TW201036971A

TW201036971A - SGC stimulators or sGC activators in combination with PDE5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction

Info

Publication number: TW201036971A
Application number: TW099101001A
Authority: TW
Inventors: Peter Sandner; Johannes-Peter Stasch; Michael-Friedrich Boettcher
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2009-01-17
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2010-10-16
Also published as: US20140288079A1; SG172841A1; CA2749730A1; SV2011003973A; CL2011001712A1; KR20110117655A; WO2010081647A2; MX2011007515A; BRPI1006869A2; CN102316870A; US20120022028A1; TN2011000349A1; IL213857A0; CA2749730C; JP5780430B2; WO2010081647A3; ZA201105085B; ES2493718T3; AU2010205931A1; JP2012515176A

Description

201036971 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於可溶性鳥苦酸環化酶(soluble guanylate cyclase ; sGC)及鱗酸二g旨酶(phosphodiesterases ; PDEs)，與sGC刺激劑、sGC活化劑及PDE抑制劑之藥理學。更明確而言，本發明係關於sGC刺激劑及sGC活化劑與PDE5 抑制劑之組合於製備用於治療男性勃起障礙(MED)之藥物的用途’特別是對於難以治療之病患的MED治療及對於 PDE5抑制劑無或無完全反應之病患。【先前技術】環狀核苷酸、環狀單磷酸腺苷(cAMP)及環狀單磷酸鳥杳(cGMP) ’被發現於數十年前’且在細胞中扮演最重要的苐一吏路徑（second messenger pathway)之一。已充分建立了細胞内cGMP庫之調控在生理學及病理學上具有實質的景>響’及一種基本的藥理調解原理(EUgenovetai.2〇〇6)。除了心血管、肺臟或CNS-疾病之治療外，有充分之證據顯示 cGMP之增加對於泌尿道疾病同樣也是一種非常有效的治療選擇(Sandner et al. 2007a)。已顯示出PDE5抑制劑可被用於治療症狀性BPH，其特徵在於膀胱過動症（0AB)及下尿路症候群(LUTS)(Porst et al. 2007, Koehler and McVary 2008)。但最明顯且充分建立的是cGMp在陰莖功能上之效果。近幾年期間，對於陰莖功能及勃起障礙(ED)的基本理 201036971 解已文知#常清楚，且被各種科學刊物所報導，並且亦廣泛地被重新探討(DeTejadaetal. 2〇〇4)。各種神經傳導物， ^ 催產素及多巴胺，被認為是前勃起神經傳導物，，陰二力起所必須。在直接或精神性性刺激期間，一氧化氮經由陰莖中㈤交感神經、非腎上腺素性、非膽祕(NANC) 神、、工元之神經末梢中的神經A Ν〇合成酶⑽⑽合成，且亦經由血管内皮細胞及海綿體(corpora cavern〇sa)之腔隙空間中内皮細胞N0合成酶(eN〇s)活化平滑肌細胞可溶性鳥苦酸環化_(sGC)。此N〇_製造導致增加的細胞内cGMp濃度，導致了海綿體及陰莖小動脈中的平滑肌鬆弛，動脈平滑肌的鬆弛伴隨著增加血液流入陰莖海綿體，並增大海綿體組織，最後導致陰莖勃起。（Schultheiss and Stief丨999, Lue 2000)(第2圖）。調控cqmP之濃度係藉由經鳥苷酸環化酶 (sGC)合成cGMP之速率及經cGMp_水解磷酸二酯酶而將 cGMP水解成生理性非活化gmP〇PDE5在人類海綿體最為重要’且抑制PDE5導致CGMP濃度之增加。因此’對於治療勃起障礙，經由PDE5-抑制劑增加 cGMP濃度是被認可的第一線治療方法及黃金準則 (Shabsigh et al. 2006, Sandner et al· 2007b)。然而’在病態狀況下減少了經由NANC神經及/或内皮之NO釋放’例如糖尿病及/或冠狀動脈心臟病、高血壓、或脊椎損傷’因此導致降低cGMP合成。由於受限的内皮性或神經性NO-製造’在這些病患中PDE5抑制劑之效力被限制’或PDE5抑制劑是無效的。雖然在一般ED-族群 -4- 201036971 上，PDE5抑制劑之等級代表高效治療選擇，3〇_5〇%的Η。病患對於PDE5抑制劑並無充分反應（Sabsigh眈吐2〇〇4, De Tejada 2004)。為了引起一些cGMp之轉移，pDE5抑制之臨床效力最終需要最小NO信號，否則PDE5抑制將不能增加細胞内cGMP及引起血管舒張，換言之，在根治性前列腺切除術或嚴重的糖尿病性神經疾病時，海綿體神經完全的破壞可能是病理症狀，其主要限制以pDE5抑制劑治療的成功性(De Tejada 2004)。因此，在NO/cGMP系統中主動刺激海綿體内cGMP製造(例如以NO-供體）的新治療原則為另一研究途徑’並也可能能夠克服PDE5-抗性ed，但也有具輕微及中等ED的病患將因刺激及活化鳥苷酸環化酶而獲益。因此’在NO-獨立性方式中活化SGC之化合物因而可能提供超越現今療法相當多的優點。二類化合物最近已被確認活化SGC NO-獨立地，原血紅素-依賴性sGC刺激劑，例如如式（2)化合物之BAY 41-2272、如式（1)化合物之BAY 41-8543、及如式(3)化合物之BAY 63-252卜與原血紅素-獨立性SGC活化劑，例如如式（5)化合物之BAY 58-2667、及如式（6)化合物之 HMR-1766 (參考詳見於 Evgenov et al.，2006)。經前臨床性證實，鳥苷酸環化酶之刺激可使用於治療 ED。sGC 刺激劑，例如 YC-l(Ko et al. 1994, Mizusawa et al. 2002)、BAY 41-2272 (Stasch et al. 2001)、A-350619 (Miller et al. 2003)或 BAY 63-2521 (Miinter et al· 2002)已被前臨床性研究。sGC刺激劑BAY 41-2272可鬆弛在活體外人類及 201036971 兔海綿體組織(Kalsi et al. 2003, Baracat et al· 2003)。一些化合物’也包含BAY 63-2521在活體靜脈内及口服施予後，在兔子中引起穩定的勃起(Bischoff et al. 2003 ; Mtinter 2002)。此外’已證實在具有嚴重糖尿病-誘發性ed之大氣中’以BAY 41-2272活化sGC具有優點，其中PDE5抑制劑為中等效力（Kalsi et al. 2004)。這些結果顯示，除了 PDE5 抑制劑外’經由刺激sGC增加cGMP可導致另一種ED之治療選擇。由於勃起嚴格地依據一氧化氮(NO)及cGMP濃度，由於低内皮性NO/cGMP製造’30-40%之病患對於PDE5 抑制劑並無反應。對於此類PDE5無反應者以SGC刺激劑直接刺激或活化可溶性鳥苷酸環化酶（sGC)可能能夠克服此種效力之不足。然而，基於在不同組織普遍分佈之sGC，這些化合物之用途顯然受到對於組織血壓影響的限制。【發明内容】因此’吾人研究活體内動物模式之sGC刺激劑與sGC 活化劑之組合，即，如式(4)化合物之BAY 60-4552,與PDE5 抑制劑，即，伐地那非(vardenafil)。吾人在我們的活體内動物模式中發現： • sGC刺激劑及sGC活化劑，即BAY 60-4552，在伐地那非範圍内，在兔及大鼠可誘導出顯著的勃起(實施例 1)。 • 作為獨立治療之sGC刺激劑及GC活化劑，即BAY 60-4552 ’在兔中對於PDE5_抗性ED模式是有效的，其中PDE5抑制劑，即伐地那非並無作用（實施例1)。 201036971 6〇二獨立治療之SGC刺激劑及sGC活化劑，即BAY 552，在兔及大鼠中產生實質上降低血壓（實施例形。限制sGC刺激劑及sGc活化劑作為單獨使用之情刺激劑及SGC活化劑（即BAY 60_4552)與PDE5 ^劑（即伐地那非)之組合物，在兔中對於舰性肪模式是有效的(實施例}

刺激劑及sGC活化劑（即bay 6〇_4552)與p啦 ^彳（即伐地那非）之組合物，在兔中於刚抑制劑二生ED模式中顯示大於累加效果(實施例2)。 C刺激劑及sGC活化劑（即BAY 60-4552)與PDE5 :制劑（即伐地那非)之組合物，在大鼠中於舰5_抑制 ” 性ED模式是有效的，即在L_NAME大鼠ed-模工(實施例3)及海綿體神經毁壞大a ED_模式(實施例。 sGC刺激劑及sgc活化劑（即ΒΑγ 6〇·4552)與pDE5_ 抑制制（即伐地那非)之組合物’在兔及大鼠中於血壓上並無顯不累加或大於累加之效果(實施例5)。 sGc刺激劑及活化劑（即ΒΑγ 6〇_4552)與pDE5抑制劑 (即伐地那非）之組合物是安全的，具有相似於伐地那非之血液動力學輪廓（實施例5)。 sGC刺激劑及sGC活化劑（即ΒΑγ 6〇_4552)與pDE5 抑制劑（即伐地那非)之組合物，在兔ED模式中，於伐地那非及昔多芬(sildenafil)之範圍内，在對於pDE5抑 201036971 .==r常有反應之兔的陰莖功能 sGC 活化劑(即BAY 60-4552)與 pde5 ===):::物，在™抑制劑(即免中，目女二」達非(Tadalafil))正常有反應之 7)。八‘，、、員著較南的反應率（responder rate)(實施例 • 臨床研究（實施例8)。化#丨1此咖吾人完全未_地發現，SGC刺_或sGC活物模式中，在這些模式中，PDE5抑制劑並無作而^且有及 sGC活化龍具有巾枝力。 L職獻此外’在全身血壓上並無發現超累加效果。二=7活化劑比較，組合物在血壓上僅顯示適。I刺激劑及sGC活化劑對於全身血壓之強的效果’此點再次是完全未被預期的。此外’吾人發現僅經由使用低劑量观刺激份，組a物避免了血液動力學之副作用。最終’組合物中單一成分、sGc刺激劑及腦抑制劑之最理想的比例已爾定。4 = 劑董之sGC刺激劑或sGc活化劑與酬5抑降低sGC刺激劑或sGC活化劑劑量 /田及·倍時。心里至咖5抑制劑劑量之 201036971 較佳之劑量範圍為（U毫克至i毫克之sG sGC活化劑與2.5至20亳克之PDE5抑制劑。 >較佳之劑量為丨亳克之sGC刺=活化劑與ι〇毫克PDE5抑制齊ij。另-難之缓為丨毫克之观顺沉活與20毫克之PDE5抑制劑。 Ο 〇另一較佳之劑量為〇 5臺香之ςΠΡ i 劑與Π)毫克之腿抑侧。或观活化另一較佳之劑量為0.5毫克之sGc刺劑與20毫克之PDE5抑制劑。飞居化此外，吾人顯示sGC刺激劑或sGc活制劑之組合物於動物模式中，在陰莖勃起上:匕、二?抑性’其中PDE5抑制劑已經是有效的，然而，^ 制劑比較時’產生實質上的較高的反應率。〜抑因此，在有關治療失敗之一般£〇族群中，有超越P Μ 5抑制劑之優異性。〜物可具

總之’吾等發現sGC刺激劑或sGC 制劑之組合物在兔及大鼠之動物 ^;，抑僅具有累加砷里牡1有里勃起上不顯而且具有超累加效果，但在血壓上n 顯不此超累加效果。至上亚無物之=Γ力c:劑或SGC活化劑與PDE5抑制劑之組合超累加效果，這些組合物在ED有較高 PDE5抑制劑右你m 男早乂阿政力，其中、市有作用，但將產生較高的首要反應率。由於sGC刺激劑或sGC活化劑與pDES抑制劑之組入 201036971 物此超累加效果，這些組合物在^3有效力，其中pDE5抑制劑無作用，且sGC刺激劑及活化劑單獨有中等效力。因此，在一般ED-族群中，相較於已知之ED_治療，刺激劑或sGC活化劑與PDE5抑制劑之組合物對於户秦將具有實質上的優點，尤其是在難以治療的上:君f: 將具有實質上的優點。以特別且具有實質上優點的本發明治療藥劑處理之泌尿道疾病可經由上述sGC刺激劑或sGC活化劑與PDE5抑制劑之組合物治療，其為泌尿生殖疾病，包含男性性功能❹ 障礙(MED)。 MED定義為”不能達到及/或維持陰莖勃起，以滿足性功能表現"（NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993)"。， MED更表示具有輕微、中度及嚴重MED之病患。 MED亦表示經由即精神性、器官性、血管性、内分泌性、神經性、動脈性、藥物引發性、纖維變性成因性引起之 MED ° y MED亦表示射精失調，例如射精過早(PE)、性高潮缺失（不能達到性高潮）’或性慾失調，例如性慾減低失調 (hypoactive sexual desire disorder ； HSDD) 〇一般具有輕微MED之病患將受益於特定sGc刺激劑或sGC活化劑與PDE5抑制劑之組合物，且其提供的優點超過技術中已知之治療方法，即PDE5抑制劑。

特別是，具有中度及嚴重MED之病患受益於特定sGC 201036971 f激劑或sGC活化軸舰5抑_之組合物，且抑制劑。（雜射已知之治療方法，即咖5 此外’特疋sGC刺激劑或sGc活化劑與pDE5抑制劑 =組合物在於低血_副作用方面具有實質上的優點超過、術中已知之治療方法，即N〇_供體、sGc刺激劑或㈣活化劑。 Ο 本發明提供sGC刺激劑或sGC活化劑與pDE5抑制劑之、、且合’其用於治療泌尿道疾病，特別是MED，且在效力上優於已知之治療方法。本發明提供sGC刺激劑或sGC活化劑與pDES抑制劑之、、且σ ’纟用於治療泌尿道疾病，特別是靈D，且在副作用輪廓上優於已知之治療方法。本舍明提供sGC刺激劑或sGC活化劑與pDE5抑制劑、、且σ，其用於治療泌尿道疾病，特別是MED，其中sGC ^或sGC*活化劑以相同劑量範圍投藥，然後是p脑 1月'J，JM又藥低於PDE5抑制劑劑量之1/1〇及/或1/2〇。剩本發明提供SGC刺激劑或sGC活化劑與物PDE5抑制 :之、、且口’其用於治療泌尿道疾病，特別是MED，其中so。，激劑或sGC活化劑之劑量範圍狀丨至丨毫克，且pDE5 P制刮之劑里㈣為2.5至2G毫克。以sGC刺激劑及PDE5 /制劑合併投與之第—研究進行於健康男性受試者(實例8)。鳥苷酸ί哀化酶(SGC)刺激劑及sGc活化劑為較佳化合 -11 - 201036971 物，選自下列所組成之群組： 2 Π (2-氟苯甲基）_1Η_β比唑并基]_5_(心嗎琳基)-4,6-哺咬-二胺⑴，亦敘述於w〇〇〇/〇6569之實施例16，其於本文一併作為參考， 2 Π-(2-氟苯曱基)_ιΗ·σ比唑并[3,4_b]D比啶_3_基]_5·(4^比〇定基)-4_嘧啶胺(2) ’亦敘述於WO 02/42301之實施例！，其於本文一併作為參考， •甲基_4,6-二胺-2-[1-(2-氟苯甲基)_ιΗ_吡唑并[3,4_b]吡啶 _3_基]嘧啶基_(曱基）胺基曱酸酯（3)，亦敘述於w〇❹ 03/095451之實施例8，其於本文一併作為參考， •甲基-4,6-二胺-2-[l-(2-氟苯曱基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-嘧啶基-胺基曱酸酯（4)，亦敘述於w〇 03/095451之實施例5，其於本文一併作為參考，及 .4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基）苯曱基]氧基}笨基）乙基]胺基}甲基）苯甲酸(5)，亦敘述於WO 01/019780 之實施例8a ’其於本文一併作為參考，〇及 • 5-氯-2-(5-氯σ塞吩-2-績酸基胺基-N-(4-(嗎琳-4-續酿基)_ 苯基)-苯曱醯胺鈉鹽(6)，敘述於WO00/02851， • 2-(4-氯-苯基磺醯基胺基)-4,5-二曱氧基_N-(4-(硫嗎啉_4_ 磺醯基)-苯基)-苯甲醯胺(7)，敘述於WO00/02851， -12- 201036971

-13 - 201036971 化合物（1)、（2)、（3)、（4)、（6)及(7)為已知苷酸環化酶(sGC)刺激劑，其先前已被敘迷用〇 /谷性鳥心絞痛或勃起障礙。心轉穩定的

OH 化合物(5)已知作為SGC活化劑。用於合併治療泌尿道疾病之PDE-5抑制劑特拉非（(6艮12&11)-2,3,6,7，12，12&-六氳-2-甲基《3 ]為他達 ’今、亞甲美二氧基苯基)口比畊（1丨，2，:1,6)»比啶并(3,4七)口引哚_]4_ 土_ 二^酉同）、# 地那非(2-(2-乙氧基-5-(4-乙基略畊-1-基-1-續隨基曱基-7-丙基-3H-咪唑并（5,1-ί)(1,2,4)三畊、:夕)^ (3-[2-乙氧基-5-(4-曱基〇底口井_1_基）石黃醢基-笨基]J 夕刀丙基-2,4,7,8-四氮二環[4.3.0]壬-3,8,10-三締^基_9_ 、烏地那非（Udenafil) 5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯啶基乙 a * 酉蒸酿基）苯基]-曱基_3_丙基-1，6-二氫_7Η-σ比唾并(4 id)#〜、酮、達生他非(Dasantafil) 7-(3-溴-4-曱氧基笨曱久）1 -8-[[(l，2)-2-羥基環戊基]胺基]_3_(2_經基乙基)_3^ _ ^基嘌呤-2,6-二酮、阿伐那非(入¥抓#11)4_{[(3_氯_4_曱:虱/1- 乳暴本基） •14- 201036971 曱基]胺基}-2-[(2S)-2-(羥基甲基）η比洛咬_ι_基]定-2-基甲基）响淀-5-甲醒胺、米羅那非(Mirodenafil)、羅地那# (Lodenafil)、UK 369.003、UK 371.800、Surface Logix (表面羅技公司）之从、USW/7P三唑并[1，2-]黃嘌呤,6-曱基-4-丙基-2_[2-丙氧基-5-(4-曱基哌畊)續醯基]苯基-或鹽類、水合物或前述PDE5抑制劑鹽類之水合物。本發明之醫藥組成物調配成適合其之預期的投與路〇徑。投與路徑之實例包括非經腸胃道，例如靜脈内、皮膚内、口腔皮下(例如吸入）、皮膚滲透(局部）、黏膜滲透及直腸投與。適於注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液（當為，溶性時）、或分散液、及用於立即製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。載劑可為溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、醫藥可接受性多元醇，如甘油、丙二醇、液體聚乙 —醇、及其之適當混合物。可維持適當之流動性，例如經由使用塗層，例如卵磷脂，經由在分散之情況所須維持之 Q 顆粒大小，及經由使用表面活性劑。可經由各種抗菌劑及抗黴菌劑來達到預防微生物作用，例如對羥苯曱酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在許多情況中，組合物中較佳將包括等張劑，例如糖、多元醇，例如甘露醇氯化納。 ' 口服組合物通常包含惰性稀釋劑或食用載劑，其可被包封於明膠膠囊中或壓縮於錠劑中。為了口服治療投與之目的，活性化合物可與合併賦形劑，並用於錠劑、喉片、或膠囊型式。口服組合物亦可使用流體載劑製備，用於漱 -15- 201036971 口水之用途，其中流體載劑中之化合物可經口施用並漱口及吐出或吞入。醫藥適當之黏合劑、及/或佐劑物質可被包含為組合物之一部分，錠劑、丸劑、膠囊、喉片等可包含任何下列成分，或相似性質之化合物：黏合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如澱粉或乳糖，崩解劑，例如褐藻酸、皮莫膠(Primogel)、或coni殿粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或固醇酸(sterotes);助流劑，例如膠狀二氧化矽；甘味劑，例如嚴糖或糖精；或風味劑，例如薄荷、水楊酸曱酯、或柳橙風味劑。關於經吸入投與，由含有適當推進劑（例如氣體，例如二氧化碳)之加壓容器或分配器、或喷霧器，以氣溶膠喷霧形式遞送化合物。全身性投與亦可經由黏膜滲透或皮膚滲透方式。關於黏膜滲透或皮膚滲透投與，使用適於滲透障壁之滲透劑與調配物中，此滲透劑一般於技術中為已知者，且包括用於黏膜滲透投與者，例如清潔劑、膽鹽、及梭鏈孢酸(fusidic acid)衍生物。黏膜滲透投與可經由使用鼻喷液或栓劑而達成。關於皮膚滲透投與，如一般技術中已知，活性化合物被調配至軟膏、油膏、凝膠、或乳霜中。化合物亦可以用於直腸遞送之栓劑（例如以習知之栓劑基質，例如可可脂及其他甘油脂）或留滯灌腸劑形式製備。在一具體實施例中，以保護化合物對抗快速由身體中 201036971 排泄之載劑製備活性化合物，例如控制釋放調配劑，包括植入物及微型膠囊化遞送系統。可使用生物可降解性、生物相容性聚合物，例如乙歸乙酸乙酸醋、聚肝類、聚酸、膠原、聚原酯類、及聚乳酸。絲體實施射，本發明提供观雜劑或观 =”广5抑制劑之組合物’且其用於製備med ❹ Ο ，這些組合物包”含具有SGC刺激性或活化性仙與PDE_5抑他 = 物，或ii)在-施用單位中含一⑧〜《化口物的面条組成

Pm. < 4 種sGC刺激劑及sGC活化劑二至7二合之醫藥組成物’j 至少-劑量單位PDE_5抑制劑：：由至少-種含少一劑量單位SGC活化劑或SGC ^㈣與至少—種含至藉此，該«組之各施之醫㈣劑組成’ 與，或以多劑量投與。用早位連績以單-劑量合併投特別是，本發明提供：一種醫藥組成物，用於治療度、嚴重MED所組成之疾病群，是輕微、中選自下列之化合物： ^的疾病’其包含至少-種 241-(2-氟苯甲基）_m_D比唑基)_4,6-哺咬二胺⑴、，H定-3-基]-5-(4-嗎啉 2-ΠΚ2-氟苯曱基比唑基)·4-哺啶胺⑺、升LJ，4-b]吡啶·3-基]-5-(“匕啶甲基m[1.(2.吻糾η.μ卿.㈣小 -17- 201036971 基]-5-哺啶基-(曱基)胺基曱酸酯（3)、及甲基-4,6-二胺_2-[ 1 -(2-氟苯曱基) 1H-吡唑并[3,4-b]"比啶-3- 基]-5-嘧啶基-胺基曱酸酯(4)、及 5-氣-2-(5-氣噻吩-2-磺醯基胺基-N-(4-(嗎琳_4_確醯基)-苯基)-苯甲醯胺鈉鹽(6)、 2-(4-氣-苯基磺醯基胺基)_4,5_二曱氧基_ν·(4_(硫嗎啉-4-磺醯基)-苯基)-苯甲醯胺(7)、及 Ο 4·({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基）苯曱基]氧基}苯基）乙基]胺基}曱基）苯曱酸(5)，及至少一種選自下列之化合物：他達拉非（(6R,12aR)-2,3,6,7，12，12a-六氫-2-曱基-6-(3,4-亞曱基-二氧基苯基)吼畊（1，，2, ： 1,6)吼啶并(3,4-b)°引哚·1，4-二 _)、伐地那非(2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌畊-1-基-1-磺醯基）笨基)-5-曱基-7-丙基-3Η-σ米嗤并(5，l-f)(l，2,4)三》井-4-酮）、昔多芬(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌畊-1-基)磺醯基-苯基]_7-甲基11 -9-丙基-2,4,7,8-四氮二環[4.3.0]壬-3,8，10-三烯_5·酮）、烏地那非5-[2-丙氧基-5-(1-曱基-2-°比咯啶基-乙基醯胺磺醯基）苯基]-甲基-3·丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮、達生他非7-(3-溴-4-甲氧基苯甲基)-1_乙基_8-[[(1，2)-2-羥基環戊基]胺基]-3-(2-經基乙基)-3,7-二氫-1-嘌呤-2,6-二酮、阿伐那非4-{[(3-氣-4-甲氧基苯基）曱基]胺基}_2-[(2S)-2-(羥基甲基)°比咯啶-1-基]-N-(嘧啶-2-基曱基)嘧啶-5-甲醯胺、米羅那 -18- 201036971 非、羅地那非、UK 369.003、UK 371.800、Surface Logix (表面羅技公司）之34/79三嗅并[i，2_]黃嘌呤,6-曱基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌畊)磺醯基]苯基_或鹽類、水合物或前述PDE5抑制劑鹽類之水合物。一種sGC刺激劑及活化劑於製備醫藥組成物之用途，該醫藥組成物用於治療由MED，尤其是輕微、中度、嚴重 MED所組成之疾病群組的疾病。 ❹

一種至少一種sGC刺激劑或活化劑與至少一種ρρΕ5 抑制劑之組合物於製備醫藥組成物之用途，該醫荜纟旦成物用於治療由MED，尤其是輕微、中度、嚴重腦、所組成之疾病群組的疾病。 sGC刺激劑或活化劑選自下列sGC刺激劑及活化劑所組成之群組：2-[1-(2-氟笨甲基)_1Η_Π比唆并[3,4仲比唆_3_ 基]_5:(4_嗎琳基Μ，6-錢二胺⑴、叫(2氣苯曱基㈣吼唾开[3,4钟比咬-3_基]-5-(4-啦 < 基)_4_哺咬胺⑺、甲基 -4,6_二胺邻_(2_氟苯甲基）孤吼唾并[3,4外比咬-3_ 基]-5-讀基_(曱基)胺基甲酸酿(3)、甲基_4,6_二胺邻♦ =甲f:1H·㈣并[3,4咖料基]_5髮基胺基甲酸 5 ί/其塞吩_2·續酿基胺基-N-(4-(嗎琳-4·石黃醯基)二基>本甲醯胺納鹽⑹、2_(4_氯_苯基石黃酿基胺基)_4,5_ 一巩土 - -(4-(硫嗎啉_4_磺醯基苯基苯甲酸(5) ’其用於製備醫藥組成物之用途該心組成物用於治療由MED，尤其是輕微、中度、 -19- 201036971 嚴重MED所組成之疾病群組的疾病。一種至少一種sGC刺激劑及活化劑與至少—種p 抑制劑之組合物於製備醫藥組成物之用途，該sGC fE5 與活化劑遥自下列SGC刺激劑與活化劑之群組· 2 ^ 苯甲基HH4蝴3,4抑岭3_基]_5_(4_嗎物__4 一胺（1)、2-[H2_氟苯曱基）_1Η· 0比唾并[3,4_b卜比^3 基]-5-(4-吡啶基)·4_嘧啶胺(2)、曱基_4,6_二胺々 — 曱基)-1Η-η比唑并[3,4仲比咬各基]^密啶基甲基=本酸醋(3)、曱基从二胺邻分氟苯曱基心二吡啶-3-基]-5-嘧啶基胺基甲酸酯（4)、5_氣_2_(5_氣噻吩_^碏酿基胺基-Ν-(4-(嗎琳冬確酿基)·苯基)_苯甲酿胺納:’ Μ4-氣-苯基石黃縣胺基)_4,5_二曱氧基_队(4_(硫嗎醯基)-苯基)-苯曱醯胺(7)、及4_({(4_羧基丁基)[2_(2H 苯基乙基)笨曱基]氧基}苯基）乙基]胺基}曱基)笨曱酸(5)，且該PDE-5抑制劑選自下列PDE_5抑制劑所組成之群組：伐地那非（2-(2-乙氧基·5-(4-乙基哌畊_丨_基·磺醯基）笨基)-5-曱基-7-丙基-3H-咪唑并(5，l-f)(l，2,4)三畊-4-酮）、昔Ο 多芬(3-[2-乙氧基-5-(4-曱基哌畊-1-基)續醯基_苯基]_7_甲基 -9-丙基·2,4,7,8-四氮二環[4.3.0]壬-3,8，l〇-三浠_5_酮）、及他達拉非（(6尺，12&11)-2,3,6,7,12,128-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基-二氧基苯基）’該醫藥組成物用於治療由MED，尤其是輕微、中度、嚴重MED所組成之疾病群組的疾病。一種用於製備治療上述疾病之醫藥組成物之方法，其中鳥苷酸環化酶之刺激劑及活化劑選自下列所組成之化合 -20- 201036971 物群組.2-[l-(2-氟苯甲基）_ιΗ_ α比唑并[3,4_b]吼啶-3_ 基]-5-(4-嗎啉基M，6_嘧啶二胺⑴、孓氟苯曱基)_出_ 吡唑并[3,4-b]吡啶_3_基]_5_(4_吡啶基）_4_嘧啶胺（2)、甲基 -4,6-二胺-2-[1_(2_氟苯甲基）_1H_吡唑并[3,4_b]吡啶_3_ 基]^-嘧啶基_(甲基)胺基曱酸酯（3)、甲基_4,6_二胺_2_[H2_ 氣苯曱基)-1Η-。比唾并[3,4钟比咬_3_基]_5_痛啶基胺基曱酸酯（4)、5-氣-2-(5-氯噻吩-2-磺醯基胺基_Ν_(4_(嗎啉_4_磺醯 0 基)_苯基)-苯甲醯胺鈉鹽(6)、2-(4_氯·苯基磺醯基胺基)-4,5- 二甲氧基-Ν_(4-(硫嗎啉-4-磺醯基)_笨基)_苯甲醯胺(7)、及 4_({(4·叛基丁基)[2-(2_{[4-〇苯基乙基)苯甲基]氧基}苯基）乙基]月女基}甲基）苯曱酸(5)。一種上述醫藥組成物於哺乳動物中刺激及活化可溶性鳥苷酸環化酶之用途’該哺乳動物具有由刪，尤其是輕微、中度、嚴重MED所組成之疾病群組的疾病。一種上述醫樂組成物於哺乳動物中刺激及活化可溶性料酸環⑽及調節PM活性之崎，_乳動物具有由 MED’尤其是輕微、中度、嚴重MED所組成之疾病群組的疾病。種用於治療由MED，尤其是輕微、中度、嚴重MED 所組成之疾病群組的疾病部分之套組。種醫藥組成物，其含有至少曱基_4,6_二胺_2_[丨_(2_ 氣苯曱基HH-吼嗤并[3,4帅比咬_3_基]_5_射基胺基曱酸

Sa (4)及/或4-({(4-叛基丁基)[2例[4-(2-笨基乙基;)苯曱基] 氧基}苯基）乙基]胺基}曱基)笨曱酸(5)及至少昔多芬、他達 -21 - 201036971 拉非、烏地那非、達生他非、阿伐那非、米羅那非、羅地那非、UK 369.003、UK 371.800、SLx 2101 及 LAS 34179，且較佳為伐地那非或鹽類、水合物或前述PDE5抑制劑鹽類之水合物，用於治療男性勃起障礙，包含輕微、中度、嚴重MED。為了清楚單獨之sGc刺激劑及sGC活化劑與伐地那非之組合的效力，而進行試驗。尤其’單獨之SGC刺激劑及SGC活化劑（即BAY 60-4552)與PDE5抑制劑（即伐地那非）之組合於3種動物模❹ 式中活體測試(實施例i、2、3、4)，其中pDE5抑制劑並不起作用。此外，單獨之sGC刺激劑及sGC活化劑（即ΒΑγ 60-4552)與PDE5抑制劑（即伐地那非）之組合於有意識動物，測試活體中血液動力學之效力（實施例5)。 sGC刺激劑及sGc活化劑（即ΒΑγ 6〇_4552)盥抑制劑（即伐地那非)之組合物在兔及大氣之活體模^中，對於PDE5-抑制劑-抗性ED是有效的（實施例丨、2、3、4、5)。 sGC刺激劑及sGc活化劑（即ΒΑγ 6〇_4552)與pDE5 ◎ 抑制劑（即伐地那#)之組合物，於兔及大鼠之pDE5•抑制劑抗性ED活體模式，顯示大於累加效果(實施例3)。作為獨立測試之sGC刺激劑及sGC活化劑（即 60-4552)在兔及大鼠之血壓上，產生實質上的降低。 sGC刺激劑及SGC活化劑（即ΒΑγ 6〇_4552)與pDE5_ 抑制劑（即伐地那非)之組合物在兔及大鼠之血麼上:並無顯示累加或大於累加之效果（即實施例5)。 -22- 201036971 sGC刺激劑及活化劑（即ΒΑΥ 6〇_4552)與pDE5抑制劑 (卩伐地那非）之組合物是安全的，具有相似於伐地那非之▲ 液動力學輪廓（實施例5)。 ❹ 〇广—本發明較佳之具體實施例為至少一種選自含2_以_(2_ 。氟苯^基)-1Η_対并[3,4帅比唆冬基]_5_(4_嗎嘛基)_4,6_嗜疋月女⑴、2-[l_(2-氟苯甲基）-ΐΗ-η比唾并4_匕1〇比哈1 基㈣夠_4_侧安⑺、曱基♦二月^“疋氣^ 曱基HH-吡唑并⑽仲比咬基]_%嘧酸郎”基'一Π♦氣苯甲基基胺基:酸酷(4)'5-氣邻-氣二 =(馬啉_4_石只醯基)苯基）_苯甲醯胺鈉鹽（6)、基胺基Μ二甲氧基仰_(硫嗎料續 1基）_本基）_苯甲醯胺⑺、及/或4_({(4_羧基丁土）[2·(2-{[4-(2-苯基乙基）苯甲基]氧基}苯基）乙美]胺其}甲，地，昔多芬、他達拉非、烏地那非:達生= Γ二1羅那非、羅地那非、υκ 369侧、犯71.咖、其中組合物含有制劑的組合物，至2〇毫克之鹏抑^克之sGC織#齡化劑及2·5 之组另φ t之具體實施例為中請專利範圍第1項幻ιίι比’1中5刺激劑為曱基-4,6_二胺_2-[1-(2-氟苯甲土/ 坐开[3,4-b]°比咬|基]_5_嘴咬基（甲基基甲酸酉曰（3)或甲基-4,6-二胺叫(2•氟苯甲基)_1H令坐并[洲 -23- 201036971 吡啶-3-基]_5_嘧啶基胺基甲酸酯。本發明另一較佳之具體實施例為上述紐 5抑制劑為伐地那非或昔多芬。物，其十本發明另一較佳之具體實施例為申請專利範圍第1奚 3項之組合物，其使用作為一種藥劑。本發明另一較佳之具體實施例為上述組合物作為製造治療男性性功能障礙(MED)之藥劑上的用途。 ‘ 本發明另一較佳之具體實施例為上述組合物用於性功能障礙(MED)。 ' 0 本發明另一較佳之具體實施例為當病患罹患PDE5抑制劑抗性之情況，上述組合物作為製造治療男性性功能障礙(MED)之藥劑上的用途。本發明另一較佳之具體實施例為當病患罹患PDE5抑制劑抗性之情況，上述組合物用於男性性功能障礙(MED)。本發明另一較佳之具體實施例為含有至少一種上述組合物之醫藥調配物。本發明另一較佳之具體實施例為含有至少一種上述用II 於男性性功能障礙(MED)之組合物的醫藥調配物。本發明另一較佳之具體實施例為含有至少一種上述用於男性性功能障礙(MED)之組合物的醫藥調配物，當病患罹患PDE5抑制劑抗性之情況。【實施方式】實施例1 -24- 201036971 將前述有意識之兔ED模式（Bischoff and Schneider 2001)用於研究勃起功能。簡而言之：將有意識之雄性栗色兔(chinchilla mbbit)(3-4公斤）以測試化合物或以媒劑經胃管灌食經口測試，之後於口服施用後90分鐘，在耳靜脈i v. Ο Ο /主射 NO-供體硝普納（s〇diuin nitro-prusside ; SNP)。SNP 注射在各對應於一般ED-族群及PDE5無反應者ED-族群之高劑S没定(0.2毫克/公斤SNP i.v)及低劑量設定(〇.〇2毫克/ 公斤SNP Lv)下完成。陰莖長度在注射SNP後5分鐘間隔内定量。勃起功能在口服施用測試化合物（即媒劑、PDE5 抑制劑（即伐地那非）、sGC刺激劑（即BAY 60-4552)、或 PDE5抑制劑（即伐地那非)與sGc刺激劑（即ΒΑγ 6〇_455 之組合物）後量測。 >為了表現在PDE5-抗性ED族群中低N0/cGMp產出， ^用測試化合物9G分鐘後’注射於耳靜脈之SNp =降低至G.〇2毫克/公斤SNP _相較於先前以高二 =垔之實驗，如同其他pDE5抑制劑昔多芬及他達拉非(未伐地料並^關產生任何生理相關之細。相較相關^ ^毫克/公斤BAY6(M552對於兔能夠引起生理激劑Ly，^疋脉供應受損。這些結果證實，sGC刺療"PM^0-4552能克服低-N〇/CGMP症狀，並能用於治摩PDE5-抗性eD。（第1圖）實施例2 與二:f公:之伐地那非(其在上述模式令並無效用) a斤之AY 60-4552的組合物測試於如實施例i -25- 201036971 所述之低SNP模式，a甘那非之組合物在上他測試之sgc刺激劑與伐地口物在哈里勃起上產生超累加效 =毫撕與3、〗，毫克/公斤之 ar劑量依賴性陰莖勃起被誘導外4552 組合伐地那非1毫克/公斤與3、卜0.3及。.以^ BAY 60-4552一時，劑量依賴性陰莖勃起被誘導出第圖）。含之1毫克/公斤之伐地那非及〇.1毫克/公斤之ΒΑγ 60-4552的FDC仍產生相關勃起，其高於以ΒΑγ 獨立治療(並未顯示）。這㈣難出， 60-4552)與I>DE5抑制劑（即伐地那非)之組合物在陰& 上之超累加效果。這些結果亦指出，超越以pDE5 ^制^ 或sGC刺激劑或sgc活化劑獨立治療療法之優勢。實施例3 如前述(Giuliano et al· 1993, Sandner 2008b)量測海綿體内壓反射陰莖勃起。簡而言之：將雄性韋斯（Wistar)大鼠 (150-250克）以愛氟寧(iS0flurane)麻醉，剖腹後，將壓力導管植入海綿體，並將陰莖海綿體小心準備電刺激(electrk CJ field stimulation ; EFS)。經由壓力轉換器（MLT0698)紀錄海綿體内壓，並以PowerLab®系統放大及儲存。為了誘導ed 並施用測試化合物’將靜脈導管植入股靜脈。進行注射 L-NAME (3毫克/公斤i.v快速注射）以阻斷NO合成酶，以誘導ED。注射L-NAME後10分鐘，施用測試化合物（安慰劑、BAY 60-4552、伐地那非及組合物）。在第一系列實驗中，L-NAME能阻斷ICP之升高，當 -26- 201036971 與L-NAME-媒劑組相比較時，具有1〇微克/公斤之ΒΑγ 60-4552之FDC產生顯著的效果。3Q微克/公斤之組合物顯示超累加效果’並隨著時間增加來自1〇>之厦，其超過在f L-NAME治療之對照組中所見者（第3圖）。這些資料證實’在疾病模式’亦即PDE5無反應族群中，ΒΑγ 6(M552 與伐地那非之組合物對於L_NAME咖模式非f有效，並 ^全恢復勃^功能。這些資料進—步指出，在此類難以治療之病患，前述組合物超越現行對於ED治療選擇之上的優點。、、實施例4 在根治性前列腺切除術後之病患對於PDE5抑制劑並無反應，因為在手術期間海綿體神經至少部份地被破壞並移除，在海綿體中導致不能產生NO及引起cGMP之提升。此神經破壞可在經麻醉之大鼠中被模擬，其產生—種對於 PDE5抑制劑治療無或不完全反應之難以治療ED-族群的 ED模式。 ' 若相較於經SHAM手術之動物，左右對稱之海绵體神經破壞損傷導致顯著的勃起障礙。施用PDE5抑制劑（即伐地那非）與sGC刺激劑（即BAY 60-4552)之組合物導致這此動物完全復元，且ICP與經SHAM手術之組別無顯著的^ 異。在此種模式中，相同劑量之PDE5抑制劑（即3〇微克/ 公斤之伐地那非)與sGC刺激劑（即30微克/公斤之ΒΑγ 60-4552)產生完全的復元（第4圖）。這些資料指出，pDE5 抑制劑（即伐地那非）與sGC刺激劑或/及sGC活化劑（即 -27- 201036971 BAY 60-45 52)之組合物在海綿體神經損傷後亦能引起顯著的勃起。這些資料進一步指出，在此類難以治療之病患，即如列腺切除術後之病患，前述組合物超越現行對於ED治療選擇之實質上的優點。 m 實施例5 單獨之伐地那非、BAY 60-4552及組合物之血液動力學效果如前述(Sandner 2008a)，於有意識之雄性栗色兔中小心地分析。簡而言之，使用遙測植入物(C5〇 pXT_Dsi⑧）。仏號以RMC1-DSI®接收板接收，收集並以p〇NEMah⑧生理作業平台軟體分析。施用PDE5抑制劑（即伐地那非（1毫克/公斤p 〇 ))在平句動脈血壓上產生低的降低(_4mmHg)，伴隨著心跳速率增加(+14 bpm)。sGC刺激劑（即bay 60-4552)單獨劑量各在卜3及1〇毫克/公斤劑量，從屬地產生_5、—η、_22mmHg 之血壓降低’其伴隨著心跳速率增加+24、+51及+ 1〇3 bpm。 roE5抑制劑（即伐地那非)與sGC刺激劑（即BAY 60-4552) 之組合物各在1+0.1及0 3+0.3毫克/公斤之組合物，產生_3 |》及-4 mmHg之血壓降低與+7及+24 bpm之心跳速率增加。因此，相較於伐地那非，在ED功能上FDC效力之增加並不會伴隨寫流動力學上之副作用（第5圖）。實施例6 使用雨述有意識之兔ED模式(Bischoff and Schneider 2001)於實施例1中所述之勃起功能研究。SNp注射在對應於一般ED族群之高劑量設定(0.2毫克/公斤SNP i.v)下完 -28- 201036971 成，JL 中 PD'pS 4 5分鐘間隔内定I制Γ全有效。陰莖長度在注射SNP後劑、PDE5 #卩.里。赫功能在口服施用測試化合物（即媒非)盘sGC 即伐地那非）、或抑制劑（即伐地那 U 刺减劑（即BAY 60-4552)之組合物)後量測。卞二制劑(即伐地那非)及舰5抑制劑與sGC刺激

+ U不相似之效力範圍，其可見於這實施例7 ' Τ 將貫施例1及實施例6中所述之有意識之兔ed模式用於f應3率之估計。SNP注射在對應於-般ED-族群之高劑1設定(G.2毫克/公斤SNp iv)T完成，其巾觀抑制劑完，有一效。陰莖長度在注射SNp後5分鐘間隔内定量。“無，應”被定義為SNP注射後，於全部觀察期間，陰莖長度0 笔米。陰呈長度在以PDE5抑制劑（即伐地那非、昔多芬、他達拉非）、或sGC刺激劑或sGC活化劑（即ΒΑΥ6〇_4552) 與PDE5抑制劑（即伐地那非）之組合物治 *當高SNP之兔_ED模式中計算首次失敗(其中pDE5抑制劑引起顯著的勃起（第6圖乃時，在接受組合物治療之族別中，確認有顯著較高比例之反應者(表j)。實施例8 進行-第1期研究(#14441)以研究在健康男性受試者中，共同投與不同單-劑量之PDE5抑制劑‘伐地那非，(鍵劑調配物)在單一口服劑量sGc刺激劑‘ΒΑγ 6〇_4552,（口服溶液)之安全性、财受性、藥物動力學及葯效學的影響。研 -29- 201036971 究設計為隨機、單盲、安慰劑_對照、組別-比較、劑量-遞增之研究。在5種劑量階段(Ds)中，1〇亳克ΒΑγ 6〇_4552 與2·5毫克(DS 〇、5·0毫克(DS 2)、10毫克(DS 3)及20毫克伐地那非(DS 4)共同投與，並在ds 5中，2.0毫克BAY 60-4552與20〶克伐地那非共同投與。各劑量階段各以9 位健康男性冗試者進行伐地那非與ΒΑγ 6〇_4552之組合物 >口療，而3位以安慰劑治療。 >迄今，最大共同投與計量為2 〇毫克ΒΑγ 6〇_4552及 20毫克伐地那非。所有5種劑量階段式安全及良好的耐受性。沒有造成死亡，所有不良事件是輕微或中等強度。最常的治療意外藥劑相關性不良事件為頭痛、潮紅、自發性勃起、鼻充血、疲勞、直立反應及眼之壓覺。所有這些不土事件皆發表於以伐地那非或ΒΑγ 0〇_4552進行之先前研共同投與BAY 60-4552及伐地那非後，在各劑量階^ 發現1至2次自發性勃起。在安慰劑治療後無發現自^ 二起。自發性勃起之發生率並非劑量相關，亦與伐地: 或BAY 60-4552有關。相較於安慰劑，△心跳速劑後i小時)增加約1G次心搏/分鐘，不受投與^取= 60-4552或伐地那非劑量支配（第7圖）。對於心舒張果，描述於第8圖），且主要與ΒΑΥ6(Μ552劑量相關。^ 5宅克、毫克、或2G毫克之伐地那非單獨給予時 ^ 同投與sGC刺激劑與酬5抑制劑後所觀察到之 = 化範圍較小或相似(詳見研究卿94)。、夂 -30- 201036971 在心電圖（ECG)、心跳速率、血壓及臨床實驗參數、血液學及驗尿上，並無臨床上相關變化。伐地那非與物1毫克或2亳克BAY 60-4552之組合證實劑量-比例AUC與Cmax在2.5毫克至10毫克之範圍，同時在20亳克伐地那非濃度觀察到輕微高於比例暴露。伐地那非迅速被吸收(0.75至1小時之中位數tmax)，且以3 至5小時之半生期排泄^ BAY 60-4552暴露在投與1毫克至2毫克劑量結合伐地那非(2.5毫克至20毫克)之後，與劑量成比例之增加。BAY 60-4552在〇.5至1小時（中位數tmax) 後達到最大血漿濃度，且以13至14小時之半生期消逝。伴隨投與後之伐地那非及BAY 60-4552之暴露與單獨投與各化合物後所收集之歷史資料一致。基於伐地那非或bay 60-4552並不是有關代謝酶之抑制劑或誘導物的事實，此支持兩種化合物之間無醫藥動力學相互作用之預期。bay 60-4552之醫藥動力學為時間線性。先前研究已顯示，各自分離及單獨投與2.0毫克BAY 60-4552及單獨投與2〇毫克伐地那非，在心跳速率及血壓上並無臨床上相關效果。基於關於共同投與Bay 60-4552 與伐地那非（大鼠、兔)之臨床前的資料，甚至在較高劑量，在心血官系統上之影響被預期是低的，且並無臨床相關性。參考資料：

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園及10毫克/公斤Ρ·〇.)於陰莖勃起上之N0_依賴性效力。第2A圖：在雄性有意識兔中，簡5抑制劑伐地那非、昔多芬、他達拉非、sGC刺激劑ΒΑγ 6〇_4552及伐地那非斑 Β+ΑΥ 60-4552之組合物於低SNp (◦ Q2毫克/公斤丨ν )在陰呈勃起之效力。 f 2B圖.在雄性有意識兔中，pDE5抑制劑伐地那非、昔夕分、他達拉非、sGC刺激劑ΒΑγ 6()_4552及伐地那非斑 =60_4552之組合物於低SNp⑽2毫克从斤丨V )在陰 !夺力起之效力。弟3圖:在經L_NAME治療之具有助之經麻醉大鼠中， BAJ 60_4552與伐地那非固定劑量組合物(各為㈣毫克/ 么^伐地那非i.v. + 0.〇3或0_01毫克/公斤BAY·4552 對於在海綿體内壓(icp)之影響。數據為平均值+漏。第4圖：在經麻醉之具有雙侧海錦體神經壓碎損傷引起之二的Μ中’BAY 6〇_4552與伐地那非固定劑量組合物 (.3晕克/公斤BAY60_4552 Lv. + 〇〇3毫克/公斤伐地那非U.)在經增加刺激頻率之海綿體神經刺激所誘導之勃 -35- 201036971 起反應上的影響。數據為平均值+ SEM。第5圖：媒劑（安慰劑）、PDE5抑制劑伐地那非、s(}c刺激劑BAY 60-4552、及伐地那非與ΒΑγ 6〇_4552 [毫克/公斤 Ρ·〇·]之組合物’在心、跳速率(上栅狀圖）及平均動脈壓拇狀圖）之影響。數據為平均值+Sem。

=圖：在有意識之雄性兔中，歷5抑制劑伐地昔多芬、及伐地那非與BAY㈣552之組合物，於及 ⑴.2宅克/公斤…在陰莖勃起上之影響。 ^ P •分鐘ECG Ο 第7圖：心跳速率(相較於基準線)之變化。由間隔所人工計算之心跳速率。第8圖：心舒張壓（相較於基準線)之變化。【主要元件符號說明】

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Claims

201036971 七、申請專利範圍： h —種組合物，其包含至少一種SGC刺激劑或活化劑，其選自含2-[1-(2-氟苯甲基)_ιη-π比唾并[3,4_b]吼咬_3_ 基]-5-(4-嗎啉基）-4,6-嘧啶二胺（1)、氟苯甲基)-1Η-。比唑并[3,4-b]吼啶_3_基]_5_(4_βΛπ定基)_4_，啶胺(2)、甲基-4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苯曱基)_m-°比唑并 [3,4_b]吼啶-3-基]-5-«密啶基（甲基)胺基曱酸酯(3)、曱基 ❾ _4,6_二胺基-ΙΚ2-氟苯曱基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-嘧啶基胺基曱酸酯（4)、5_氣_2_(5_氯噻吩_2_ 磺醯基胺基-N-(4-(嗎啉-4-磺醯基)_苯基)_苯曱醯胺鈉鹽（6)、2-(4-氯-苯基磺醯基胺基）_4,5_二曱氧基 -N-(4-(硫嗎啉-4-磺醯基）_苯基)_苯曱醯胺⑺、及/或 4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基）苯曱基]氧基} 本基）乙基]胺基}曱基）苯曱酸(5)之群組，與PDE5抑制劑，其選自含伐地那非(vardenafil)、昔多 Q 芬（sildenafil)、他達拉非（Tadalafil)、烏地那非 (Udenafil)、達生他非（Dasantafil)、阿伐那非 (Avanafil)米維那非（Mirodenafil)、羅地那非 (Lodenafil)、υκ 369.003、UK 371.800、SLx2101 及 LAS34179之群組，其中組合物包含0.1至1毫克之sGC刺激劑或活化劑及2.5至20毫克之roE5抑制劑。 2·如申请專利範圍第i項之組合物，其中sGC刺激劑為曱基_4,6·一胺基·2·Π-(2-氟苯甲基)-111-11比唑并[3,4-b] -37- 201036971 吡啶-3-基]-5-嘧啶基（甲基）胺基甲酸酯（3)或曱基-4,6、二胺基·2-[1-(2-氟苯曱基）-1Η-吡唑并[3,4_b] °比17定基]-5-嘧啶基胺基曱酸酯(4)。 3·如申請專利範圍第1及2項之組合物，其中PDE5抑制劑為伐地那非或昔多芬。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，其使用作為藥劑。 5. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物於製造治療男性性功能障礙(MED)藥劑之用途° 6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，其用於性功能障礙(MED)。 7. /種申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物於製造治療男性性功能障礙(MED)藥劑之用途，其中病患襌患PDE5抑制劑抗性。 8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物’其用於男性性功能障礙(ME：D)，其中病患罹患PDE5抑制剩抗性。 9. 〆種醫藥調配物’其包含至少一種申請專利範圍第1 多3項中任一項之組合物。

多3項中任一項之組合物組合物，降礙(MED)。 /種醫藥調配物，其包含至少一種多3項中任一項之組合物组合物，種申請專利範圍第1 7，其用於男性性功能種申請專利範圍第i ’其用W性性功能 -38- 201036971 障礙(MED)，其中病患罹患PDE5抑制劑抗性。

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