TW201029656A - Use of 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives for parenteral administration - Google Patents

Description

201029656 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於特定17β_氰基_18a_高碳_19_去甲雄留_4_烯 _ 衍生物於製備非口服之供給型式藥物之用途，且亦係關於 包含此等17β-氰基_i8a_高碳_19_去甲雄留_4烯衍生物之非 口服之供給型式藥物自身。 【先前技術】 17β-氰基-18a-高碳_19_去甲雄甾-4-烯衍生物自身，其用 於治療（例如）停經前、近停經期及停經後症狀及經前症狀 之用途及具有姓娘相關作用之包含該等衍生物的藥物已描 述於至今未公開之PCT/EP2008/004428中，其揭示内容描 述於下文中。 由該文獻已知基於類固醇結構且具有妊娠相關、抗鹽皮 質激素、抗雄性激素或抗雌激素作用之化合物，其衍生自 例如19-去甲雄留-4_稀_3_嗣或其衍生物（類固醇結構之編號 φ 可獲自例如 Fresenius/G0rlitzer 第 3 版 1991「〇rganisch_ chemische Nomenklatur」[有機化學命名法]第⑽頁及其後 數頁）。 ' 因此WO 2G_72467 A1揭示具有姓娘相關作用之化合 物6β，7β-15β，16β·二亞子基_3_側氧基_17孕留斗婦η聲 羧内醋（曲螺明（drospiren〇ne))，其已用於例如口服避孕劑 2治療停經後症狀之製财。然而，由於曲螺酮對助孕素 又體之親和力相對較低，且其排即抑制劑量相對較高，故 曲螺酮以3 mg之相對較高日劑量存在於避孕劑令。此外， 144887.doc 201029656 曲螺酮之不同之處亦在於除妊娠相關作用以外，其亦具有 拮抗醛固酮（抗鹽皮質激素）及抗雄性激素作用。此兩種特 性使得曲螺酮之藥理學概況與天然助孕素孕酮極為類似， 然而天然助孕素孕酮與曲螺酮不同之處在於其經口無法充 分生物利用。為了降低待投與之劑量，在W〇 2〇〇6〇72467 A1中進一步提出妊娠相關效能高於曲螺酮之18_甲基_19_ 去-17-孕留-4-稀-21,17-缓内酯及包含其之醫藥製劑。 此外，例如US-A 3,705，179揭示具有抗雄性激素活性且 適於治療與雄激素相關疾病之類固醇。 在DE 22 26 552 B2中，描述其他π·氰基_19_去甲雄甾· 4-烯-3-酮化合物，其顯示具有外源性特徵之擬孕酮、抗雄 性激素及抗雌激素作用。 【發明内容】 本文所述之發明目標為獲得與助孕素受體強力結合之化 合物。此外，該等化合物較佳應亦具有抗鹽皮質激素作 用。 此目標係由本文中所述之通式氰基_18a高碳_ 19-去曱雄留-4-烯衍生物達成。本發明之有利實施例在本 文中在附屬請求項中說明。 本文所述之發明係關於化學通式氰基_18a_高碳_ 19-去甲雄留-4 -稀衍生物 144887.doc 201029656

其中 ❹ Z 選自包含〇、兩個氫原子、NOR及NNHS02R之 群，其中R為氫或CVC4烷基， R 為氯或鹵素， • 此外： _ R6a，R6b共同形成亞甲基或1，2-乙二基或為氫且 係選自包含氫、曱基及羥基亞甲基之群，且 R? 選自包含氫、C「C4烷基、（：2-C3烯基及環丙基 之群， ❹ 或： R6a 為氫且尺^與尺7共同形成亞甲基或被省略而在 C6與C7之間形成雙鍵， R9，R1Q為氫或被省略而在C9與C10之間形成雙鍵， R15，R16為氫或共同形成亞甲基， R17 選自包含氫、C〗-C4烷基及烯丙基之群， 其中取代基R4、R6a、R6b、R7、R15、R16及Rl7中至少一 者不為氫，或R6b&R7被省略而在C6與C7之間形成雙鍵， 144887.doc 201029656 或被省略而在c1與c2之間形成雙鍵， 及其溶劑合物、水合物、立體異構體、非對映異構體、 對映異構體及鹽。

本發明化學通式1之衍生物之c結構編號通常依據描述於 例如上述引文中Fresenius中的類固醇結構編號。申請專利 範圍中所說明之基團編號類似地對應於其鍵結於衍生物C 結構之位置。舉例而言，基團R4鍵結至本發明衍生物之c4 位置。 關於針對Z定義之基團，基團n〇R及NNHS02R在各情況 中使用雙鍵經由N鍵結至衍生物之c結構，如以=n〇R及 =N-NH-S02R。NOR 中之 OR與 NNHS02R 中之 NHS02R可為 同位或反位。

Ci-C4烧基在各情況中理解為意謂直鏈或分支鏈烷基， 亦即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第 三丁基。曱基、乙基及正丙基尤佳，特別是未分支基團。 甲基、乙基及正丙基尤佳。此外在位置17α處鍵結之烧基 可經全氟化，使得在此情況下可另外為三氟曱基、五 氟乙基、正七氟丙基、異七氟丙基、正九氟丁基、異九氟 丁基及第三九氟丁基。 C2_C3稀基較佳理解為意謂乙烯基或烯丙基。 鹵素在各情況下理解為意謂氟、氯、溴或碘。 異構體為經驗式相同，但化學結構不同之化合物。明確 地包括所有可能之異構體及異構體混合物（外消旋體），在 本發明衍生物中指定17β-氰基位置。 144887.doc 201029656

一般而言’應區分構造異構體與立體異構體。構造異構 體之經驗式相同’但其原子或原子團之鍵聯方式不同。此 等包括官能異構體、位置異構體、互變異構體或價異構 體°原則上’立體異構體之結構（構造）相同且因此經驗式 亦相同但原子之空間排列不同。一般而言，應區分組態 異構體與構形異構體。組態異構體為僅可藉由鍵斷裂而彼 此轉化之立體異構體。此等包括對映異構體、非對映異構 體及E/Z(順/反）異構體。對映異構體為彼此表現為影像與 鏡像且不具有對稱面之立體異構體。 所有不為對映異構體之立體異構體稱為非對映異構體。 雙鍵E/Z(順/反）異構體為特殊情況。構形異構體為可藉由 旋轉單鍵而彼此轉化之立體異構體。關於異構性類型之區 分的描繪’亦參見IUPAC規則，部分邮咖Appi㈤亂 45, 11-30 (1976))= 化學通式1之衍生物亦包含可能之互變異構形式且包括£ 或Z異構體，或若存在时中心、，則亦包括外消旋體及對 映異構體。應理解雙鍵異構體亦在其中。 衍生物亦可以溶劑合物形式，尤其水合物形式存在本 發明化合物相應地含有極性溶劑，尤其是水，作為本發明 化合物晶格之結構元件。極性溶劑，尤其是水可以化學計 量比率或者非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物、 水合物之情況下’此等亦稱為半_、(半_)、單_、倍半_、 一-、二_、四·、五-(等）溶劑合物或水合物。 通式!化合物或衍生物具有活體内優良紅振相關作用。 144887.doc 201029656 此外，-些相關本發明化合物用作鹽皮質激素受體之拮抗 劑。 較佳為上述化學通式衍生物，其中2選自包含〇、 NOH及NNHS02H之群。Z尤佳為〇。 與Z之選擇無關，具有上述化學通式1的衍生物另外較 佳，其中以下變異型替代地或至少在一些情況下共同出現 且被彼此獨立地選擇： R15與R16尤佳共同形成亞甲基，其中α_亞甲基與爲亞甲 基兩者皆可在此等位置處鍵結。 R4另外較佳為氫或氯。 …與R6b另外較佳共同形成❻乙二基或在各情況下為 氫。 R7另外較佳選自包含氫及甲基之群，其中曱基可為心及 β-兩者。 R0b&R7另外較佳共同形成亞曱基，其中亞曱基可為心 及β-兩者。 R17另外較佳選自包含氫及甲基之群。 基團R6a、R6b、r7、Rl5及Rl6可另外為^及卜兩者。 本發明之17β-氰基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯衍生物尤 佳選自包含以下各物之群：

144887.doc -10· 201029656 參 17β-氰基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 η ri 。潘 ti Η H 17β-氰基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去曱雄 甾-4-烯-3-酮 η r? \〇H 17β-氰基-6β-羥基亞曱基-18a-高碳-19-去甲雄甾 -4-烯-3-酮 Η 。坪 s 17β-亂基-6,6-乙二基-18a-局碳^19-去甲雄留-4-烯-3-酮 ^Sh H 17β-氰基-6β,7β-亞曱基-18a-高碳-19-去甲雄甾 -4,稀-3-酮 H s 17β-氰基-6α,7α-亞曱基-18a-高碳-19-去甲雄甾 -4-浠-3-酮 0 17β-氰基-17α-甲基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯 -3·酉同 144887.doc 201029656

17β-氰基-17α·乙基-18a·高碳-19-去曱雄留-4-烯 -3·嗣 0 1Η 17β-氰基-7α-曱基-18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯 -3-嗣 。遍 Η 17β·氣基-7β·乙基-18a-南石炭-19-去曱雄留-4-稀 3-嗣 η r： ° Η Ν 17β-氰基-7α-乙基-18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯 3-酮 rffi Η 4 Ή 17β-氰基-6β,7β; 15β，16β-雙亞曱基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 Λ Η ΧΑ,η 17β-氰基-6α，7α; 15β，16β-雙亞甲基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 η r； /¾ 17β-氰基-7α-環丙基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 17β-亂基·7β-ί衷丙基-18a-南碳-19·去甲雄留-4· 烯-3-酮 144887.doc -12- 201029656 ❹ ❹ 6 17β-氰基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4,6-二烯-3-酮 η ti 17β-氰基-15β,16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄 留-4,6·二稀-3-酬 17β-氰基-7α-乙烯基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 S 17β-氰基-7β-乙烯基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 H /Μ 17β-氰基-17α-甲基-15β,16β-亞曱基-18a-高碳 -19-去甲雄甾-4,6-二烯-3-酮 η r? A 17β-氰基-7〇1,17〇1-雙曱基-150,160-亞甲基-18&-高 礙-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 0x^ 17β-氰基-7α-乙基-17α-甲基-15β,16β-亞甲基 -18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 144887.doc •13- 201029656 17β-氰基-7β-乙基-17α-甲基-15β,16β-亞曱基 -18a·南碳-19-去甲雄留-4-稀-3-嗣 h ri 0Χ^άΧ, t^> 17β-氰基-17α-曱基-15β,16β-亞甲基-7α-乙烯基 -18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 H xm 17β-氰基-17α-甲基-15β,16β-亞曱基-7β-乙烯基 -18a-南碳-19-去曱雄留-4-稀-3·鋼 17β-氰基-7α-環丙基-17α-甲基-15 β, 16β-亞甲基 -18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3 -酮 17β-氰基-7β-環丙基-17α-甲基-15 β，16β-亞曱基 -18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 h ri A 17β-氰基-17α-甲基-6β,7β-15β，16β-雙亞曱基 -18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 h ri 。趟 17β-氰基-17α-甲基-6α,7α- 15β,16β-雙亞甲基 -18a-高礙-19-去甲雄甾-4-烯-3 -酮

144887.doc -14- 201029656 參 參 η ri 0XW 17β-氰基-17a-乙基-15β，16β-亞曱基-18a-高碳 -19-去甲雄甾-4,6-二烯-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-7α-曱基-15 β，16β-亞甲基 -18a-南石炭-19-去甲雄·留-4-稀-3-嗣 17β-氰基-17α-乙基-7β-甲基-15β, 16β-亞甲基 -18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 170-氰基-7〇1-,17〇1-雙乙基-15戸,160-亞甲基-183-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 η 。遞 17β-氰基-7β，17α-雙乙基-15β，17β-亞甲基-18a-高 碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 0JCt^ 17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基-7α-乙烯基 -18a-局破^ 19•去曱雄留-4-稀-3-嗣 17β-氰基-17α-乙基-15β, 16β-亞曱基-7β-乙烯基 -18a-南碳-19-去曱雄留-4-稀-3-嗣 h ri 17β-氰基-7α-環丙基-17α-乙基-15 β, 16β-亞甲基 -18a-南碳-19-去曱雄留-4-稀-3·嗣 144887.doc -15- 201029656 17β-氰基-7β-環丙基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基 -18&_南碳-19-去曱雄留-4-稀-3·®^ 17β-氰基-17α-乙基-6β，7β-15β，16β-雙亞甲基 18a·南碳 19-去甲雄留-4-稀-3·鋼 17β-氰基-17α-乙基-6α，7α_15β，16β-雙亞甲基 -18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 以上清單中之Ηα,Μα及15β，16β-亞甲基衍生物尤其較 佳。 ' 新賴化予通式1之化合物由於其姓娠相關活性故可單獨 或與雌激素組合用於避孕藥物。 因此通式1化合物尤其適用於製造口服避孕及治療停經 前、近停經期及停經後症狀之藥物，包括用於激素替代療 法（HRT)之製劑。 ’、 通式1化合物由於其適宜的作用概況故另外尤其極適於 治療經前症狀，諸如頭痛、抑誊心境、水瀦留及乳腺痛。 通式1化合物用於製造具有妊娠相關及抗鹽皮質激素作 用之藥物的用途尤佳。 使用通式1化合物治療較佳在人類中進行，但亦可對相 關哺乳動物物種（諸如犬及貓）進行。 144887.doc -16· 201029656 對於通式1化合物用作藥物之用途而言，將其與至少一 種適合之醫藥學上無害的添加劑，例如媒劑組合。該添加 劑適用於（例如）非口服投與，口服投與較佳。此處其為醫 藥學上適合之有機或無機惰性添加材料之物質，諸如水、 明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物 油、聚烧二醇等。藥物可以固體形式，例如以錠劑、包衣 鍵劑栓劑、膠囊；或以液體形式，例如以溶液、懸浮液 ❹ 或乳液存在。其視情況另外含有賦形劑，諸如防腐劑、穩 定劑 '濕潤劑或乳化劑，改變滲透壓之鹽或緩衝液。對於 非口服投藥，油性溶液，諸如芝麻油溶液、蓖麻油溶液及 棉籽油溶液特別適合。為了增加溶解度可添加增溶劑，諸 如苯甲酸苄酯或苄基醇。亦可能將通合物併入經皮 系統中且從而將其經皮投與。對於口服投藥，錠劑、包衣 錠劑、膠囊、藥丸、懸浮液或溶液特別適合。 避孕製劑中通式1化合物之劑量應為每天001至10 Φ 在治療經前症狀之情況下日劑量為大約0.1至20 mg。本發 明之妊娠相關衍生物在避孕製劑及治療經前症狀之藥物中 較佳經口投與。日劑量較佳以單一劑量投與。 妊娠相關及雌激素相關活性物質組份較佳共同在避孕製 劑中經口投與。日劑量較佳以單一劑量投與。 可能之雌激素為合成雌激素，較佳炔雌醇，但亦為雌醇 甲醚。 雌激素以對應於0.01至0.04 mg炔雌醇之日劑量投與。 雌激素當然主要用作治療停經前、近停經期及停經後症 144887.doc -17- 201029656 狀及激素替代療法之藥物中的雌激素，尤其為雌二醇咬其 酯’例如戊酸雌二醇或者經結合雌激素（CEE：=經結合馬雌 激素）。 若起始化合物之製備未在本文中描述，則其為熟習此項 技術者已知或可類似於已知化合物或本文中所述之製程製 備。異構體混合物可藉由習用方法，諸如結晶、層析或形 成鹽而分為對映異構體、E/z異構體或差向異構體。 【實施方式】 如下文所述製備化學通式i之化合物。 參 描述於 PCT/EP2008/004428 中之 17β-氰基-18a-高碳 _19_ 去曱雄留-4-烯-3_酮衍生物之適合起始物質為各種類固醇 起始物質，諸如l8a_高碳_19_去曱雄留_4烯_3，17_二酮， 或者經部分還原之類似物。 15β，16β-亞曱基_3_甲氧基_18a_高碳_19•去甲雄留_3,5_二 烯-17-酮（WO 2006/072467 A1)g15p，16卜亞曱基化 17-氰基 何生物之適合起始物質。適合合成相應17_氰基類固醇之 _ 15α，16α-亞甲基化前驅物同樣已知，例如DE-A 22 07 421 (1973)中之17β-羥基_15α，16α_亞甲基_18a高碳_19去甲雄 留-4-稀-3-嗣。 - 熟習此項技術者顯而易見，在合成轉化之描述中，總是 . 提供待以適合形式保護之視情況存在於類固醇結構上的其 他官能基。 在類固醇結構之位置〗7(c，中引入腈可以各種方式進 订。在此處一步法及多步變異型皆可能。在此處最後引起 144887.doc -18- 201029656 以氰化物置換氧官能基之方法較佳。許多可能之方法變異 型描述於 6>/ Synthesis Houben_Weyl Methods of

Molecular Transformations Category 3 第 19卷，第 197-213 頁（2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)及 Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie [Houben-Weyl Methods of organic chemistry]第 E5 卷,第 2部分，第 1318-1527 頁（1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York)中。 所想到的一步法為（例如）直接以氰基還原置換羰基氧。 為此，使17·酮類固醇與曱苯磺醯基曱基異氰化物在適合 溶劑中，諸如二曱氧基乙烷、二甲亞瑕、醚、醇或者其混 合物中，使用適合鹼，諸如鹼金屬醇鹽、鹼金屬氫化物、 六甲基二矽烷胺化鉀或者鹼金屬醯胺（諸如二異丙基醯胺 鋰）在0°C至1〇〇°C之間之溫度下反應。可藉由層析、分步 結晶或使用此等方法之組合來分離可能形成之17-差向異 構體混合物。 亦可能以氰化物SN2型置換位置17之適合脫離基，諸如 鹵化物（較佳碘或溴）或者17-醇之磺酸酯。所用氰化物來源 較佳為無機氰化物，諸如氰化鋰、氰化鈉及氰化鉀。 可提及以下作為引入腈之多步變異型的實例：17-酮藉 助於維蒂希浠化（Wittig olefination)轉化為相應17-外亞曱 基化合物，硼氫化且氧化為醛之後可反應得到相應1 7-甲 醛肟。接著肟脫水產生17-腈。 腈之引入可在合成序列開始時且亦可在稍後任何所需時 144887.doc -19- 201029656 間點進行，只要可能存在之其他官能基以適合方式經保護 即可。 17-氰基化合物可視情況經烷基化，產生立體化學均一 之17β-氰基-17α經取代之衍生物。為此，17-氰基類固醇在 適合溶劑，諸如醚，例如四氫吱喃中去質子化。此處可使 用各種鹼，例如鹼金屬醯胺，諸如二異丙基醯胺鋰。在添 加烷基化劑，諸如烷基鹵化物或烯基鹵化物且處理後，就 獲得17β-氰基-17α經取代之衍生物。 舉例而言，可藉助於以下合成流程說明進一步之合成程 序，提及已描述之化合物3作為起始物質（比較WO 2006072467 Α1)： 流程1

144887.doc -20- 201029656 使用上述方法之-，可能將二稀醇，轉化為17_氣基衍 生物5。藉助於使3,5-二稀醇喊5演化且隨後消除演化氮來 進行6,7-雙鍵的引入（參見例如1阳6(1,1八別^他， Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand

Reinhold Company 1972, pp.) 〇 取代基R4之引入可例如以式2化合物（可藉由酸催化烯醇 醚裂解而由5獲得）為起始物，藉由在鹼性條件下使用過氧 化氫使4,5_雙鍵環氧化且使所得環氧化物在適合溶劑中與 化學通式H-R之酸（其中R4可為鹵原子或假鹵素）反應或 藉由與催化量之無機酸反應且視情況使所獲化學通式 4-溴化合物（其中汉4=溴）與2,2_二氟_2_(氟磺醯基）乙酸甲酯 在二甲基曱醯胺中在碘化銅（1)存在下反應而達成。 化合物5之二烯醇醚漠化作用可（例如）類似於汾置 233(1963)之程序進行。溴化氫之消除可能藉由將6溴化合 物與鹼性試劑（諸如LiBr或LhCO3)在非質子溶劑（諸如二甲 ❷ 基甲醯胺）中在5〇°C至120。(：之溫度下加熱或藉由將6_溴化 合物在諸如三甲基吼啶或二f基η比啶之溶劑中加熱來進行 而得到化合物6。若存在之化合物不為烯醇醚而為不飽和 闕，諸如2,則此可易於轉化為類型5二烯醇醚。 藉由根據已知製程’例如使用二甲基氧化錡亞甲基化物 (dimethylsulphoxonium methylide)使 6,7-雙鍵亞曱臭化（灸 見例如 DE-A 11 83 500、DE-A 29 22 500、EP_A 〇 〇19 690、US-A 4,291，〇29 ; 乂 d/w.心cK，867(1962))而 將化合物7轉化為化合物8，獲得α_異構體與卜異構體之混 144887.doc • 21 - 201029656 口物可例如藉由層析將其分離為個別異構體。 類型7化合物可如實例中所述而獲得或類似於此等 使用類似於其中所述之彼等之試劑而獲得。 螺環化合物12之合成以2作為起始物，將其首先轉化為 3-胺基_3,5_二_生物9 ^藉由與福馬林（丨_心)在醇溶 液中反應，獲得6-羥基亞曱基衍生物1〇。在將羥基轉化為 脫離基’諸如甲續酸醋基、f苯續酸醋基（化合物u)或者 苯甲酸醋基後’可藉由使用鹼(諸如鹼金屬氫氧化物或鹼 金屬酵鹽）在適合溶劑，諸如二甲亞财與三甲基氧化疏 蛾反應而製備化合物13。 為引入6-亞甲基，可使用例如鹽酸於二噁烷/水中使化合 物10脫水。6-亞甲基亦可由η產生（參見DEA 34 〇2 3291 ^ EP-A 0 150 157 > US-A 4,584,288 ； Med. Chem. 3今 2464(1991))。 製備6-亞甲基化合物之其他可能性包括由4(5)不飽和％ 酮（諸如化合物2)與甲醛之縮醛，在乙酸鈉存在下，使用 (例如）氧氣化磷或五氯化磷’在合適溶劑’諸如氣仿中直 接反應（參見例如K. Annen，H. Hofmeister, H· Laurent and R. Wiechert, 34(1982))。 6-亞曱基化合物可用於製備化學通式i化合物，其中R6a 等於甲基，且尺61>及R7被省略而在c6與c7之間形成雙鍵。 為此，例如可使用描述於2/, 1619 (1965)中 之方法，其中使含於乙醇中的6-亞曱基化合物與經氩前處 理之5%鈀/木炭催化劑一起升溫或與少量環己烯一起升 144887.doc •22- 201029656 溫，而達成雙鍵之異構化。若添加少量環己烯至反應混合 物中，則亦可使用未經前處理之催化劑進行異構化。可藉 由添加過量乙酸鈉來防止出現少量氫化產物。 . 然而亦可直接製備6_甲基—Μ-二烯_3_酮衍生物（參見κ

Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712(1983))。 化合物（其中R、a.甲基官能基）可由卜亞甲基化合物在 ❹ _件下氫化而製備。最佳結果(外亞甲基官能基之選 擇性氫化）係藉由轉移氫化作用達成（J 3578 (1954))。若6-亞甲基衍生物在合適溶劑（諸如乙醇）中在 . 1化物供體（諸如環己烯）存在下加熱，則獲得極佳產率之 6a甲基衍生物。少量6β_甲基化合物可經酸異構化 1619(1965))。 亦可能選擇性製備6β_甲基化合物。為此，使4_烯_3_ 鲷，諸如化合物2與例如乙二醇或原甲酸三曱醋在二氯甲 〇 ⑯中’在摧化量酸（例如對甲苯續酸）存在下反應而得到相 應3-縮嗣。在此賴化期間’位置叱)處之雙鍵異構化。 可能例如藉由使用有機過酸，例如間氣過苯甲酸，在合適 溶劑，諸如二氣曱烷中，使此5_雙鍵選擇性環氧化。另一 種作法，亦可使用過氧化氫，在（例如）六氣丙酮或％硝基 三氟苯乙酮存在下進行環氧化。接著可使用適當烷基鎂鹵 化物或烷基鋰化合物，使所形成之5,6〇1_環氧化物轴向開 放。從而獲得5α-羥基-6β-烷基化合物。3_酮基保護基之裂 解可藉由在弱酸性條件下（乙酸或4 Ν鹽酸，〇。〇）處理，獲 144887.doc 23- 201029656 :5α窥基官能基而進行。使用例如稀氫氧仙水溶液進 订5«_經基官能基之驗性消去反應，提供具有卜6_烧基之3_ =基_4_婦化合物。另—種作法，在更劇烈條件下（鹽酸水 洛液或另一種強酸水溶液）進行縮酮裂解，提供相應6α_烷 基化合物。 所獲化學通式1化合物（其中2為氧原子）可藉由與經基胺 鹽酸鹽在三級胺存在下，在·^與+贼之間之溫度下反 應，而轉化為其相應肟（化學通式1，其中2表示1^〇11，其 中皂基可為同侧-或反側_)。合適之三級驗為（例如）三甲 胺、三乙胺、吡啶、Ν，Ν_二甲基胺基吡啶、丨，5_二氮雜雙 環[4·3.0]壬_5_烯（DBN)& 15_二氮雜雙環[5 * 〇]十一巧烯 (DBU)，以吡啶較佳。此反應類似w〇A 98/248〇1中所述 曲螺鲷之相應3-氧基亞胺基衍生物之製法。 移除3 -侧氧基以製備化學通式丨之最終產物（其中z表示 兩個氫原子）可例如根據DE-A 28 05 49〇中所述之程序還原 性裂解3 -酮基化合物之硫縮酮而進行。 PCT/EP2008/004428中所述之化合物令人驚訝地因強妊 娠相關活性及在對大鼠皮下投與後在維持妊娠測試中之強 活性而出眾。 對大鼠進行維持妊娠測試： 在懷孕大鼠中，黃體移除或卵巢切除術誘發流產。藉助 於外源性投與助孕素（促孕素）以及適合劑量之雌激素，可 能維持妊娠。對去卵巢大鼠進行之維持妊娠測試用於測定 化合物之外周妊娠相關（peripheral gestagenic)活性。 144887.doc -24· 201029656 使大鼠在料前期配對隔夜。次日早晨藉由評估陰道抹 片檢查配對。此處將精子之存在評估為開始妊娠的第! 天。在蛀娠第8天，在醚麻醉下對動物施以去卵巢。在妊 娠第8天至第15天或第21天每天一次皮下進行以測試化合 物及外源性雌激素（雌酮，5 pg/kg/天）的治療。在第8天在 卵巢切除術前兩小時進行首次投藥。僅給予完好對照動物 媒劑。 評估： 在實驗結束時（第15天或第21天），在c〇2氛圍下處死動 物且計數兩個子宮角中之存活胎兒（具有心跳之胎兒）及植 入位點（早期吸收及包括自溶及胎盤萎縮之死胎）。在第22 天，可能另外檢查胎兒畸形。在無胎兒或植入位點之子宮 中，藉由以1〇〇/。濃度之硫化銨溶液染色來測定子宮著床位 點數。維持妊娠率經計算為活胎兒數與子宮著床位點總數 (經吸收胎兒及死胎及子宮著床位點）之商。對於某些測試 • 物質，測定表1中指示之妊娠維持劑量（ED50)。對於曲螺 酮而言，此值為3.5 mg/kg/天。 化學通式1之衍生物具有極強妊娠相關活性。另外發現 化學通式1之衍生物顯示活體外抗鹽皮質激素作用。因 此，其應具有活體内保鉀、促尿鈉排泄（抗鹽皮質激素）作 用。使用下述測試測定此等特性： 為培養用於檢定之細胞，所用之培養基為DMEM(杜貝 科氏改質伊格培養基（Dulbecco's Modified. Eagle Medium) : 4500 mg/ml葡萄糖；pAA，第£15_〇〇9號）及 10% 144887.doc 25- 201029656 FCS(Biochrom，S0115，批號615B)、4 mM L-麩胺醯胺、 1%青黴素/鏈黴素、1 mg/ml G418及0.5 pg/m卜票呤黴素。 報導體細胞株以每孔4 X 104個細胞之密度生長於白色不 透明組織培養盤中，在各情況下具有96孔（PerkinElmer, 第P12-106-017號）且保持在6% DCC-FCS(經活性碳處理之 血清，以移除血清中所含干擾組份）中。八小時後添加待 研究之化合物，且將細胞與化合物一起培育16小時。以一 式三份進行實驗。在培育結束時，移除含有效應物之培養 基且以溶解緩衝液置換。在添加螢光素酶檢定受質 (promega，第E1501號）後，接著將含有96孔之培養盤引入 微定量盤式光度計（Pherastar, BMG labtech)中，且量測發 光。使用計算劑量-活性關係之軟體來評估IC50值。將實 驗結果呈現於表1中： 表1 化合物 MR拮抗作用 IC50 [nM] MR拮抗作用 活性[最大作 用之百分比] PR活體内ED50 [mg/kg/d，皮下] 17β·氮基-15β，16β-亞甲基-18a-南碳-19-去甲雄甾-4·烯-3-酮 18.0 103.44 0.01 17β-氰基-7α-甲基-18a-高碳-19-去甲雄 留-4-稀-3·嗣 16.0 99.07 17β-氰基-6β，7β; 15β，16β-雙亞曱基-18a-南碳-19·去曱雄留-4-稀-3-嗣 9.3 97.52 0.1 17β-氰基-17α-曱基-6α,7α-15β,16β-雙亞 甲基-18&-南碳-19-去曱雄留-4-稀-3-嗣 100 89.49 1.1 170-乳基-183-南碳-19-去曱雄留-4-婦-3- 酮 9.1 94.48 2.3 17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基-18a-兩瑞^-19-去甲雄留-4-稀-3-酿I 0.48 64.87 0.1 144887.doc -26- 201029656 以下合成較佳化合物之實例用於進一步說明 PCT/EP2008/004428中所述之發明。以下個別合成實例中 所揭示之新穎中間物，正如17β_氰基_18a_高碳_19-去甲雄 甾-4-烯衍生物，為PCT/EP2008/004428中所描述之發明之 部分。 進行對掌性正相之HPLC分離，常用固定相一般為 Chiralpak AD-H 5μ。通常，使用己烧與乙醇之混合物進行 溶離。然而，在某些情況下，使用其他溶離劑混合物，諸 如甲醇與乙醇之混合物： 製備實例1 17β_氰基-18a-高竣-19-去甲雄甾-4-烯-3-玥 la. 3-甲氧基-18a-高破-19-去甲雄甾·3 (4),5(6)-二稀-17-明 將50 g 18a-高碳-19-去甲雄甾-4-浠-3，17-二銅溶解於1 1 甲醇與175 ml原甲酸三甲酯中。在25°C下，在攪拌下添加 250 mg對曱苯磺酸。短時間後，沈澱出產物。在25ι下搜 拌混合物1小時且在-5^下攪拌1小時。以吡啶中和混合物 且藉由抽吸過濾掉’得到3-甲氧基-18a-高碳-19-去甲雄崔_ 3(4)，5(6)-二烯-17-酮。 lb. 3-甲氧基-18a-高碳-19-去甲雄甾·3(4)，5(6)_二烯·17(8)_螺_ 環氧乙烷 在25t下’將50 g 3-曱氧基-18a-高碳-19-去甲雄崔_ 3(4)，5(6)_二烯-17-酮溶解於1 1二甲基甲醯胺中。接著在攪 144887.doc •27- 201029656 拌下添加68 g碘化三甲銃及41 g第三丁醇鉀，同時維持溫 度在約20-25。。。90分鐘後，將反應溶液攪拌加入2 i i㈣ 濃度的氣化銨溶液中且攪拌3〇分鐘。以抽吸過濾掉沈澱之 產物，以水洗滌且吸乾。得到3_甲氧基_18a高碳_19去甲 雄留-3(4)，5(6)-二烯-^(”-螺“^-環氧乙烷。 MS: M+l=315.3 lc· 17β-羥基-17α·疊氮基甲基_3_甲氧基_18a_高碳_19去甲雄 甾-3(4),5(6)-二烯 在授拌下’將50 g 3 -甲氧基-18a-高碳-19-去甲雄崔_ 3(5),5(6)-二烯-17(S)-螺-l’，2’-環氧乙烷懸浮於15 1乙二醇 中’添加90 g疊氮化鈉且在110_120。(3下攪拌混合物9小 時。冷卻後，將混合物傾入3 1水中，藉由抽吸過濾且自甲 醇再結晶。得到17β-羥基-17α-疊氮基甲基-3-甲氧基-18a-高碳-19-去曱雄留_3(4)，5(6)-二烯。 MS: M+l=358.3 ld. 3_甲氧基-18a-高破-19-去甲雄甾-3,5-二烯-17P-甲醛 將50 g 17β-羥基-17α-疊氮基曱基-3-曱氧基-18a-高碳-19·去曱雄甾_3,5_二烯溶解於45〇ml二氣甲烷中，且在22°c 下在攪拌下緩慢添加68 g三苯基膦。攪拌混合物12小時且 接著濃縮至乾燥。得到3-曱氧基-18a-高碳-19-去甲雄甾-3,5-二稀-Ι7β-甲搭，其無需純化用於下一步驟中。 le. 144887.doc -28 - 201029656 18a-高碳_20-羥基亞胺基-21，19_二去甲孕留·4烯·3_酮 將先前步驟之粗產物，即3_曱氧基_18a_高碳-19_去甲雄 甾—稀_17β_曱搭溶解於400 ml°比咬中且在22°C下在授 拌下添加15 g羥基胺鹽酸鹽於150 m卜比啶中之溶液。接著 使混合物在60°C下升溫2小時，且使溶液冷卻至22ι。使 用濃鹽酸將pH值調節至1-2 ’且接著以50〇 ml水稀釋混合 物且以乙酸乙酯萃取，且濃縮萃取物。為進行純化，將殘 餘物石夕膝層析。得到18a-高碳-20-羥基亞胺基-21，19-二去 曱-孕甾-4-烯-3-酮。

If. 17p-氰基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 將4 g 18a-高碳-20-羥基亞胺基-21,19-二去甲-孕留-4-烯-3-酮溶解於40 ml吡啶中，且在10°C下逐滴添加6.5 ml甲烷 磺醯基氯化物。1小時後，將混合物傾入400 ml水中且以 乙酸乙酯萃取，且濃縮萃取物。為進行純化，將殘餘物矽 膠層析且自甲基第三丁基醚再結晶。得到17β-氰基-18a-高 碳-19-去甲雄留-4-烯-3-酮。 iH-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 1.12 (m，CH3-CH2)，5.83 (s，4-H) MS: M+l=298 製備實例2 17P-氰基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4,6-二烯-3-酮 2a 17卜氰基-3-甲氧基-18a-高碳-19-去甲雄甾-3,5(6)-二烯 144887.doc -29- 201029656 酮類似 使3.3 g 17β-氰基-18a-高碳-19-去曱雄甾缚 於實例la中所給之程序反應。得到17β-氰基& 氧1基-18 a- 高碳-19·去甲雄留-3,5(6)-二烯’其以粗產物狀態進—步反 應 2b. 17P-氰基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4,6-二烯-3-網 將來自實例2a之粗產物懸浮於100 ml 1_甲基 中。在0°C下’添加4 ml 10%濃度的乙酸鈉溶液且接著在 此溫度下添加1.6 g 1，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，每次添 加少許，在0°C(冰浴）下攪拌混合物〇.5小時，添加丨5 g漠 化鋰及1.3 g碳酸鋰，且在i〇(TC浴溫度下攪拌混合物3 5小 時。接著將混合物攪拌加入冰-水/氣化鈉中且過遽掉沈 澱。得到17β-氰基-18a-高碳-19·去甲雄甾_4,6-二稀_3_酮。 (300 MHz，CDCI3 TMS作為内標，經選擇信號）: δ=1.14 (m, 3H，CH3-CH2)，5.78 (s，1H, H-4)，6.13 (m，1H， H-6), 6.20 (m, 1H, H-7) MS: M+l=296 製備實例3 17P-氰基-7α-甲基-18a-高碳_19_去甲雄甾_4_烯_3鲷 在室溫下，將67 mg氣化銅⑴添加至i 〇 g 17β氰基_18a_ 高碳-19-去曱雄留-4,6-二浠-3_酮於5〇 m丨四氫呋喃中之溶 液中，且攪拌混合物10分鐘且接著冷卻至·irc，接著添 加450 mg氣化鋁，在此溫度下攪拌混合物3〇分鐘逐滴添 加4.5 ml溴化曱基鎂溶液（四氫呋喃中3 M)且在_i5<t下攪 144887.doc -30- 201029656 摔混合物-小時。為進行處理，在]5。(：下添加30 ml 2 Μ 鹽酸至反應混合物中’在室溫下㈣混合物Q 5小時，添 加至水中且用乙酸乙醋萃取三次，且將萃取物經硫酸鈉乾 燥，在減壓下濃縮且使用己烷/乙酸乙酯矽膠層析。得到 17β-氰基-7α-甲基-l8a_高碳_19_去曱雄留·4_烯_3_酮。 H_]VIV|R (300 MHz，CDCI3 TMS作為内標，經選擇信號）： δ-0.77 (d, 3H, J=6.97, 7-CH3), 1.13 (m, 3H, CH3-CH2), 5.84 (s, 1H, H-4) 製備實例4 17P-氰基-7α-乙基-l8a_高碳·19_去甲雄留_4烯3酮及17p 氰基-7β-乙基-18a-高碳-19-去甲雄甾_4-烯-3-酮 根據實例3之方法，使用醚中溴化乙基鎂替代溴化甲基 鎂，在HPLC後獲得溶離份ϊ 17β_氰基_7α_乙基-18a高碳_ 19-去甲雄留-4-烯-3-酮及溶離份H 17β_氰基·7ρ_乙基_18a_ 局碳-19·去甲雄留-4 -稀-3-萌。 17β·ΙΙ基-7α·乙基-18a-高竣-19•去甲雄甾_4_烤·3_酮： !H-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）： 6=0.87 (m, 3H, 7-CH3-CH2), 1.13 (m, 3H, CH3-CH2), 5.85 (s, 1H, H-4) 17β-氣基-7β-乙基-18a-高碟-19-去甲雄留-4-稀-3-嗣： W-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）： 6=0.87 (m, 3H, 7-CH3-CH2), 1.12 (m, 3H, CH3-CH2), 5.82 (s, 1H, H-4) 製備實例5 144887.doc 201029656 17β-氰基-7 α-乙稀基-18a-高碳-I9-去甲雄甾-4-稀_3-網及 氰基-7β -乙稀基-18a -高碳-19-去甲雄甾稀_3_酮 根據實例3之方法，使用溴化乙烯基鎂替代漠化曱基 鎂’在HPLC後獲得溶離份I 17β-氰基_7α_乙烯基_18&_高 碳-19-去曱雄留-4 -稀-3 -嗣及溶離份II ΐ7β-氰基_7β_乙基_ 18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯-3-酮。 17β -氮基稀基-18a -高竣-19-去子雄留_4_稀明： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）： δ=1.13 (m, 3H, CH3-CH2), 5.08 (m, 2H, CH2=CH) 5 72 (m, 1H, CH2=CH), 5.84 (s, 1H, H-4) 17β-氣基-7β-己稀基-18a -高礙-19-去甲雄留_4_稀_3_嗣： ^-NMR (300 MHz, CDC丨3 TMS作為内標，經選擇信號）： 6=1.12 (m, 3H, CH3-CH2), 4.98 (m, 2H, CH2 = CH) 5 70 (m, 1H, CH2 = CH), 5.83 (s, 1H, H-4) 製備實例6 17p-氰基-7α-環丙基-18a-高碳-19-去甲雄甾_4稀_3網及 17P-氰基-7P-環丙基-l8a-高碳-19-去甲雄堪_4_稀_3·明 根據實例3之方法，使用溴化環丙基鎂替代溴化曱基 鎂，在HPLC後獲得溶離份I 17β_氰基_7{χ_環丙基_18a高 碳-19-去曱雄留-4-烯-3-酮及溶離份π 17β_氰基-7β_環丙基_ 18a-高碳-19-去甲雄错-4-烯-3-酮。 17β-氰基-7α-環丙基-18a-高後-19-去甲雄甾_4稀3酌： ^•NMR (300 MHz，CDCh 丁河8作為内標，經選擇信號）: δ=-〇.〇5 (m，1H，環丙基），〇·26 (m，1H，環丙基），〇 47 (m， 144887.doc -32- 201029656 3H，環丙基），1.13 (m，3H，CH3-CH2)，5·88 (s, m，H 4) 17β-氰基-7β-環丙基-18a-高竣-19-去甲雄辑_4稀3綱· 4-NMR (300 MHz，CDC丨3 TMS作為内榡，經選擇信號 δ=(Μ3 (m，1H，環丙基），0.28 (m，1H，環两基），〇 58 加 3H，環丙基)，1.14 (m，3H，CH3-CH2)，5.81 (s，m，H 4) 製備實例7 17β-氰基-6β-羥基甲基_i8a-高碳_19·去甲雄甾_4烯_3酮 φ 將3 § 17卜氰基_18a-高碳-19-去甲雄留_4_烯_3_酮溶解於 16 ml甲醇中，以丨.6 mi吡咯啶處理且升溫至回流持續玉小 時。冷卻後，藉由抽吸過濾掉沈澱，用少量冷甲醇洗滌且 吸乾。將結晶溶解於30 ml苯及60 ml乙醇中，且添加3丄 • ml 3〇%濃度的甲醛溶液。在室溫下攪拌2小時後，將混合 物濃縮至乾燥且矽膠層析。得到17β_氰基_6p羥基甲基_ 18a-高碳-19-去甲雄错_4·烯-3-酮。 (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: • 6=1.12 (m, 3H, CH3-CH2), 3.67 (m, 2H, CH20H), 5.90 (s, 1H, H-4) 製備實例8 17β-氦基-6,6-伸乙基-i8a-高碳_19_去甲雄留_4_烯_3_酮 將2.93 g對甲苯磺醯基氣化物一次性添加至174 g 17β_ 氰基-6β-羥基甲基_i8a•高碳_19_去曱雄甾_4_浠_3_酮於2〇 ml”比淀中之溶液中且在室溫下攪拌6小時。其後，將反應 混合物傾入冰冷1 N HC1中，且以抽吸過濾掉經沈澱之粗 產物且再次溶解於乙酸乙酯十。在用水、飽和碳酸氫鹽溶 144887.doc -33- 201029656 液及飽和氣化鈉溶液在各情況下洗滌兩次，且使用硫酸納 乾燥有機相後’在濃縮至乾燥後，獲得17β_氰基_6p甲苯 磺醯基氧基甲基-18a-高碳_19_去甲雄留-4-烯-3-_，將其 立即用於下一步驟中。 在室溫下分批添加450 mg氫化鈉至3 g三甲基氧化疏埃 於50 ml無水DMSO中之溶液中，且在添加完成後，在室溫 下攪拌混合物1小時。隨後，將1.5 g 17β-氰基-6β-甲苯確 醯基氧基甲基-18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯-3-酮之溶液添 加至所形成之内鑌鹽中且在室溫下攪拌混合物6小時。添 加350 ml水終止反應後，以150 ml乙酸乙酯萃取兩次，以 水及飽和氯化鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，濃縮有 機相，且獲得17β-氰基-6,6-伸乙基-18a-高碳-19-去曱雄留_ 4-烯-3-酮。 iH-NMR (300 MHz，CDC丨3 TMS作為内標，經選擇信號）： δ=0.40 (m，1H，6,6-伸乙基），0.54 (m，1H, 6,6-伸乙基）， 0.68 (m，1H，6,6-伸乙基），0.9-1.13 (m，1H，6,6-伸乙基）， 1.13 (m, 3H, CH3-CH2), 5.68 (s, 1H, H-4) 製備實例9 17β -氰基-6β，7ρ·亞甲基-18a-i^j竣-19-去甲雄甾_4_稀_3-明 及17β-氰基-6α，7α-亞甲基-18a-高破-19·去甲雄留_4-稀-3-嗣 在室溫下分批添加468 mg氫化納至3.09 g三f基氧化疏 埃於25 ml無水DMSO中之溶液中’且在添加完成後，在室 溫下授拌混合物1小時。隨後，將1 ·〇 g 17β-氰基-18a-高 碳-19-去曱雄留-4,6-二烯-3-酮之溶液添加至所形成之内鏽 144887.doc • 34· 201029656 鹽中且在室溫下攪拌混合物6小時◦藉由添加15() mi ΝΗ4<：1溶液終止反應後’用75 ml乙酸乙酯萃取兩次，用水 及飽和氣化鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，將有機相 浪細至乾燥。石夕膠急驟層析[己院/乙酸乙g旨（〇·5〇%)]得到 170_氰基-60，70-亞甲基-18&-高碳-19-去曱雄留_4_稀_3_ 酮及17β-氰基-6α，7α·亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄崔_4_稀__ 3-_。 17β-氣基-6β，7β-亞甲基-18a-高竣-19-去甲雄留-4 -婦_3 w 明： ^-NMR (300 MHz, CDCh TMS作為内標，經選擇信號）. δ=0·51 (m，1H，6β，7β-亞曱基），1.11 (m，3H, CH3-CH2) 6.11 (s, 1H, H-4) 17择-氰基-6〇1，7<1-亞甲基-183-高破-19-去甲雄留_4_婦_3_ 酮： VH-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）· ❿ δ=0·68 (m，1H，6α，7α-亞曱基），0.89 (m，ΐΗ, 6α，7α-亞曱基） 1.13 (m, 3H, CH3-CH2), 6.03 (s, 1H, H-4) 製備實例10 17β-氰基-17α-甲基-iSa-高碳-19-去甲雄甾_4_烯_3_酮 10a. 17β-氰基-17α-甲基-3-甲氧基-18a-高碳_19•去甲雄甾_35_ 二烯 在-78°C下逐滴添加14.7 ml 2 異丙基醯胺鋰溶液至 2.6 g 17β-氰基-3_曱氧基_18a-高碳-19-去甲雄甾_3,5_二烯 144887.doc -35- 201029656 於80 ml THF中之溶液中。將混合物在_78°c下攪拌j小 時’添加2·35 ml曱基碘化物且使其升溫至室溫。添加25 ml飽和氣化銨，且以10〇 ml乙酸乙酯萃取混合物三次。濃 縮經合併有機萃取物且自甲醇結晶。得到17p_氰基_17〇1_甲 基-3-甲氧基-18 a-咼碳-19-去曱雄留_3,5-二烯，立刻使其進 一步反應。 10b. 17β·氰基-17α-甲基-18a-高碳-19·去曱雄甾-4-烯-3-_ 將2 g 17β-氰基-17α-甲基-3-曱氧基-18a-高碳-19-去甲雄 甾-3,5-二烯溶解於50 ml甲醇中且以3 ml 1 N鹽酸處理。1 小時後’以飽和碳酸氫鈉溶液中和混合物且在真空中濃 縮’沈殿出產物。將其藉由抽吸過濾掉，用水洗務且自乙 酸乙酯再結晶。獲得17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄留-4-稀-3-酮。 17β-氰基_17α-曱基-15β，16β-亞曱基-I9·去甲雄甾-4-烯-3-酮： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: 5=1.13 (m, 3H, -CH2-CH3), 1.29 (s, 3H, 17-CH3), 5.83 (s, 1H, H-4) 製備實例11 17β-氰基-17α -乙基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例10a及1 Ob中所給之方法，使用乙基碘化物替 代曱基碘化物，獲得17β-氰基-17α-乙基-18a-高碳-19-去曱 雄留-4-稀-3-嗣。 144887.doc -36- 201029656 17β -氰基-17 α-乙基-18a-jfj碳-19-去曱雄留_4_稀_3_嗣· W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）·· 6=1.11 (m, 6H, CH2-CH3, 17-CH2-CH3), 5.82 (s, 1H, H-4) 製備實例12 17β-氰基-15β，16β-亞甲基-18a-高竣·19-去甲雄留_4_稀3明 12a. 17-氱基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-l8a_高碳·19去甲雄甾 3,5(6)-二烯 將50 g 15β，16β-亞曱基_3_甲氧基_18a_高碳_19去曱雄 留-3,5(6)-二烯溶解於860 mi二曱氧基乙烷與6〇3如第三丁 醇之混合物中，且添加180 g第三丁醇^每次添μ 許。接著在用力㈣下5丨人62.5 g對甲苯俩基甲基異氛 化物（TOSMIC)，且在室溫下攪拌混合物4小時。接著將混 合物傾人1.5公升冰_水中且以乙酸乙自旨萃取。用硫酸納乾 燥有機相且接著濃縮濾、液。無需、純化使以此方式獲得之粗 產物進一步反應。 12b.

17β-氰基-Ι5β，16β-亞甲某 1Sq f L H T基-18a-高碳·19-去甲雄甾_4_烯_3_ 闲及 17α-氰基 _15p，16p_ μ 5E τ暴_18a-高碳-19·去甲雄甾·4_ 烯·3-明 將⑺石夕膠懸浮於7.8mI二氯甲捷中，且添加Η飽和 卓酸水溶液。接著添加溶解於2…二氣甲貌中的Μ g i7-氰土 β, 6β亞甲基_3_甲氧基]&高碳Μ·去甲雄甾_ 3,5(6)·二烯，且再槐拌混合物24小時。接著藉由抽吸過濾 144887.doc -37. 201029656 掉石夕膠且用二氯甲烷洗滌，且濃縮濾液。使用己烧與乙酸 乙醋之混合物矽膠急驟層析後’使用己烷與乙醇之混合物 藉由對掌性正相上之HPLC分離差向異構17_腈。獲得溶離 份I 17α-氰基-ΐ5β，16β_亞甲基_18a-高碳_19•去甲雄留_4_烯· 3-酮且獲得溶離份Π 17β_氰基_15p，16p_亞甲基_i8a高碳_ 19-去曱雄留-4-稀_3-酮。 17P-氰基-15p，16p-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄留_4稀_3_ 酮： ^-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ=0.45 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1.13 (t, 3H, J=7.3Hz, CH3- CH2)，1.27 (m，1H), 1.37 (m，1H)，1.67 (m，2H)，182 (m， 1H)，1.87 (m，1H)，2.06 (m，1H)，2.12 (m，1H), 2 4〇 (m, 2H), 2.68 (寬雙峰，ih, J=4.4 Hz)，5.86 (s，1H，H-4) 17«-氰基-lSP，16p_亞甲基_18a_高碳-19_去曱雄错_4烯_3_ 明· WNMR (D6-DMSO) : 0.38 (m，1H)，0.72 (m，1H)，〇 91 (t, 3H, J=7.2Hz，CH3-CH2)，2_91 (寬雙峰，1H, J=4.7Hz)，5 71 (s，1H，H-4) 製備實例13 17P-氰基-15β，16ρ-亞甲基·18a•高碳_19_去甲雄甾4 6二 稀-3-網 類似於實例la中所給之程序將17j3_氰基_l5j316p亞甲 基-18a-高碳-19-去曱雄留·4_烯_3_酮轉化為二烯醇醚無 需純化類似於實例2b中所給之程序進一步處理其。得到 144887.doc •38- 201029656 17β-氰基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4,6-二烯_ 3- 酮。 W-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ=0·53 (m，1H)，1.07 (t，3H，J=7.3Hz，CH3-CH2)，1.84 (m， 1H)，1.95 (m，1H)，2.71 (寬雙峰，1H，J=4_3Hz)，5.81 (s，1H， H-4), 6.27 (m, 1H, H-6), 6.42 (m, 1H, H-7) 製備實例14 17β-氰基-6β，7β-15β,16β-雙亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄留· 4- 稀-3-明及 17p-氰基-6α，7α-15β,16ρ-雙亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄错_ 4-稀-3-明 使！7β-氰基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去曱雄留_4,6_ 二烯-3-酮類似於實例9中所給之程序反應。處理且藉由 HPLC分離得到Ι7β-氰基-6β，7β-15β，16β-雙亞曱基_i8a-高 碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮及Ι7β-氰基_6α,7α-15β,16β-雙亞 甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾_4_烯-3-嗣。 17β -氟基- 6β，7β-15β,16β-雙亞甲基_188 -高竣-19-去甲雄甾- 4-稀-3-綱： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ-0.51 (m5 1H), 0.59 (m, 1H), 1.03 (t, 3H, J=7.3Hz, CH3- CH2)，1.20 (m，1H)，1.31 (m，ih)，1.73 (m，2H), 2.09 (m， 1H), 2.15 (m, 1H), 2.20 (ms iH), 2.28 (m, 1H), 2.44 (m, 2H)，2.70 (寬雙峰，ih，J=4.4Hz)，6.13 (s，1H, Η·4) 17於-氛基-6(*，7〇1-15衫，16衫-雙亞甲基_183_高破_19_去甲雄甾_ 144887.doc -39- 201029656 4-稀-3-明 W-NMR (300 MHz，CDCl3 TMS作為内標，經選擇信號）： δ-0·48 (m，1H)，0.79 (m，1H)，0.84 (m，1H)，1〇5 (t，3H, J=7.3Hz, CH3-CH2), l.l6 (m, 1H), 1.41 (nij 1H), 2.68 (¾ 雙峰，1H，J=4.4Hz), 6.05 (s，1H，H-4) 製備實例15 17β-氰基- ΙΤα-甲基-15β，ΐ6β-亞甲基高碳·去甲雄 留-4-稀-3-闲 藉由實例10a及10b中所給之程序由1γ_氰基_15β16|3亞 曱基-3-甲氧基-18a-咼碳-19-去曱雄留_3,5 (6)-二稀得到 17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞甲基_i8a_高碳_19_去曱雄 甾-4-烯-3-酮。 W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）： 6=0.42 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.04 (t, 3H, J=7.3Hz, CH3-CH2), 1.37 (s, 3H), 5.86 (s, 1H, H-4) 製備實例16 17β-氰基-17α-甲基-15p，16p-亞甲基-18a -高碳-19-去甲雄 甾-4,6·二烯-3-酮 類似於實例2b，由17β-氰基-17α-甲基_ΐ5β，16β-亞甲基-3 -曱氧基-18 a-高碳-19-去曱雄甾-3,5 -二烯得到17戸-氰基_ 17α-曱基-1 5 β，16β-亞甲基-1 8a-向碳-19-去甲雄甾-4,6-二稀- 3 -嗣。 W-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ=0·53 (m，1H，環丙基），1.10 (m，3H，CH2-CH3)，1.43 (s， 144887.doc •40- 201029656 1H, 17-CH3), 5.84 (s, 1H, H-4), 6.30 (m, 1H, H-6), 6.46 (m, 1H, H-7) ’ 製備實例17 17β-氰基-7α，17α-雙甲基_18a_高碳_19_去甲雄甾_4烯_3-酮 類似於實例3中所給之程序，由17β-氰基-17α-甲基_18a_ 咼碳_19_去甲雄留-4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到17β_ 氰基_7α，17α_雙甲基-18a-高碳-19-去甲雄错-4-烯-3-酮。 17P_氰基-7α，17α-雙甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾·4_烯_3_ ^ 酮： !H-NMR (CDC13)： 0.88 (d, 3H, J=7.34Hz, 7-CH3), l.〇5 (m, 3H，CH2-CH3)，I.39 (s, 3H，17-CH3)，5.85 (s，1H，H-4) 製備實例18 17β-氰基-7α-乙基-17α•甲基_18a_高碳-19_去甲雄甾-4烯_ 3- 酮及17β-氰基乙基-17α-甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾- 4- 稀-3-嗣 0 類似於實例3中所給之程序，使用溴化乙基鎂替代溴化 曱基鎂由17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到Ι7β-氰基-7α-乙基-17α-曱基-18a_高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰 基-7β-乙基-17α-曱基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮》 17β-氣基-7α-乙基-17α-甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-稀-3-酮： ]H-NMR (CDCI3): 0.92 (m, 3H, 7-CH2-CH3), 1.04 (m, 3H, CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3), 5.87 (s, 1H, H-4) 144887.doc -41 - 201029656 17β-氟基-7p-乙基-17α-甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮： 'H-NMR (CDC13): 0.92 (m, 3H, 7-CH2-CH3), 1.04 (m, 3H, CH2-CH3), 1.39 (s, 3H, 17-CH3), 5.84 (s, 1H, H-4) 製備實例19 17p-氰基-17α-甲基-7α-乙烯基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17P-氰基-Ik-甲基_7p_乙烯基_18a_高碳_19去甲 雄留-4-稀_3·銅 類似於實例3中所給之程序，使用溴化乙烯基鎂替代溴 化曱基鎂由17β-氰基-17α-甲基-15β,16β-亞甲基-18a-高碳-19-去曱雄留-4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到17β-氰基-17α-曱基-7α-乙烯基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮及 17β-氰基-17α-甲基-7β-乙烯基-18a-高碳-19-去甲雄留-4-稀-3-嗣。 17P-氰基-1*7α-甲基-7α-乙烯基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-稀-3-網 ^-NMR (CDCI3): 1.05 (m, 3H, CH2-CH3), 1.36 (s, 3H, 17-CH3), 5.17 (m, 2H, CH2=CH), 5.83 (m, 1H, CH2=CH), 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17a-甲基-7P-乙烯基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-稀-3-明 !H-NMR (CDCI3): 1.05 (m, 3H, CH2-CH3), 1.35 (s, 3H, 17-CH3), 5.02 (m, 2H, CH2=CH), 5.90 (m, 1H, CH2=CH), 5.85 (s, 1H, H-4) 144887.doc -42- 201029656 製備實例20 17β-氰基-7α-環丙基-17α-甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾_4_ 烯-3-酮及17β-氰基-7P-環丙基-17〇1-甲基-18a-高碳-19-去甲 雄留-4-稀-3-明

類似於實例3中所給之程序，使用溴化環丙基鎂替代漠 化甲基鎂由17β-氰基-17α-甲基-18a-高碳-19-去甲雄留-4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到17β-氰基-7α-環丙基-17α-甲 基-18a-高碳-19-去甲雄错-4-烯-3-酮及17β-氰基-7β-環丙 基-17α-曱基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-稀-3-酮。 17β_氱基-17α-甲基-7α-環丙基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4- 烯-3-酮： !H-NMR (CDC13): 〇.〇5 (m，1H，環丙基），0.35 (m，1H，環 丙基），0.49 (m，1H，環丙基），0.59 (m，2H，環丙基），1.06 (m, 3H, CH2-CH3), 1.40 (s, 3H, 17-CH3), 5.90 (s, 1H, H-4) 17p-氰基-17a-甲基-7β-環丙基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-稀-3-嗣： W-NMR (CDC13): 0.22-0.90 (m，環丙基），1.07 (m, 3H， CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3), 5.82 (s,lH, H-4) 製備實例21 17P-氰基-17α-甲基_6α，7α-亞甲基-18a-高破-19-去甲雄甾-4-烯-3-網及17β-氰基_ΐ7α-甲基-6β，7β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 類似於實例9中所給之程序，由17β_氰基_17α·甲基_18a_ 高碳-19-去曱雄留_4,6-二烯-3-¾得到17β_氰基_17α_甲基- 144887.doc • 43- 201029656 6〇1，7〇1-亞甲基-18&-局碳_-19-去甲雄甾-4-稀-3-綱及170-氮 基-17α-甲基-6β，7β-亞甲基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3- 酮。 17p-氰基-17α-甲基-6β，7ρ-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮： W-NMR (CDC13): 0.49 (m，1H，6β，7β-亞曱基），0.59 (m， 1H，6β，7β-亞甲基），1.02 (m，3H，CH2-CH3)，1·40 (s，3H， 17-CH3)，6.12 (s，1H，H-4) 17p-氰基-17a-甲基-6α，7α-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾· 4-稀-3-嗣 1H-NMR (CDC13): 0.46 (m，1H，6口，7口 -亞曱基），ι·〇4 (m， 3H, CH2-CH3), 1.39 (s, 3H, 17-CH3), 6.05 (m, 1H, H-4) 製備實例22 17β-|1基-17α-乙基-l5P，l6p-亞甲基- iSa-高碟_i9-去甲轉 留-4·稀-3·明 22a. 17β-氰基-17α-乙基-15p，16p-亞甲基-3-甲氧基-18 a-高碳-19-去甲雄错-3,5(6)-二烯 類似於實例10a中所給之程序，使用乙基碘化物來替代 其中所使用的甲基碘化物，由17-氰基-15β，16β-亞曱基-3-甲氧基-18a-高碳-19-去甲雄留-3,5 (6)-二婦得到ΐ7β-氰基-17 α-乙基-15β，16 β-亞曱基-3-甲氧基-18 a-高碳-19-去曱雄 甾-3,5(6)-二烯。 ^-NMR (d6-DMSO): 0.39 (m, 1H), 0.94 (t, 3H, J=7.3Hz), 144887.doc -44· 201029656 1.12 (t, 3H, J=7.3Hz), 3.49 (s, 3H, -3-0-CH3), 5.25 (s, 1H, H-4), 5_31 (寬單峰，1H，H-6) 22b. 17P-氰基·17α_乙基-15p，16p-亞甲基_18a高碳-19去甲雄 留-4-稀-3·明 使17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基_3_曱氧基_18a高 碳-19-去甲雄甾-3,5(6)-二烯類似於實例1〇b中所給之程序 反應。得到17β-氰基-17α-甲基-Ι5β，16β_亞曱基_18a高碳_ 19-去甲雄留-4-烯-3-酮。 H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS作為内標，經選擇信號）. δ —0.42 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.04 (t, 3H, J=7 3Hz CH3-CH2), 1.37 (s, 3H), 5.86 (s, 1H, H-4) 製備實例23 17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基_i8a-高碳_19_去甲雄 甾-4,6-二烯-3-酮 類似於實例2b ’由17β-氰基-17α-乙基_]_5β，16β-亞曱基_ 3 -曱氧基-18 a-高竣-19-去曱雄留-3,5-二稀得到ΐ7β_氰基_ 17α-乙基-15β，16β-亞曱基- l8a-高碳-19-去甲雄留_4,6_二婦· 3-酮。 h-NMR (d6-DMSO): 0.43 (m，1H，環丙基），〇 92 (t，3H， J=7.3Hz), 1.08 (t, 3H, J=7.3Hz), 5.72 (s, 1H, H-4), 6.27 (m, 1H, H-6), 6.46 (m, 1H, H-7) 製備實例24 17β-氰基-17 α-乙基-7α-甲基-15β，16β-亞甲基·ΐ83-高破-19- 144887.doc -45- 201029656 去甲雄甾-4-稀-3-明及17β-氰基-17α-乙基-7β-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例3中所給之程序，由Ι7β-氰基-17α-乙基-15β， 160-亞甲基-18&-高碳-19-去甲雄甾-4,6-二烯-3-酮在1^1^ 分離後得到17β-氰基-17α-乙基-7α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-乙基-7β-甲基_15β，16β-亞甲基-18a-而碳-19 -去甲雄留-4 -稀-3-嗣。 氰基-17α·乙基-7α-甲基-15β，16β·亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄留-4-稀-3-酮： iH-NMR (CDC13): 0.44 (m, 1H，環丙基），0.87 (d，3H， J=7.0, 7-CH3), 1.05 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.22 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.33 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17a-乙基-7p-甲基-15β，16ρ-亞甲基-18a-高碳-19- 去甲雄留-4-烯-3·酮： W-NMR (CDC13): 0.51 (m，1H，環丙基），2.18-2.31 (m， 2H), 2.38 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 5.82 (s, 1H, H-4) 製備實例25 17P-氰基-7(1，17(£-雙乙基-15於，16?-亞甲基-183-高碳-19-去 甲雄甾-4-稀-3-酮及17β-氰基-7β，17α-雙乙基·15β，16ρ-亞曱 基-18a-高碳-19-去甲雄甾·4·烯-3-酮 類似於實例3中所給之程序，使用溴化乙基鎂替代漠化 甲基鎂由17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基-18a-高碳_19_ 144887.doc -46- 201029656 去曱雄错-4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到17β-氰基-7α，17α-雙乙基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-7β，17α-雙乙基-15β,16β-亞曱基-18a-高 碳-19-去曱雄甾_4-烯-3-酮。 17p-氰基-7(*-，17〇[-雙乙基-153，16释_亞甲基_183-高碳-19-去 甲雄留_4_烯-3-明： W-NMR (CDC13): 0.45 (m，1H，環丙基），0.92 (t，3H， J=7.34, -CH2-CH3)，1.04 (t，3H，J=7.34, -CH2-CH3)，1.21 (t， 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.40 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 5.87 (s, 1H, H-4) 17β-氰基-7β，17α-雙乙基-15p，16p-亞甲基-18a-高碳-19-去 甲雄留-4-稀-3-嗣： h-NMR (CDC13): 0.51 (m，1H，環丙基），0.92 (t，3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.03 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.20 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 2.61 (m, 1H), 5.84 (s, 1H, H-4) 製備實例26 17P-氰基-17α-乙基-ΐ5ρ，ΐ6β-亞甲基-7α-乙烯基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-稀-3-酮及 17β-氟基-17α-乙基_15ρ，16β_亞甲基_7p_乙烯基_18a_高碳-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 類似於實例3中所給之程序，使用溴化乙烯基鎂替代溴 化曱基鎮由17β-氰基-17α•乙基_15β,16β_亞曱基_18a_高碳_ 19-去甲雄甾-4,6·二烯-3-酮在HPLC分離後得到Ι7β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基_7α-乙烯基-18a-高碳-19-去甲雄 144887.doc •47· 201029656 甾-4-烯_3_酮及17β·氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-7β-乙 烯基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮。 17卜氟基-17α-乙基-15β，16ρ-亞甲基-7α-乙烯基-18a-高碳_ 19-去甲雄留-4-烯-3-酮： h-NMR (CDC13): 0.45 (m，1H,環丙基），1.05 (t，3H， J=7.28，-CH2-CH3)，1.20 (t，3H，J=7.28，-CH2-CH3)，2.13 (m，1H), 2.28 (m，2H), 2.43 (m，1H)，2.52 (m，1H)，2.64 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.14 (m, 1H, CH2=CH), 5.18 (m, 1H, CH2=CH), 5.82 (m, 1H, CH2=CH), 5.87 (s, 1H, H-4) 17p-氰基-17a-乙基·15β，16β-亞曱基-7p-乙烯基-18a-高碳_ 19-去甲雄留-4-烯·3-酮： W-NMR (CDC13): 0.40 (m，1Η，環丙基），1.04 (t，3Η, J=7.28, -CH2-CH3), 1.18 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 4.98 (m, 1H, CH2=CH), 5.05 (m, 1H, CH2=CH), 5.85 (s, 1H, H-4), 5.90 (m, 1H, CH2 = CH) 製備實例27 17P-氰基_7α-環丙基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基-18a-高碟_ 19-去甲雄留-4·烯-3-酮及17β·氰基-7β-環丙基-17α-乙基_ 15p，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-嗣 類似於實例3中所給之程序，使用溴化環丙基鎂替代漠 化甲基鎂，由17β-氰基-17α-乙基-15β,16β·亞曱基_i8a-高 碳-19-去甲雄错-4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到πβ-氰 基-7〇1-環丙基-17〇1-乙基-153，160-亞甲基-18&-高碳-19-去曱 雄甾-4·烯-3-酮及17β-氰基-7β-環丙基-17α-乙基_ΐ5β，16β- 144887.doc •48· 201029656 亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮。 17β-氰基-7α-環丙基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯-3-酮： JH-NMR (CDC13)： 0.06 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), 0.42 (m, 1H)，0.48 (m, 1H)，0.58 (m，2H)，1.06 (t，3H，J=7.28, -CH2-CH3), 1.23 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 1.89 (m, 1H), 1.97(m, 2H), 5.90 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-7P-環丙基-17a-乙基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-® 19-去甲雄留-4-烯-3-酮： ^-NMRCCDCU)： 0.28 (m, 2H), 0.45 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.79 (m，1H)，0.92 (m，1H)，1.06 (t, 3H，J=7.28, -CH2-CH3)， 1.21 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 2.40 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 5.90 (s, 1H, H-4) 製備實例28 17p_ 氣基-17α-ζ* 基-6α，7α-15β，16β-雙亞甲基-18a-高破-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-乙基-6β，7β-15ρ，16ρ- 9 雙亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例9中所給之程序，由ιγβ·氰基-17α-乙基_15β， 16β-亞甲基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4,6-二烯-3-酮在HPLC 分離後得到17β-氰基-17α-乙基-6α,7α-15β,16β-雙亞曱基_ 18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-乙基-6β，7β-15β，16β-雙亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-稀-3- 酮0 17P-氰基-17α-乙基-6α，7α-15ρ，16β-雙亞甲基-18a-高碳-19- 144887.doc -49· 201029656 去甲雄留-4-烯-3-酮： !H-NMR (CDC13): 0.47 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 1.04 (t, 3H, J = 7.15, -CH2-CH3)5 1.21 (t, 3H, J=7.33, -CH2-CH3), 2.27 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 6.04 (s, 1H, H-4) 17释-氰基-17<*-乙基-叫，7择-15择，16好-雙亞甲基_183-高破-19-去甲雄留-4-稀-3-嗣： ^-NMR (CDCI3): 0.50 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 1.02 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3)5 1.22 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.31 (m，1H)，2.16 (m，2H), 2.29 (m，ih)，2.43 (m, 1H), 6.12 (s， ® 1H, H-4) 製備實例29 17卜It基-7α’17α·雙甲基_lsp，16p亞甲基18a高碳i9去 甲雄留-4-烯-3-酮 類似於實例3中所給出之，w 1 ω η 114 <裎序由17β-氰基-17α-曱基·15β,

16β_亞曱基·18&-高破_19、去甲雄留-4,6-二烯-3-S^HPLC 分離後得到1m7a’‘雙甲基·15β，導亞甲基_18a-高碳-19-去曱雄留-4-婦-3-詞。 17P-IL 基-7α，17α-雙甲暮 l~lsP，16p-亞甲基-18a-高碳-19-去 甲雄留-4-烯-3-酮： !H-NMR (CDCI3): 0.44 ^ (m，1H，環丙基），0.89 (d，3H， J=7.34Hz, 7-CH3), l.〇5 ’， 3H, CH2-CH3), 1.39 (s, 3H, 17-CH3), 5.87 (s, 1H, H-4) 製備實例3❶ 17β -氣基- 7α·乙基-17α-甲基 -15Ρ，16β·亞甲基-18a_ 高碳-19- 144887.doc ·5〇· 201029656 去甲雄留-4-烯-3-酮及17β-氰基-7β-乙基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a_高碳-19-去甲雄留**4-稀-3-明 類似於實例3中所給之程序，使用溴化乙基鎂替代溴化 甲基鎂，由17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳_ 19-去曱雄留-4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到17β-氰基_ 7α-乙基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基-18a-高碳-19-去甲雄崔_ 4_烯-3-酮及17β-氰基-7β-乙基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基_ 18a-南碳-19-去甲雄错-4-稀-3-酮。 17β-氰基-7α-乙基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄留-4·稀-3-明 1H-NMR (CDC13): 0.44 (m，1H，環丙基），0.93(111,311，7- CH2-CH3), 1.04 (m, 3H, CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3), 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-7p-乙基-i7a_甲基_15p，16p-亞甲基_18a•高碳_19 去甲雄f -4-稀-3-阑： W-NMR (CDC13): 〇·51 (m，1H，環丙基），0.94(111，3只，7-CH2-CH3), 1.05 (m, 3H, CH2-CH3), 1.37 (s, 3H, 17-CH3), 5.85 (s, 1H, H-4) 製備實例31 17p-|l基-17α-甲基_7α乙烯基_15p，16p_亞甲基_18a_高碳 19-去甲雄甾·4-烯-3-酮及17P-氰基-17α-甲基-7β-乙烯基_ 15P，16Ρ-亞甲基-i8a-高碳_19·去甲雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例3中所給之程序，使用溴化乙烯基鎂替代演 化甲基鎂，由17β·氰基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基_i8a_高 144887.doc -51 - 201029656 碳-19-去曱雄留-4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到ΐ7β-氰 基-17α-甲基-7α-乙烯基-15β,16β-亞曱基-18a-高碳-19-去甲 雄甾_4_烯-3-酮及17β-氰基-17α-甲基-7β-乙烯基_ΐ5β，16β-亞曱基-18a-向碳-19-去甲雄留-4-稀-3-嗣。 17β-|1ι基-17α-甲基-7α-乙稀基-15β，16β-亞甲基_i8a-高碳_ 19-去甲雄甾-4-烯-3-嗣： W-NMR (CDC13): 0.44 (m，1H，環丙基），ι·05 (m，3H， CH2-CH3), 1.37 (s, 3H, 17-CH3), 5.17 (m, 2H, CH2=CH), 5.83 (m, 1H, CH2=CH), 5.88 (s, 1H, H-4) 17?-氰基-17<*-甲基-7於-乙稀基-15释，16释-亞甲基-183-高破-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮： ^-NMR (CDC13): 0.40 (m，1H，環丙基），i.06 (m，3H， CH2-CH3), 1.36 (s, 3H, 17-CH3), 5.03 (m, 2H, CH2=CH), 5.90 (m, 1H, CH2=CH), 5.86 (s, 1H, H-4) 製備實例32 17?-氰基-7〇1-環丙基-17〇[-甲基-15科，16衫-亞甲基-183-高破-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17P-氰基·7β-環丙基_17α-甲基_ 15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-明 類似於實例3中所給之程序，使用溴化環丙基鎂替代溴 化曱基鎂由17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基-18a·高碳· 19-去曱雄留·4,6-二烯-3-酮在HPLC分離後得到17β-氰基-7α-環丙基-17α-甲基_15β，16β-亞甲基_18a_高碳-19_去甲雄 锡-4-烯_3_酮及Ι7β-氰基-7β-環丙基-17α·甲基-15β,16β-亞 甲基-18a·高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮。 144887.doc -52· 201029656 17P-氰基-17α-甲基-7α-環丙基-15ρ，16β-亞甲基-18a-高碳_ 19-去甲雄甾-4-稀-3-_ : ^-NMR (CDC13): 0.07 (m，1H，環丙基），0.35 (m，1H，環 丙基），0.41 (m，1H，環丙基），0.50 (m，1H，環丙基），0·59 (m，2Η，環丙基），1.〇7(〇1，311，（：112-(：113)，1.40(3,311，17-CH3), 5.90 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17ot-甲基-7p-環丙基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄留-4-烯-3·酮： W-NMR (CDC13): 0.22-0.90 (m,環丙基），1·06 (m，3Η， CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3), 5.82(s, 1H, H-4) 製備實例33 17β-氰基-17α-甲基-6〇1,7(1-亞甲基-15好，16於-亞甲基-183-高 碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17卜氰基-17α-甲基-6p，7p-亞 甲基-15β，16Ρ-亞甲基-18a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例9中所給之程序，由17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4,6-二烯-3-酮得到 17β-氰基-17α-甲基-6α，7α-亞甲基-15β，16β-亞甲基-18a-高 碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-曱基-6β，7β-亞 曱基-15β，16β-亞甲基-18a-高碳-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮。 17衫-氰基-17〇1-甲基-6〇1，7〇1-亞甲基-15衫，16贤-亞甲基-183-高 碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮： W-NMR (CDC13): 0.47 (m，1H，6α，7α-亞曱基），1.05 (m， 3H, CH2-CH3), 1.40 (s, 3H, 17-CH3), 6.06 (m, 1H, H-4) 17P-氰基-17a-甲基-6ρ，7β-亞甲基-15p，16卜亞甲基_18a-高 144887.doc ·53· 201029656 碳-19-去甲雄留-4-烯-3-嗣： 1H-NMR (CDC13): 0.49 (m，1H，6β，7β-亞曱基），〇 6〇 (m， 1H，6β,7β-亞甲基），1.03 (m，3H，CH2-CH3)，ΐ·4〇 (s，3H， 17-CH3), 6.13 (s, 1H, H-4) 製備實例34 4-氣-17β-氰基-17 α-甲基-15β，16β-亞甲基_i8a-高碟_19_去 甲雄留-4-烯-3-酮 將100 mg 17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基_18a_高碳_ 19-去曱雄锡-4-烯-3-酮溶解於1 m卜比啶中且冷卻至。添 加42 μΐ硫醯氣後，在此溫度下攪拌混合物1 5小時。與飽 和碳酸氫鈉水溶液、水及乙酸乙酯混合後，分離各相，且 用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。用硫酸鈉乾燥有機 相且過濾且接著濃縮。得到4-氯-Ι7β-氰基_17α_甲基_ 150，16择-亞曱基-18&-高碳-19-去甲雄甾_4-稀_3-酮。 4-氣-17β-氱基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基_j8a•高破_19去 甲雄留-4-烯-3-酮： 'H-NMR (CDC13)： 0.44 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J=7.35, -CH2-CH3), 3.43 (m, 1H) 製備實例35 17β-氰基-3-羥基亞胺基-17α-甲基-Ι5β，16ρ_亞甲基_183_高 碳-19-去甲雄留-4-烯 將100 mg 17β-氰基-17α-曱基-15β，ΐ6β-亞曱基_i8a-高碳-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮溶解於1 m卜比啶中，且添加34.5 mg 羥基胺鹽酸鹽。在125°C浴溫度下攪拌一小時後，使批次 144887.doc -54 201029656 在水與乙酸乙酯之間分配。以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌 有機相，經硫酸鈉乾燥且過濾，且濃縮濾液。得到肟之 E/Z混合物形式之17β-氰基-3-羥基亞胺基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基-18a-高碳_19_去曱雄甾_4_稀。 氰基-3-羥基亞胺基_17α_甲基_15p，16p_亞甲基_183_高 碳-19-去甲雄留-4-烯： H-NMR (CDCU): 0.41 1H), 1.03 (t, 3H, J=7.35, -CH2- ❹

匸113)’1.36(3，3^1，-(：113)，5.91及6.58(在各情況下3，共同 1H，H-4) 根據本發明，現已發現PCT/EP2〇〇8/〇〇4428中 學通式1之化合物亦適於陰道内或子宮内投與。此可使用 生理上可接夂之溶液實現，諸如水溶液或油溶液，具有或 不具有適合增溶劑、分散劑或乳化劑。適合油為例如花生 油棉籽油、蓖麻油或芝麻油。選擇不限於此等實例。 為進行陰道内或子宮内投藥’可能使用特H统諸如 陰道内系統（例如陰道s，VRS)或子宮内系統（IUS)，其在 長時&(例如1、2、3、4或5年）内自貯器釋放本發明活性物 質。 可提及之子呂内系統之代表性實例為MIRENA®。此為 來自BAYER SCHERING pHARMA ag之釋放左快諾孕嗣之 T形子宮内系統。 2樂另外可能經由由惰性載體材料（諸如生物可降解聚 :::成聚碎氧聚合物)組成之經植入之供給系統。此 ’統以雙控方式在長時段(例如3個月至3年)内釋放 144887.doc •55· 201029656 活性物質且經皮下植入。 本發明調配物例如自IUS每天釋放與每天口服劑量相當 之量。避孕製劑中口服使用之劑量應為每天001至10 mg °經則症狀治療中之每天劑量為約0」至2〇 mg。 本發明調配物例如自IUS每天释放〇〇〇5至1〇 mg之量的 通式1化合物。 可使用本發明系統來投與雌激素以及通式1化合物。 可能考慮合成雌激素（較佳乙炔基雌二醇，亦可為雌醇 甲_)作為用於避孕製劑之雌激素。 雌激素以對應於1〇1至〇 〇4 與。 mg乙炔基雌二醇之日劑量投 货經則、近停經期及停經後症 的雌激素，尤其為雌二醇或其 結合雌激素（CEE=經結合馬雌 雌激素當然主要用作治療停經前、 狀及激素替代療法之藥物中的雌激素 酯，例如戊酸雌二醇或者經結合 因此， 因此，本發明係關於化學通式玉之 19-去甲雄错-4-烯衍生物 17β-氰基-18 a-高碳-

R4 R6a R6b (1) 144887.doc 201029656 其中 Z 選自包含〇、兩個氳原子、NOR及NNHS02R之 群’其中R為氫或烷基， R 為氳或鹵素， 此外： R6a’ R6b共同形成亞甲基或丨，2_乙二基或Rea為氫且R6b 選自包含氫、甲基及羥基亞甲基之群，且 ❹

R 選自包含氫、CVC4烷基、C2-C3烯基及環丙基 之群， 或： R 為氫且尺❶與117共同形成亞甲基或被省略而在 C6與C7之間形成雙鍵， r9’R]g為氫或被省略而在C9與cio之間形成雙鍵， R ’ r16為氫或共同形成亞甲基，

Rl7選自包含氫、Ci-C4烷基及烯丙基之群， 其 ^ 取代基R4、R6a、R6b、r7、Rl5、r16 及r17中至少一 者不等於氫，mR7被省略而在。6與。7之間形成雙鍵 或被省略而在C1與C2之間形成雙鍵， 及其溶劑合物、水合物、立體異構體、非對映異構體、 對映/、構體及鹽於製備通式i化合物之非口服供給型式藥 物之用途。 ' 據本發月通式1化合物較佳以子宮内系統或陰道環 投與。根據本發明進-步之實施例，通式1化合物之投鱼 亦可藉由採用植入供給系統。 /、 144887.doc -57- 201029656 在進一步實施例中，在待根據本發明使用之通Si之氰 基-18a-高碳-19-去甲雄甾_4_稀衍生物中， R15與R16共同形成亞曱基， Z選自包含Ο、NOH及NNHS02H之群， z表示〇， R4為氫或氣， R0a，R6b共同形成丨，^乙二基或在各情況下為氫， R7選自包含氫及甲基之群， R6b與R7共同形成亞曱基，及/或 R17選自包含氫及甲基之群。 本發明另外關於非口服之供給型式藥物，其包含至少一 種通式1化合物作為活性物質。 局部投藥為（例如）子宮内或陰道内投與至少一種通式i 化&物，且相應醫藥投與形式為例如子宮内系統（lus)或 陰道環（IVR)。 作為醫藥投與形式之子宮内系統或陰道環為熟習此項技 術者熟知。可提及之子宮内系統為（例如）來自Bayer

Schering Pharma AG之產品Mirena® ’且可提及之陰道環為 產品NUvaring®。根據本發明非口服投與通式1化合物可類 似於以上提及之產品，且通式1化合物之醫藥投與形式相 應地可以類似方式利用’諸如產品Mirena®& Nuvaring®。 以下實例用以更詳細說明本發明： 實例 將易於子宮内植入且由生物可降解聚合物或合成聚矽氧 144887.doc 201029656 聚合物（由按適當聚合物-活性物質混合比之含活性物質之 核心組成，周圍環繞聚合物膜以確保所要的每天釋放比 率）構成之惰性供給系統引入大鼠子宮内腔中。事先切除 、雌性動物之卵巢且以雌二醇預處理三天。使長度不同（5_2〇 mm)且直徑受限（11至2 mm)之植入物在大鼠子宮内保持* 至14天之間，以基於不同組織之各種參數研究所釋放活性 物質之局部及全身妊娠相關作用。量測以下參數：”基於 φ +宮重量、組織學上可偵測上皮高度及助孕素調控標記物 基因（例如IGFBP-1)表現，對子宮之局部妊娠相關作用；2) 基於助孕素調控標記物基因（例如RankL)表現，對乳腺之 全身妊娠相關作用；3)基於LH含量（雌激素誘導之LH含量 . 升高降低）對垂體之全身性妊娠相關作用。 通式1化合物在子宮中顯示顯著妊娠相關作用，其與使 用含左块諾孕酮之供給系統（諸如Mirena⑧）之相應治療相 當。 ❹ 144887.doc •59-

Claims (1)

1. 201029656 七、申請專利範圍： 1. 一種化學通式1之17β-ϋ« 1Sq A P乱丞-18a-兩碳_19_去曱雄甾·4_烯 衍生物之用途，

   N

   選自包含〇、兩個氫原子、NOR及NNHS02R 4 之群，其中R為氫或CVC4烷基， r4 為氫或鹵素，

   此外： n 6a d 6b 共同形成亞甲基或丨，2-乙二基或R6a為氫且 7 尺選自包含氫、甲基及羥基亞甲基之群，且 選自包含氫、c〗-c：4烷基、C2_C3烯基及環丙 基之群， 或·· R6a為氫且尺615與仗7共同形成亞甲基或被省略 而在c6與c7之間形成雙鍵， R9，R丨0 毛鉍丄 為虱或被省略而在C9與之間形成雙鍵， 144887.doc 201029656 Rl5 ’ R16為氫或共同形成亞甲基， R 選自包含氫、Ci-C^烷基及烯丙基之群， 其中取代基R4、R6a、R6b、R7、R15、R16及R17中至少 一者不等於氫，或R6b及R7被省略而在c6與C7之間形成雙 鍵或被省略而在C1與C2之間形成雙鍵， 及其溶劑合物、水合物、立體異構體、非對映異構 體、對映異構體及鹽於製備具有該通式1化合物之非口 服供給型式藥物。 2. 如請求項1之用途，其係用於製備子宮内系統。 3. 如請求項1之用途，其係用於製備陰道環。 4. 如請求項1之ΐ7β-氰基_i8a_高碳_19_去甲雄留_4_烯衍生 物之用途’其特徵在於尺15與尺!6共同形成亞曱基。 5. 如請求項1之17β-氰基_1 8a-高碳-19-去甲雄留_4-烯衍生 物之用途，其特徵在於z選自包含〇、n〇h&nnhs〇2h 之群。 6·如請求項1之17β-氰基-l8a_高碳-19_去甲雄留_4烯衍生 物之用途，其特徵在於Z表示 7. 如凊求項1之17β-氰基-18a-高碳-19-去甲雄甾_4_烯衍生 物之用途，其特徵在於R4為氫或氣。 8. 如凊求項1之17β-氰基-18a-高碳-19-去曱雄甾_4_烯衍生 物之用途，其特徵在於R6、共同形成^·乙二基或在 各情況下為氫。 9. 如請求項1之17β_氰基-18a-高碳-ΐ9·去曱雄留_4烯衍生 物之用途，其特徵在於R7選自包含氫及曱基之群。 144887.doc 201029656 .如請求項氰基]8a_高碳心去甲雄留_4稀衍生 物之用途，其特徵在於厌心與尺7共同形成亞曱基。 11·如„月求項1之ββ_氰基-18a高碳_19·去曱雄甾心烯衍生 物之用途，其特徵在於R17選自包含氡及曱基之群。 12.如啼求項1之17卜氰基_18a_高碳·19去曱雄甾烯衍生 物之用途，其係用於製備口服避孕及治療停經前、近停 經期及停經後症狀之藥物。 13·如叫求項12之用途，其特徵在於該藥物具有妊娠相關及 抗鹽皮質激素作用。 14種仏、.Ό型式藥物，其包含至少一種如請求項1之通式1 β氰基-18a-鬲碳_19_去甲雄甾_4_烯衍生物，其特徵 在於其適於非口服投與通式1化合物。 15. 如凊求項14之藥物，其特徵在於其為子宮内系統。 16. 如吻求項14之藥物，其特徵在於其為陰道環。

   17. 如請求項14至16中任-項之藥物，其另外含有至少一種 雌激素。 18. 如”青求項17之藥物，其特徵在於該雖激素為乙炔基雄二 醇。 19.如明求項17之藥物，其特徵在於該雌激素為天然雌激 素。 。月求項19之藥物’其特徵在於該天然雌激素為雌二 醇。 21.如4求項19之藥物，其特徵在於該天然雌激素為戊酸雌 二醇〇 144887.doc 201029656 22.如請求項19之藥物，其特徵在於該天然雌激素為經結合 之雌激素。

   144887.doc 201029656 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   144887.doc