（VH-VL二聚 體）。在此組態中’各可變域之三個CDR相互作用而在vh_ VL二聚體之表面限定—個標乾結合位點。該等六個⑽共 同為抗體提供標乾結合特異性。然而，即使單個可變域 147925.doc 201043961 (或僅包括三個特異性針對標靶之CDR的半個Fv)亦具有識 別及結合標乾之能力，雖然親和力比整個結合位點低。 「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包括抗體之vh及VL域， 其中該等區域存在於單個多版鏈中。Fv多肽通常進一步包 括介於VH及VL域之間之多肽連接子，其使得％^形成用 於標靶結合之所需結構。
Fab片段含有輕鏈之恒定域及重鏈之第一個恒定域 (CH1)。Fab·片段與Fab片段之差異在於其在重鏈CH1域之 叛基末端添加一些殘基，殘基包括源自抗體鉸鏈區之一或 多個半胱胺酸。Fab，片段係由位於F(ab，）2胃蛋白酶消化產 物之绞鏈半胱胺酸上之雙硫鍵裂解而產生。一般技術者已 知其他抗體片段之化學偶合物。 「抗原決定基」（Epitope)或「抗原決定部位」（antigenic determinant)係指抗原上與抗體結合之位點。抗原決定基 可由連續胺基酸或藉由蛋白質之三級折叠而並列之非連續 胺基酸形成。連續胺基酸所形成之抗原決定基在暴露至變 性溶劑時通常仍會保留，而藉由三級折叠形成之抗原決定 基在經變性溶劑處理時則通常會喪失。一個抗原決定基通 常在一個獨特空間構型中包括至少3個，且更通常至少5或 8-10個胺基酸。確定抗原決定基之空間構型的方法包括例 如X-射線晶體圖及二維核磁共振。參見例如Epit〇pe
Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology，第 66 卷，Glenn Ε· Morris, Ed (1996)。 利用諸如競爭分析法之相關技術中已知之方法可確定 147925.doc 201043961 兩個抗體是否可大體上與同一抗原決定基結合。在進行對 照=體（例如達利珠單抗）與任-測試抗體之㈣抗體競爭 夺。人可以諸如生物素、酶、放射活性標記物、曳 螢光標記物之可檢測標記物先將對照抗體標記，以便進行 隨後之鑑別。在該種分析法中m含有經標記對照抗 體樣本中II結合標記物之強度’並敎含有經標記冬對照 抗體與未經標記測試抗體的經結合標記物之強度。若未經 Ο 標記之測試抗體與經標記之抗體競爭結合重疊之抗原決定 基時則所測得之標記物強度會相對於僅含有經標記之對 照抗體之樣本減少。相關技術中已知確定結合性之其他方 法0 術單株抗體」係指衍生自單一純系之抗體，該單— 純系包括任-真核生物、原核生物、或噬菌體純系，且該 抗體並非該單-純系之方法所產生。可使用相關技術中已 知之許多不同技術，包括使用雜交瘤、重組、及噬菌體展 〇 現技術、或其組合，製得可與特定抗原發生免疫學上相互 作用之抗體。例如，可使用包括相關技術中已知及例如於 如下文獻中所教示之雜交瘤技術製得單株抗體：Harlow and Lane,「Antibodies : A Laboratory Manual,」Cold Spring Harbor Laboratory 出版社，New York (1988); Hammerling 等人：「Monoclonal Antibodies and T-細胞 Hybridomas，」Elsevier，N_Y. (1981)，第 563、681 頁（其全 文皆係以引用的方式併入文中）。 「嵌合抗體」為一種免疫球蛋白分子，其中（a)恒定區或 147925.doc 201043961 其部份經改變、取代或交換，使得抗原結合位點（可變區） 與不同或經改變之類別、效應子功能及/或物種之恒定區 ㈣合抗體提供新性能之完全不同之分子 (例如酶、毒素 '激素、生長因子、藥物等）相連；或⑻可 變區或其部份經改變、或由具有不同或經改變之抗原特異 性之可變區取代’或與之交換。文中所述之任一抗-IL_2R 抗體可為嵌合抗體。 術語「人源化抗體」3戈「人源化免疫球蛋白」係指包括 人類框架、至少—個且較佳所有之源自非人類抗體之互補 決定區（CDR)的免疫球蛋白，且其中所存在之任-恒定區 係與人類免疫球蛋白恒定區大體上相同，亦即至少約 85%、至少90%、及至少95%相同。因此，人源化免疫球 蛋白之所有部份（可能除CDR以外）係與一或多個天然人類 ，疫球蛋白序列之對應部份大體上相同。人類框架區之框 架殘基通常係經源自CDR供體抗體之對應殘基取代，以改 變（較佳係舒緩）抗原結合性。鑑別該等框架取代之方法已 在相關技術中熟知，例如建立CDR與框架殘基相互作用之 模式以鑑別出對抗原結合作用而言重要之框架殘基，並 、/亍序列比較，以|監別出特定位點上之不常見框架殘基， 參見例如Queen等人，編號如下之美國專利案：
5,530,101 ； 5,585,089 ； 5,693,761 ； 5,693,762 ； 6,180,37^ (其全文均係以引用的方式併入文中）。可利用相關技術今 已知之多種技術使抗體人源化，該等技術包括例如CDK 接枝（EP 239,4GG ; PCT公開案w〇 91/G9967 ;美國專利案 147925.doc 201043961 第 5,225,539 ; 5,530，101 及 5,585,089 號）、飾面處理 (veneering)或重鋪處理（resurfacing)(EP 592,106 ; EP 519,596 ； Padlan, Mol. Immunol., 28 : 489 498(1991); Studnicka等人，Prot. Eng. 7 : 805 814(1994) ; Roguska等 人Proc. Natl. Acad. Sci. USA，91 : 969 973(1994))、及鏈 混合（chain shuffling)(美國專利案第5,565,332號），其全部 均係以引用的方式全部併入文中。文中所述之抗-IL-2R抗 體包括人源化抗體，諸如小鼠人源化抗體、全人類抗體、 ◎ 及小鼠抗體。 「抗-IL-2R抗體」為與IL-2受體特異性結合之抗體。例 如，在一些實施例中，抗-IL-2R抗體與高親和力IL-2受體 (Kd〜10 pM)結合。該受體為由如下兩個子單元組成之膜受 體複合物：IL-2R-a(亦稱為T細胞活化（Tac)抗原、CD25、 或p55)及IL-2R-P(亦稱為p75或CD122)。在其他實施例中， 抗-IL-2R抗體係與中等親和力IL-2受體（Kd=100 pM)結合之 q 抗體，該受體係由p75子單元及γ鏈組成。在其他實施例 中，抗-IL-2R抗體係與低親和力受體（Kd=10 ηΜ)結合，該 受體僅由ρ55形成。 - 適用於文中所述方法之抗-IL-2R抗體包括單株抗體、嵌 . 合抗體、人源化抗體、或全人類抗體。能夠與Tac(p55)結
合之抗-IL-2R抗體實例包括但不限於Zenapax®、嵌合抗體 巴利希姆（basiliximab)(Simulect®)、BT563(參見 Baan 等人 Transplant. Proc. 33 : 224-2246，2001)、及 7G8、及由 Genmab發展出之HuMax-TAC。mik-β 1抗體係與人類IL-2R 147925.doc 201043961 β鏈特異性結合。相關技術中已知可與IL_2受體特異性結 合之其他抗體。例如，參見美國專利案第5,〇u,684號；美 國專利案第5,152,980號；美國專利案第5,336,489號；美國 專利案第5,510，105號；美國專利案第5,571，5〇7號；美國專 利案第5,587，162號；美國專利案第5,6〇7,675號；美國專利 案第5,674,494號’美國專利案第5,9i6,559號。 詳細闡述 MS為CNS之發炎性/脫髓鞘性疾病，其為年輕人神經殘 疾之最常見原因之一（Bielekova，B.及 Martin, R., 1999, Curr Treat Options Neurol. 1 : 201_219)。在 MS病患中觀察 到之病理至少部份導致異常T-細胞活化。達利珠單抗為與 IL-2R α鏈（亦稱為T細胞活化（Tac)抗原、CD25或p55)結合 之人源化抗體。CD25在休眠人類τ細胞中呈低含量存在， 但在活化τ細胞中顯著向上調節，使其獲得高親和力il_2 "is 號（Waldmann，等人 ’ 1998，Int Rev Immunol，16 : 205_ 226)。已提出達利珠單抗對CD25之選擇性結合會抑制IL_ 2R 信號轉導過程（Goebel，J.，等人 2000，Transplant
Immunol, 8 ： 153-159, Tkaczuk, J., 2001, Transplant Proc, 33 : 212-213) ’並阻斷T細胞活化（Queen, C.，等人1989
Proc Natl Acad Sci USA, 86 ： 10029-10033) °
文中所述之方法係基於一項發現，即在接受達利珠單抗 之MS病患中觀察到HLA-DR+CD4+活化T細胞快速減少（參 見圖2)。活化T細胞數之快速減少係與接受達利珠單抗治 療之MS病患中所觀察到之Gd-CEL減少一致（Montalban, X 147925.doc •12· 201043961 等人，Multiple Sclerosis，13 : S18-S18 增刊 2 OCT ·2007 ; 及 Kaufman，Μ.D·，等人 Neurology, 70 (11) : Α220-Α220 增刊1 2008年3月11日）。該等觀察結果說明，HLA-DR+CD4+活化T細胞含量之變化可作為監測MS對達利珠單 抗或對能夠抑制IL-2R信號轉導過程之抗-IL-2R抗體的臨 床反應之適用工具。 許多研究已探討獲自罹患包括MS之自體免疫疾病病患 _ 血液樣本中之HLA-DR+表現情形，以確定HLA-DR+表現情 ❹ 形是否可用在藥物療法期間監測疾病進展。無一研究證實 HLA-DR+表現情形可用於監測因應藥物療法之疾病進展。 例如Ferrarini等人在處於干擾素β 1 b療法期間之復發-缓解 多發性硬化症病患中監測T細胞上之HLA-DR及CD25表現 情形，及循環的CD3+HLA-DR+及CD4+CD25 +細胞，並確定 HLA-DR之表現情形不可用於監測在IFN β lb療法期間之 MS 活性（Ferrarini 等人 1998，Multiple Sclerosis, 4 : 174-q 177)。其他研究亦試圖建立MS中包括HLA-DR之T-細胞活 化標記之表現情形與疾病活性及/或藥物療法之間的關 聯。（參見例如 Tang，Μ. T.,等人 2008，Multiple Sclerosis, ' 14 : S181-S181增刊 1 ; Aristimuno，C.,等人2008, Journal . Neuroimmunology, 204 : 131-135 ; Heinrich, A.，等人 2006, Acta Neurol Scand, 113 : 248-255 ; Sanchez-Ramon, S.,等人2005, Immunology Letters，96 : 195-201 ; Gelati, M·，等人 1999, J Neurol，246 : 569-573 ; Gene, K·，等人 1997，J Clin Invest, 1 : 2664-2671 ;及 Bever，C·，等人 147925.doc -13- 201043961 1991，Int J Immunopharmac，13 : 613-618)。
Bielekova等人報導，接受達利珠單抗治療之MS病患 中，循環中之CD4+及CD8+ T細胞逐漸減少’且活體内之 CD5683 *自然殺手細胞（NK)細胞顯著擴張，且此效應係與 對達利珠單抗之反應高度相關（Bielekova，B.，等人2006, Proc Natl Acad Sci USA, 103 : 5941-5946)。所提出 CD56" NK細胞擴張與CD4 +及CD8+T細胞數減少之間的正相關性 支持免疫調節路徑之存在，其中活化的CD56“NK細胞抑 制 T細胞存活（Bielekova，B.，等人2006，Proc Natl Acad Sci USA，103 : 5941-5946) ° 雖然 Bielekova等人（Bielekova, B.，等人 2006, Proc Natl Acad Sci USA，103 : 5941-5946)報導當 MS病患（n=22名）接 受達利珠單抗與IFN β療法之組合治療時，總CD4+ T細胞 數（平均值=-11.2% ’ ρ=〇.009)自基線呈統計學上顯著減 少，但在以安慰劑作為對照之盲性CHOICE研究期間並未 重現與達利珠單抗（daclizumab)治療法相關之CD4+ T細胞 數量減少的觀察結果。在CHOICE研究期間，獲得約65名 受檢者之CD4+ T細胞數，其係在44週研究過程中，在10個 時間點獲得各受檢者之CD4+ T細胞數，且自基線之統計學 上顯著百分比變化（治療組中之參數分析）(p<〇.〇5)局限於 在安慰劑治療組之第2週（n= 16)所出現之減少結果（平均值= 1 8.2%) ’及在高劑量達利珠單抗治療組之第丨2週（n=丨9)出 現之減少結果（平均值= 19.1%);低劑量達利珠單抗治療組 無顯著變化。 147925.doc -14- 201043961 如表1所示，觀察到之CD4+ T細胞數減少係偶發現象， 且未顯示出與治療法相關之趨勢。表1中所示之Ρ值係獲自 與IFN-P+安慰劑組在治療期之第22週的絕對細胞數的 ANOVA比較，且在CHOICE研究中之兩個達利珠單抗治療 組中所觀察到之CD4+ T細胞數自基線含量之變化對比於安 慰劑組不具統計學上之顯著性，且視作偶發現象。括弧中 顯示之（η)為在各治療組中經採樣之病患數量。 表1與達利珠單抗相關之CD4+T細胞數變化 〇 免疫子群 治療法 基線 (每mm3之 細胞數） 中間值 第22週(每 mm3之細 胞數） 中間值 第22週 (變化百 分比） 中間值 第22週 P值⑻ CD4+T細胞 IFN-P+ 安慰劑 735 606 -5.2 (13) IFN-β+DAC 1 mg/kg 789 697 -16.8 0.74 (18) IFN- β+DAC 2 mg/kg 652 546 -20.9 0.82 (19) CD4+HLA- DR+ IFN-P+ 安慰劑 31.2 32.2 -7.3 (13) IFN-β+DAC 1 mg/kg 31.1 20.2 -45.7 0.006(18) IFN- β+DAC 2 mg/kg 27.6 20.3 -32.7 0.009 (17) 147925.doc -15- 201043961 此外，在健康及染疾人類受檢者中，HLA-DR+CD4+ T細 胞子群皆通常代表占所有CD4+ Τ細胞中少數百分比的CD4+ Τ細胞。在CHOICE研究期間之所有時間點所監測到之安慰 劑受檢者的HLA-DR+CD4+ T細胞百分比中間值之範圍為占 所有CD4+ T細胞之5.5%至6.3%。在CHOICE研究期間測得 之HLA-DR+CD4+ T細胞數自基線之最大平均減小量（達利 珠單抗低劑量組之平均最大減少量=-38.9%，達利珠單抗 高劑量組之平均最大減少量=-48.4%)遠大於由Bielekova等 人所報導之總〇04+!'細胞之-11.2%之變化^1641<:〇”，：8., 等人，2006, Proc Natl Acad Sci USA, 103 ： 5941-5946)。 在CHOICE研究中，因應達利珠單抗治療所觀察到之HLA-DR+CD4+ T細胞數之變化幅度支持以HLA-DR+CD4+ T細胞 數作為用於監測MS病患中抗-IL-2R抗體療法效力之敏感性 標記。 文中闡述一種使用HLA-DR+CD4+ T細胞作為用於監測 MS病患中之抗-IL2R抗體活性的標記之方法。通常，利用· 流式細胞儀分析獲自MS病患之血液樣本的細胞表面標記 (參見例如 Bielekova，B.,等人 2006，Proc Natl Acad Sci USA，103 : 5941-5946)。例如，利用與HLA-DR+蛋白質優 先結合之市售抗體，並組合螢光活化細胞分類術 (fluorescent activated cell sorting (FACS))、所測得之表現 HLA-DR+之細胞之含量，來分析HLA-DR+CD4+ T細胞 數。因應治療之HLA-DR+CD4+ T細胞數百分比變化可用於 監測抗-IL-2R抗體之效力。 147925.doc -16- 201043961 在一些實施例中，觀察到HLA-DR+CD4+ T細胞數因應 IL-2R抗體治療而減少。可由細胞絕對數量（亦即每mm3或 mm2之細胞數）或由占總CD4+ T細胞之百分比蜂定HLA-DR+CD4+ T細胞之數量。取決於各病患，及MS之復發形 式，HLA-DR+CD4+ T細胞數之總減少量可自25%至100%之 間變化。例如，在一些實施例中，HLA-DR+CD4+ T細胞數 可減少至少25%，至少30%，至少35%，至少40%，至少 45%，至少50%，至少55%，至少60%，至少65%，至少 ❹ 70%，至少75%，至少80°/。，至少85%，至少90%，至少 95%，或至少100%。 在一些實施例中，亦可監測其他細胞表面標記，以提供 關於接受抗-IL-2R抗體治療之MS病患的臨床反應的其他信 息。其他細胞表面標記包括但不限於CD3、CD56fl *NK細 胞、CD4、CD25、CD16、CD122、及 CD8。已闡述判定該 等標記之分析法，參見例如Bielekova，B·,等人2006, Proc ◎ Natl Acad Sci USA，103 : 5941-5946。例如，在一些實施 例中，可分析HLA-DR+CD4+ T細胞之數量及CD56明*NK細 胞之數量，並用於監測抗-IL_2R抗體之效力。 • 對HLA-DR+CD4+ T細胞數之確定通常要求在所選擇之時 . 間，自病患採取一個以上樣本。採樣時間之決定對於文中 所述之方法並不重要，且可由醫學操作者部份基於病患已 經接受抗-IL-2R抗體之時間長度而選擇。可影響採樣時間 之其他因素包括但不限於：病患接受MS治療之時間長 度；病患在接受抗-I1-2R抗體治療之前接受過何種療法； 147925.doc -17- 201043961 及病患是否顯示一或多種以下症狀：復發率增加、擴展殘 疾狀態量表（EDSS)得分增加、新生或擴大的Gd-CEL數量 增加、及新生或擴大的T2 MRI病灶數量增加。參見，例如 Perini 等人，2004, J Neurology, 251 : 305-309 ; Sorensen, 等人 2003，Lancet, 362 : 184-191 ; Pachner, 2003,
Neurology, 61(增刊 5) : S2-S5 ; Perini 等人 2004，J
Neurology, 251 : 305-309 ;及 Farrell,等人 2008，Multiple Sclerosis, 14 : 212-218 〇 例如，在一些實施例中，可在開始接受抗-IL-2R抗體治 療之前、期間及之後監測HLA-DR+CD4+ T細胞數之變化。 又例如，可在開始接受抗-IL-2R抗體治療之前及在此後 之選定間隔（例如每週、每月、每兩個月一次、每三個月 一次、每六個月一次）監測HLA-DR+CD4+ T細胞數之變 化。 又例如，可在開始抗-IL-2R抗體治療之後（例如一週内、 一個月内、兩個月内、三個月内、六個月内）及於此後之 所選間隔（例如每週、每月、每兩個月一次、每三個月一 次、每六個月一次）監測HLA-DR+CD4+ T細胞數之變化。 通常，HLA-DR+CD4+ T細胞數減少25%或更多係與投與 治療有效劑量之抗-IL-2R抗體一致。如文中所用，「治療 有效劑量」為足以在多發性硬化症中預防進展、降低復發 率、或減少與疾病進展相關之一或多種症狀的劑量。 例如在一些實施例中，向MS病患投與治療有效劑量之 抗-IL-2R抗體，使接受治療之病患在指定時期（諸如1年）内 147925.doc -18- 201043961 發生復發之次數減少至少— z人。復發通常係由病史及身體 檢查評定’其定義為出現 見了歸因於多發性硬化症之新症 狀、或舊有症狀加重，其適宜伴隨持續至心小時無發燒 了之新生神經異常或局部神經功能障礙，且在其之前曾經 穩定或舒緩至少30天d a , (參見例如Sorensen，等人2003,
Lancet, 362 : 1184-1191.) 在其他只她例中，向]VIS病患投與治療有效劑量之抗·IL_ 〇 ^豸冑病患腦中测得之病灶數量減少。腦部進行核磁 共振（順）為理解多發性硬化症之動態病理之重要工具。 T2-加權腦部MRI可界定多發性硬化症中具有高敏感性之病 灶，並用作罹病程度之測量法。然而，該等高敏感性之發 生為要專f生，因為ΤΆ號變化可反映水腫、脫髓鞠、神 經膠樣變性及軸突消I之面積。據信，於τ广加權腦部MRI 中證實之Gd-CEL面積可反映由活性血管周圍發炎而導致 之潛在的血-腦屏障中斷。該等加強面積具暫時性，通常 〇 持續 <丨個月。Gd-CEL腦部MRI因此係用於評估疾病活性。 羅患多發性硬化症之受檢者的中樞白質中之大多數丁2-加 權（Τ2)病灶開始於Gd_cEL之可變期。Gd-CEL及Τ2病灶代 ' 表單一病變過程之階段。腦部MRI為評估Gd-CEL及T2病 • 灶之標準技術，且通常用於評估MS之疾病進展（例如參見
Lee等人 Brain 122 (Pt 7) : 1211-2，1999)。 如圖1所示’利用達利珠單抗治療MS病患可使新生及擴 大之Gd-CEL平均數量減少25%或更多。相應地，在一些實 施例中’向MS病患投與之治療有效劑量之抗-IL-2R抗體可 147925.doc •19- 201043961 使病患腦中測得之Gd-CEL數量減少約25%至80%。在一些 實施例中，於病患腦中測得之Gd-CEL數量減少至少250/〇、 至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至 少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少 80%、至少85%、至少90%、至少95%、及至少1〇〇〇/0。 在其他實施例中，向MS病患投與治療有效劑量之抗_IL_ 2R抗體，使病患腦中測得之T2 MRI病灶數量減少。 在其他實施例中，如可用於評定MS病患之神經損害等 級的「擴展殘疾狀態量表（EDSS)」（Kurtzke, 1983, Neurology, 33-1444-52)所測，向MS病患投與治療有效劑 量之抗-IL-2R抗體使得病患之殘疾進展過程穩定。該edss 包括自0(正常）至1〇(由於Ms而死亡）之2〇個等級，〇至1為 單點步階，且此後呈〇·5點步階。得分值係基於功能_系統 得分值、病患之運動程度、對步行用輔助物、或對日常生 活活動幫助之需求的組合。功能_系統得分值測定屬於個 體神經系統(包括視覺、錐體、小腦、腦幹、《覺、腸及 膀胱、大腦）之功能、及其他功能。 在其他實施例t，向IFN_p NAb陽性奶病患投與治療有 效劑。量之抗^找抗冑，使得病I之殘疾得分值減小10% 例如，在一些實施例中，病患之殘疾得分值可減 小至少10%、至φ , ς。/ Ε ， 芏夕15/〇、至少2〇%、至少25%、至少3〇%、 至少 35%、至 φ 4η()/ 芏^ 40/。、至少45%、至少5〇%、至少55%、至 少60%、至少 ^ 65/0、至少70%、或至少75%。 在^實施例中，可在利用抗-IL-2R抗體治療MS病患之 147925.doc -20- 201043961 後，觀察到HLA-DR+CD4+ T細胞數無變化或有增加。在該 等實施例中，可評估該等病患是否對抗-IL-2R抗體治療反 應差或沒有反應。對療法反應差之MS病患具有較高之平 均復發率、較高之經歷二次復發之風險、較高之在EDSS 中具有持續之進展之風險、及較低之不復發之可能性 (Malucchi,等人 2004，Neurology, 62 : 2031-2037)。因 此，可使用許多臨床終點指標來判定病患是否對抗-IL-2R 抗體治療有反應，該等臨床評估指標包括復發頻率及復發 率；擴展殘疾狀態量表（EDSS)得分值增加1點或更多；Gd-CEL數量增加、及/或T2 MRI病灶數量增加。 可在抗-IL-2R治療法開始時及/或追蹤門診期間採集判定 臨床終點指標所需之數據。在一些實施例中，對抗-IL-2R 抗體反應差之MS病患可接受其他藥劑治療。例如，在一 些實施例中，可向MS病患投與一或多種抗-IL-2R抗體。在 其他實施例中，抗-IL-2R抗體可與另一種MS療法組合投 與，諸如IFN-β產品。適宜IFN-β產品實例包括但不限於已 核准之三種IFN-β產品中之一種：IFN-P-lb(Betaferon®， 德國柏林 Schering AG)、IFN-β-la、（Avonex®，Biogen Idee, Cambridge MA)、及 IFN-P_la(Rebif®，瑞士 日内瓦 Ares-Serono)。可與抗-IL-2R治療法組合使用之其他市售 藥物之非限制性實例包括格拉雷姆（glatiramer)乙酸鹽（例 如 Copaxone®，以色列Teva Pharmaceutical Industries 有限 公司）、皮質類固醇、樂利嗤（riluzole)、硫σ坐°票呤、環填 醯胺、甲胺喋呤、及米托蒽醌。 147925.doc -21 - 201043961 適於接受抗-IL-2R抗體治療之MS病患通常經確診罹患復 發形式之多發性硬化症’包括復發-缓解型多發性硬化 症、次發漸進型多發性硬化症、漸進復發型多發性硬化症 及復發加重型多發性硬化症。文中之「復發_緩解型多發 性硬化症」係指特徵為在完全或部份恢復後出現明顯界定 之急性發作’且在兩次發作之間沒有疾病進展之MS臨床 過程。文中之「次發-漸進型多發性硬化症」意指開始為 復發-緩解型’且隨後依可變速率加重（可能偶然復發並輕 微緩解）之MS臨床過程。文中之「漸進復發型多發性硬化 症」意指在發作後漸進，並由復發中斷的MS之臨床過 程。在復發之後立即出現顯著恢復，但在兩次復發之間疾 病進展逐步加重。文中之「復發加重型多發性硬化症」意 指具有不可預測之症狀復發，且人們不能自其恢復正常且 不能完全恢復的MS臨床過程。 在些貫細*例中，抗-IL-2受體抗體為達利珠單抗。編碼 達利珠單抗之重組基因為人類（約9〇%)及鼠類（約丨〇%)抗體 序列之組合物。供體鼠類抗_Tac抗體為IgG2a單株抗體， 其可與IL-2R Tac蛋白質特異性結合，並抑制淋巴細胞之 IL-2-介導性生物反應。藉由使鼠抗_TAC抗體之互補決定 區及其他所選殘基與人類IgG1抗體之框架及恒定區組合， 而使执類抗-Tac抗體「人源化」。於美國專利案第號 5,530，1〇1中已闡述人源化抗_Tac抗體—達利珠單抗，並已 出示其序列，參見分別對應於重及輕鍵可變區之SEq id NO : 5及SEQ ID NO : 7。美國專利案第5,53〇，1〇1號中之 147925.doc -22· 201043961 SEQ ID NO : 5及7在文中所列之序列表中係分別揭示為 SEQ ID NO : 1及2。美國專利案第5,530，101號及Queen等 人之Proc. Natl. Acad. Sci· 86: 1029-1033，1989的全文皆 係以引用的方式併入文中。 美國食品與藥物管理處（U.S. Food and Drug
Administration)(FDA)已核准達利珠單抗作為免疫抑制療法 之一部份（另包括環孢靈（cyclosporine)及皮質類固醇），用 π 於預防接受腎臟移植之受檢者的急性器官排斥，且其係由 〇
Roche以ΖΕΝΑΡΑΧ®出售之商品。亦顯示達利珠單抗有治 療1型嗜人類T淋巴細胞病毒相關性脊髓病變/熱帶痙攣性 下身癱瘓之活性（HAM/TSP，參見Lehky等人Ann. Neuro.， 44 : 942-947，1998)。亦已闡述使用達利珠單抗治療後段 葡萄膜炎之用途（posterior uveitis)(參見Nussenblatt等人 Proc. Natl. Acad. Sci·，96 : 7462-7466, 1999)。 與達利珠單抗結合相同（或重疊）抗原決定基之抗體可用 Q 於文中所揭示之方法。在一些實施例中，抗體可具有與達 利珠單抗至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%相同 之序列。抗體可為任一種同型，包括但不限於IgGl、 IgG2、IgG3 及 IgG4 ° 在一些實施例中，抗體為巴利希姆，其係由Novartis Pharma AG以商品名Simulect®出售。巴利希姆為敌合（鼠 類/人類）抗體，由重組DNA技術產生，並具有作為免疫抑 制劑之功用，可與活化的T-淋巴細胞表面之IL-2R的α鏈特 異性結合，並將其阻斷。 147925.doc -23- 201043961 可非經腸（亦即經皮下、經肌内、經靜脈内、經鼻内、 經穿皮）或藉由無針頭注射裝置投與抗-IL-2R抗體。用於非 經腸投與之組合物通常包括含抗-IL-2R抗體之醫藥上可接 受載劑之溶液。醫藥上可接受之無毒載劑或稀釋劑之定義 為：通常用於調配向動物或人類投與之醫藥組合物的載 劑。關於適於在醫藥上遞送文中所揭示之抗-IL-2R抗體的 組合物及調配物之闡述，請參見例如Remington : The Science and Practice of Pharmacy, A.R. Gennaro,第 20版， 2001，Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD。關於 適於在醫藥上遞送達利珠單抗之液態及凍乾調配物之闡 述，請參見美國專利申請公開案第2003/0138417及 2006/0029599號 ° 熟習此項技術者已知用於製備醫藥組合物之方法（參見 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra)。 此外，醫藥組合物或調配物可包括其他載劑、佐劑、或無 毒、非治療性、非免疫原性安定劑等。該等稀釋劑或載劑 之有效量為彼等根據組分之溶解度、或生物活性，可有效 獲得醫藥上可接受調配物之數量。 調配物中之抗體濃度可廣泛變化，亦即自約0.5%以下， 通常為或至少為約1%至至多15或20重量％，或自1 mg/mL 至1 00 mg/mL。主要基於流體體積、黏度等，根據所選擇 之特定投與模式，選擇濃度。 達利珠單抗之適宜治療劑量通常為經靜脈内或皮下投與 之約每公斤0.5毫克（mg/kg)至約5 mg/kg，諸如劑量為約0.5 147925.doc -24- 201043961 mg/kg、約 1 mg/kg、約 1.5 mg/kg、約 2 mg/kg、約 2.5 mg/kg、約 3.0 mg/kg、約 3.5 mg/kg、約 4.0 mg/kg、約 4.5 mg/kg、或約5·0 mg/kg。亦可呈單位劑量形式，例如每劑 量 50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、 或至多500 mg。 可使用其他劑量，以使得血清濃度為2至5 gg/mL，其為 使IL-2受體之Tac子單位飽和，以阻斷活化的T淋巴細胞反 應所必需之濃度。諸如約5至40 pg/mL之更高濃度可能為 產生臨床效應所必須。熟習此項技術者能夠建立投藥療 程，以保持血清濃度處於2至40 pg/mL之範圍。 巴利希姆之劑量可能較低，例如0.25 mg/kg至1 mg/kg， 例如0.5 mg/kg，或單位劑量為10、20、40、50或100 mg， 此係由於巴利希姆對IL-2R標靶具更高親和力。可採用使 IL-2受體保持飽和之一般準則來選擇其他IL-2R抗體劑量 濃度。 可一次或多次投與抗-IL-2R抗體，且投與劑量及頻率係 由治療醫生選擇。通常為多次投與。例如可採用多次投與 達利珠單抗或其他抗-IL-2R抗體，諸如每個月、每兩個 月、每6週、每隔一週、每週或每週兩次投與。 實例 實例1 : CHOICE研究 CHOICE研究為關於利用經皮下投藥（SC)之達利珠單抗 加干擾素（IFN)-p治療活性之復發形式MS的2期、隨機、雙 盲、安慰劑為對照、多中心研究。CHOICE之研究結果證 147925.doc -25- 201043961 實，併行IFN-β療法時，每兩週一次2 mg/kg之達利珠單抗 顯著減少罹患活性之復發形式MS之病患的新生Gd-CEL數 量（Montalban，X.等人 Multiple Sclerosis, 13 : S18-S18增 刊 2 OCT 2007 ;及 Kaufman，M.D.，等人 ’ Neurology，70 (11) : A220-A220增刊1，2008年3月11曰）。在彼等接受每 四週一次1 mg/kg之達利珠單抗的研究受檢者中觀察到新 生或擴大的Gd-CEL之減少幅度較小。 隨機分配病患（男性或女性）參與該研究。參與之病患仍 保留彼等之基礎IFN-β療程，且依1 : 1 : 1比例，隨機分配 至以下三個治療組中之一個（參見表2) 表2 治療組1 劑量濃度及頻率 投藥門診 總次數 病患 人數 A(.高劑量)2 達利珠单抗SC : 2 mg/kg q2遇 xll次投藥 11 55 B(低劑量)3 達利珠单抗SC : 1 mg/kg q4週 χ6次投藥 11 55 c(安慰劑)4 安慰劑SC : q2週xll次投藥 11 55 2. a組劑量)病患在η次投藥門診中接受2&sc注射m 利珠單抗）。每次投藥門診之最大達利珠單抗劑量=2〇〇m 3. Si量
劑)。每次達利珠單抗投與以fcSSS 4. =安慰劑)病患在11次投糾診中接物sc注射(2次皆為安慰 147925.doc -26 - 201043961 篩選期（screening period)至多為3週。治療期設計為24週 (6個月，直至第168天），以包括在最後一次投與盲性研究 藥物（第11次投藥，其發生於第14次門診（第140天）時）之後 4週。在治療期之後，病患渡過總計48週（12個月），且在此 時期中之至少5個月繼續IFN β療法。各病患之最長研究總 時間為約18個月。 由未參與治療病患之醫師（且稱為「評估醫師」）藉由 EDSS及多發性硬化症功能組合體（Multiple Sclerosis Functional Composite)(第 3版）(MS'FC-3)評定指定病患。對 病患之所有其他評估屬於負責治療病患之醫師（治療醫師） 之權限範圍。MSFC-3包括如下定量測試：（1)腿部功能/行 走…計時25英尺步行（T25FW) ; (2)手臂功能--9-洞木栓測 試（Hole Peg Test)(9HPT);及（3)識別力-含3秒刺激間隔之 逐步聽覺系列加法測試（PASAT3)(Cutter等人1999，Brain， 122(Pt 5) : 871-882)。 藉由病史、觀察圖、及常規評估建立CHOICE研究之初 步合格標準。在治療及跟蹤期期間，在指定日子，對受檢 者進行許多方法及評估，其包括但不限於MRI、EDSS、 MSFC-3、身體檢查、症狀導向之身體檢查、血液學/血清 化學（例如用於確定藥物動力學評估及抗-DAC抗體）、及用 於評估藥物動力學及IFN-β NAb之抽血。 由 PDL BioPharma公司（Redwood City, CA)製造之達利珠 單抗藥物係以含100 mg達利珠單抗之1.0 mL 40 mM琥珀酸 鈉、100 mM氯化鈉、0.03%聚山梨醇酯80溶液（pH 6.0)的 147925.doc -27- 201043961 單次使用玻璃小瓶提供。安慰劑係在單次使用玻璃小瓶 中，於對照玻璃小瓶中呈含40 mM琥珀酸鈉、6%蔗糖、 0.03%聚山梨醇酯80的等滲溶液（pH 6.0)提供。 實例2 :因應達利珠單抗治療之HLA-DR+CD4+ T細胞減 少 在參與CHOICE研究之病患中判定HLA-DR+CD4+ T細胞 數之變化（參見實例1)。在經皮下接受每兩週一次2 mg/kg 之達利珠單抗（高劑量）、每四週一次1 mg/kg之達利珠單抗 (低劑量）、或安慰劑，另加干擾素β療法之病患中，分析24 週期間之HLA-DR+CD4+ Τ細胞含量。利用標準靜脈穿刺技 術，將病患全血樣本採集至含有抗凝血劑之採血管 (vacutainer)中，並連夜以快遞形式運輸，以利用螢光活化 細胞分類術（FACS)立即進行治療-盲性分析。當病患接受 DAC抗體治療時，自BD Biosciences(USA)獲得優先與 HLA-DR蛋白質結合之市售抗體（例如抗體純系L243(G45-6))及優先與特定免疫子群結合之抗體（例如選擇與CD3抗 原結合之抗體（例如純系SK7)及選擇與CD4抗原結合之抗 體（例如純系SK3))，且與FACS組合使用，以確定表現 HLA-DR+ 之細胞之含量。根據「Guideline for Flow Cytometric Immunophenotyping」中所建議之操作方法進 行樣本製備及FACS分析製程（參見Calevetti等人，1993, Cytometry 14 : 702-7 14)。進行參數分析（配對t測試）及非 參數分析（Wilcoxon)，以比較劑量組之間之免疫子群細胞 數含量。分別使用獲自受檢者子群之各達利珠單抗暴露劑 147925.doc -28- 201043961 量特徵（事後分析法之結果包括穩定狀態峰谷（Cm mh)、 及AUCSS)作為指示指標，建立各免疫子群離基線之變化、 或隨時間之變化（計算於自基線_時間曲線下方變化之面積 (AUC))的模型。亦利用線性相關〇inear⑽油如小負二 項相關（negative binomial correlation)、ANOVA 或 Kruskal-
Wallis測試統計學分析方法評估介於第8與第24週之間的推 定的活化τ細胞子群自基線之變化與新生或擴大之Gd_cEL _ 總數之間的關係。 0 當與僅保持干擾素-β處理（且添加安慰劑）比較時，分析 每2週經皮下2 mg/kg劑量之達利珠單抗治療且另加干擾素_ β者景/台療，產生具統計學及臨床意義之Ms病灶活性減少 (參見圖1)。 在兩組達利珠單抗劑量組病患中皆觀察到活化T細胞絕 對數量快速減少，但在安慰劑為對照之病患中則未觀察到 此結果（參見圖2)。如圖2所示，在兩組劑量組中皆觀察到 〇 HLA-DR+活化CD4+ T細胞絕對含量自基線減少。說明其對 比於安慰劑之減少程度具有統計上顯著性（p<〇 〇5)(*DAC 低劑量及“DAC高劑量）。在第196至280天之間的CD25去 飽和時期，HLA-DR+活化CD4+ T細胞之絕對含量恢復至 大約基線含量》在治療期結束時之最後一次採樣時（第22 週）’兩個DAC劑量組的HLA-DR+CD4+ T細胞平均含量顯 著低於安慰劑組（DAC低劑量對安慰劑：22.5對37.4個細胞/ racL，Ρ=〇·〇〇6 ; DAC高劑量對安慰劑：23.1對37.4個細胞/ mcL，ρ=〇.〇〇9)。在中斷 DAC 治療之後，HLA-DR+CD4+ 147925.doc •29· 201043961 所減少之τ細胞數又逆轉。 如圖3所示，當各因素以曲線下面積（AUC)之形式表現 時’且當HLA-DR+CD4+ Τ細胞數減少量之表現為正數時 (亦即當HLA-DR+CD4+ Τ細胞數自基線之減少量為正數 時）’ 一段時間内（投藥期内）’在處於穩定狀態下之各DAC 暴露劑量與病患之絕對HLA-DR+CD4+ Τ細胞數含量自基線 之減少量之間存在統計學上顯著（ρ=〇·〇〇8)正線性關係。因 此證實’在一段時間内’達利珠單抗暴露劑量與HLA- DR+CD4+ Τ細胞數（AUC)之減少量之間存在顯著正相關 〇 性。 如圖2及3所示，以達利珠單抗治療MS病患係與HLA-DR CD4 T細胞減少相關；對於兩組劑量組，在達利珠單 抗治療期間之減少皆快速，且在結束達利珠單抗治療之後 皆逆轉（參見圖2)。當HLA-DR+CD4+ T細胞數減少量表現 為正數（亦即當HLA-DR+CD4+ T細胞數自基線之減少量表 現為正數時）’ 一段時間内，在達利珠單抗暴露劑量 (AUCSS)與HLA-DR+CD4+ T細胞數減少量（AUC)之間觀察到 〇 統计學上顯著之劑量依賴性之正相關性（參見圖3)。在治療 /月所觀察到之達利珠單抗減少活化的T細胞數之暴露劑量 依賴性影響係與暴露劑量依賴性臨床反應一致。總之，該 等觀察結果支持以監測HLA_DR+CD4+ τ細胞數作為利用達 · 利珠單抗抗體治療MS之方法的生物標記上之用途。 出於各種目的，本申請案中所引用之所有公開案、專 利、專利申請案及其他文獻的全文均係以引用的方式併入 147925.doc -30· 201043961 文中，其程度就像出於各種目的，各獨立公開案專利、 專利申請案或其他文獻獨立以引用的方式併入文中一般。 雖然已說明並闡述多種特定實施例，但是應瞭解，在不 脫離本發明精神及範圍下，可進行多種改變。 【圖式簡單說明】 圖1為描述數據之長條圖，該等數據證實利用達利珠單 抗可在24週投藥期結朿時減少釓強化顯影病灶； 圖2描述數據之線形圖，該等數據證實，在達利珠單抗 治療期，HLA-DR+CD4 +活化T細胞快速、可逆地減少； 圖3為描述數據之線形圖，該等數據證實達利珠單抗穩 定階段曲線下面積（AUC)與HLA-DR+CD4+活化T細胞數減 少之間的關係，其中HLA-DR+CD4+細胞減少量係以y軸上 之正數表示。 〇 147925.doc •31- 201043961 序列表 <11〇> 美商菲錫特生物科技股份有限公司 < 120> 監測多發性硬化症病患中抗-IL-2R抗體效力之方法 <130> 222 US UT01 <140> 099113378 <141> 2010-04-27 <150> 61/173,138 <151> 2009-04-27
<160> 2 <170> Patent In 3.5 版 <210> 1 <211> 116 <212> PRT <213> 人工 <220> <223> 合成構築體。"PDL人源化抗-Tac抗體重鏈之可變區。" <400> 1
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 1 5 10
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 15 20 25
Phe Thr Ser Tyr Arg Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 30 35 40
Gin Gly Leu Glu Trp lie Gly Tyr lie Asn Pro Ser Thr Gly 147925-序列表.doc 201043961 45 50 55
Tyr Thr Glu Tyr Asn Gin Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr lie 60 65 70
Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu 75 80
Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 106 <212> PRT <213> 人工 <220> <223> 合成構築體。"PDL人源化抗-Tac抗體輕鏈之可變區。" <400> 2
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser 1 5 10
Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser 15 20 25 lie Ser Tyr Met His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala 30 35 40 147925-序列表.doc -2- 201043961
Pro Lys Leu Leu lie Tyr Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly 45 50 55
Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 60 65 70
Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp Asp Phe Ala Thr 75 80
Tyr Tyr Cys His Gin Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly 〇 85 90 95
Gin Gly Thr Lys Val Glu Val Lys 100 105 ❹ 147925-序列表.doc
Claims (1)
- 201043961 七、申請專利範圍： 1 · 一種監測經確診罹患多發性硬化症病患中抗-IL-2R抗體 效力之方法，其包括確定HLA-DR+CD4+T細胞之含量， 其中病人在暴露於抗-IL-2R抗體後HLA-DR+CD4+ T細胞 含量減少即說明該抗-IL-2R抗體可有效纾緩該接受治療 病患的至少一種多發性硬化症症狀。 2. 一種監測經確診罹患多發性硬化症病患中抗-IL-2R抗體 效力之方法，包括 〇 (a) 在投與該病患該抗-IL-2R抗體之前及之後，自該病 患採集血液樣本；且 (b) 確定該等所採集血液樣本中之HLA-DR+CD4+ T細 胞含量，其中在該投與之後的HLA-DR+CD4+T細胞減少 即說明該抗-IL-2R抗體可有效纾緩該接受治療病患之至 少一種多發性硬化症症狀。 3. —種監測經確診罹患多發性硬化症之病患對抗-IL-2R抗 ^ 體之反應的方法，包括： 〇 (a) 確定該病患第一血液樣本中HLA-DR+CD4+ T細胞 含量，第一血液樣本係採集自以該抗-IL-2R抗體治療之 - 前； (b) 確定該病患至少第二血液樣本中之HLA-DR+CD4+ T細胞含量，第二血液樣本係採集自首次以該抗-IL-2R抗 體治療之後；且 (c) 比較該第二血液樣本中HLA-DR+CD4+ T細胞含量 與該第一血液樣本中HLA-DR+CD4+ T細胞含量；其中對 147925.doc 201043961 比於該第-a液樣本中hla_dr+CD4+t細胞含量，該第 液樣本中HLA_DR+CD4+ τ細胞含量減少即說明該 R抗體冶療法可有效纾緩該接受治療之病患的至 少一種多發性硬化症症狀。 4· 一種判定經確診罹患多發性硬化症之受檢者中之抗-IL-2R抗體效力之方法，包括： (a)自接文抗_IL_2R抗體治療之受檢者獲得血液樣本； ()較該血液樣本與未接受治療之對照物中之HLA_ DR+CD4+ τ細胞數，其中對比於該未接受治療之對照 物忒血液樣本中HLA_DR+CD4+ τ細胞數減少即說明該 m療去可有效舒緩該受檢者之至少一種多發性硬化症症 狀。 5.㈣求項4之方法’其中該對照物為獲自經以該抗-IL-2R 抗體治療前之該受檢者的金液樣本。 6·如清求項4之方法，其中該對照物為獲自經以該抗-IL-2R 抗體治療後之該受檢者的血液樣本。 月求項1、2、或3之方法，其中該與該介白素2受體特 異性結合之抗體為人源化抗體。 •如叫求項1、2、3、或4之方法，其中該抗_IL_2R抗體特 異性結合該人類高親和力介白素_2受體之α子單元，並抑 制1L_2信號轉導。 9. 如凊求項8之方法，其中該抗_IL_2R抗體為人源化抗體。 10. 如凊求項9之方法，其中該人源化抗體為達利珠單抗 (daclizumab)。 147925.doc 201043961 11. 如請求項1、2、3、或4之方法，其中纾緩多發性硬化症 之症狀包括在一段指定時期内減少復發的次數。 12. 如請求項1、2、或3之方法，其中纾緩多發性硬化症之 症狀包括降低該受檢者擴展殘疾狀態得分值（Expanded Disability status Score)增加的速率。 I3·如請求項1、2、3、或4之方法，其中纾緩多發性硬化症 之症狀包括減少Τ1釓強化顯影MRI病灶的數量。 ¢) 14.如請求項1、2、3、或4之方法，其中纾緩多發性硬化症 之症狀包括減少Τ2 MRI病灶的數量。 15. 如請求項1〇之方法，其中達利珠單抗係以每公斤約〇5至 約5毫克之劑量投與。 16. 如請求項1〇之方法，其中達利珠單抗係以每公斤約^至 約2毫克之劑量投與。 17. 如請求項1〇之方法，其令達利珠單抗係以經靜脈内途徑 投與。 〇 18.如請求項1〇之方法，其中達利珠單抗係以經皮下、肌肉 内、鼻内、或穿皮途徑投與。 如吻求項1 〇之方法，其中達利珠單抗係至少雙週投與。 20.如請求項10之方法，其中達利珠單抗係至少每月投與。 21_如請求項1G之方法，其中該受檢者罹患復發形式之多發 性硬化症。 22. 如明求項！、2、3、或4之方法，其中該受檢者羅患復發 形式之多發性硬化症。 23. 如請求項21或22之方法，其中該受檢者罹患復發緩解 147925.doc 201043961 型、次發漸進型、漸進復發型、或復發加重型多發性硬 化症。 24. —種監測經確診罹患多發性硬化症之病患中抗-IL-2R抗 體效力之方法，包括 (a) 在投與該病患該抗-IL-2R抗體之前及之後，自該病 患採集金液樣本； (b) 確定該等所採集之血液樣本中HLA-DR+CD4+ T細 胞數，以確定病患經以該抗-IL-2R抗體治療後HLA-DR+CD4+ T細胞數是否出現變化。 25. 如請求項24之方法，其中該接受治療之病患中該HLA-DR+CD4+ T細胞數的變化係減少至少25%。 26. 如請求項24之方法，其中該接受治療之病患中該HLA-DR+CD4+ T細胞數的變化係減少至少50%。 27. 如請求項24之方法，其中該接受治療之病患中該HLA-DR+CD4+ T細胞數的變化係減少至少100%。 28. 如請求項25、26、或27之方法，其中該接受治療之病患 中HLA-DR+CD4+ T細胞數減少即說明該抗-IL-2R抗體可 有效纟予緩該接受治療之病患的至少一種多發性硬化症症 狀。 29. 如請求項24之方法，其中偵測到該接受治療之病患的 HLA-DR+CD4+ T細胞之數量無改變，貝，J以一或多種其他 藥劑補充該抗-IL-2R抗體治療法、或者終止該治療法。 3 0.如請求項24之方法，其中偵測到該接受治療之病患的 HLA-DR+CD4+ T細胞之數量增加，貝ij以一或多種其他藥 劑補充該抗-IL-2R抗體治療法、或者終止該治療法。 147925.doc
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