TW201024303A - Compounds for the treatment of inflammatory disorders - Google Patents

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201024303 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於新穎乙内醯脲衍生物，其可抑制 基質金屬蛋白酶（MMP)、去整合素及金屬蛋白酶（ADAM) 及/或腫瘤壞死因子α轉化酶（TACE)，且在此期間防止腫瘤 壞死因子a(TNF-a)釋放，包含該等化合物之醫藥組合物及 使用該等化合物之治療方法。 本申請案主張2008年9月24曰申請之美國臨時申請案第 61/099,732號之優先權，其係以引用的方式全部併入本文 中。 【先前技術】 骨關節炎及類風濕性關節炎（分別為OA及RA)為特徵在 於軟骨表面局部侵蝕的關節軟骨之破壞性病症。研究結果 已展示患有OA之患者的股骨頭之關節軟骨與對照相比， 具有例如降低之經放射性標記硫酸鹽之併入，此表明OA 中必然存在增強之軟骨降解速率（Mankin等人J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434)。哺乳動物細胞中存在四種類別 之蛋白質降解酶：絲胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸及金屬蛋 白酶。可獲得之證據支持以下觀點：金屬蛋白酶負責OA 及RA中關節軟骨之細胞外基質之降解。增加之膠原酶及 基質溶素活性已見於0A軟骨，且該活性與病變嚴重程度 有關（Mankin 等人 Arthritis Rheum. 21，1978，761-766 ; Woessner等人 Arthritis Rheum. 26，1983，63-68及 Ibid. 27, 1984，3 05-312)。另外，已鑑別出提供可見於RA及OA患者 143344.doc 201024303 的特異性蛋白聚糖裂解產物之聚蛋白聚糖酶（新鑑別之金 屬蛋白酶）（Lohmander L. S.等人Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22)。 已暗示金屬蛋白酶（MPs)為哺乳動物軟骨及骨骼破壞中 之關鍵酶。可預期該等疾病之發病可以有利方式藉由投與 MP抑制劑改進（參見Wahl等人Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP，San Diego, 1990)。 MMPs為超過20種不同酶之家族，涉及結締組織（包括蛋 白聚糖及膠原蛋白）之非受控分解中重要的多種生物過程 中，導致細胞外基質之再吸收。此為諸如RA及OA，角 膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉移或侵襲；牙周病及骨病的許 多病理學病狀之特徵。通常，此等分解代謝酶之合成程度 以及細胞外活性程度經由諸如α-2巨球蛋白及TIMPs(MPs之 組織抑制劑）之特異性抑制劑之作用嚴格調節，該等抑制 劑與MMPs形成無活性複合物。 腫瘤壞死因子a(TNF-a)為細胞相關之細胞激素（cytokine) ， 由 26 kDa前驅體形式 加工成 17 kd活性形 式。#名 Black R.A. 「Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme」Int J Biochem Cell Biol. 2002年 1月；34(1):1-5及 Moss ML, White JM, Lambert MH, Andrews RC.「TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery」Drug Discov Today. 2001 年4月1日；6(8):417-426，各以引用的方式併入本文中。 TNF-ct已顯示在免疫及發炎反應中起關鍵作用° TNF-a 之不當或過度表現為包括RA、克羅恩.氏病（Crohn's 143344.doc 201024303 disease)、多發性硬化症、牛皮癬及敗血症的許多病症之 特點。已顯示抑制TNF-α產生在許多發炎病症之臨床前模 型中有利，使得抑制TNF-α產生或信號傳導成為開發新穎 消炎藥物之有吸引力目標。 類似於急性感染及休克期間所觀察到之現象，TNF-α為 發炎、發燒及急性期反應之人類及動物中之主要介體。已 展示過量TNF-α致命°阻斷TNF-α與特異性抗體之作用可 有利於多種病狀’包括諸如RA之自體免疫病症（1?61(111^11等 人，Lancet，（1994) 344，1105)、非胰島素依賴型糖尿病 (Lohmander L· S.等人 ’ Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22) 及克羅恩氏病（Macdonald T.等人，Clin. Exp. Immunol. 81 (1990) 301)。 因此，抑制TNF-α產生之化合物對於治療發炎疾病而言 具有治療重要性。近來，已展示諸如TACE之金屬蛋白酶 能夠將TNF-α由無活性轉化成活性形式（Gearing等人 Nature, 1994, 3 70, 555)。由於已在特徵亦在於MMP介導之 組織降解的數種病狀中注意到TNF-α之過量產生，因此抑 制MMP與TNF-α產生之化合物在涉及兩種機制之病症中亦 可具有特定優勢。 一種抑制TNF-a之有害作用的方法係在酶TACE可將 TNF-a加工成其可溶性形式之前抑制酶TACE。TACE為第I 型膜蛋白之ADAM家族之成員，且介導各種膜錨定信號傳 導及黏著蛋白之胞外域脫落（ectodomain shedding)。由於 TACE在由「柄（stalk)」序列裂解TNF-α且因此釋放可溶性 143344.doc 201024303 形式之TNF-α蛋白質中之作用，因此其在研究包括發炎病 症之數種病症中愈發重要（Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34, 1_5)。 存在許多揭示以氫草醯胺酸酯、磺醯胺、乙内醯脲、羧 酸酯及/或内醯胺為主的MMP抑制劑之專利及公開案。 1^ 6,677,355及1；8 6,534,491(82)描述為氧肟酸衍生物及 MMP抑制劑之化合物。 US 6,495,565揭示為MMP及/或TNF-α之潛在抑制劑的内 醯胺衍生物。 PCT 公開案 WO 2002/074750、WO 2002/096426、WO 20040067996、WO 2004012663、WO 200274750及WO 2004024721 揭示為潛在MMP抑制劑之乙内醯脲衍生物。 PCT公開案 WO 2004024698及 WO 2004024715揭示為潛 在MMP抑制劑之磺醯胺衍生物。 PCT 公開案 WO 2004056766、WO 2003053940 及 WO 2003053941亦描述潛在TACE及MMP抑制劑。 PCT公開案 WO 2006/019768、WO 2007/084415、WO 2007/084451 及WO 2007/084455涉及為TACE抑制劑之乙内醯脲衍生 物。 在此項技術中存在對可適用作消炎化合物及軟骨保護治 療劑之MMP、ADAM、TACE及TNF-a抑制劑之需要。抑制 TNF-a、TACE及或其他MMP可防止該等酶降解軟骨，藉 此減輕Ο A及RA以及許多其他自體免疫病症之病理學病 狀0 143344.doc -10· 201024303 【發明内容】

在許多實施例中，本發明提供新穎類別之作為TACE、 TNF-α、MMP、ADAM、聚蛋白聚糖酶或其任何組合產生 之抑制劑的化合物，製備該等化合物之方法，包含一或多 種該等化合物之醫藥組合物，製備包含一或多種該等化合 物之醫藥調配物之方法，及使用該等化合物或醫藥組合物 治療、預防、抑制或改善一或多種與TACE、聚蛋白聚糖 酶、TNF-a、MMP、ADAM或其任何組合相關的病症之方 法。 在一實施例中，本申請案揭示一種由式（I)表示之化合 物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代或 經R2或-OR3取代，其中R2為Η或i基且R3為Η或烷基； Τ為芳基或雜芳基，其如所示經R4、R5及R6取代； X係選自由以下組成之群：-S-、-Ο-、-s(o)2-、-S(O)-、 -(CR82)P_及-N(R’）-; 143344.doc 201024303 P為1至3 ; R’係選自由以下組成之群：H、縣及芳基； R係選自由以下組成之群：Η、烷基、環烷基、環烯 基雜環基、雜環稀基、芳基、雜芳基、_c卜⑺烧基、 _C(一〇)環烧基、_C(=0)雜環基、_c(=o)芳基、-c(=0)雜芳 基c(-〇)〇-烷基、_c(=〇)〇環烷基、_c(=〇)〇雜環 基、-c(-〇)〇-芳基&_c(=〇)〇·雜芳基；

Rl係選自由以下組成之群：H及-C(R7)2-(Q)nR9 ; R:係選自由以下組成之群：H、烷基及鹵素； R及R為在相鄰碳原子上之取代基，其中R5及R6與其所 連接之碳原子-起形成[個五員至W祕基、環稀 基、雜環基或雜環縣；其中該第-個五^人員環烧 基、環稀基、雜環基或雜環稀基在同一碳原子上含有兩個 基團，且該等基團與其所連接之碳原子一起形成第二個五 員至八員環烷基、環烯基、雜環基或雜環烯基；其中該視 情況具有該第二個五員至八員環烷基、環烯基、雜環基或 雜環烯基之第一個五員至八員環烷基、環烯基、雜環基或 雜環烯基未經取代或經1至4個rig部分取代； R各自獨立地選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R8各自獨立地選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R9係選自由以下組成之群：H、烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、-C(=0)N(R】2)2、_C卜〇)·烷基、c(=〇)環烷基、 C(=0)-雜環基、-C(=0)-芳基、_c(==〇)雜芳基、_c(=〇) 〇_ 烷基、-c(=o)-o-環烷基、_(：(=〇)·〇 雜環基、_c(=〇) 〇 芳 143344.doc •12· 201024303 基、-C(=0)-0-雜芳基、-P(=〇)(-〇H)2、-Ρ(=〇)(_〇·垸 基）2，其中當任一上述R9基團中之該「環烷基」、「雜環 基」、「芳基」或「雜芳基」在相鄰碳原子上各自含有2個 基團時，該等基團可視情況與其所連接之碳原子一起形成 五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基環； R10各自獨立地選自由以下組成之群：氰基、確基、 -0C(0)Ru、-C(Ru)=N-ORn、-OR"、-SR11、-N(R")2、_S(〇)R"、 -S(0)2Ru ' -N(Rn)S(0)2Rn ' -N(Rn)-C(0)-Rn ^ -N(Rn)-C(0)-® N(Rn)2 ' -N(Rn)-C(0)-0Rn ' -0C(0)N(Ru)2 > -C(0)N(Rn)-S(0)2Rn ' -S(0)2N(RU)-C(0)-Rn > -C(0)N(Rn)C(0)Rn > -C(0)N(Rn)C(0)NRn ' -S(0)2N(Rn)2 ' -N(R11)-C(=NR11)-N(R11)2 n -NCR^VCPN-CInO-NCR11)〗、-|| 烷氧基、_c(〇)〇rii、 -C(0)Rn、-C(0)N(Rn)2、-素、烷基' _ 烷基、芳基、雜 芳基、雜環基、雜環烯基、環烯基及環烷基，其限制條件 為在任_一該R中無相鄰雜原子； φ κ各自獨立地選自由以下組成之群：Η、烷基、環烷 基、i烷基、羥基、雜環基、芳基及雜芳基； Q係選自由以下組成之群：_NR12_、_〇、_s、_s(〇)及 -S(0)2-; R12各自獨立地選自由H及烷基組成之群；及 η為0或1。 在另實施例中，本申请案揭示一種由式（II)表示之化 合物： 143344.doc -13- 201024303 Ο

式（π) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物其中： Τ為芳基或雜芳基，其各白 曰如所示經m個R5取代基取代； X係選自由以下組成之群. 吁.'s·、-〇-、-s(o)2-、-S(o)… -(CR62)p-及-N(R’)·； p為1至3 ; R，係選自由以下組成之群：Η、烧基及芳基； R係選自由以下組成之群m、㈣基、環缚 基、雜環基、雜環烯基1基、雜芳基、·c(=〇)院基、 -c(=0)環烧基、·(：(=〇)雜環基、_c(=〇)芳基、_c㈣雜芳 基、-c(=o)o-烷基、_Cp〇)〇環烷基…c(=〇)〇雜環 基、-c(=o)o-芳基及_C(==〇)〇雜芳基； R係選自由以下組成之群：H&_c(R6)2 (Q)nR7 ; R2係選自由以下組成之群：H、烷基及鹵素； R及R4為在相鄰碳原子上之取代基，其中尺3及R4與其所 連接之碳原子一起形成第—個五員或六員雜芳基，其未經 取代或經一或兩個獨立地選自由烷基及環烷基組成之群的 取代基取代； R5係選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜環基、芳 143344.doc •14- 201024303 基及雜芳基； R6各自獨立地選自由以下相士、 組成之群：H、烷基及芳基； R係選自由以下組成之群：Η Η烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、-C(=0)N(R8)2、_c〇= υ)-烷基、C(=〇)-環烷基、 c(哪雜環基、-c(=0)-芳基、今ο)雜芳基、_c(哪0-烷基、-c(=〇)-o-環院基、c(=〇) 〇雜環基、_c(=〇) 〇-芳 基、-c(=o)-o-雜芳基、_p(=〇)( 〇H)2、_ρ(=〇)( 〇·烷 基）2，其中當任一上述R9基團中之該「環烷基」、「雜環 基」、「芳基」或「雜芳基」在相鄰碳原子上各自含有2個 基團時，該等基團可視情況與其所連接之碳原子一起形成 五員或六員環烧基、芳基、雜環基或雜芳基環； R8各自獨立地選自由Η及烷基組成之群； Q係選自由以下組成之群：-NR8-、-〇-、-s-、-S(O)-及 -S(0)2-; η為0或1 ;且 m為 0-3。 在另一實施例中，本申請案揭示一種由式（m)表示之化 合物： 〇

143344.doc 15- 201024303 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環B為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代或 經烷氧基取代； T及V中之至少一者存在； T不存在或存在，且若存在則係選自由以下組成之群. 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 環烯基及雜芳基； ~ V不存在或存在，且若存在則係選自由以下組成之群· 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基雜 環烯基及雜芳基； ’ R係選自由以下組成之群：Η、烷基、環烷基、環締 基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、_c( = 〇)烷基、 -c(=o)環烷基、-c(=0)雜環基、_c(=〇)芳基、_c卜〇)雜芳 基、-c(=o)o-烷基 ' _C(=〇)〇_環烷基、_c(==〇)〇 雜環 基、-C(=0)0-芳基及-C(=〇)〇_雜芳基； R1係選自由以下組成之群：H及·c(R3)2_(Q)nR4; R3各自獨立地選自hx下組成之群：H、縣及芳基； R4係選自由以下組成之群：H、燒基、雜環基、芳基、 雜芳基、-c(=o)n(r5)2、骨0)·燒基、c(哪環烧基、 C(’-雜環基、_c(哪芳基、骨〇)雜芳基、_c(哪〇_ 烧基、々=〇)〇·環烧基、仰◦)_〇·雜環基、C(哪〇芳 基、-C(=0)-0-雜芳基、_p( 〇 〇)(-〇H)2、·Ρ(=0)(-〇_ 烷 基）2,其中當任一上述R9基團中 τ之該「環烧基」、「雜環 基」、「芳基」或「雜芳基」在相鄰碳原子上各自含有2個 143344.doc -16- 201024303 子一起形成 9 、-s(o)-及 基團時’該等基團可視情況與其所連接之碳原 五員或六員環絲、芳基、雜環基或雜芳基環 Q係選自由以下組成之群：_nr5— _〇、_s -S(0)2-； R5各自獨立地選自由η及烷基組成之群； 且η為0或1。 在另一實施例中 合物： 本申請案揭示一種由式（IV)表示之化

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環Α為芳基或雜芳基’其在相鄰環原子上經R2、r3及 取代； T及V中之至少一者存在； T不存在或存在’且若存在則係選自由以下組成之群： 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 環烯基及雜芳基； V不存在或存在’且若存在則係選自由以下組成之群： 143344.doc •17· 201024303 烧基、稀基、炔基、環燒基、 環稀基及雜芳基； Μ 哀基、雜 s(o)2-、-S(〇)·、 -o- X係選自由以下組成之群：_s. _(CR52)p-及-N(R')-; P為1至3 ; 貌基及芳基； R’係選自由以下組成之群：Η R係選自由以下組成之群1、院基:：烧基 基、雜環基、雜㈣基、芳基、”基、鲁〇)燒基、 A，環烧基、许〇)雜環基、_c(=〇)芳基、_c( 基、-C(哪基、_C(==Q)Q環垸基、_c㈣)〇雜環 基、-C(=o)〇-芳基及_c(==〇)〇雜芳基； R:係選自由以下組成之群：η及-C(RV(Q)nR7; ^以以相鄰環原子上之取代基’其中^^及^ 各自獨立地選自由豳基、烷基及烷氧基組成之群； R5各自獨立地選自由以下組成之群：H、烧基及芳基； R6各自獨立地選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R7係選自由以下組成之群：H、烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、_c(=o)n(r8)2、评〇)-院基、c(=〇)環烷基、 c(=〇)-雜環基、-C(=0)_芳基、<(=〇)_雜芳基、c(=〇) 〇· 烷基、-c(=o)-o-環烷基、_c(=0)_〇_雜環基、_c(=〇) 〇 芳 基、-c(=o)-o_ 雜芳基、_P(=〇)(_〇H)2、_p(=〇)( 〇 烷 基）2，其中當任一上述R9基團中之該「環烷基」、「雜環 基」、「芳基」或「雜芳基」在相鄰碳原子上各自含有2個 基團時，該等基團可視情況與其所連接之碳原子一起形成 143344.doc -18- 201024303 五員或六員環烧基、芳基、雜環基或雜芳基環； S_、-S(〇)_及 Q係選自由以下組成之群：-NR8-、-〇-、 -S(0)2-; R8各自獨立地選自由Η及烧基組成之群；且 η為0或1。 在另一實施例中，本申請案揭示一種由式（V)表示之化 合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：

環Α為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代或 經炫•氧基或氣取代； 三 T及V中之至少一者存在，且中之至少一者經“個 R2取代基取代； T不存在或存在，且若存在則係選自由以下組成之群. 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環美 環烯基及雜芳基； 、土、雜 V不存在或存在，且若存在則係選自由以下組成之群： 烧基、烯基、快基、環烧基、環烯基、芳基、雜環 换 143344.doc •19· 201024303 環烯基及雜芳基； -S_、_〇-、_S(0)2-、-S(O)-、 X係選自由以下組成之群 -(CR72)P-及-N(R，）_ ; p為1至3 ; R'係選自由以下組成 战之群：Η、烷基及芳基； R係選自由以下組成之群1、烧基、㈣基、環稀 基、雜環基、雜環歸基、芳基、雜芳基、·c( = 〇)烧基、 -C(=〇)祕基、_啊)雜環基、♦◦)芳基、_C(=〇)雜芳 基C( 〇)〇-院基、-C(=〇)〇_環烷基、_c(=〇)〇_雜環 基、-C(=0)0—芳基及·〇(=〇)〇_雜芳基； R係選自由以下組成之群：Η及-C(R6)2_(Q)nR9 ; Q係選自由以下組成之群：_nr6·、_〇、_s、_s(〇)及 -S(0)2-; η為0或1 ; R2係選自由以下組成之群：氘、_c( = n 〇h) n(r6)2、 -C( 0)NR S(-〇)2N(R6)2、_c(R6)((c = 〇)〇R6)雜環基 -C(=0)0R6、-(：(Κ6)(((：>〇)Ν(κ6)2)_ 雜環基 _c( = 〇)〇 烷基、 -c(=nr6)-n(r6)or6、_c(=nr6)-n(r6)-雜環基、_c(=nr6)_ N(R6)-芳基、_C(=NR6)-N(R6)-雜芳基、_c(=nr6)_n(r6)2 及-nr6-c(=s)n(r6)-烷基-雜環基； R6各自獨立地為Η或烷基； R7各自獨立地為Η、烷基或芳基； R9係選自由以下組成之群·· Η、烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、-c(=o)n(r6)2、-c(=o)-烷基、c(=0)_環烷基、 143344.doc • 20- 201024303 c( 〇)-雜環基、_c(=〇)芳基、c(=〇)雜芳基、_c(=〇)_〇_ 烧基、-C( = 〇)-〇_環烷基、-C( = 〇)_〇雜環基、C卜0) 0芳 基、-C(=0)-0_ 雜芳基、_p(=〇)(_〇h)2、_p(=〇)(_〇•烷 基）2，其中當任一上述R9基團中之該「環烷基」、「雜環 基」、芳基」或「雜芳基」在相鄰碳原子上各自含有2個 基團時，該等基團可視情況與其所連接之碳原子一起形成 五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基環。 在另實施例中，本申請案揭示一種由式（VI)表示之化 合物： nr4r5

式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環八為方基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代或 經1或2個選自由_基及燒氧基組成之群的取代基取代； X係選自由以下组成之群、S_、_〇_、_s(〇)2、s(〇)、 _(CR72)p-及 _n(r')_ ; P為1至3 ; Y為o或s; T為芳基或雜芳基； 143344.doc •21 · 201024303 R·係選自由以下组成少拟 ττ 、成*之群：Η、烷基及芳基； R係選自由以下組成之· 战之群.Η、烷基、環烷基、環埽 基、雜環基、雜環嫌某 歸基、方基、雜芳基、_c( = o)烷基、 _c(=〇)環炫•基、-c(=〇)雜搭 i ^ . )雜％基、·(：(=〇)芳基、_c(=0)雜芳 基、-C(-0)0-烷 I、_c(=〇)〇·環烷I、_〇(=〇)〇·雜環 基' -c(=0)0-芳基及_c(=〇)〇雜芳基； R1係選自由以下組成之群：HLC(RV(Q)nR9; Q係選自由以下組成之群：_nr6·、_〇、s、_s(〇)_ -S(0)2-; η為0或1 ; R1及R2各自獨立地為烷基； R4及R5各自獨立地選自由以下組成之群：η、烧基、環 烧基、雜環基、芳基及雜芳基； 或其中R4及R5與其經展示所連接之氮原子—起形成雜環 基或雜芳基環； R6各自獨立地為Η或烷基； R7各自獨立地為Η、烷基或芳基；且 R9係選自由以下組成之群：Η、炫基、雜環基、芳基、 雜芳基、-c(=o)N(R6)2、<(=〇)_院基、c(哪環烷基、 c(=o)-雜環基、_C(=0)·芳基、_c(=〇)雜芳基、_c(=〇)_〇_ 烷基、-C(=0)_0_環烷基、·c(=〇)_〇_雜環基、_c(=〇) 〇 芳 基、-C(=0)_0_ 雜芳基、_ρ(=〇)(·〇Η)2、_p(=〇^〇 烷 基）2，其中當任一上述R9基團中之該「環烷基」、「雜環 基」、芳基」或「雜芳基」在相鄰碳原子上各自含有2個 143344.doc -22- 201024303 基團時，該等基團可視情況與其所連接之碳原子一起形成 五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基環。 在另一實施例中’本申請案揭示一種由式（VII)表示之化 合物：

式（VII) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為芳基，其中該芳基未經取代或經烷氧基取代； τ為雜芳基，其中當該τ雜芳基在相鄰碳原子上含有2個 基團時，該等基團可視情況與其所連接之碳原子一起形成 五員至八員雜環基環； R係選自由以下組成之群：H、烷基、環烷基、環烯 基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、_c(=〇)烷基、 -c(=0)環烷基、_c(=0)雜環基、_c(=0)芳基-c(=〇)雜芳 基、-C(=〇)〇-烷基、<(=〇)〇環烷基、c卜〇)〇·雜環 基、-C(=〇)〇_芳基及_c(=〇)〇_雜芳基； \係選自由以下組成之群： R6、R、R4及R5各自獨立地為烷基； R6各自獨立地為Η或垸基； R係選自由以下組成之群·· Η、烧基、雜環基、芳基、 143344.doc -23. 201024303 雜芳基、-c(=o)n(r6)2、_c(=0)_烷基、c(=〇)df 烷基、 c(=o)-雜環基、-C(=〇)-芳基、_c(=〇)_雜芳基、_c(=〇)_〇· 烷基、-C(=0)-0-環烷基、_c卜〇)-〇雜環基、_c(=〇) 〇芳 基、-C(=0)-0-雜芳基、_p(=〇)(_〇H)2、-P(=〇)( 〇 烷 基）2，其中當任一上述R7基團中之該「環烷基」、「雜環 基」、「芳基」或「雜芳基」在相鄰碳原子上各自含有2個 基團時，該等基團可視情況與其所連接之碳原子一起形成 五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基環；且 Q係選自由以下組成之群：_Nr6-、_〇_、s_、_s(〇)及 -s(0)2-;且 η為0或1。 本申請案揭示一種由式（VIII)表示之 在另一實施例中 化合物：

-…樂学上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X係選自由以下組成之群：_s、_〇、_s(〇)2、_s(〇) -(Cr72)p-及，N(R，)_ ; R’係選自由以下組成之群：H、絲及芳基； -OR6、-N(R6)2 及 c(=〇)N(r6)2 ； T為雜芳基’其中該雜芳基未經取代或㈣基取代； Υ係選自由以下組成之群：… . 143344.doc 201024303 R1及R2各自獨立地為Η或烷基； R3係選自由以下組成之群：Η或鹵基； R6各自獨立地為Η或烷基； R7各自獨立地為Η、烷基或芳基； 且ρ為1 -3。 在另一實施例中，本申請案揭示一種由式（IX)表示之化 合物：

νη2 o=s=o I

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 式（I)-(IX)化合物可適用作TACE之抑制劑且可適用於治 參 療及預防與TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任一組合相 關的病症。 【實施方式】 在數個實施例中，本發明提供一種新穎類別之TACE、 聚蛋白聚糖酶、TNF-a、MMP、ADAM或其任一組合產生 之抑制劑，含有一或多種該等化合物之醫藥組合物，製備 包含一或多種該等化合物的醫藥調配物之方法，及治療、 預防或改善一或多種發炎症狀之方法。 143344.doc -25- 201024303 在一實施例中’本發明提供由以上結構式（U-GX)表示 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或異構 體，其中各種部分係如上所述。 在另一實施例中’在式（I)中’該T(R4)(r5)(r6)為

在另一實施例中，在式（I)中，父為_(CR82)p_。 在另一實施例中’在式⑴中，環A為芳基P或雜芳基。 在另一實施例中，在式⑴中，環A為經_〇R3取代之芳基 或雜芳基’其中R3為Η或烷基。 在另—實施例中，在式⑴中，環Α為經·〇〇Η3取代之芳 基或雜芳基。

在另一實施例中，在式⑴中，環Α為芳基。 在另—實施例中，在式⑴中，環A為苯基。 在另-實施例中，在式⑴中，環A為經姐3取代之苯 基，其中R3為H或烷基。 實施例中，在式⑴中，環A為經_OCh3取代之笨 Χ 為-(CR82)p-，其中 R8 為 在另—實施例中，在式⑴中 Η。 143344.doc -26· 201024303 在另一實施例中，在式（i)中，x為-(cr82)p-，其中p為1 或2 〇 在另一實施例中，在式（I)中，R為Η。 在另一實施例中，在式（I)中，R1為Η。 在另一實施例中，在式（I)中，R4為Η。 在另一實施例中，在式（I)中，R5及R6與其所連接之碳原 子一起形成五員或六員環烷基，其中該五員或六員環烷基 在同一碳原子上含有兩個基團，該等基團與其所連接之碳 原子一起形成五員雜環基。 在另一實施例中，在式（I)中，R5及R6與其所連接之碳原 子一起形成五員或六員環烷基，其中該五員或六員環烷基 在同一碳原子上含有兩個基團，該等基團與其所連接之碳 原子一起形成五員雜環基，其中該包含尺5及尺6且進一步包 含該五員雜環基之五員或六員環烷基選自由以下組成之 群：

143344.doc -27 201024303

R10部分取代。 在另一實施例中，式（I)係選自由以下組成之群：式 (IA):

及式（IB): 143344.doc -28· 201024303 R6

〇 其中在各式（ΙΑ)及（IB)中，R2係選自由以下組成之群：H、 烧基及鹵基；且R3係選自由以下組成之群：Η及燒基。 在另一實施例中，在式（ΙΑ)或（ΙΒ)中，R2係選自由以下 組成之群：Η及鹵基。 在另一實施例中，在式（ΙΑ)或（ΙΒ)中，R2係選自由以下 組成之群：Η及氟。

143344.doc 201024303

物。 在另一實施例中，在式（II)中，丁為雜芳基，且由下式表 示：

環A為如郎^ _ 叮不在碳原子上經m個R5取代基取代之η比唆。 在另—香 在另—貫施例中，在式（II)中，X為-(CR^V。 。實施例中，在式（II)中，X為-(CR02)P-，其中R8為 143344.doc •30· 201024303 在另一實施例中，在式（II)中，X為-(CR62)p_，其中？為i 或2 〇 在另一實施例中，在式（II)中，X為_(CR62)p_，其中p為 1 ° 在另一實施例中，在式（II)中，R為Η。 在另一實施例中，在式（II)中，R1為Η。 在另一實施例中’在式（II)中，R2係選自由以下組成之 群：Η及函基。 在另一實施例中，在式（II)中，R2係選自由以下組成之 群：Η及氟。 在另一實施例中，在式（II)中，R3及R4與其所連接之碳 原子一起形成第一個五員或六員雜芳基，其未經取代或經 選自由烷基、烷氧基烷基、节基及環烷基組成之群的取代 基取代。 在另一實施例中，在式（II)中，R3及R4與其所連接之碳 Φ 原子一起形成呋喃基，其未經取代或經選自由烷基及環烷 基組成之群的取代基取代。 在另一實施例中，在式（11)中，R3及R4與其所連接之碳 原子一起形成呋喃基，其未經取代或經選自由烷基、烷氧 基燒基、苄基及環烧基組成之群的取代基取代。 在另-實施例中’在式（11)中，r3&r^其所連接之碳 原子起形成呋喃基，其未經取代或經選自由烷基及環烷 基組成之群的取代基取代’其巾該絲取代基未經取代或 經烧氧基或芳基取代。 143344.doc •31· 201024303 在另一實施例中，在式（II)中’ R3及R4與其所連接之碳 原子一起形成呋喃基，其未經取代或經選自由烷基及環烷 基組成之群的取代基取代，其中該烷基取代基係選自由以 下組成之群：甲基、曱氧基甲基及苄基。 在另一實施例中，在式（II)中’ R3及R4與其所連接之碳 原子一起形成呋喃基’其未經取代或經選自由烷基及環燒 基組成之群的取代基取代，其中該環烷基為環丙基。 在另一實施例中，在式（II)中，m為〇。 在另一實施例中，在式（II)中，m為1。 在另一實施例中，在式（Π)中，R5為雜芳基。 在另一實施例中，在式（II)中，R5為"比嗤基。 在另一實施例中，式（II)化合物係選自由以下組成之 群：

143344.doc 32- 201024303

η 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 在另一實施例中，在式（ΠΙ)中，環Β為芳基或雜芳基。 在另一實施例中，在式（ΙΠ)中，環Β為經烷氧基取代之 $ ^基或雜芳基。 在另一實施例中，在式（ΙΠ)中，環Β為芳基。 在另一實施例中’在式（III)中，環Β為苯基。 在另一實施例中，在式（III)中，該環Β苯基經烷氧基取代， 在另一實施例中’在式（III)中’該環Β苯基經烷氧基取 代，其中該烷氧基為曱氧基。 在另一實施例中，在式（III)中，Τ炔基為-OC-。 在另一實施例中，在式（III)中，V雜芳基為扯啶基。 ❹ 在另一實施例中，在式（III)中，R為Η。 在另一實施例中，在式（III)中，R1為Η。 在另一實施例中，式（III)化合物係選自由以下組成之群：

143344.doc -33- 201024303

ο ，或其醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物。 在另一實施例中’在式σν)中，環Α為芳基 在另一實施例中’在式（IV)中， 群：炔基及雜芳基。 在另一實施例中，在式（IV)中，V為芳基或雜芳基。 在另一實施例中，式（IV)化合物由下式（岡表示： τ係選自由以下組成 之 ❹

R4 ❹ s〉谷劑合物，其中τ、V、X、 1“2、咖如式叫所定義。 在另一實施例中，在式（IV)中： τ係選自由以下电成 卜、、且成之群··炔基及雜 ^ 方基，且 右存在則係選自由以下組成之群： 143344.doc -34- 201024303 芳基及雜環基 在另—實施例中，在式（iv)中 在另一實施例中，在式（IV)中 該T炔基為 該τ雜芳基為

其中環B為吡啶。 在另實知例中，在式（IV)中，該v雜環基係選自由以 下組成之群：呢咬基及

其各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地 選自由撕2、·ΝΗ(烧基）、，燒基）2及胺基烧基組成之群 的取代基取代。 在另實施例巾，在式（IV)中，該乂芳基為苯基其未 、左取代或絰1或2個選自由·cpowHz、_c(=⑺ΝΗ(烷基）及 -C(=0)N(烷基h組成之群的取代基取代。 在另一實施例中，在式（IV)中，4H。 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 143344.doc 在式（IV)中 在式（IV)中 在式（IV)中 在式（IV)中 在式（IV)中 R1為 Η。 R2為幽基。 R2為敗或氯。 R3為烷氧基。 R3為曱氧基。 -35- 201024303 在另一實施例甲你AWV)中，R為鹵基。 在另一實施例中’在式（IV)中，R4為氟或氯。 在另一實施例中，在式（IV)中，X為_(cr52)p_。 在另-實施例中，在式(IV)中’ x^(cr52V，其中 群 之 Γ另—在式(續，x為似I，其中p為1 : 例+，式(IV)化合物係選“以下組成

0、

Ο ❹

143344.doc 36- 201024303

及

或溶劑合物。 在另一實施例中，在式（v)中： T及V中之至少一者經R2取代基取代；且 T及V中之至少一者存在 代基取代。 且T及V中之至少一者經以取

在另一實施例中，在式（V)中： 環A為芳基； 僅T及V中之-者存在，且為經尺2取代之雜芳基。 在另—實施例中，在式（v)中： 環A為芳基； T與V均存在； T為;且 V係選自由 下、成之群：芳基及雜芳基，其各自經R2 143344.doc -37- 201024303 取代。 在另一實施例中，在式（v)中，丁及v中之至少一者經R2 取代基取代。 在另一實施例中，在式（V)中，環A為芳基或雜芳基。 在另一實施例中，在式（V)中，環a為經烷氧基取代之芳 基或雜芳基。 在另一實施例中，在式（V)中，環A為經烷氧基取代之苯 基。 在另一實施例中，在式（V)中，環a為經甲氧基取代之苯 基。 在另一實施例中，在式（V)中，該v芳基為苯基。 在另一實施例中，在式（V)中，該v雜芳基為噻吩基。 在另一實施例中，在式（V)中，x*_(CR72)p_。 在另一實施例中，在式（V)中，又為_((：1^2：^，其中R7為H。 在另一實施例中，在式（V)中，X為·((：κ72ν，其中卩為卜 在另一實施例中，在式（V)中，其中R，為Ηβ 在另一實施例中，在式（V)中，其中尺為Η。 在另一實施例中，在式（V)中，其中 在另一實施例中，在式（V)中，R3係選自由以下組成之 群.-C(-N-〇H)-N(烧基）2、·cpowHSbohNH]、 -c(h)((c-〇)〇h)·雜環基-C(=0)〇烷基、_c⑻雜 環基-c( = 0)0烷基、_nh_c( = s)n(h)烷基雜環基、 •C(=NH)NH〇H、_C(=NH)_雜環基烧基及 _c(=nh) NH2。 在另一實施例中，式（V)化合物係選自由以下組成之群： 143344.doc 201024303

143344.doc -39- 201024303

合物。 在另一實施例中，在式（VI)中，X為-(CR72)p-。 在另一實施例中，在式（VI)中，X為-(CR72)p-，其中R 為Η。 143344.doc -40· 201024303 X為-(CR72)P-，其中 p為 1。 ，R，為 Η。 ，R為 Η。 ，R1為 Η。 ’環Α為芳基或雜芳基。 ’環A為芳基或雜芳基， 在另一實施例中，在式（νι)中， 在另一實施例中，在式（VI)中 在另一實施例中，在式（VI)中 在另一實施例中，在式（VI)中 在另一實施例中，在式（VI)令 在另一實施例中，在式（VI)中

其經1或2個選自由_基及院氧基組成之群的取代基取代。 在另一實施例中，在式（VI)中，環八為芳基。 在另一實施例中，在式（VI)中，環A為苯基。 在另一實施例中’在式（VI)中，環A為苯基，其經lst2 個選自由齒基及烷氧基組成之群的取代基取代。 在另-實施例中’在式（VI)中，環A為苯基，其經_ 個選自由氟及甲氧基組成之群的取代基取代。 在另一實施例中，在式（VI)_，Υ為〇。 在另一實施例中’在式（VI)中，T為雜芳基，其中該雜 方基為。比咬基。 T為°比咬基，其經經基 在另一實施例中，在式（VI)中 取代基取代。 在另一實施例中，在式（VI)中，_NR4R5係選自由以下組 成之群：-NH(雜芳基）、_NH(雜環基）及雜環基。 在另-實施例中，式（VI)化合物係選自由以下組成之 群： 143344.doc -41- 201024303

合物。 在另—實施例中，在式（VII)中，環A為未經取代或經烷 氧基取代之芳基。 在另—實施例中，在式（VII)中，環A為經烷氧基取代之 芳基。 在另一實施例中，在式（VII)中，環A為芳基。 在另一實施例中，在式（VII)中，環A為苯基。 在另一實施例中，在式（VII)中，環A為未經取代或經烷 氧基取代之苯基。 在另一實施例中，在式（VII)中，環A為未經取代或經甲 氧基取代之苯基。 在另一實施例中，在式（VII)中，該視情況具有該五員至 八員雜環基環之T雜芳基係選自由以下組成之群： 143344.doc -42- 201024303

啶基且R8為Η或烷基。

在另一實施例中，在式（VII)中，當該視情況具有該五員 至八員雜環基環之Τ雜芳基為

時，環Β"比啶基未經取代或經雜芳基取代。 在另一實施例中，在式（VII)中，當該視情況具有該五員 至八員雜環基環之Τ雜芳基為

在另一實施例中，在式（VII)中，R為Η。 在另一實施例中，在式（VII)中，R1為Η。 143344.doc -43- 201024303 在另〆實施例中，在式（VII)中，r2、R3、R4及R5均為 Η。 在另，實施例中’式（VI1)化合物係選自由以下組成之 群：

〇- 及

•，或其醫藥學上可接受之鹽或溶 劑 合物。 在另一實施例中，在式（vm)中’ X為-(cr72)p-。 在另一實施例中，在式（VIH)中，X為_(CR72)p-，其中R7 為Η。 在另一實施例中’在式（VIII)中’ X為-(CR72)p·，其中ρ為1。 在另一實施例中，在式（VIII)中，T為雜芳基。 在另一實施例中，在式（VIII)中，T為

143344.doc -44- 201024303 其中環A為吼啶基。 在另一實施例中，在式（VIII)中，T為

其中環A為吼啶基，其中該"比啶基經_基取代。 ® 在另一實施例中，在式（VIII)中，Y係選自由以下組成之 群：-NH2、-OH及-NHC( = 0)NH2。 在另一實施例中，在式（VIII)中，R2為烷基。 在另一實施例中，在式（VIII)中，R2為曱基。 在另一實施例中，在式（VIII)中，R3係選自由以下組成 之群：Η及氟。 在另一實施例中，式（VIII)化合物係選自由以下組成之

143344.doc -45- 201024303

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 在另一實施例中，本發明提供一種選自由以下組成之群 的化合物：

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或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 如以上且貫穿本揭示案所用，除非另有所述否則應理 解以下術具有以下含義： 「患者」包括人類與動物。 「哺乳動物」意謂人類及其他哺乳動物。 「院基」意謂可為直鏈或支鍵且於鏈上包含約1至約20 個碳原子之脂族烴基。較佳烷基於鏈上含有約1至約1 2個 143344.doc -48- 201024303 碳原子。更佳烷基於鏈上含有約1至約6個碳原子。支鍵意 δ胃一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低礙烧基連接至直鏈 烧基鍵上。「低碳烧基」意謂於可為直鍵或支鍵之鍵上具 有約1至約6個碳原子的基團。烷基可經一或多個可相同或 不同之取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成之 群：基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、氰基、羥基、 烧氧基、烷硫基、胺基、肟（例如=N-OH)、-NH(烷基）、 -NH(環烧基）、·Ν(烧基）2、-〇-C(〇)-院基、_〇_c(〇)_ 芳 基、-O-C(O)-環烧基、羧基及-c(0)0-烧基。適當烷基之 非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁 基。 「烯基」意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支 鏈且於鏈上包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳稀 基於鍵上具有約2至約12個碳原子；且更佳於鏈上具有約2 至約6個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如曱基、乙基或丙 基之低碳烷基連接至直鏈烯基鏈上。「低碳烯基」意謂於 可為直鏈或支鏈之鏈上之約2至約6個碳原子。「烯基」可 未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取 代’各取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、 芳基、雜芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_s(烷基）。適當 烤基之非限制性實例包括乙稀基、丙稀基、正丁烯基、3_ 甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 「伸烧基」意謂藉由自以上所定義之烷基移除氫原子獲 得之雙官能基。伸烷基之非限制性實例包括亞曱基、伸乙 143344.doc •49· 201024303 基及伸丙基。 「炔基」意謂含有至少一個碳-碳參鍵且可為直鏈或支 鏈且於鏈上包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳快 基於鏈上具有約2至約12個碳原子；且更佳於鏈上具有約2 至約4個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙 基之低碳烷基連接至直鏈炔基鏈上。「低碳炔基」意謂於 可為直鏈或支鏈之鏈上之約2至約6個碳原子。適當炔基之 非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2·丁炔基及3_曱基丁

快基。「炔基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或 不同之取代基取代，各取代基獨立地選自由烷基、芳基及 環烧基組成之群。 方基」意5胃包含約6至約14個碳原子、較佳約6至約1 個碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經一或； 個可相同或不同且如本文中所定義之「環系統取代基」^ 代適§芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。

「雜芳基j意謂包含約5至約14個環原子、較佳地約 約10個環原子之芳族單環或多環线，其巾—或多個環j 子為除奴m卜的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。幸 :雜芳基含有約5至約6個環原子。「雜芳基」可視情況么 :或多個可相同或不同且如本文中所定義之「環系統料 分二二：：芳基根名前之字首氮雜、氧雜或硫雜意1 一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基《 勺括:可視情況經氧化成對應N_氧化物。「雜芳基」亦？ 包括如以上所定義拥合至如以上所定義之芳基的雜芳基: 143344.doc •50- 201024303 適當雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嘻基、吱喃 基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N取代之吡啶酮）、異 噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咭基、 吡咯基、吡唑基、三唑基、ls2,4·噻二唑基、吡嗪基、噠 嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[12_4吡啶 基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮雜吲 哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩 并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪 唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、三嗪 基、苯并噻唑基及其類似基團。術語「雜芳基」亦係指部 分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其 類似基團。 「芳烷基」或「芳基烷基」意謂芳基及烷基如先前所述 之芳基-烷基。較佳芳烷基包含低碳烷基。適當芳烷基之 非限制性實例包㈣基、2_苯乙基及萘基曱基。經由烧基 與母基團鍵結。 炫•基芳基」意謂烧基及芳基如先前所述之烧基-芳 基。較佳烷基芳基包含低碳烷基。適當烷基芳基之非限制 性實例為甲苯基。經由芳基與母基團鍵結。 「環烷基」意謂包含約3至約1〇個碳原子、較佳約5至約 1〇個奴原子之非芳族單環或多環系統。較佳環烷基環含有 約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或 不同且如以上所定義之「環系統取代基」取代。適當單環 烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚 143344.doc -51 - 201024303 基及其類似基團。適當多環烷基之非限制性實例包括卜十 氫萘基、降葙基、金剛烷基及其類似基團。 「環烷基烷基」意謂如經由烷基部分（以上所定義）鍵聯 至母核心之以上所定義的環烷基部分。適當環烷基烷基之 非限制性實例包括環己基曱基、金剛烷基甲基及其類似基 團。 「環烯基」意謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約 10個碳原子且含有至少一個碳_碳雙鍵的非芳族單環或多 環系統《較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可 視情況經一或多個可相同或不同且如以上所定義之「環系 統取代基」取代。適當單輯基之非限·實例包括環戊 稀基、環己稀基、環庚'3·二稀基及其類似基團。適當多 環烯基之非限制性實例為降葙烯基。 「裱烯基烷基」意謂如經由烷基部分（以上所定義）鍵聯 至母核心之如以上所定義的料基部分。適#環縣院基 之非限制性實例包括環戊稀基甲基、環己稀基甲基及其類 似基團。 「鹵基」或「i素」意謂貌、氣、漠或峨。較佳為氣、 氣及溴。 環糸統取代基」意謂連接至芳族或非芳族環系統且㈣ 置換環系統上之可用氫的取代m纟錄代基可相同至 不同’其各自獨立地選自由以下組成之群飞基、稀基: 炔基、芳基、雜芳基、芳烧基、炫基芳基、雜芳烧基、亲 方基稀基、雜芳基块基、烧基雜芳基、經基、經垸基、^ 143344.doc •52- 201024303 氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、齒基、硝基、 氰基、緩基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜 芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-0_ C(o) -烷基、-O-C(O) -芳基、_〇-C(〇)i 烷基、 -C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、肟 (例如=N-〇H)、-NYJ2 ' -烷基 _ΝΥιγ2、-c(〇)NYiY2、 -S02NYiY2及_s〇2NY〗Y2，其中Υι及γ2可相同或不同且獨 立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。 「環系統取代基」亦可意謂同時置換環系統之兩個相鄰碳 原子上之兩個可用氫（每個碳上一個Η)之單一部分。該部 分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、_C(CH3)2_&其類似 基團，其形成諸如以下部分：

雜芳基烷基」意謂經由烷基部分（以上所定義）鍵聯至 母核心之如以上所定義的雜芳基部分。適當雜芳基之非限 制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基及其類似基團。 「雜環基」意謂包含約3至約10個環原子、較佳地約5至 約10個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統 中之-或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的 氮、氧或硫。在環系、统中不存在相冑氧及/或硫原子。較 佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基根名前之字首 143344.doc •53- 201024303 參 氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子 作為環原子。雜環基環巾mNH可以諸如,岭 -N(CBz)、-N(T〇s)基團及其類似基團之保護形式存在；亦 認為該等保護為本發明之一部分。雜環基可視情況經一或 多個可相同或不同且如本文t敎義m統取代基」 取代。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化成相應氧化 物、S-氧化物或S，S_二氧化物。適當單環雜環基環之非限 制性實例包括娘咬基…比略咬基、派嗔基、嗎琳基、硫代 馬，基、噻唑啶基、氧雜環己烷基、四氫呋喃基、 四氣B塞吩基、内酿胺、内醋及其類似基團。「雜環基」亦 匕括其中-Ο置換同一環碳原子上之兩個可用氫的如上所述 的雜環基環。該部分之實例為吼略咬綱㈣⑺Hd_):

「雜環基燒基」意謂經由垸基部分（以上所定義）鍵聯至 :^之h以上所定義的雜環基部分。冑當雜環基院基之 非限制性實例包括_基甲基"底嗅基甲基及其類似基 團。 「雜環稀基」意謂包含約3至約_環原子、較佳約5至 、物個環原子之非芳族單環❹m μ環线上之 或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氣、 143344.doc -54- 201024303

氧或硫原子，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵β 在環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環 含有約5至約6個環原子。在雜環烯基根名前之字首氮雜、 氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環 原子。雜％烯基可視情況經一或多個環系統取代基取代， 其中「環系統取代基」如以上所定義。雜環稀基之氮或硫 原子可視情況氧化成相應冰氧化物、3_氧化物或s，s-二氧 化物。適當雜環烯基之非限制性實例包括以认四氯吼 11定基、ι’2~κ咬基、ls4.二氫㈣基、四氯处 啶基、M，5,6·四氫嘧啶基、^比咯啉基、34咯啉基、2_ 味峻琳基、2_対#基、二氫❹基、二氫㈣基、二氯 。惡二嗤基、二氫嗟唾基、3,4_二氫·2H娘喃基、二氫吱喊 基、氣二氯咬喃基、7_氧雜雙環[2·2·1]庚稀基、二氫嗟吩 基、二氫硫代娘鳴基及其類似基團。「雜環烯基」亦包括 其中=〇置換同一環碳原子上之兩個可用氯的如上所述的雜 環烯基環。該部分之實料„叫㈣（ρ卿Hdi_e) 上所定義）鍵聯 ，相鄰於N、〇 雜環烯基烷基」意謂經由烷基部分（以 至母核心之如以上所定義的雜環烯基部分。 應注意在本發明之含雜原子的環系統中 143344.doc -55- 201024303 或s之碳原子上不存在經基，以及相鄰另一雜原子之碳上 不存在N或S基團。因此’例如在以下環中：

不存在-OH直接連接至標記為2及5之碳。 亦應注意諸如以下部分之互變異構形式：

在本發明之某些實施例中認為相等。 「快基烧基」意謂炔基及烧基如先前所述之快基_烧 基。較佳快基烧基含有低碳炔基及低碳烧基。經由烧基與 母基團鍵結。適當炔基烷基之非限制性實例包括炔丙基甲 基。 「雜芳烷基」意謂雜芳基及烷基如先前所述之雜芳基_ 烧基。較佳雜芳烷基含有低碳烷基。適當芳烷基之非限制 性實例包括π比咬基曱基及啥琳-3-基曱基。經由烧基與母基 團鍵結。 「經垸基」意謂烧基如先前所定義之ΗΟ-炫基-。較佳經 烧基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包括經甲 基及2-經乙基。 「酿基」意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-，其 中各種基團如先前所述。經由叛基與母基團鍵結。較佳酿 143344.doc -56- 201024303 基含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例包括曱醯基、 乙醯基及丙醯基。 「芳醯基」意謂芳基-c(o)-，其中芳基如先前所述。經 由羰基與母基團鍵結。適當基團之非限制性實例包括苯曱 醯基及1-萘甲醯基。 「烷氡基」意謂烷基-〇-，其中烷基如先前所述。適當 烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基及正丁氧基。經由醚氧與母基團鍵結。 「芳氧基」意謂芳基-0-，其中芳基如先前所述。適當 芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。經由醚氧與 母基團鍵結。 「芳烷氧基」意謂芳烷基-〇-，其中芳烷基如先前所 述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括苄氧基及1-萘甲氧 基或2-萘曱氧基。經由醚氧與母基團鍵結。 「烷硫基」意謂烷基-S-，其中烷基如先前所述。適當 烷硫基之非限制性實例包括曱硫基及乙硫基。經由硫與母 基團鍵結。 「芳硫基」意謂芳基-S-，其中芳基如先前所述。適當 芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。經由硫與母 基團鍵結。 「芳烷硫基」意謂芳烷基-S-，其中芳烷基如先前所 述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。經由硫與母 基團鍵結。 「烷氧羰基」意謂烷基-o-co-。適當烷氧羰基之非限制 143344.doc -57- 201024303 性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。經由羰基與母基團鍵 結。 「芳氧幾基」意謂芳基-〇-c(o)-。適當芳氧羰基之非限 制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基^經由羰基與母基團鍵 結。 「芳烧氧幾基」意謂芳烧基-O-C(O)-。適當芳烧氧幾基 之非限制性實例為苄氧羰基。經由羰基與母基團鍵結。 「烷基磺醯基」意謂烷基_8(02)_。較佳基團為烷基為低 碳烧基者。經由磺醯基與母基團鍵結。 芳基績酿基」意謂芳基_S(〇2)_。經由續醯基與母基團 鍵結。 術語經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經來自指 不基團之選擇置換，其限制條件為不超過指定原子在現有 情況下之正常原子價，且取代產生穩定化合物◎僅當該等 組合產生穩定化合物時方可允許取代基及/或代號之組 合。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂充分穩固以經受 得住自反應混合物分離成適用純度且調配成有效治療劑之 化合物。 術語「視情I絲代」意謂視纽㈣定_或部分取 代。 用於化合物之術語「經，純化」、「呈純化形式」或「呈； 離且純化形式」係指該化合物自合成過程(例如自反應^ 合物）或其天然源或組合分離後之物理狀態。因此，用7 化合物之術語「經純化」、「呈纟Φ彳卜#彳 ^ Γ 」呈純化形式」或「呈分離且备 143344.doc •58- 201024303 化形式」係指該化合物自純化過ί〇々 化過&或本文中所述或熟習此 項技術者所熟知的過程（例如屉把 ., Η 如層析、再結晶及其類似過程） 獲得後之物理狀態，其純& 14 Μ … 又凡刀疋以可藉由本文中所描述 或熟習此項技術者所熟知之標準分析技術表徵。 亦應注意認為本X之正文、❹、實例及表令之具有不 飽和原子價的任何碳以及雜原子具有足夠數目之氫原子來 滿足原子價。 當化合物之官能基稱為「受保護」時，此意謂基團呈修 飾形式以便在化合物進行反應時排除受保護部位之不當副 反應。應藉由一般技術者參考諸如τ· W. Greene等人， Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York之標準教科書識別適當保護基。 當任一代號（例如芳基、雜環、r2等）在任何成份或式（1)_ (IX)中出現一次以上時，其在每次出現時之定義均與其在 其他各處出現之定義無關。 如本文中所用’術語「組合物」意欲涵蓋包含所規定量 的所規定成份之產物以及任何由所規定量的所規定成份之 組合直接或間接產生的產物。 本文中亦涵蓋本發明之化合物的前藥及溶劑合物。如本 文所採用之術語「前藥」表示藥物前驅體化合物，其在投 與個體後藉由代謝或化學過程進行化學轉化產生式（I)-(IX) 化合物或其鹽及/或溶劑合物。前藥之論述提供於T. Higuchi 及 V. Stella，A.C.S.研討會系列（A.C.S· Symposium Series)之/Vo-c/rMg*?似 Wove/ De/z’verj (1987) 14及 143344.doc -59- 201024303

Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，其兩者皆以引入的方式併入本文中。 術語「前藥」意謂在活體内轉化得到式（I)-(IX)化合物或該 化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合 物（例如藥物前驅體）。該轉化可由多種機制（例如藉由代謝 或化學過程）進行，諸如經由在血液中水解。由T. Higuchi 及 W. Stella, A.C.S·研討會系列之「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」第 14 卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987提供前藥用途之論 述。 舉例而言，若式（I)-(IX)化合物或該化合物之醫藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥 可包含藉由以諸如以下之基團置換酸基之氫原子而形成之 酯：（CVC8)烷基、（C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳 原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-曱基-1-(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個 碳原子之N-(烷氧羰基）胺基曱基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基）胺基）乙基、3·酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁 内酯-4-基、二烷基胺基（C2-C3)烷基（諸如β-二 甲基胺基乙基）、胺甲醯基-(CVC2)烷基、Ν,Ν-二（CrCd烷 143344.doc •60· 201024303 基胺甲醯基-(Ci-Cz)烷基及N-哌啶基（C2-C3)烷基、N-吡咯 啶基（C2-C3)烷基或N-嗎啉基（C2-C3)烷基及其類似基團。 相似地，若式（I)-(IX)化合物含有醇官能基，則前藥可 藉由以諸如以下之基團置換醇基之氫原子形成：（Cl_c6)烷 醯氧基曱基、l-((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、1-曱基 烷醯氧基）乙基、（CrCO烷氧基羰氧基甲基、N-(Ci-C6)烷 氧羰基胺基甲基、丁二醯基、（CrCO烷醯基、α-胺基（C!-I C4)烧基、芳基酿基及α-胺基酿基或α -胺基酿基-α-胺基酿 基’其中各α-胺基醯基獨立地選自天然存在L-胺基酸、 Ρ(〇)(ΟΗ)2、-?(0)(0((^1-(1；6)烧基）2或糖基（基團由移除半縮 醛形式之碳水化合物的羥基產生）及其類似基團。 若式（Ι)-(ΙΧ)化合物併入胺官能基，則前藥可藉由以諸 如以下基團置換胺基中之氫原子而形成：R_羰基、R〇-羰 基、NRR，-羰基，其中R及R'各自獨立地為（CrCM)烷基、 (C3-C7)環烧基、苄基，或R-羰基為天然α_胺基醯基或天然 φ α胺基醯基；_。（011)(：(0)0丫丨，其中Υ1為Η、（Ci-C6)烷基 或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2為（c丨-C4)烷基且Y3為（CVC6) 烷基、羧基（Ci-CJ烷基、胺基（C丨-c4)烷基或單-n-(c〗-c6) 烷基胺基烷基或二- 烷基胺基烷基； -C(Y4)Y5，其中γ4為Η或曱基且Y5為單-N-CCVCe)烷基胺基 或二·Ν，Ν-((^ι-(Ιΐ6)烧基胺基N-嗎琳基、π底咬基或〇比嘻 啶-1-基；及其類似基團。 「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之 物理性締合。該物理性締合與不同程度之離子鍵及共價鍵 143344.doc •61 - 201024303 (匕括氫鍵）有關。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分 子併入μ形固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶 劑合物」涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物兩者。適當溶劑 。物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似 物。「水合物」為溶劑分子為η2〇之溶劑合物。 有效量」或「治療有效量」意欲描述可有效抑制 TACE、TNF-a、MMP、ADAMS或其任一組合之產生且因 此產生所需治療、改善、抑制或預防作用的本發明之化合 物或組合物的量。 式（I)-(IX)化合物可形成亦在本發明之範疇内的鹽。除 非另有所述’否則應理解本文中對式⑴·(ΙΧ)之化合物之引 用包括引用其鹽。如本文利術語「鹽」表示與無機及/ 或有機酸形成之酸式鹽以及與無機及/或有機驗形成之鹼 式鹽。另外，當式（ΙΗΙΧ)化合物含有諸如（但不限於）吡啶 或咪唑之鹼性部分及諸如（但不限於）羧酸之酸性部分時， 兩性離子（「内鹽」）可形成且包括在如本文中所用之術語 「鹽」内。儘管其他鹽亦為適用W，但較佳為醫藥學上可 接受之（亦即無毒性、生理上可接受之）鹽。可（例如）藉由 在諸如使鹽沈激之介質中或水性介質中使式⑴_(ΙΧ)化合物 與-定量（諸如等量）之酸或驗反應，接著冷;東乾燥，來形 成式（ι)_(ιχ)化合物的鹽。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽 酸鹽、掉腦績酸鹽、反丁稀二酸鹽、鹽酸鹽、氯== 143344.doc -62- 201024303 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱磺睃鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類 似物。另外，例如由P. Stahl等人，Camille G.(編） Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S. Berge 等人，〇/ Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould,

International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 \ Anderson 等人，ο/Μβί/ζϋα/ (1996)，Academic

Press，New York ;及 77ze (食品及藥物管理局（Food & Drug Administration)，Washington，D.C.在其網站上）論述通 常認為適於與鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用鹽之酸。 該等揭示内容係以引入的方式併入本文中。 例示性鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉、鋰及鉀 鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣及鎂鹽）、與有機鹼（例如有機胺） 形成之鹽（諸如二環已基胺、第三丁基胺）及與胺基酸（諸如 精胺酸、離胺酸及其類似物）形成之鹽。可以諸如低碳烷 基鹵化物（例如甲基、乙基、及丁基氣化物、溴化物及碘 化物）、硫酸二烷酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、及硫 酸二丁醋）、長鏈鹵化物（例如癸基、十二烧基及十八烧基 氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基函化物（例如苄基及苯 乙基溴化物）及其他之試劑使含有鹼性氮之基團四級化。 所有該等酸鹽及鹼鹽意欲為於本發明之範疇内之醫藥學 上可接受之鹽且認為所有酸鹽及鹼鹽與用於達成本發明之 143344.doc -63- 201024303 目的之相應化合物的游離形式相當。 式⑴-(IX)化合物及其鹽、溶劑合物及前藥可以其互變 異構形式（例如以酿胺或亞胺醚形式）存在。所有該等互變 異構形式作為本發明之一部分涵蓋於本文中。 儿本毛月化合物(包括化合物之鹽、溶劑合物及前藥以及 别藥之鹽及溶劑合物）之所有立體異構體（例如幾何異構 體、光學異構體及其類似物），諸如彼等可因於各種取代 基上之不對稱碳而存在者’包括對應異構形（甚至可在不 對稱反不存在之情況下存在）、幾何異構形、滞轉異構體⑩ 及非對映形涵蓋於本發明之範嗓内，同樣位置異構體（諸 如4-°比咬基及3_°比0定基）亦涵蓋於本發明之範鳴内。本發明 σ物之個別立體異構體可（例如）實質上不含其他異構體 或可例如以外消旋體形式混合或與所有其他或其他經選擇 之立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如IUPAC 1974推薦標準所定義之8或尺構型。術語「鹽」、「溶劑合 物」、「前藥」及其類似術語之使用意欲同樣地應用於本發 明化合物之對應異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變© 異構體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物及 前藥。 ‘ 本發明亦包含本發明之同位素標記化合物，其與彼等本 文中所述之化合物相同’但其中一或多個原子由原子質量 或質量數不同於通常在自然界中所見之原子質量或質量數 的原子置換。可併入本發明化合物之同位素之實例包括 氫、碳、說、氧、磷、氧及氣及峨之同位素，諸如分別為 143344.doc -64- 201024303

1 ^ ° p、、 如以3H及14c標記

式（I)-(IX)之某些同位素標記化合物（例如以 者）適用於化合物及/或受質組織分布檢定。_ 射綠發射同位素標記者可適於應用於單光子發射電腦斷層 攝影法（SPECT)中。此外，以諸如氘（亦即2H)之較重同位 素取代可提供某些由更大代謝穩定性（例如體内半衰期增 加或劑量要求降低）所產生之治療優勢且由此可在一些情 況下為較佳。另外，發生差向異構之部位的同位素取代可 減緩或降低差向異構過程，藉此較長時間保持化合物之較 大活性或有效性形式。式⑴之同位素標記化合物，尤其含 • 有半衰期較長（Τ1/2 >1天）之同位素的化合物’可通常藉由 遵循類似於揭示於下文之流程及/或實例中之程序，藉由 將非同位素標記試劑取代為適當同位素標記試劑來製備。 式（Ι)-(ΙΧ)化合物及式（ΙΗΙΧ)化合物之鹽、溶劑合物及 前藥之多晶型意欲包括於本發明中。 本發明之化合物具有藥理學特性；尤其，式（Ι)_(ΙΧ)化 合物可為TACE、聚蛋白聚糖酶、TNF-α及/或ΜΜΡ活性之 抑制劑。 在一態樣中，本發明提供一種包含至少一種式（Ι)_(Ιχ) I43344.doc -65- 201024303 化合物作為活性成份之醫藥組合物。 在另—態樣中，本發明裎祉 _ ^ 个赞明徒供一種包含至少一種式（1)_ (IX)化合物且另外包含至少一 晉樂學上可接受之載劑之 醫藥組合物。 在另I、樣中’本發明提供_種治療與tace、聚蛋白 聚糖酶、TNF-α、MMP、AnAM + * , ADAM或其任一組合相關的疾病 之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與有效量之至 少一種式（I)-(IX)化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種式⑴_(IX)化合物之用 途，其肖於製造用以治療與TACE、聚蛋白聚糖酶、TNF_a、 MMP、ADAM或其任一組合相關的疾病之藥劑。 式（IHIX)化合物可具有消炎活性及/或免疫調節活性且 可用於治療包括（但不限於）以下之病症：敗血性休克、血 液動力學休克、敗血症症候群、缺血後再灌注損傷、瘧 疾为枝杯菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心臟衰竭、 纖維變性病症、惡病質、移植排斥（graft rejecti〇n)、諸如 皮膚T-細胞淋巴瘤之癌症、涉及血管生成之病症、自體免 疫病症、皮膚發炎病症、諸如克羅恩氏病及結腸炎之發炎 腸病、OA及RA、強直性脊椎炎、牛皮癣性關節炎、成人 斯蒂爾病（Still’s disease)、葡萄膜炎、韋格納肉芽腫病 (Wegener’s granulomatosis)、貝西氏病（Behcehe disease)、 修格連氏症候群（Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、多發性 肌炎、皮肌炎、多發性硬化症、坐骨神經痛、複雜性局部 疼痛症候群、輻射損傷、高含氧肺泡損傷、牙周病、 143344.doc -66 - 201024303 HIV、非胰島素依賴型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光 眼、類肉瘤病、特發性肺纖維化、支氣管肺發育異常、視 網膜病、硬皮病、骨質疏鬆症、腎缺血、心肌梗塞、大腦 中風、大腦缺血、腎炎、肝炎、絲球體腎炎、隱性纖維化 肺泡炎、牛皮癣、移植排斥（transplant rejection)、異位性 皮膚炎、脈管炎、過敏症、季節性過敏性鼻炎、可逆氣管 阻塞、成人呼吸窘迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺病 (C0PD)及/或支氣管炎。預期本發明化合物可適用於治療 一或多種所列病症。 在另一態樣中，本發明提供一種製備用以治療與 TACE、聚蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任一組 合相關之疾病的醫藥組合物之方法，該方法包含使至少一 種式（I)-(IX)化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑緊密 接觸。 在另一態樣中，本發明提供一種顯示TACE、TNF-a、 MMP、ADAM或其任一組合抑制活性之式（I)-(IX)化合 物，包括該化合物之對應異構體、立體異構體及互變異構 體，及該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯， 該化合物選自以下所闡明之表1中所列結構的化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種用於治療患者之與 TACE、聚蛋白聚糖酶、TNF-a、MMP、ADAM或其任一組 合相關之疾病的醫藥組合物，其包含向需要該治療之患者 投與治療有效量之至少一種式（I)-(IX)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 143344.doc -67- 201024303 在另〜、樣中’本發明提供一種純化形式之式⑴(⑻ 化合物。 在另一態樣中，本發明提供-種治療患者之由TACE、 MMP、TNF-a、聚蛋白聚糖酶或其任一組合所介導的病狀

或病症之方法’其句A 丹L 3 ·向而要該治療之患者投與治療有 效量之至少一種式⑴·(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、醋或異構體。 在另-態樣中，本發明提供一種治療患者之選自由以下 組成之群的病狀或病症之方法：類風濕性關節炎骨關節 又牙周銀炎、角膜潰瘍形成、實體腫瘤生長及因 轉移產生之腫瘤知襲、新生血管性青光眼、發炎腸 病夕發陡硬化症及牛皮癖，其包含··向需要該治療之患 者扠與化療有效量之至少一種式⑴_(ιχ)化合物或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療患者之選自由以下 組成之群的病狀或病症之方法：發燒、心血管病狀、出 金、凝血、惡病質、厭食症、酒精中毒、急性期反應、急 性感染、休克、移植物對宿主反應、自體免疫病症及hiv 感染，其包含向需要該治療之患者投與治療有效量之至少 一種式（Ι)-(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯或異構體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療患者之選自由以下 組成之群的病狀或病症之方法：敗血性休克、血液動力學 休克、敗Α症症候群、缺血後再灌注損傷、癌疾、分枝桿 143344.doc 201024303 菌感染、腦膜炎、牛皮癖、充血性心臟衰竭、纖維變性病 症、惡病質、移植排斥、諸如皮膚τ_細胞淋巴瘤之癌症、 涉及血官生成之病症、自體免疫病症、皮膚發炎病症、諸 如克羅恩氏病及結腸炎之發炎腸道病症、骨關節炎及類風 • 濕性關節炎、強直性脊椎炎、牛皮癖性關節炎、成人斯蒂 .爾病、葡萄膜炎、韋格納肉芽腫病、貝西氏病、修格連氏 症候群、類肉瘤病、多發性肌炎、皮肌炎、多發性硬化 • 症、坐月神經痛、複雜性局部疼痛症候群、輻射損傷、高 含氧肺泡損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴型糖尿病、 全身性紅斑狼瘡、青光眼、類肉瘤病、特發性肺纖維化、 支氣管肺發育異常、視網膜病、硬皮病、骨質疏鬆症、腎 缺血、心肌梗塞、大腦中風、大腦缺血、腎炎、肝炎、絲 球體腎炎、隱性纖維化肺泡炎、移植排斥、異位性皮膚 炎、脈管炎、過敏症、季節性過敏性鼻炎、可逆氣管阻 塞、成人呼吸窘迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺病 • (C〇PD)及支氣管炎’其包含向需要該治療之患者投與治 療有效量之至少一種式（ΙΗΙΧ)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、s旨或異構體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療選自由以下組成之 群的病狀或病症之方法：類風濕性關節炎、牛皮癖、牛皮 癬性關節炎、強直性脊椎炎、克羅恩氏病及潰瘍性結腸 炎，其包含向需要該治療之患者投與治療有效量之至少一 種式（Ι)-(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯或異構體。 143344.doc •69· 201024303 在另一態樣中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎、 牛皮癬或發炎腸病（例如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎）之方 法，其包含：向需要該治療之患者投與治療有效量之至少 一種式（I)-(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯或異構體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療與€()1>1)相關的病 狀或病症之方法，其包含：向需要該治療之患者投與治療 有效量之至少一種式（Ι)·(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯或異構體。 在另一態樣中’本發明提供一種治療與類風濕性關節炎 相關的病狀或病症之方法，其包含：向需要該治療之患者 投與治療有效量之至少一種式（Ι)_(ΙΧ)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 在另一態樣中’本發明提供一種治療與克羅恩氏病相關 的病狀或病症之方法，其包含：向需要該治療之患者投與 治療有效量之至少一種式（Ι)_(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 在另一態樣中’本發明提供一種治療與牛皮癬相關的病 狀或病症之方法’其包含：向需要該治療之患者投與治療 有效量之至少一種式化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯或異構體。在特定實施例中’將治療有 效量之至少一種式（ΐχϊχ)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯或異構艎局部投與需要治療牛皮癖的患 者0 143344.doc •70- 201024303 在另一態樣中，本發明提供一種治療與強直性脊椎炎相 關的病狀或病症之方法，其包含：向需要該治療之患者投 與治療有效量之至少一種式（Ι)-(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療與坐骨神經痛相關 的病狀或病症之方法，其包含：向需要該治療之患者投與 治療有效量之至少一種式（Ι)-(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療與複雜性局部疼痛 症候群相關的病狀或病症之方法，其包含：向需要該治療 之患者投與治療有效量之至少一種式（Ι)-(ΙΧ)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療與牛皮癖性關節炎 相關的病狀或病症之方法，其包含：向需要該治療之患者 投與治療有效量之至少一種式（Ι)-(ΙΧ)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療與多發性硬化症相 關的病狀或病症之方法，其包含：向需要該治療之患者投 與治療有效量之至少一種式（Ι)-(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體，以及選自由 Avonex®、Betaseron、Copaxone或其他指示用於治療多發 性硬化症之化合物組成之群的化合物。 另外，可組合諸如以下之疾病修飾型抗風濕藥物 (DMARD)共投與或使用本發明之化合物：曱胺喋呤 143344.doc -71 - 201024303 (methotrexate)、硫嗤嗓 °令（azathioprine)、來 |L 米特 (leflunomide)、青黴素胺（pencillinamine)、金鹽、黴盼酸嗎 淋乙醋（mycophenolate mofetil)、環麟醯胺（cyclophosphamide) 及其他類似藥物。其亦可組合以下藥物共投與或使用：非 類固酵消炎藥物（NSAID)，諸如吨羅昔康（piroxicam)、萘 普生（naproxen)、°弓丨n朵美辛（indomethacin)、布洛芬 (ibuprofen)及其類似物；環加氧酶-2選擇性（COX-2)抑制 劑，諸如Vioxx®及Celebrex® ;免疫抑制劑，諸如類固 醇、環抱素（cyclosporin)、他克莫司（Tacrolimus)、雷帕黴 素（rapamycin)及其類似物；生物反應改質劑（BRM)，諸如 Enbrel®、Remicade®、IL-1拮抗劑、抗CD40、抗 CD28、 IL-10、抗黏附分子及其類似物；及其他消炎劑，諸如ρ38 激酶抑制劑、PDE4抑制劑、其他化學性質不同的TACE抑 制劑、趨化激素受體拮抗劑、沙力度胺（Thalidomide)及促 發炎性細胞激素產生之其他小分子抑制劑。 亦可組合用於治療季節性過敏性鼻炎及/或哮喘之H1拮 抗劑共投與或使用本發明化合物。適當H1拮抗劑可為例如 Claritin®、Clarinex®、Allegra® 或 Zyrtec® 〇 在另一態樣中，本發明提供一種治療患者之由TACE、 MMP、TNF-α、聚蛋白聚糖酶或其任一組合所介導之病狀 或病症之方法，其包含：向需要該治療之患者投與治療有 效量之至少一種式（I)-(IX)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或異構體，以及治療有效量之至少一種選自 由以下組成之群的藥劑：疾病修飾型抗風濕藥物 143344.doc •72· 201024303 (DMARD)、NSAID、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫 抑制劑、生物反應改質劑（BRM)、消炎劑及HI拮抗劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療患者之選自由以下 組成之群的病狀或病症之方法：類風濕性關節炎、骨關節 炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍形成、實體踵瘤生長及因 二次轉移產生之腫瘤侵襲、新生血管性青光眼、發炎腸 病、多發性硬化症及牛皮癖’其包含：向需要該治療之患 A 者投與治療有效量之至少一種式（I)-(IX)化合物或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體，以及治療有效量 之至少一種選自由以下組成之群的藥劑：DMARD、 NSAID、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、 BRM、消炎劑及Η1拮抗劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療患者之選自由以下 組成之群的病狀或病症之方法：發燒、心血管病狀、出 血、凝血、惡病質、厭食症、酒精中毒、急性期反應、急 φ 性感染、休克、移植物對宿主反應、自體免疫病症及 HIV ’其包含向需要該治療之患者投與治療有效量之至少 一種式（Ι)-(ΙΧ)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯或異構體’以及治療有效量之至少一種選自由以下 組成之群的藥劑：DMARD、NSAID、COX-2抑制劑、 COX-1抑制劑、免疫抑制劑、brm、消炎劑及H1拮抗劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療患者之選自由以下 組成之群的病狀或病症之方法：敗血性休克、血液動力學 休克、敗也症症候群、缺血後再灌注損傷、瘧疾、分枝桿 143344.doc -73- 201024303 菌感染、腦膜炎、牛皮癖、充血性心臟衰竭、纖維變性病 症、惡病質、移植排斥、諸如皮膚τ_細胞淋巴瘤之癌症、 涉及血管生成之病症、自體免疫病症、皮膚發炎病症、諸 如克羅恩氏病及結腸炎之發炎腸道病症、骨關節炎及類風 濕性關節炎、強直性脊椎炎、牛皮癖性關節炎、成人斯蒂 爾病、葡萄膜炎、韋格納肉芽腫病、貝西氏病、修格連氏 症候群、類肉瘤病、多發性肌炎、皮肌炎、多發性硬化 症、坐骨神經痛、複雜性局部疼痛症候群、輻射損傷、高 含氧肺泡損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴型糖尿病、 全身性紅斑狼瘡、青光眼、類肉瘤病、特發性肺纖維化、 支氣管肺發育異常、視網膜病、硬皮病、骨質疏鬆症、腎 缺血、心肌梗塞、大腦中風、大腦缺血、腎炎、肝炎、絲 球體腎炎、隱性纖維化肺泡炎、移植排斥、異位性皮膚 炎、脈管炎、過敏症、季節性過敏性鼻炎、可逆氣管阻 塞、成人呼吸窘迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)及支氣管炎，其包含向需要該治療之患者投與治 療有效量之至少一種式（Ι)_(Ιχ)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、酯或異構體，以及治療有效量之至少一 種選自由以下組成之群的藥劑：DMARD、NSAID、COX-2 抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、brm、消炎劑及Η1 拮抗劑。 在另一態樣中，本發明提供一種用於治療RA之方法， 其包含投與式（Ι)-(ΙΧ)化合物，以及選自由以下組成之類別 的化合物.COX-2抑制劑，例如Celebrex®或Vioxx® ; 143344.doc •74- 201024303 COX-1抑制劑，例如Feldene® ;免疫抑制劑，例如甲胺嗓 吟或環抱素；類固醇’例如倍他米松（β-methasone);及抗 TNF-α化合物，例如Enbrel® 或 Remicade® ; PDE IV抑制劑 或指示用於治療RA的其他類別之化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種用於治療多發性硬化症 之方法，其包含投與式（I)-(IX)化合物，以及選自由以下組 成之群的化合物·· Avonex®、Betaseron、Copaxone或指示 用於治療多發性硬化症之其他化合物。 藉由量測螢光強度增長速率之動力學檢定測定TACE活 性，該螢光強度係藉由TACE催化裂解内部中止肽受質 (SPDL-3)所產生檢定中使用重組人類TACE(rhTACEc，具 有兩個突變（S266A及N452Q)及6xHis尾之殘基215至477)之 純化催化域。其使用親和性層析由桿狀病毒/Hi5細胞表現 系統純化得到。受質SPDL-3為内部中止肽（MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列 源自前體TNFa(pro-TNFa)裂解位點。MCA為（7-曱氧基香 豆素-4-基）乙醯基。Dpa為N-3-(2,4-二硝基苯基）-L-2,3-二 胺基丙酿基。 50 μΐ檢定混合物含有 20 mM HEPES pH 7.3、5 mM CaCl2、100 μΜ ZnCl2、2% DMSO、0.04% 甲基纖維素、30 μΜ SPDL-3、70 pM rhTACEc及測試化合物。在25°C下以 測試化合物預先培育RhTACEc 90分鐘。藉由添加受質起 始反應。使用螢光光譜儀（GEMINI XS，Molecular Devices) 每45秒量測螢光強度（在320 nm激發，在405 nm發射）歷時 143344.doc -75- 201024303 刀鐘®^促反應速率以每秒單位數顯示。測試化合物之 作用以化合物不存在下TACE活性之％顯示。 亦可使用以下實例35所述之檢定條件在人類全血中測定 化合物抑制TACE活性之能力。 3有/舌性成份之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式， 例如錠劑、口含劑、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆 粒、札液、硬膠囊或軟膠囊或糖漿或酏劑。可根據此項技 術中已知用於製造醫藥組合物之任一方法製備意欲經口使 用之組合物’且該等組合物可含有一或多種選自由以下組 成之群的藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便 提供醫藥學上精緻可口製劑。錠劑含有活性成份與無毒性 醫藥學上可接受之適合於製造錠劑之賦形劑的混合物。該 等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉乳 糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或海 藻酸；黏結劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑， 例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包衣或可藉由 已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供 較長時間持續作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油 酯或二硬脂酸甘油酯之延時物質。其亦可藉由美國專利第 4,256，108、4，166,452及4,265,874號所述之技術包衣，以 形成用於控釋之滲透治療錠劑。 術語醫藥組合物亦意欲涵蓋總成份及個別劑量單位其 包含一種以上（例如兩種）醫藥學上活性劑，諸如本發明化 合物及另一選自本文中所描述之其他藥劑的列表之藥劑， 143344.doc •76- 201024303 $任醫藥學上無活性賦形劑、總成份及各個劑量單位可 含有定量之上述「―種以上醫藥學上活性劑」。總成份為 尚切成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位為口服劑 量早位’冑如錠劑、丸劑及其類似物。類似地，本文所述 :由杈與本發明之醫藥組合物治療患者之方法亦意欲涵蓋 技與上述總成份及個別劑量單位。

❹ 用於經口使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊形式其 中混合活性成份與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣 或高嶺土，或軟明膠膠囊形式，其中在活性成份中混合水 或油性介質，例如花生油、液體石蠟或撖欖油。 水性懸浮液含有與適合於製造水性懸浮液之賦形劑混合 之活性物質。該等賦形劑為懸浮劑，例如鲮甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉'聚乙烯 吡咯啶酮、黃芪樹膠及阿拉伯膠；分散或濕潤劑可為天然 存在磷脂，例如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例 如聚氧化乙稀硬脂酸鹽，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合 產物，例如十七伸乙基氧鯨蠟酵，或環氧乙烷與衍生自脂 肪酸及己糖醇的偏酯（partial esters)之縮合產物，諸如聚氧 化乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及 己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如聚乙稀脫水山梨糖醇單 油酸醋。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對經 基苯甲酸乙酯或對經基苯曱酸正丙酯，一或多種著色舞丨、 一或多種調味劑及一或多種甜味劑’諸如蔗糖、糖精或阿 斯巴甜（aspartame)。 143344.doc •77· 201024303 可藉由將活性成份懸浮於例如花生油、撖欖油、芝麻油 或椰子油之植物油或諸如液體石蠛之礦物油中調配油性懸 浮液'由性懸浮液可含有例如蜂蠟、固體石蠟或十六烷醇 之增稍劑。可添加諸如上文所述之甜味劑及調味劑從而提 供可口 °星口製劑。該等組合物可藉由添加諸如抗壞血酸之 抗氧化劑來保存。 適於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散散劑及顆粒提 供活性成份與分散或潤濕劑、懸浮劑及—或多種防腐劑混 合。適合之分散或濕潤劑及懸浮劑由上文中已提及者例 示亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色 劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為 植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石 蠘’或此等油之混合物。適#乳化劑可為天然存在碟脂， 例如大豆、㈣脂，及衍生自脂肪酸及己糖醇肝之酿或偏 醋，例如脫水山梨糖醇單油酸輯，及該等偏醋與環氡乙烷 之縮合產物’例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸醋。乳液 亦可含有甜味劑及調味劑。 糖漿及醜劑可以例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或n 甜味劑調配。料調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及 劑及著色劑。 醫藥組合物可呈滅菌可注射水性或油性懸浮液之形式。 可根據已知技術使用上述適當分散或濕潤劑及懸浮劑^調 配該懸浮液。滅菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受 143344.doc -78- 201024303 之稀釋劑或溶劑中之滅菌可注射溶液或 丁 -餘〜 X…/予液’例如1，3_ 丁一醇洛液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏 溶液(Ringer，s solution)及等張氣化鈉溶液。此外，通常採 用滅菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。 1貝為此目的，可使

用任何刺激性少的不揮發性油，包括合成之單甘油醋或二 甘油醋。此夕卜，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射曰劑「 亦可以用於經直腸投與藥物的栓劑形式投與本發明之化 合物。可藉由混合藥物與在常溫下為固體，但在直腸體溫 下為液體的適當無刺激性賦形劑製備組合物且其因此將熔 化於直腸中以釋放藥物。該等物質為可可脂及聚乙二醇。 對於表面使用，採用含有本發明化合物之乳膏劑、軟膏 劑、凝膠物、溶液或懸浮液等（為達成本申請案之目的， 表面施用應包括漱口劑及含漱劑）。 可以鼻内形式經由表面使用適當鼻内媒劑，或經由經皮 途徑使用一般技術者所熟知之經皮皮膚貼片之形式投與本 發明之化合物。為以經皮傳遞系統之形式投藥，整個給藥 方案期間的劑量投與當然應為連續而非間斷的。亦可採用 諸如可可月曰、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙 一醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物之基劑以栓劑形式傳 遞本發明化合物。 根據包括以下之多種因素選擇使用本發明化合物之給藥 方案：患者之類型、物種、體重、性別及醫學病狀；待治 療病狀之嚴重程度；投藥途徑；患者之腎及肝功能；及所 才木用特定化合物。一般熟習此項技術之醫師或獸醫可易於 143344.doc •79- 201024303 確定且扎定預防、對抗、抑制或逆轉病狀進展所需的藥物 有效量。藥物濃度在產生功效而無毒性之範圍内的最佳精 確度要求基於藥物對目標部位之可用性動力學的方案。此 包括藥物之分布、平衡及消除考慮因素。較佳地，適用於 本發明方法之式（IHIX)化合物的劑量範圍介於每天〇〇ι至 1000毫克。更佳，劑量範圍為〇丨至⑺⑻mg/天。最佳劑量 範圍為0.1至500 mg/天。對於經口投與，較佳以含有〇 〇1 至1〇〇〇毫克活性成份，尤其0.01、〇 〇5、〇」、〇 5、1 〇、 2·5、5·0、1〇·〇、15 〇、25 〇、5〇 〇、1〇〇 及 5〇〇毫克活性成 份之錠劑形式提供組合物，其可用於根據症狀調整給與待 治療患者之劑量。通常以每天約〇 〇〇〇2 mg/kg至約5〇 mg/kg體重之劑量供應有效量之藥物。該範圍更尤其為每 天約 0.001 mg/kg至 1 mg/kg體重。 有利地，可以單次曰劑量形式投與本發明之活性劑，或 可以每天兩次、三次或四次之分次劑量投與總日劑量。 可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成份的量將視 所治療之宿主及特定投藥模式而改變。 然而，應理解用於任一特定患者之特定劑量將取決於多 種因素，包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與 時間、投與途徑、排泄速率、藥物組合及進行治療之特定 病症的嚴重程度。 本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知且如以下反應 流程及如下所述之製備方法及實例中所示之方法來製造。 實例 143344.doc 201024303 通則 程序及流程中使用以下縮寫： ACN 乙腈

AcOH 乙酸

Aq 水性 BINAP 2,2’-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘 BOC 第三丁氧羰基 BOC-ON [2-(第三丁氧羰氧基亞胺基）-2-苯基

boc2o BOC酐 C 攝氏度 Calcd 計算值 CBZC1 氯曱酸苄酯 CDI 羰基二咪唑 dba 二亞苄基丙酮 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 DCE 1，2 -二氣乙烧 DCM 二氣甲烷 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 (DHQ)2PHAL 氫化奎寧1,4-酞嗪二基二醚 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 DMA N，N-二曱基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 二曱氧基乙烷 烯 143344.doc -81 · 201024303

DMF DMFDMA DMPU DMSO dppf EDCI El Eq EtOAc EtOH F-TEDA g h. ]H HATU Hex HOBT HPLC LAH LCMS LDA 二曱基甲醯胺 N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛 1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮 二甲亞砜 Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽 電子電離 當量 乙酸乙酯 乙醇 1-氣曱基-4-氟-1，4-二氮鏽雙環[2,2,2]辛 烷雙（四氟硼酸鹽） 公克 小時 質子 六氟磷酸Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基-0-(7-氮雜苯 并三唑-1-基）鎳 己烧 1-羥基苯并三唑 高壓液相層析 氫化鋰鋁 液相層析質譜 二異丙胺基鋰 143344.doc -82- 201024303

LHMDS 雙（三甲基矽烷）胺基鋰 Μ 莫耳濃度 mmol 毫莫耳 mCPBA 間-氯過氧苯曱酸 Me 曱基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 mg 毫克 MHZ 百萬赫 mL 毫升 MPLC 中壓液相層析 MS 質譜 N 正常 NMR 核磁共振 NBS N-溴代丁二醯亞胺 NCS N-氯代丁二醯亞胺 NIS N-碘代丁二醯亞胺 nm 奈米 NMM N-曱基嗎啉 NMP 1-曱基-2-吡咯啶酮 Obsd 觀察值 ON 隔夜 PCC 氯鉻酸吡錠 143344.doc -83- 201024303

Ph 苯基 PTLC 製備薄層層析 PyBop 六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）三°比咯啶 基鱗 PyBrOP 六氟磷酸溴-三π比咯啶基鱗 Pyr 。比啶 RT 室溫 SEM 2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基 sgc 矽膠60層析 soln 溶液 tBOC 第三丁氧羰基 TACE TNFa轉化酶 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析 TMS 三甲基矽烷基 tR 滯留時間 UV254 nm 254 nm紫外光 使用cd3od 、CDC13或DMSO-d6作為溶劑在以下儀器上 獲得NMR譜 ：400 MHZ NMR(Bruker)、500 MHZ NMR(Bruker) 、400 MHz NMR(Varian) 、 300 MHZ NMR(Varian)。使用PESciex API 150EX四極質譜儀使用驗 電法電離獲得LC-MS數據。 143344.doc • 84- 201024303

使用Cl 8逆相管柱，以（〇.ι〇/0甲酸）5:95至90:10乙腈：水 之梯度’以14 mL/min之流率經由逆相層析（Gilson)純化。 使用UV偵測收集樣品。或者，使用JSCO Companion， (〇·1%曱酸）5:95至95:5乙腈：水，流率=10-55 mL/min。 •在Biotage儀器上使用60 A 12/M、25/M或40/M快速濾筒， ，或在 Jones Flash Master Personal儀器上使用 Isolute flash SI 5 g、10 g、20 g、50 g或70 g濾筒實現正相矽膠層析。 流程A : 參

TMS

A-6 v ^〇<R7)2(Q)nR9 Λ3

Α·7 143344.doc -85- 201024303 乙炔10經適當Α·1化合物烷基化得到四級經保護胺基酸 衍生物Α-2。化合物Α·2可環化成乙内醯脲Α-4或脫除保護 基為乙炔Α-3。易於經由菌頭反應法（Sonogashira reaction) 使用（雜）芳基鹵化物引入（雜）芳基環來提供中間物Ad或A-6。藉由在80°C下在密封瓶中以7 Μ氨水甲醇溶液處理將化 合物Α·5轉化成Α-6。化合物Α·6可藉由以適當烧基化劑處 理轉化成前藥Α·7。 流程Β :

MS

II

Me〇Y^NH iS 〇^〇Μβ

143344.doc -86 - 201024303 乙炔10經適當A_1化合物烷基化得到四級經保護胺基酸 衍生物A-2。化合物A-2可環化成乙内醯脲A_4或脫除保護 基為乙炔A-3。易於經由蘭頭反應使用（雜）芳基鹵化物將 乙炔部分轉化為稠合聯芳基環來提供中間物B_5或B_6。藉 •由在80°C下在密封瓶中以7 M氨水曱醇溶液處理將化合物 . B-5轉化成B-6。化合物B-6可藉由以適當烷基化劑處理轉 化成前藥B-7。 實例1 ❹

A部分： 在11〇°C(油浴）下在氮氣下攪拌化合物1(20.0 g，81.61 mmol)、二甲基環三硼氧烷（13 36社，97 93随〇1)、 Pd(dppf)Cl2(l.〇 g ’ 1 36 mm〇1)、二噁烷（35〇 社）、水（5〇 mL)及碳酸铯（22.5 g，163 mmol) 16小時。冷卻後，藉由過 ;慮移除固體。，辰縮溶液且藉由sge( 1 〇: 1 Et〇Ac/己烧）純化 從而提供 2(12.1 g，80%)。 B部分： 將化合物2(4.4 g，24.2 mmol)溶解於四氣化碳（80 mL)中且 添加N-溴代丁二醯亞胺（4 48 g，24 2 mm〇1)及過氧化笨甲 143344.doc -87- 201024303 酿（276 mg ’ 1.13 mmol)。在回流下攪拌反應混合物3小時 且隨後過濾固體且以乙醚洗滌。以水洗滌所合併有機層， 經硫酸鈉乾燥且濃縮從而提供所需產物3(61 g ，98%)。 C部分： 將化合物3(32.0 g，124_0 mmol)溶解於7 Μ氨水MeOH溶液 (150 mL)中且在密封耐壓燒瓶中在⑼艽下攪拌隔夜。冷卻 反應混合物且在減壓下移除溶劑。將殘餘物懸浮於乙酸乙 酯中且攪拌30分鐘。過濾固體且溶解於二氣曱烷中。以水 洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮從而提供所需產物 4(13.5 g，67%)。 D部分： 將化合物 4(2.2 g，13.4 mmol)溶解於 THF(25〇 mL)及 DMPU(40 mL)中。添加第三丁醇納〇 55 g，16 13咖〇1) 且攪拌5小時。逐滴添加特戊酸氣曱酯（3 〇j mm〇1)且隔夜攪拌。以飽和氣化銨中止反應且以乙酸乙醋 萃取。以水、鹽水洗滌所合併乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾 燥、且濃縮。管柱層析（Si〇2，25%乙酸乙己垸）純化提 供所需產物5(2.5 g，67%)。 E部分： 將化合物5(288 mg，⑽mm〇_解於二氣曱烧（5叫中 且在冰/谷中冷卻。逐滴添加溴三甲基矽烷(〇 3扯，2 随〇1)且在冰浴中授拌3。分鐘，接著在室溫下擾拌2小時。 濃縮反應混合物且再溶解於二氣曱則2社）中。添加己烧 (8 mL)且過濾固體從而提供所需產物6(2 i 8叫，83%)。 143344.doc -88· 201024303 實例2 :

A部分： 將乙醛酸單水合物（20.0 g，218 mmol)及胺基甲酸甲酯 (16.3 g，218 mmol)溶解於乙醚（200 mL)中且攪拌隔夜。過 濾固體從而提供所需產物7(32.0 g，98%)。 B部分： 將化合物7(32.0 g，214 mmol)溶解於MeOH(200 mL)中且 在冰浴中冷卻。逐滴添加濃硫酸（8 mL)且攪拌反應隔夜。 以乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。以鹽水洗滌有機層，經 硫酸鈉乾燥且濃縮從而提供化合物8(27.0 g，71%)，其未 經純化即可使用。 C部分： 將化合物8(27.0 g，152 mmol)溶解於四氯化碳（700 mL) 中。添加五氯化磷（50 g，240 mmol)且將懸浮液擾拌18小 時（溶液隨時間變澄清）。在減壓下移除溶劑且在石油醚 (500 mL)中攪拌殘餘物隔夜。過濾固體從而提供化合物 9(26.5 g，96%)，其無需純化。若質量產率過高，則重複 濕磨步驟。 D部分： 143344.doc -89- 201024303 將化合物9(15.0 g，82.7 mmol)溶解於二氣甲烷（140 mL)中 且在冰浴中冷卻。將雙（三曱基矽烷基）乙炔（15.0 g，88.2 mmol)添加於二氣曱烧（20 mL)中。經20分鐘分批添加新粉 碎氯化鋁（11.0 g，82.7 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至 室溫且攪拌隔夜。在冰浴中冷卻反應且以水緩慢中止。將 有機層以水洗滌數次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。自己烷濕 磨/再結晶殘餘物從而提供所需產物10(14.8 g，69%)。 HPLC-MS tR=1.84 min(ELSD); SC10H17NO4Si之質量計算 值243.09，觀測值1^]^111/2 244.1 (]^+11)。 E部分： 將化合物 10(24.0 g，98.7 mmol)及化合物 6(25.1 g，99.0 mmol)溶解於THF(300 mL)中且冷卻至-78°C。經30分鐘逐 滴添加1 M LiHMDS(198 mL，198 mmol)溶液且攪拌反應 混合物2小時。緩慢添加飽和氣化銨溶液且使反應升溫至 室溫。以乙酸乙酯萃取水層。以水、鹽水洗滌所合併有機 層，經硫酸鈉乾燥、且濃縮。管柱層析（Si〇2，33%乙酸乙 酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷）純化提供所需產物11(26.0 g， 63%)。HPLC-MS tR=1.90 min (UV254 nm);式 C20H26N2O6Si 之質量計算值41 8.15，觀測值LCMS m/z 419.2 (M+H)。 F部分： 使用對掌性OD管柱分離兩種異構體。將1公克物質注入管 柱且使用85%己烷/乙醇之溶劑混合物分離兩個峰。第二異 構體為所需化合物12(400 mg，80%)。 G部分： 將化合物12(8.0 g，19.1 mmol)溶解於THF(250 mL)中且冷 143344.doc •90- 201024303 卻至0°C。逐滴添加氟化四丁基銨（1 M THF溶液，22.9 mL，22.9 mmol)且在室溫下攪拌反應1小時。以乙酸乙酯 及水稀釋反應混合物。以水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌有 機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮從而提供化合物13(5.8 g， 88%)。未經純化即可使用產物。 實例3 :

A部分

.OMe 14 A部分： 在耐壓瓶中將7 Μ氨水曱醇溶液(20 mL)中的化合物12(1.26 g， 3.0 mmol)加熱至85°C隔夜。濃縮反應混合物從而提供 14(900 mg，100%)，其未經進一步純化即可使用。1^[(：-MS tR=1.00 min(UV254 nm);式C15H13N304之質量計算值 299.09，觀測值LCMS m/z 300.1 (M+H)。

實例4 :

143344.doc -91- 201024303 A部分： 預混合固體形式之化合物15(50.8 g，298.65 mm〇i)及 16(55.55 g，313.58 mmol)且在 10°C 下添加至濃硫酸（150 mL)中。在l〇-15°C下攪拌反應混合物2-3小時。在充分攪 拌下，將反應混合物緩慢添加至冰水（8〇〇 mL)中。以濃硫 酸沖洗反應燒瓶且將洗滌液添加至冰水。藉由過濾收集固 體，以水洗滌兩次且在50°C下真空乾燥從而提供化合物 17(>100 重量 ％)。 B部分： 向化合物17(298.65 mmol)之DMF(1 L)溶液中依次添加碳 酸絶（127 g，388.24 mmol)及填代曱院（22.3 mL，358.38 mmol)。將反應在室溫下攪拌隔夜。以水（8〇〇 ml)及乙酸乙 8旨（800 mL)稀釋反應混合物且分離各層。以乙酸乙醋（5〇〇 mL)萃取水層。以鹽水洗滌所合併有機層，經硫酸鈉乾燥 且真空濃縮。未經進一步純化即可使用粗反應產物。 C部分： 將粗產物18溶解於曱醇（1 L)中且添加水合肼（29 m卜597.3 mmol)。以機械攪拌器攪拌反應混合物且加熱至回流，歷 時3小時。反應混合物最初為懸浮液，加熱後其變澄清。 隨著反應進行’沈激形成。冷卻反應混合物且藉由過遽收 集沈殿。以曱醇洗滌固體且使所合併濾液之體積降低至約 300 mL。藉由過濾收集額外沈澱且與上述固體合併。授掉 固體與碳酸鉀溶液（1 M，200 mL)15分鐘且過濾。以另一 份碳酸鉀溶液（1 M，15〇 ml)重複此洗滌過程。接著以鹽酸 143344.doc -92· 201024303 (2 Μ，150 ml)洗滌固體15分鐘且過濾。以另一份鹽酸（1 Μ， 1 5 0 ml)重複此洗滌過程且以水沖洗固體。以乙酸乙酯萃取 碳酸鉀溶液兩次。合併乙酸乙酯洗滌液與甲醇濾液，以鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。以碳酸鉀溶液（1 Μ，20 mL)及鹽酸（2 Μ，20 mL)洗滌殘餘物。以水沖洗額外固體 且與以上固體合併。在50°C下真空乾燥隔夜從而提供化合 物19(47.87 g，自化合物15開始為88.5%)。 D部分： 向3 L三頸燒瓶中添加化合物19(61.07 g，337.11 mmol)、 第三 丁醇鈉（38_9 g，404.5 mmol，1.2 eq)及 DMPU(1500 mL)。以機械攪拌器攪拌懸浮液且以加熱搶輕微加熱直至 澄清溶液呈現。冷卻溶液至〇°C且以注射器緩慢添加特戊 酸氯甲酯。在0°C下攪拌反應混合物3小時，以H20(1.5 L) 及EtOAc(1.5 L)稀釋且分離各層。以H20(500 mLx4)、鹽 水（500 mL)洗務有機層，經硫酸納乾燥且真空濃縮。藉由 矽膠層析法（己烷/EtOAc : 2·.1至1:1至0:1)純化產物從而提 供化合物 20(77.98 g，78.3%)。 E部分： 將化合物 20(70.97 g，240.32 mmol)溶解於無水 CH2C12(1 L) 中。冷卻溶液至0°C且經由注射器添加TMSBr(37.3 mL， 288.39 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物2小時且在25°C下 真空濃縮。攪拌殘餘物與己烷（500 mL) 15 min，過濾且以 己烷（60 mLx2)沖洗。將己烷濾液之體積濃縮至約100 mL 且過濾額外固體，以己烷（10 mLx2)沖洗且與以上固體合 143344.doc -93- 201024303 併。真空乾燥固體隔夜從而提供化合物21(64.81 g， 98.4%) ° F部分： 向火焰乾燥燒瓶中添加化合物21(1.13 g，4.11 mmol)、 化合物10(1.0 g，4.11 mmol)及無水THF(25 mL)。將溶液 冷卻至-78°C且經由注射器添加LiHMDS(8.63 mL，8.63 mmol)。在-78°C下攪拌反應混合物2小時，以飽和NH4C1溶 液（30 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋。升溫至室溫後，分離水 層且以EtOAc(20 mL)萃取一次。合併有機層且添加 TBAF(1 M THF溶液，7 mL，7 mmol)。在25°C 下攪拌溶液 10 min，以水（50 mL)、鹽水（50 mL)洗務，經硫酸納乾燥 且真空濃縮。矽膠層析法（己烷/EtOAc : 2:1至1:1至0:1)純 化產物從而提供化合物22(891 mg，59.5%)之外消旋體。 使用 SFC條件（20% MeOH/C02，180 mL/min，225 巴之背 壓，運行時間9分鐘，OD-H對掌性管柱）分離外消旋混合 物。在1:1乙腈/異丙醇（250 mg/mL)中溶解外消旋體。化合 物 22 經分離為第一個峰。HPLC-MS tR=1.26 min(UV 254 nm);式C17H17FN206之質量計算值364.11，觀測值LCMS m/z 365.0 (M+H)。 實例5 :

143344.doc -94- 201024303 A部分： 使用實例3所述之程序，將化合物22(8.69 g，23.8 mmol)以 定量產率轉化成 23。HPLC-MS tR=0.93 min(UV 254 nm); 式C15H12FN304之質量計算值317.08，觀測值LCMS m/z 318.1 (M+H)。 實例6 :

A部分： 將化合物 14(80 mg，0.266 mmol)、化合物 2209E(82 mg， 0.26 mmol)、Pd(dba)3(6 mg)，dppf(10 mg)、Cul(10 mg)及 三乙胺（0.1 mL)溶解於DMF中且在80°C下攪拌隔夜。在減 壓下移除溶劑且藉由逆相層析法純化殘餘物（18.7 mg)。 HPLC-MS tR=1.07 min(UV254 nm);式C21H19N507S之質量計 算值 485.1，觀測值 LCMS m/z 486.1 (M+H)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.5 (s, 1Η), 9.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s，1H), 4·45 (m, 2H)，4.3 (m, 2H)，3.7 (s, 3H)。 實例7 : 143344.doc -95- 201024303

A部分： 將化合物 108(39.1 mg，0.11 mmol)、化合物 110(22.3 mg， 0.11 mmol)、Pd(PPh3)3Cl(4mg)、CuI(l mg)及二異丙基胺 (0.3 mL)溶解於DMF(3.0 mL)中且在80°C下攪拌隔夜。在 減壓下移除溶劑且藉由逆相層析法純化殘餘物，以便提供 化合物 111(22 mg)。HPLC-MS tR=l.55 min(ELSD); C22H20N4〇6之質量計算值 436.2，觀測值LCMS m/z 437.2 (Μ+Η) 〇 Β部分： 在耐壓瓶中將7 Μ氨水甲醇溶液（3 mL)中的化合物111(22.0 mg，0.050 mmol)加熱至85°C隔夜。在減壓下移除溶劑且 藉由逆相層析法純化殘餘物，以便提供化合物112(8.5 mg，43%)。HPLC-MS tR=1.40 min(ELSD);式 C20H15N5O4 之質量計算值389.1，觀測值LCMS m/z 390.1 (Μ+Η)。 實例8 :

143344.doc •96- 201024303 A部分：

使化合物101(5.0 g ’ 30.0 mmol)、甲脒乙酸鹽（9.37 g ’ 90.0 mmol)及2-甲氧基乙醇（80 mL)回流16 h。冷卻後，將 反應混合物傾入水（1 L)中且攪拌0.5 h。藉由真空過濾分離 固體從而提供白色固體102(5.3 g，73%)。HPLC-MS tR=0.85 min(ELSD);式 C9H8N202之質量計算值 176.1，觀 測值 LCMS m/z 177.1 (M+H)。 B部分： 在回流下加熱化合物102(2.85 g，16.2 mmol)、370/〇甲醛水 溶液（15 mL)及水（100 mL)2 h。冷卻反應至〇°C且藉由真空 過濾分離白色固體從而提供所需產物103(2.8 g ’ 85%) ° 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 5.35 (d, 2H), 3.88 (s, 3H) 〇 C部分： 將化合物 103(750 mg，3.6 mmol)及三苯基膦（1.91 g，7.3 mmol)溶解於DCM(200 mL)中且使其在室溫下攪拌5 min。 向該溶液中添加一份四溴化碳（2.42 g，7.3 mmol)且攪拌 3 h。蒸發溶劑且藉由管柱層析（Si02，5%甲醇/二氣甲烷） 純化粗產物從而提供所需產物104(237 mg，24%)。HPLC-MS tR=1.35 min(ELSD);式 C10H9BrN2O2 之質量計算值 269.1，觀測值LCMS m/z 270.1 (M+H)。 實例9 : 143344.doc -97· 201024303

A部分： 將化合物 105(212 mg，0.87 mmol)及化合物 104(235 mg， 0.87 mmol)溶解於THF(30 mL)中且冷卻至-78°C。經10分 鐘逐滴添加1 M LiHMDS(1.74 mL，1.74 mmol)溶液且攪拌 反應混合物2 h。緩慢添加飽和氣化銨溶液（100 mL)且使反 應升溫至室溫。以乙酸乙酯萃取水層。以水及鹽水洗滌所 合併有機層，經硫酸鈉乾燥、且濃縮至乾。逆相LC/MS純 化提供所需產物 106(145 mg ’ 39%)。HPLC-MS tR=1.83 min(ELSD)；式C2〇H25N306Si之質量計算值43 1.1，觀測值 LCMS m/z 432.1 (M+H)。 B部分： 將化合物 106(140 mg，0.32 mmol)溶解於 THF(50 mL)中且 冷卻至〇°C。逐滴添加氟化四丁基銨（1 M THF溶液，0.39 mL，0.39 mmol)且在室溫下授拌反應1 h。以飽和氣化銨 (50 mL)中止反應混合物，以乙酸乙酯萃取，以水、鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮從而提供化合物107(114 mg， 100%)。HPLC-MS tR=1.50 min(ELSD);式 C17H17N306之質 量計算值 359.1，觀測值LCMS m/z 360· 1 (M+H)。 143344.doc -98- 201024303 c部分： 使用對掌性正相OD管柱分離兩種異構體。將107注入管柱 且使用85%己烷/乙醇之溶劑混合物分離兩個峰。分離異構 體 108(40.5 mg，70%)及 109(39.9 mg，69%) 0 實例10 :

2209Α

Boc〆

Β部分 22090 Η.Ν-5'Ν^}~ΝΜβ2α-

Boc Ο 2209 Β ~分 ^

2209D

2209Ε Α部分： 將化合物 2209A(209 mg，〇 84 mmol)及化合物 2209B(311 mg，0.92 mmol)溶解於二氣曱烷（5 mL)中且添加吡啶（5 mL)。在室溫下攪拌反應隔夜且隨後以i n HC1(50 mL)中 止反應。以乙酸乙醋萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層且濃 縮從而提供所需產物（35〇 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.61 (d，1H)，7.25 (m，iH)，7.2 (m，2H)，6.8 (d，1H)，3.85 (s，3H)，1.5 (s, 9H) 〇 B部分： 將化合物2209C(350 mg，〇 85 mmol)溶解於二氣曱烷（2 mL)及三氟乙酸（2 mL)中且攪拌2小時。蒸發所有溶劑從而 提供所需產物（260 mg)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.15 143344.doc • 99- 201024303 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.0 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 3.8 (s, 3H)。 C部分： 將化合物2209D(260 mg，0.79 mmol)溶解於二氣曱烧（6 mL)中且添加1 M三溴化硼的二氣曱烷（3 mL)溶液。在室溫 下攪拌反應隔夜且隨後以水中止反應。以乙酸乙酯萃取水 層。經硫酸鈉乾燥所合併有機層且濃縮從而提供所需產物 (200 mg)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.0 (s，1H)， 8.95 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (s, 2H), 6.75 (d, 1H)。 實例11 :

A部分： 將化合物2201入（如丫11,1^_等人？(：丁人？？1.\^02007084455入1 中所述製備）(60 mg，0.12 mmol)及N-氣代丁二醯亞胺（4〇 mg，0.3 mmol)溶解於冷三氟曱烧績酸（〇·5 mL)中且在室溫 下攪拌2 h。接著在冷水浴（_2〇°C )中冷卻混合物，以5 HA小心中止反應。接著’以1 N NaOH調整溶液至pH值約 為7。收集沈澱且藉由HPLC純化從而提供化合物22〇1。 HPLC-MS (10 min) tR=2.941 min(UV254 nm);式 c2〇h14C12N4〇 之質量計算值460.03，觀測值LCMS m/z 461.0 (m+h)。 143344.doc 201024303 NMR (CD3OD) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.76 (d, /=6.79 Hz, 1H), 8.24 (d, J=6.72 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J=0.59 Hz, 1H), 7.51 (d, /=0.74 Hz, 1H), 4.57-4.35 (m, 4H), 3.89 (s, 3H)。 實例12

A部分：

向财壓瓶中添加化合物17001(314 mg，1.0 mmol)、化合物 1700J(294 mg，1.0 mmol)、Pd(PPh3)4(58 mg，0.05 mmol)、乙腈（5 mL)及石炭酸鉀（5 mL，1 N水溶液）。使反應 混合物處於真空條件下，且以氮氣淨化3次且在80°C下攪 拌隔夜。以水（30 mL)稀釋反應混合物且以EtOAc(3x20 mL)萃取。合併有機層且以鹽水洗蘇，經硫酸鈉乾燥、且 濃縮至乾。藉由矽膠層析法（己烷/EtOAc: 1:3)純化殘餘物 從而提供 1700H(110 mg，43%)。 B部分： 將化合物 1700H(56 mg，0.022 mmol)與 AlCl3(70 mg， 0.055 mmol)之混合物懸浮於CH2C12(5 mL)中。將反應混合 物回流隔夜。冷卻後蒸發溶劑。混合殘餘物與水（10 mL) 且以EtOAc(10 mL><3)萃取。合併有機層且以鹽水洗滌。經 硫酸鈉乾燥所得有機層且濃縮從而提供化合物1700G。未 143344.doc -101 - 201024303 經進一步純化即可將化合物用於下一步驟。 實例13 A部分 Q. f

1700A 1700K 1700Β

D部分

F部分

A部分： 將 ^匕合物 1700A(800 mg ，3.26 mmol)、4匕合物 1700IC(1.46 mL，9.79 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(183 mg，0.26 mmol)、 Cul(93 mg，4.9 mmol)及二異丙基胺（1 mL)溶解於DMF中 且在80°C下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且以CH2C12(50 mL)稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾 混合物。濃縮濾液且藉由管柱層析（於CH2C12之MeOH溶液 中的5% 7 N氨）純化殘餘物從而提供1700B(500 mg， 75%) ° B部分： 添加化合物 1700B(500 mg，2.44 mmol)至 DMPU(20 mL)且 143344.doc -102- 201024303 以加熱搶加熱直至所有物質均溶解。接著將混合物冷卻至 室溫。添加第三丁醇納（28 1 mg，2.92 mmol)且在室溫下擾 拌混合物5小時。逐滴添加特戊酸氯甲酯（0.42 mL，2.92 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物傾入 • 150 ml水中。接著過濾所得固體且收集從而提供 • 1700C(560 mg，72%) ° C部分： 將化合物1700C(560 mg，1.75 mmol)溶解於二氯曱烷（10 mL)中且在冰浴中冷卻。逐滴添加漠三曱基石夕烧（0.3 mL， 2.08 mmol)且在冰浴中攪拌混合物30分鐘，接著在室溫下 攪拌2小時。濃縮反應混合物且再溶解於二氯曱烷（2 mL) 中。添加己烷（8 mL)且過濾固體從而提供所需產物 1700D(360 mg，70%)。 D部分： 在THF(15 mL)中溶解化合物10(294 mg，1.21 mmol)及化 ❿ 合物1700D(3 60 mg，1.2 1 mmol)且冷卻至- 78°C。逐滴添加 1 M LiHMDS(2.6 mL，2.6 mmol)溶液且攪拌反應混合物 3小時。緩慢添加飽和氣化銨溶液且使反應升溫至室溫。 以乙酸乙酯萃取水層。以水、鹽水洗滌所合併有機層，經 硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析（Si02，33%乙酸乙酯/ 己烷至50%乙酸乙酯/己烷）純化提供所需產物1700E(360 mg ， 65%)。 E部分： 在耐壓瓶中將存於（10 mL)7 Μ氨水曱醇溶液中的化合物 143344.doc -103 - 201024303 1700E(360 mg，0.927 mmol)加熱至 85°C 隔夜。TLC指示反 應不完全。因此，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於7 M氨水曱 醇溶液（10 mL)中，且在耐壓瓶中加熱至85°C隔夜。濃縮 反應混合物。以乙醚洗滌殘餘物且過濾。收集固體從而提 供1700F(150 mg，5 0%)，其未經進一步純化即可用於下一 步驟。 F部分： 將化合物 1700F(36 mg，0.10 mmol)、化合物 1700G(33 mg，0.14 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5.9 mg，0.084 mmol)、 Cul(3.0 mg，0.016 mmol)及二異丙基胺（0.1 mL)溶解於 DMF(1 mL)中且在80°C下攪拌隔夜。藉由吉爾森逆相層析 法（Gilson reverse phase chromatography)純化反應混合物 從而提供 1700(10.8 mg，20%)。HPLC-MS tR=2.65 1^11(1；¥254 11111);式<^251117?>^6〇5之質量計算值 500.12，觀測 值 LCMS m/z 501.3 (M+H)。 實例14

A部分： 在75°C下，在密封管中在二氯甲烷中攪拌化合物 1701A(1.8 g，4.59 mmol)及 A1C13(1.8 g，13.50 mmol)隔 夜。冷卻後，將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且以水萃 143344.doc •104- 201024303 取。以乙酸乙酯萃取水層3次。以Na2S04乾燥所合併有機 層且隨後濃縮至乾。未經進一步純化即可使用1701B(1.6 g， 92%)粗物質。 B部分： •將化合物1701B(300 mg，0.79 mmol)溶解於氫氧化敍（9 . mL)中且在冰浴中攪拌以製備混合物1。將碘（180 mg， 0·63 mmol)及 KI(421 mg，2.54 mmol)溶解於 H20(3 mL)中 且將此混合物逐滴添加至混合物1中。添加後，移除冰浴 ^ 且在室溫下攪拌反應混合物2 h。終止反應後，移除溶 劑。以ISCO逆相管柱純化粗物質且以乙腈-水溶離從而提 供 1701C(100 mg，25%) ° C部分： 在 85。。下攪拌 1701C(80 mg，0.16 mmol)、1701D(53 mg， 0.47 mmol)、埃化亞銅（5 mg ， 0.028 mmol)、

Pd(PPh3)2Cl2(5 mg，0.008 mmol)與二異丙基胺（0.120 mL， ^ 0.86 mmol)於DMF( 1 mL)中之混合物隔夜。藉由吉爾森逆 相HPLC，使用於乙腈-水移動相中之0.1%曱酸純化反應混 合物。濃縮所分離溶離份從而提供呈淡黃色固體狀之 1701(13 mg，20%) ° HPLC-MS tR=2.61 min(UV254 nm);式 C22H16N405之質量計 算值 416.11，觀測值LCMS m/z 417.2 (M+H)。 實例15 143344.doc -105- 201024303

1705B

r°JCN B部分

C部分 1705D

1705E

XT t N Br 1705 A A部分· SEMCI HsN 1705C

A部分： 在室溫下，在二氯甲烷（100 mL)中攪拌化合物1705A(6.2 g， 20·67 mmol)(根據文獻程序（办1990，497-498)製備） 與三乙胺（8.7 mL，62.41 mmol)之混合物。逐滴添加 SEMC1(4.4 mL，24.94 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物 隔夜。以H20萃取反應混合物（100 mL)且分離各層。乾燥 有機層且濃縮至乾。藉由矽膠層析法（己烷/EtOAc : 4:1)純 化粗物質從而提供化合物1705B(5 g，56%)。 B部分： 在 100°C 下，在密封管中攪拌 1705B(500 mg，1.16 mmol)、 1705C(148 mg，1.16 mmol)、Pd(OAc)2(23 mg，0.10 mmol)、 Xantphos(40 mg，0.069 mmol)與第三 丁醇納（138 mg，1.43 mmol)於二0惡烧（3 mL·)中之混合物隔夜。冷卻後，以乙酸 乙酯（100 mL)及H20(100 mL)稀釋反應混合物。分離各 層。以Na2S04乾燥有機層且隨後濃縮至乾。藉由矽膠層析 法（己烷/EtOAc : 1:1)純化粗物質從而提供化合物 1705D(240 mg，48%) ° 143344.doc -106- 201024303 c部分： 將化合物1705D(240公克，0.56 mmol)溶解於曱醇（10 mL) 中且添加HC1(20 mL，4 N二噁烷溶液），且在室溫下攪拌 反應混合物2.5天。反應混合物之質譜仍展示存在起始物 質。移除溶劑且添加HC1(50 mL，6 N水溶液）及甲醇（10 mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑從而提供化合 物1705E(140 mg，99%)，其無需進一步純化即可使用。 D部分： 在 85°C 下攪拌 1705E(72 mg，0.28 mmol)、化合物 14(93 mg * 0.31 mmol)、埃化亞銅（5 mg，0.028 mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(5 mg’ 0.008 mmol)與二異丙基胺（0.40 mL， 2.85 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物隔夜。藉由吉爾森逆 相HPLC，使用於乙腈-水移動相中之〇. ι〇/0甲酸純化反應混 合物。含有1705之溶離份濃縮為淡黃色固體（24 mg， 17%)。HPLC-MS tR=2.38 min(UV254 nm);式 c23h21N706之 質量計算值491.16，觀測值LCMS m/z 492.3 (M+H)。 實例16

1705B

A部分： 在 70〇C 下擾拌 1705B(813 mg，1.89 mmol)、1707A(400 mg，1.89 mmol)、碘化亞銅（36 mg，0.19 mmol)、L-脯胺 143344.doc -107- 201024303 酸（44 mg，0.38 mmol)與 K2C〇3(〇.8 g，5.8 mmol)於 DMSO(3 mL)中之混合物隔夜。冷卻後，以乙酸乙酯（20 mL)及鹽水（20 mL)稀釋反應混合物。分離各層。以Na2S04 乾燥有機層且隨後濃縮至乾。藉由矽膠層析法（己烷/EtOAc : 9:1至己烷/EtOAc : 3:1)純化粗物質從而提供化合物 1707B(360 mg > 44%) ° 實例17

Lavey，B.J.等人於PCT Appl. W02007084451 (A1)中描述化 合物2240A及其製備方法。添加一份固體羰基二咪唑（65 mg，0.40 mmol)至化合物 2240A(67 mg，0· 16 mmol)之 THF(0.325 mL)攪拌溶液中。在回流下攪拌反應1.5 h，接 著使其冷卻至室溫。依次添加固體磺醯胺（31 mg，0.32 mmol)及 DBU(71 pL，73 mg，0.48 mmol)。反應混合物變 混濁且在室溫下攪拌1 8 h。在減壓下濃縮反應混合物從而 提供粗固體產物，其接著藉由逆相C18層析法（10-100% MeCN-H20梯度）純化。獲得呈白色固體（47 mg，產率60%) 狀之所需產物化合物2240。 實例18 143344.doc -108- 201024303

A部分 •kp Yu, Wensheng 等人 Imidazolidinedione derivatives and their preparation, pharmaceutical compositions, and use for the treatment of inflammatory disorders，美國專利申請公 開案第US 2007/02192 18號中所述製備化合物1120。使用 Hammarstrom, L. G. J.; Fu, Y.; Vail, S.; Hammer, R. P.; McLaughlin, L. Org. Syntheses 2005, 81, 物1120轉化成1120A。LRMS計算值：367.11，觀測值： 368.08。 B部分 使用 Foccella，A.; Bizzarro，F. and Exon，C. «Syn Comm 1991，2/，2165之程序將化合物1120A轉化成1120B。經由 C-18管柱逆相層析法，使用0.1 %甲酸添加至各移動相組份 中之15%-80% CH3CN/H20梯度純化粗產物。在主峰離開管 柱之時在35% CH3CN暫時停止梯度從而提供22 mg不純產 物。經由C-1 8管柱逆相HPLC，使用0.1 %甲酸已添加至各 移動相組份中之5%-50% CH3CN/H20梯度純化此物質。獲 得呈白色固體狀之化合物1120B。LCMS計算值368.1，觀 測值369.2。 實例19 143344.doc • 109- 201024303

1140C

G部分

Μ、-ϊά:

T^COzMe F 1140 使用與實例4所述相似之反應順序及一組程序將2,4-二氟-3-甲氧基-苯甲酸轉化成化合物1140F。 A部分 化合物 1140A :】HNMR (CDC13) δ 7.94-7.86 (m，2H), 7.82-7.75 (m, 2Η), 6.96-6.87 (m, 1Η)，5.11 (s, 2Η), 4.02 (s，3Η)。 B部分 化合物 1140B : hNMR (CDC13) δ 7.93-7.84 (m，2H)，7.79-7.71 (m，2H)，7.02-6.92 (m，1H)，5.00 (s，2H), 4.05-3.95 (m，6H)。 C部分 化合物 1140C: WNMR (DMSO) δ 8.65 (s，1H)，7.44-7.34 (m, 1H)，4.33 (s，2H)，3.93 (s, 3H)。 D部分 化合物 1140D : ]HNMR (CDC13) δ 7.09-6.93 (m, 1H), 143344.doc -110- 201024303 5.61(s, 2H)，4.51 (s，2H), 4.04 (s，3H)，1.22 (s, 9H)。 E部分 化合物 1140E : ^NMR (CD3OD) δ 7.39-7.15 (m, 1H)，4.56 (s，2H), 4.02 (s，3H)。 F部分 化合物 1140F: iHNMR (CDC13) δ 7.00-6.94 (m，1H)，6·51 (s, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 0.18 (s, 9H)。 G部分 經由對掌性HPLC將化合物1140F分離為其對應異構體。將 化合物1140F(0.5公克）溶解於5 mL CHCl3:MeOH中且注射 於來自 Chiral Technologies的製備 ChiralCel OD HPLC 管柱 上。將偵測器設置在237 nm。移動相為95:5己烷··無水乙 醇，流率 50 mL/min。 實例20

143344.doc 111 · 201024303 A部分 將化合物1140(0.6 g，1.32 mmol)添加至壓力管中。添加曱 醇氨（20 mL，Aldrich 7 N)。將管封蓋且在80°C下加熱反 應混合物隔夜。濃縮反應混合物至乾從而提供化合物 1150A(0.36 g，產率 82%)。hNMR (CD3OD) δ 7.28-7.21 (m，1Η)，4.73-4.51 (m, 2Η)，4.08 (s，3Η)，3.62 (s，1Η)。 B部分 使用類似於實例7所述之菌頭程序將化合物1150A(50 mg， 0.15 mg)及化合物 1150D轉化成 1150B。iNMR (CD3OD) δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)，3.82-3.75 (m，1H)，3.61-3.52 (m, 1H)，1.42 (s，9H)。 C部分 將化合物 1150B(41 mg，0.064 mmol)溶解於 2 mL MeOH 中。添加4 N HC1之二噁烷溶液（3 mL)。在室溫下攪拌反 應混合物4 h，接著濃縮至乾。將產物溶解於最低量之 MeOH中。添加EtOAc，使沈澱形成。將混合物置於離心 機中以旋轉下來沈澱。經由吸管移除溶液。以EtOAc洗滌 固體，接著在真空下乾燥從而提供30 mg化合物1150。 LCMS計算值538.14，觀測值539.3。 實例21

143344.doc -112- 201024303 A部分 使用類似於實例7所述之程序將化合物1150A轉化成1160。 LRMS計算值428.09，觀測值429.2。 實例22

A部分： 將 2-溴-5-碘-3-甲氧基吡啶 2200A(0.95g，3.0 mmol)、 NaCN(0.176 g，3·6 mmol)、肆三苯基膦叙（0.2 g，1.8 mmol)、Cul(0.07 g，0.4 mmol)與乙腈（10 mL)之混合物饋 入密封管中且以氮氣淨化（3次）。在80°C下加熱反應10 h。 冷卻至室溫後，以EtOAc(100 ml)稀釋反應，以水（2x50 ml)及鹽水（1x50 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮從 而提供粗產物，其藉由急驟管柱層析（ISCO CombiFlash Rf，Si02，12 g濾筒（己烷至35% EtOAc/己烷））純化從而得 4匕合物 2200B(0.25 g， 30〇/〇) ° B部分：

將化合物2200B(0.2 g，0.93 mmol)溶解於二氣乙烧 (DCE)(5 mL)中且添加氣化銘（0_1 g，0.85 mmol)。.在 40°C 143344.doc -113 - 201024303 下攪拌反應混合物10小時。冷卻反應且以EtOAc(50 mL)稀 釋且以2x25 mL水及鹽水（1x25 mL)洗滌，且隨後經硫酸鈉 乾燥且濃縮從而提供粗產物，將其藉由急驟管柱層析 (ISCO CombiFlash Rf，Si02,4 g濾筒（己烧至 25% EtOAc/ 己烷））純化從而提供化合物2200C(0.11 g，60%)。 C部分： 將 14(0.11 g，0.3 mmol)、2200C(0.12 g，0.3 mmol)、埃化 亞銅（0.008 g，0.045 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.005 g，0.008 mmol)與二異丙基乙基胺（0.047 mL，0.33 mmol)於 DMF (3 mL)中之混合物饋入密封管中且以氮氣淨化（3次）。在80°C 下加熱混合物12 h。過濾反應混合物且濃縮濾液且藉由逆 相層析法使用於水性流動相（100%水至50%乙腈/水）中之 0. 1%三氟乙酸純化從而提供22000(0.098,45%)。 D部分： 將 2200D(0.02 g，0.047 mmol)、N-乙醯基半胱胺酸1 (0.02g，0.12 mmol)、7N NH3/CH3OH(5 mL)之混合物饋入 密封管中且在6〇°C下加熱24 h。冷卻反應且移除溶劑且藉 由逆相層析法使用於水性流動相（100%水至50°/〇乙腈/水）中 之0.1%三氟乙酸分離產物從而提供2200(0.017 g，85%)。 LC-MS* tR=l.87 min ;觀測值LCMS m/z 435.2 (M+H)。 參考文獻： 1. Udo E.W. Lange, Bernd Schafer, Dorit Baucke, Ernst Buschmann, Helmut Mack. Tetrahedron letters 40, 7067, 1999。 143344.doc •114· 201024303 使用D部分所述之程序，使用對應胺（羥胺、N-乙基哌 嗪、N-甲基高哌嗪）由2200D製備以下化合物。 ID 結構 (M+l)+ LC MS* tR 1500 NH 务ba。、 〇乂N 乂0 Η 451.2 1.79 1501 --¾ 0 〇人乂0 Η 533.3 1.89 1502 ΝΗ ^σ。、 0人乂〇 Η 533.3 2.01

A部分： 如實例29所述製備化合物2210C。使用先前於Lavey, 143344.doc -115- 201024303 B.J. WO 2007/084451實例1087中所述之方法製備化合物 2225D。根據實例6之程序合併化合物2210C與2225D從而 提供化合物 2203。HPLC-MS tR=2.60 min(UV254 nm);式 C27H23N5〇7之質量計算值 529.2，觀測值 LCMS tw/z 530.3 [M+H]+。 實例24

A部分： 如實例14所述製備化合物2217A。先前於Lavey, B.J. WO 2007/〇84451實例1087中描述化合物2225D ^根據實例6之 程序合併化合物2217A與2225D從而提供化合物2217。 HPLC-MS tR=2.56 min(UV254 nm);式 C24H20N4O6之質量計 算值 460.1，觀測值 LCMS m/z 461.3 [M+H]+。 實例25

A部分： 143344.doc -116- 201024303 根據 Chapman，G.M.; Stanforth，S.P; Tarbit，B.; Watson， M.D. «/. Soc., Perfcin 7Va«s· / 2002，581-582中所述 之方法製備化合物2218A。密封含有化合物2218A(1.0 g， 3.2 mmol)、°比 °坐-3- S朋酸（426 mg，3.82 mmol)及 (Ph3P)4Pd(294 mg，0.250 mmol)之微波管，排空且置放在 氮氣氛圍下。添加乙腈（16 mL)及1 Μ碳酸鉀水溶液（16 mL) 且在100°C下攪拌反應混合物2天。分離水層且以 EtOAc(3x25 mL)萃取。以鹽水（約50 mL)洗滌所合併有機 層、經無水MgS04乾燥、過濾且在減壓下濃縮。對複雜反 應混合物重複sgc(10-70% EtOAc-己烷梯度）提供80 mg(10%分離產率）所需化合物2218B。 B部分： 以無水氯化鋁（126 mg，0.94 mmol)在壓力容器中處理化 合物 2218B(96 mg，0·3 8 mmol)之DCE(5 mL)溶液。將容器 封蓋且在回流下加熱反應混合物1 8 h。使反應混合物冷卻 至室溫且在減壓下濃縮。將所得殘餘物分配於EtOAc(約 100 mL)與水（約100 mL)中。分離水層且進一步以 EtOAc(3x約25 mL)萃取。以鹽水（50 mL)洗務所合併有機 相、經無水MgS04乾燥、過濾且在減壓下濃縮從而提供 104 mg呈黃色固體狀之粗產物。式C8H681BrN30之質量計 算值241.0，觀測值附々241_9[]^+印+。 C部分： 根據先前報導於Lavey, B.J· WO 2007/084451實例1087中 之方法製備化合物2225D。密封含有化合物2225D(60 mg， 143344.doc -117- 201024303 0.19 mmol)、化合物 2218C(58.4 mg，0.21 mmol)、 (Ph3P)2PdCl2(13 mg，0.019 mmol)、蛾化銅（1)(3.6 mg， 0.019 mmol)及磁性攪拌棒之火焰乾燥微波管，排空且置放 在氮氣氛圍下。添加無水脫氣DMF(0.9 mL)及二異丙基胺 (0.070 mL，49 mg，0.3 8 mmol)。在 80°C 下攪拌反應混合 物，接著使其冷卻至室溫，且過濾。使濾液經受逆相C18 層析（10-90% MeCN-水梯度）從而提供41 mg(產率46%)化合 物 2218B。HPLC-MS tR=2.22 min(UV254 nm);式 C24H20N6O5 之質量計算值472.2，觀測值LCMS w/z 473·3 [M+H]+。 實例26

A部分 在回流下（外部油浴溫度80°C )在壓力容器中攪拌對溴苯 曱酸(化合物2224A ; 5.00 g，27.0 mmol)、經胺鹽酸鹽 143344.doc -118- 201024303 (3.73 g，54.1 mmol)與無水乙酸納（4.43 g，54.1 mmol)於 無水乙醇（100 mL)中之混合物24 h。在減壓下移除溶劑。 在Et20(約250 mL)中溶解剩餘固體且以水（2χ約100 mL)及 鹽水（約100 mL)依次洗滌所得溶液。經無水MgS04乾燥有 機層，過濾且在減壓下濃縮從而提供呈白色固體狀之化合 物 2224B(5.23 g，產率 97%) 〇 B部分

添加固體iV-氣代丁二醯亞胺（0.722 g，5.39 mmol)至將 (化合物 2224B ; 1.072 g，5.39 mmol)之無水 DMF(15 mL)攪 拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物18 h。以Et20( 150 mL)稀釋反應混合物且以水（3x50 mL)及鹽水（約50 mL)依 次洗滌。經無水MgS04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮 從而提供淺黃色固體。藉由sgc(40 g矽膠濾筒；5-25% EtOAc-己烷梯度）純化固體提供973 mg(產率77%)呈白色固 體狀之所需產物化合物2224C。 C部分 添加曱基-正丙基胺（151 mg，2.56 mmol)至將基氣 (oximyl chloride)(化合物 2224C，300 mg，1.28 mmol)之 CH2C12(8 mL)溶液中且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。蒸 發溶劑提供殘餘物，將其藉由sgc(於CH2C12中卜10% \^011/：^113梯度）純化從而提供215 11^(產率62%)所需產物 化合物2224D。 D部分 按照實例6所提供之程序將芳基溴化物2224D轉化為化合 143344.doc -119- 201024303 物 2224。HPLC-MS tR=2.28 min(UV254 nm);式 C26H27N505 之質量計算值489·2 ;觀測值LCMS m/z 490.3 [M+H]+。 可使用與此實例所述相同之程序合成以下化合物：化合 物2227 ' 2228 ' 2229 ' 2231及2234 ° 化合物 2227 ·· HPLC-MS tR=2.83 min(TJV254 nm);式 C22H2丨N505S之質量計算值467.1，觀測值LCMS m/z 468.3 [M+H]+。 化合物 2228 : HPLC-MS tR=1.84 min (UV254 請）；式 C27H30N6O5之質量計算值518.6，觀測值LCMS 519.3 [M+H]+。 化合物 2229 : HPLC-MS tR=l.96 min (UV254 nm);式 C29H34N605之質量計算值 546.3，觀測值 LCMS m/z 547.3 [M+H]+。 化合物2231 : HPLC-MS tR=1.96 min (UV254 nm);式C24H23N505 之質量計算值461.2，觀測值LCMS m/z 462.3 [M+H]+。 化合物 2234 : HPLC-MS tR=2.28 min (UV254 nm);式 C26H27N505之質量計算值 489.2，觀測值 LCMS m/z 490.3 [M+H]+。 實例27

143344.doc •120· 201024303

Lavey，B.J.等人於PCT Appl. W02007084451 (A1)中描述 化合物2230 A及其製備方法《添加一份固體羰基二咪唑 (65 mg，0.40 mmol)至化合物 2230A(67 mg ’ 0.16 mmol)之 THF(0.325 mL)攪拌溶液中。在回流下攪拌反應1.5 h，接 著使其冷卻至室溫。依次添加固體磺醯胺（31 mg，0.32 mmol)及 DBU(71 μίν，73 mg，0.48 mmol)。反應液合物變 混濁且在室溫下攪拌18 h。在減壓下濃縮反應混合物從而 提供粗固體產物，其接著藉由逆相C18層析（10-100% MeCN-H20梯度）純化。獲得呈白色固體（47 mg，產率60%) 狀之所需產物化合物2230。HPLC-MS tR=2.69 min(UV254 nm); 式C22H丨9N507S之質量計算值497.1，觀測值LCMS 498.3 [M+H]+ ° 實例28

A部分 藉由實例29之B部分中所述相同之方法製備化合物 143344.doc -121 - 201024303 1304B。 B部分 藉由實例6中所述相同之方法製備化合物1304C。 C部分 將化合物 1304C(380 mg，0.82 mmol)溶解於DMF(5 mL) 中。添加DIPEA(0.28 mL，1.64 mmol)及 SEMC1(0.173 mL， 0.985 mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。藉由旋轉蒸發器移 除DMF。藉由sgc(EtOAc/己烷：20%至100%)純化產物從而 提供化合物 1304D(441 mg，90.7%) ° D部分 向5 mL燒瓶中添加化合物1304D(65 mg，0.11 mmol)、 2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼味-2-基）吡啶（35 mg，0· 16 mmol)、Pd(dppf)2Cl2(5 mg)。使燒瓶處於真空條 件下且以 1^2沖洗 3 次。添加 K2C〇3(l Μ，0.5 mL，0.5 mmol) 及CH3CN。在80°C下攪拌溶液隔夜。燒瓶已冷卻後，添加 水及EtOAc。將有機層分離，以鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥，且濃縮。藉由Si02層析（MeOH/DCM : 1%至5%)純化產 物從而提供化合物1304E。 E部分 將D部分中獲得之化合物1304E溶解於15 mL壓力管中之 MeOH(2 mL)中。添加HC1(4 Μ二噁烷溶液，2 mL)。將管 封蓋且在90°C下攪拌隔夜。冷卻後，移除溶劑且將殘餘物 溶解於MeOH(3 ml)中且添加DIPEA(0.5 mL)。在室溫下攪 拌溶液3小時。移除溶劑且藉由C18層析（CH3CN/H20，5°/〇 143344.doc •122- 201024303 至90%，具有〇·1% hc〇2H)純化產物從而提供化合物 1304(23.5 mg ’ 43.2%)。 實例29

A部分 在350 "^耐壓瓶中，將化合物2210A(4.81 g，32.5 mmol) 懸浮於H2O(30 mL)中。添加 KCN(2.11 g，32.5 mmol)、 (ΝΗ4)2〇〇3(12·5 g，129.9 mmol)及NH3/MeOH(7 N，30 mL)。 將耐壓瓶封蓋且在80<t下攪拌2天。冷卻後，添加水（3〇 mL)。 藉由過渡收集固體、以水洗滌且在真空下乾燥從而提供化 合物 2210B(2.83 g，40.0%)。 B部分 將化合物221〇B(6〇〇 mg，2.75 mmol)溶解於NH3-H20(37%， 40 mL)中。可能需要加熱以便製備澄清溶液。逐滴添加 工2(628 mg ’ 2.47 mmol)及KI(1.64 g，9.88 mmol)之水（5 mL) 溶液。在25°C下攪拌溶液1小時。將溶液濃縮至其原始體積之 一半，以HC1(2 N)調整PH值至2-4。藉由過濾收集固體，以水洗 滌’真空乾燥隔夜從而提供化合物2210C(805 mg，85.1%)。 藉由實例29及實例6所述之方法製備化合物2210、 2211 ' 2214 ' 2216及2223 ° 143344.doc •123- 201024303 實例30

2213A 2213B 2213C

A部分 將化合物2213A(800 mg，3.67 mmol)懸浮於無水THF(40 mL)中且冷卻至0°C。逐滴添加紅鋁（3.2 Μ，9.2 mL，29.4 mmol)。添力σ完成後’將溶液力σ熱至85°C，歷時2小時。接著 將其冷卻至0°C且以水中止。藉由旋轉蒸發器移除有機溶 劑。添加NaOH(l N)以調整pH值至約7。添加EtOAc且分離有 機層。以EtOAc萃取水層兩次。合併Et〇Ac層且濃縮。藉由 Si02層析純化產物從而提供化合物2213C(539.5 mg，72.1%)。 B部分 藉由與實例29之B部分所述相同的方法製備化合物 2213C。 藉由實例30及實例6所述之方法製備化合物2213及 2215 ° 實例31

B部分

143344.doc -124- 201024303 A部分 將化合物 2237A(300 mg，0·73 mmol)溶解於 DMF(5 mL) 中。添加 Cs2C〇3(476 mg，1.45 mmol)及 Mel(0.5 mL)。在 室溫下攪拌溶液隔夜。添加水及EtOAc。將有機層分離， 以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且濃縮。藉由Si02層析（己 烷/EtOAc 1:0至1:1)純化產物從而提供化合物2237B(295 mg，95· 1 %)。

B部分 在壓力管中在ll〇°C下攪拌化合物2237B(140 mg，0.33 mmol)與NH3/MeOH(7 N，3 mL)3天。冷卻後，藉由旋轉蒸 發器移除溶劑且藉由 sgc(DCM/MeOH/NH3-H20 : 20:1:0.1 至10:1:0.1)純化產物從而提供化合物2237C(67 mg， 49%)= 藉由實例3 1及實例6所述之方法製備化合物2237。 實例32

Α部分 藉由實例6所述之方法製備化合物2238A。 143344.doc -125- 201024303 B部分 將化合物 2238A(76 mg，0.118 mmol)溶解於 THF/水 (2:1，1_5 mL)溶液中。添加 LiOH(11.3 mg，0.471 mmol)。 在70°C下攪拌溶液隔夜。藉由C18層析（CH3CN/H20，5% 至90%，具有0.1% HC02H)純化產物從而提供化合物 2238(56 mg，75.1%) ° 實例33

I 2239A 2239B

在 DCM(25 mL)中攪拌化合物 2239A(1_65 g，7.54 mmol)、2239B(1.30 g，7.54 mmol)及 DIPEA(1.30 mL， 7.54 mmol)隔夜。移除溶劑且藉由sgc(DCM/MeOH : 0%至 5%)純化產物從而提供化合物2239C(1.88 g，63.7%)。 藉由實例33及實例6所述之方法製備化合物2239。 實例34

14a 2200 D-1 氘化 2200(2242) 143344.doc -126- 201024303 按照實例22之程序製備化合物2242。按照實例2及實例3 所述之程序由6a獲得氘化中間物14a。可按照實例1之程 序，由已知化合物la-Ι起始獲得化合物6a。藉由按照以下 參考文獻中之公開程序首先將市售2200A-1轉化為2200 A-4， ，使化合物14a與按照實例22中之程序獲得的中間物2200C-1 .反應：Garrett, Mark D_; Scott, Robin; Sheldrake，Gary N.;

Dalton, Howard; Goode, Paul. Organic & Biomolecular Chemistry (2006), 4(14), 2710-2715 ； Allen, C. F. H.; Thirtle, ❿

John R. USA. Organic Syntheses (1946) John Wiley & Sons, Inc.;及 Koch, Volker; Schnatterer, Stefan. Synthesis (1990)，（6)，497-8。

N〇2 2200 A-1 Aldrich產品目錄衆68854Ί 參

N 2200 A-2 2200 Α·3 2200 A-4

D

ΰΗ测分D nc hr 2200 C-1

AtCIs DCE, 40°Cnc

.och3 A部分 ch3i K2C03 丙酮

NaCN ” W Cul, Pd(PPh3)4lCH3CN 2200 B-1 δ 2200 A*5 實例35 檢定對自人類全血（hWBA)產生之TNF-α的抑制 以無血清培養基(RPMI，L-麩胺醯胺，Pen-Strep，HEPES)1:1 143344.doc -127· 201024303 稀釋人類全血且在37°C下使用測試化合物培育1 h，最終體積 為3 60 μί。接著添加40微升LPS(10 pg/mL)。培育3.5 h後 收集上清液且藉由ELISA(R & D Systems)測定TNF-α之濃 度。測定相對於對照未經處理對照抑制50%量的TNF-a之 測試化合物濃度。式（I)-(IX)之代表性化合物的IC5G值示於 下表A及B中。 實例36 大鼠中血漿含量之曲線下面積測定（rrAUC) 為瞭解式（I)化合物之藥物代謝動力學特性，根據以下文 獻中所述之方案測定大鼠中化合物之血漿含量：Korfmacher, W. A.; Cox, K. A.; Ng, K. J.; Veals, J.; Hsieh, Y.; Wainhaus, S.; Broske, L.; Prelusky, D.; Nomeir, A.; White, R. E. Rapid Comwww. Μα·?·? (Specirom. 2001，75，335。簡言之，將劑量為 1 0 mg/kg、劑量體積為5 mL/kg之測試化合物經口給與禁 食隔夜後之大鼠。在給藥0.5、1、2、3、4及6 h後收集血 液。使用利用高效液相層析之質譜分析來在各時間點鑑別 且量測血漿中測試化合物之濃度。使用各測試化合物之母 離子來鑑別且定量血漿中之化合物。下表A及B中展示式 ⑴-(IX)之代表性化合物的曲線下面積（AUC)數據。 使用前述程序製備以下化合物： 143344.doc -128- 201024303 表A :

ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 IC5〇 (nM) RR1 AUC (nMh) 1700 ^b6o- 0乂η 乂0 500.1 501.3 500.7 1701 〇人乂0 Η 416.1 417.2 >10000 1702 〇人乂0 Η 446.1 447.2 >10000 1703 Η 492.1 493.3 >10000 1704 〇乂 Ν 乂0 Η 442.1 443.2 >10000 1705 ΗΝ々 ^/ΝΗ 〇乂 Ν 乂0 Η 491.2 492.3 292 143344.doc -129- 201024303 ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 IC5〇 (nM) RR1 AUC (nM-h) 1707 〇 人 >=〇 554.2 555.3 1570 112 Q 〇- ην-Λ ^=ν 。今。 389.1 390.1 10000001 113 。今 389.1 390.1 10000001 114 Q \汾' τν〇 Ν 〇人κ 389.1 390.1 10000001 1150 拉:、 538.14 539.3 >10,000 1160 &ά:、 /, 428.09 429.2 7142 143344.doc -130- 201024303

ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 IC5〇 (nM) RR1 AUC (nMh) 1165 。美处 428.09 429.2 >10,000 1170 县处、 428.09 429.2 >10,000 1175 。美处 428.09 429.2 7120 1180 Η 0γΝ、Η 454.11 455.3 1431 1190 。暮处、 Η 554.21 555.3 >10,000 143344.doc 131 - 201024303 ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 IC5〇 (nM) RR1 AUC (nMh) 1120A α ι 367.11 368.08 >10,000 1120B 為 N(V〇\ Η 368.1 369.2 >10,000 1500 NH ho、n(^ H j/% |ba。、 〇人>=〇 H 450.4 451.2 640.2 1501 NH 〇乂 N 乂0 H 531.6 533.3 1891.5 1502 NH 龟:to。、 0乂 N 乂0 H 531.6 533.3 1821.1 1304 ay{ h展处 494.08 495.3 3098 113 143344.doc -132- 201024303 1RR AUC =快速大鼠AUC 2hWBA=人類全jk檢定 表B :

ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 IC5〇 nM RR AUC1 (nM.h) 2200 χ η^νΛγλ 0 乂少0 Η 434.4 435.2 307 2201 %Μ。、 Cl 460.03 461.0 10000 2203 〇<^-ΝΗ ΗΝ^^Ο hS^Nv^〇-〇x Η 529.2 530.3 3559 2206 ν-οη Η 534.2 535.3 384 2207 ν-〇η 7¾。 562.3 563.3 308 0 143344.doc -133 - 201024303 ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 ic5〇 nM RR AUC1 (nM.h) 2208 / n-oh 576.3 577.3 281 2209 nh2 o=s=o 〇人Η 485.10 486.1 315 2210 %ba。、 0乂 H 乂0 515.14 516.3 187 321 2211 〇乂少0 H 529.16 530.3 570 55 2213 ^〇r。、 〇人乂0 H 501.16 502.3 335 0 143344.doc -134- 201024303

ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 IC5〇 nM RR AUC1 (nM.h) 2214 。众。 童tor。、 Η 515.14 516.3 1011 128 2215 置Ισ。、 Η 501.16 502.3 628 0 2216 hnL>0 %έτ。、 ο 乂㈡乂。 533.13 534.3 145 1604 2217 Λ. 〇 ΗΝ^、、Ν^γ^| 〇^Ν^〇 Η 460.1 461.3 1940 2218 -Λ ΗΝ-Λ'^Ν^Υ^ί 0乂 Ν^ο Η 472.1 473.3 284 0 143344.doc 135- 201024303 ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBAz IC5〇 nM RR AUC1 (nM.h) 2219 Η υ 406.1 407.2 1374 2223 ：^£Q 〇 0 乂 ηΛ〇 515.14 1001 2224 OH 1 〇乂口乂。 489.2 490.3 239 2227 VN- 〇乂 N>0 H 467.1 468.3 813 2228 OH / V~v.N/ H^Nb〇r°" 〇人 >=0 H 518.2 519.3 91 143344.doc 136· 201024303

ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 IC5〇 nM RR AUC1 (nM.h) 2229 ΚΙ 〇 乂少0 Η 546.2 547.3 96 2230 Γ Xter。、 〇人>=0 Η 497.1 498.3 434 2231 HV。、 〇>NH 461.1 462.3 152 2234 〇^NH 489.2 490.3 205 2237 h2n ' 0 乂㈡乂。 630.28 631.3 1184 143344.doc 137- 201024303 ID 結構 精確 質量 質量 觀察值 hWBA2 IC5〇 nM RR AUC1 (nM.h) 2238 ΗΟ ' l:b〇r。、 631.26 632.3 1025 2239 ΗΝ Π °^Γ° 562.20 563.3 267 0 2241 Φ ^baA 〇^Ν^〇 Η 522.22 523.3 1274 iRR AUC =快速大鼠AUC 2hWBA=人類全血檢定 熟習此項技術者應瞭解可在不悖離寬發明構思的情況 下，對如上所述之實施例進行變更。因此，應理解本發明 不侷限於所揭示特定實施例，但意欲涵蓋如附加技術方案 所定義的本發明之精神及範缚内之修飾。 出於所有目的，將所提及之各文獻以引用的方式全部併 入本文中。 143344.doc •138·

Claims (1)

1. 201024303 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)表示之化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代 或經R2或-OR3取代，其中R、H或齒基，以时烧基； T為芳基或雜芳基，如所示經R4、…及汉6取代； X係選自由以下組成之群：_S_、_〇·、_s(〇)2、_s(〇)、 -(CR82)p-及-N(R’)-; p為1至3 ; φ R’係選自由以下組成之群：Η、烷基及芳基； R係選自由以下組成之群：Η、烷基、環烷基、環烯 基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、_c(=〇)烷基、 -C(=〇)環燒基、-C(=0)雜環基、_c(=〇)芳基、_c(=〇)雜 芳基、-c(=o)〇_烧基、_c(=〇)〇環烷基、_c(=〇)〇雜環 基、-C(=〇)〇-芳基及_c(=〇)〇雜芳基； R係選自由以下組成之群：Η及_c(R7)2-(Q)nR9 ; R4係選自由以下組成之群：Η、烷基及函素； R及R6為在相鄰碳原子上之取代基，其中R5及R6與所 143344.doc 201024303 連接之碳原子-起形成第-個五環烧基、環稀 基、雜環基或雜環稀基；其中該第—個五員至八員環烧 基環烯基、雜環基或雜環烯基含有兩個基團在同一碳 原子上，該等基團與所連接之碳原子一起形成第二個五 員至八員環烷基、環烯基、雜環基或雜環烯基；其中該 視情況具有該第二個五員至八員環烷基、環烯基、雜環 基或雜環稀基之第-個五員至八M環烧基、環稀基、雜 環基或雜環烯基未經取代或經丨至以固尺^部分取代； R各獨立地選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R各獨立地選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R9係選自由以下組成之群：H、烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、·〇:(=0)Ν(κΐ2)2、_c(=〇)烷基、c(=〇)_環烷 基、C( = 〇)-雜環基、_c( = 〇)_芳基、_c( = 〇卜雜芳基、 -C( = 〇)-〇-燒基、4( = 0)-0 環烷基、_c( = 〇) 〇 雜環基、 -C(-〇)-〇-芳基、_c( = 〇)_〇 雜芳基、p( = 〇)(-〇H)2、 ·Ρ(=0)(-0·燒基，其中當任一上述尺9基團中之該「環烷 基」、「雜環基」、「芳基」或「雜芳基」各含有2個基團 在相鄰碳原子上時，該等基團可視情況與所連接之碳原 子一起形成五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基 環； R1G各獨立地選自由以下組成之群：氰基、硝基、 -0C(0)R"、·〇：(Κ")=Ν·〇Ιιιι、_〇Rh、_SRii、_n(rii)2、 -S(0)Rn、-S(〇)2r"、_n(rh)s(〇)2R"、_n(rii)_c(〇)_rii、 -N(Rn)-C(0)-N(Rn)2 . .N(Rn)-C(0)-0Rn ' -0C(0)N(Rn)2 > 143344.doc 201024303 -C(0)N(R11)-S(0)2R11 > -S(0)2N(R11)-C(0)-R11 ^ -C(0)N(Rn)C(0)Rn、-C(0)N(Ru)C(0)NRu、-S(0)2N(Ru)2、 -风尺11)-%^11)-!^11、、-NWq-CeN-aSO-NCR%、_ 鹵垸 氧基、-C(0)0R"、-C(〇)Rn、_c(0)N(Ru)2、函素、烷 基、4烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烯 -基及環烷基，限制條件為在任一該厌^中無相鄰雜原子； R11各獨立地選自由以下組成之群：H、烷基 '環烷 ❹ 基、鹵烷基、羥基、雜環基、芳基及雜芳基； Q係選自由以下組成之群：_NR12_、_〇、s·、_s(〇)_ 及-s(〇)2_; Rl2各獨立地選自由η及烷基組成之群；及 η為0或1。 其係選自由以下組成之群：

   2·如請求項1之化合物， 143344.doc 201024303

   合物。 3. —種式（II)表示之化合物：

   或其醫藥學上可接受 又之鹽或溶劑合物，其中： 為芳基或雜芳基，夂 X係選自由以下_如所示經m)@R取代基取代； -(CR62)P-及-N(R.)_ ;之群：、-〇-、_S(〇)2-、-S(〇). P為1至3 ; 143344.doc 201024303 R’係選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R係選自由以下組成之群：Η、烷基、環烷基、環烯 基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、_c( = 〇)烷基、 -C(-O)環烧基、_c(=0)雜環基、c(=〇)芳基、_c(=〇)雜 芳基、-C(=0)0_烧基、_c(=o)o-環烷基、-c(=0)0-雜環 . 基、_C(=0)0-芳基及-C(=0)0_雜芳基； R係選自由以下組成之群：11及; φ R2係選自由以下組成之群：Η、烷基及鹵素； R及R4為在相鄰碳原子上之取代基，其中R3及R4與所 連接之碳原子一起形成第一個五員或六員雜芳基，其未 經取代或經一或兩個獨立地選自由烷基及環烷基組成之 群的取代基取代； R係選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜環基、 芳基及雜芳基； R6各獨立地選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； Φ R7係選自由以下組成之群：Η、烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、-C(=〇)N(R8)2、-c(=〇)_烷基、C卜〇)-環烷 基、C( = 0)-雜環基、_c( = 〇)·芳基、_c( = 〇)雜芳基、 -C(=0)-0-烷基、·(：(=〇)_〇_環烷基、c(=〇) 〇 雜環基、 -C( = 0)-0-芳基、-C( = 0)-0-雜芳基、_p( = 〇)(_〇H)2、 _p(=0)(_0•烷基）2，其中當任一上述汉9基團中之該「環烷 基」、「雜環基」、「芳基」或「雜芳基」各含有2個基團 在相鄰碳原子上時，該等基團可視情況與所連接之碳原 子一起形成五員或六員環烷基、芳基'雜環基或雜芳基 U3344.doc 201024303 環； R8各獨立地選自由Η及烷基組成之群； Q係選自由以下組成之群：-NR8-、-Ο-、-S-、-S(O)-及-S(0)2_， η為0或1 ;及 m為 0-3。 4.如請求項3之化合物，其係選自由以下組成之群：

   Η 物。 7. 一種式（III)表示之化合物： 143344.doc 201024303

   或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： • 郎為芳基或雜芳基’其中該芳基或雜芳基未經取代 或經烷氧基取代； τ及v中之至少一者存在； T不存在或存在，若存在，則係選自由以下組成之 群.烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環 基、雜環稀基及雜芳基； V不存在或存在，若存在，則係選自由以下組成之 群：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環 Φ 基、雜環烯基及雜芳基； R係選自由以下組成之群：H、烷基、環烷基、環烯 基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、_c( = 〇)烷基、 -C(=0)環烷基、-C(=〇)雜環基、_c(=〇)芳基、_c(=〇)雜 芳基、-c(=o)〇-烷基、<(=〇)〇_環烷基、_c(=〇)〇雜環 基、-C(=0)0-芳基及-C(=〇)〇_雜芳基； R1係選自由以下組成之群：H&_c(R3)2_(Q)nR4 ; R3各獨立地選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R4係選自由以下組成之群：H、烷基、雜環基、芳 143344.doc 201024303 基、雜芳基、-c(=〇)n(r5)2、-c(=0)-烷基、c(=〇)-環烷 基、c(=o)-雜環基、-c(=0)-芳基、-c(=o)-雜芳基、 -c(=o)-o-烷基、-C(=0)-0-環烷基、-c(=o)-〇-雜環基、 -c(=o)-o-芳基、-c(=0)-0-雜芳基、-P(=0)(-〇H)2、 -P(=0)(-0-烷基）2，其中當任一上述R9基團中之該「環烷 * 基」、「雜環基」、「芳基」或「雜芳基」各含有2個基團 在相鄰碳原子上時’該等基團可視情況與所連接之碳原 子一起形成五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基 環； _ Q係選自由以下組成之群：_Nr5_、〇·、_s、s(〇)_ 及-s(o)2_ ; R5各獨立地選自由H及烷基組成之群； 及η為0或1。 如凊求項5之化合物，其係選自由以下組成之蛘：

   又之鹽或溶劑 6.

   143344.doc -8 · 201024303 一種式（ιν)表示之化合物：

   • 式（IV) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物其中： 環A為芳基或雜芳基，在相鄰環原子上經R2、r3 取代； &R T及V中之至少一者存在； Τ'不存在或存在，若存在，則係選自由以下組成之 群：烧基、稀基、块I、環烧基、環烯基、芳基、雜環 基、雜環烯基及雜芳基； 鲁 V不存在或存在，若存在，則係選自由以下組成之 群：烧基、烯基、炔基、環院基、環烯基、芳基、雜環 基、雜環婦基及雜芳基； X係選自由以下組成之群：S-、_〇_、_s(〇)2、_s(〇)、 -(CR52)p-及-N(R，)_ ; p為1至3 ; R’係選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R係選自由以下組成之群：Η、烷基、環烷基、環烯 基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、_c(=〇)烷基、 143344.doc -9^ 201024303 -c(=o)環烧基、_c(=0)雜環基、_c(，芳基、_c㈣雜 芳基、-C(-0)0-烷基、<(=〇)〇環烷基、-C(=〇)〇雜環 基、-c(=o)o-芳基及_c(=〇)〇雜芳基· Rl係選自由以下組成之群：Η及-C(R6)2-(Q)nR7; R2、R3及R4為相鄰環原子上之取代基，其中R2、R3及 R4各獨立地選自㈣基、貌基域氧基組成之群； R5各獨立地選自由以下組成之群：H、燒基及芳基； R6各獨立地選自由以下組成之群：H、縣及芳基； R7係選自由以下組成之群：H、烧基、雜環基、芳 基、雜芳基、-C(=〇)N(r8)2、_c(=〇)_烷基、c(=〇)環烷 基、C(哪雜環基、_c(哪芳基、·c(=〇)·雜芳基、^哪 〇-烧基、-C(=〇H)_環院基、_c(=〇)_〇_雜環基、c(哪〇_ 方基、评0)-0-雜芳基、-p(=〇)(-〇H)2、-P(=0)(_〇_ 烷 基）2,其中當任一上述R9基團中之該「環烷基」、「雜環 基」、「芳基」或「雜芳基」各含有2個基團在相鄰碳原 子上時，該等基團可視情況與所連接之碳原子一起形成 五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基環； -S(O)- ❹ ❹ Q係選自由以下組成之群：_Nr8_、_〇、 及-S(〇)2·; ' r8各獨立地選自由Η及烷基組成之群；及 η為〇或1。 8·如明求項7之化合物，其係選自由以下組成之群 143344.doc -10· 201024303

   參 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物 9. 一種式（V)表示之化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代 143344.doc •11· 201024303 或經烧氧基或氣取代； T及V中之至少一者存在’且τ及V中之至少一者經1·3 個R2取代基取代； Τ不存在或存在，若存在，則係選自由以下組成之 群：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環 基、雜環烯基及雜芳基； V不存在或存在’若存在，則係選自由以下組成之 群：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環 基、雜環烯基及雜芳基； -〇·、-S(0)2-、-S(O)-、 X係選自由以下組成之群：_s_、 -(CR72)p-及-N(R，）-; p為1至3 ; R'係選自由以下組成之群：H、烷基及芳基； R係選自由以下組成之群：H、烧基、環烧基、環歸 基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-C(=0)烷基、 -C(=0)環烷基、-c(=0)雜環基、·c(=〇)芳基、_c(=〇)雜 芳基、-c(=o)o-烷基、_c(=〇)〇環烷基、_c(=〇)〇雜壤 基、-C(=0)0-芳基及-C卜0)〇_雜芳基； R1係選自由以下組成之群：H&_c(R6)2_(Q)nR9 ; Q係選自由以下組成之群：_nr6_、_〇_、_s_、_s(〇)、 及-s(o)2-;及 ~ η為0或1 ; R2係選自由以下組成之群：氛、_c(=n 〇h) n(r6)2、 _C(-0)NR S(-〇)2N(R6)2、_c(r6)((c = 〇)〇r6)雜壤基 143344.doc -12. 201024303 -c(=o)or6、-c(r6)((c=o)n(r6)2)_雜環基-C(=〇)〇烷基、 -C(=NR6)-N(R6)OR6、-C(=NR6)-N(R6)-雜環基、-C(=NR6)-N(R6)-芳基、_C(=NR6)_N(R6)_雜芳基、-C(=NR6)-N(R6)2及 -NR6-C(=S)N(R6)-烷基-雜環基； R6各獨立地為Η或烷基； R7各獨立地為Η、烷基或芳基； R9係選自由以下組成之群：Η、烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、-C(=0)N(R6)2、-C( = 0)-烷基、C(=0)-環烷 基、C( = 〇)·雜環基、_c( = 0) -芳基、-C( = 〇) -雜芳基、 -C(=0)-〇-烷基、-C(=〇)-〇-環烷基、-c( = 0)_0_雜環基、 -C( = 0)-0-芳基、_c( = 〇)_〇_雜芳基、_p( = 〇)(-〇h)2、 -P(=0)(-〇-烷基）2，其中當任一上述尺9基團中之該「環烷 基」'「雜環基」、「芳基」或「雜芳基」各含有2個基團 在相鄰碳原子上時，該等基團可視情況與所連接之碳原 子一起形成五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基 環。 10·如請求項9之化合物，其係選自由以下組成之群：

   143344.doc •13· 201024303

   或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 11. 一種式（VI)表示之化合物： 143344.doc •14- 201024303 nr4r5

   或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；其中： φ 環A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代 或經1或2個選自由i基及烷氧基組成之群的取代基取 代； X係選自由以下組成之群· -S-、-Ο-、-S(0)2_、_s(o)·、 -(CR72)P-及-N(R|)-; p為1至3 ; Y為Ο或S ; T為芳基或雜芳基； ® R'係選自由以下組成之群：Η、烷基及芳基； R係選自由以下組成之群：Η、烷基、環烷基、環烯 基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-c( = o)烷基、 -c(=o)環烷基、-C(=0)雜環基、-C(=0)芳基、-C(=0)雜 芳基、-c(=o)o-烷基、-c(=o)o-環烷基、-c(=o)o-雜環 基、-c(=o)o-芳基及-c(=o)o-雜芳基； R1係選自由以下組成之群：Η及-C(R6)2-(Q)nR9 ; Q係選自由以下組成之群.-NR_6-、-Ο-、-S-、-S(O)-及-S(0)2·， 143344.doc -15- 201024303 η為0或1 ; R1及R2各獨立地為Η或烷基； R4及R5各獨立地選自由以下組成之群：Η、烷基、環 烷基、雜環基、芳基及雜芳基； 或其中R4及R5與顯示連接之氮原子—起形成雜環基或 雜芳基環； R各獨立地為Η或烧基； R7各獨立地為Η、烷基或芳基；及 R係選自由以下組成之群：Η、烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、_C(=0)n(r6)2、<( = 〇)_烷基、c(=〇)環烷 基、C( = 〇)-雜環基、-C( = 0)·芳基、<(=〇)雜芳基、 c( 0)-〇-烷基、_c( = 0)-0-環烷基、-c( = 〇)_〇 雜環基、 _C( = 〇)-〇·芳基、_c(==〇)_〇 雜芳基、_p( = 〇)(〇H)2、 -P(=0)(-0-烷基）2，其中當任一上述R9基團中之該「環烷 土」雜環基」、「芳基」或「雜芳基」各含有2個基團 在相鄰碳原子上時，該等基團可視情況與所連接之碳原 子一起形成五員或六員環烷基、芳基、雜環基或雜芳基 環。 12. 如請求項11之化合物，其係選自由以下組成之群：

   143344.doc 201024303

   式（VII) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；其中. t為芳基，其中該芳基未經取代或經絲基取代； 為雜芳基，其中當該T雜芳基在相鄰礙原子上含有2 個基團時，該等基團可視情況與所連接之碳原子一起形 成五員至八員雜環基環； R係選自由以下組成之群：H、院基環炫基、環稀 基雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、_c( = 〇)烷基、 -C(-O)環烷基、4(=0)雜環基、c(=〇)芳基、c卜〇)雜 芳基、-C(=〇)〇-烷基、-C(=0)0_環烷基、_c(=〇)〇_雜環 基、-C(=〇)〇-芳基及_〇：(=〇)〇_雜芳基； Rl係選自由以下組成之群：η及-C(R6)2-(Q)nR7 ; R2、R3、RlR5各獨立地為M烷基； R6各獨立地為Η或烷基； R7係選自由以下組成之群：Η、烧基、雜環基、芳 基、雜芳基、-C( = 0)N(R6)2、·(：(=〇)-烷基、c(=o)-環烷 143344.doc •17· 201024303 基、c(=o)-雜環基、-c(=〇)_芳基、_c(=〇)雜芳基、 -C( = 0)-0-烷基、_c(=〇) 〇 環烷基、_c( = 〇) 〇 雜環基、 -C(-0)-0-芳基、·c( = 〇) 〇 雜芳基、p卜〇)(_〇H)2、 -P(=0)(-0-烷基）2，其中當任一上述R7基團中之該「環烷 基」雜環基」、「芳基」或「雜芳基」各含有2個基團 在相鄰碳原子上時，該等基團可視情況與所連接之碳原 子一起形成五員或六員環统基、芳基、雜環基或雜芳基 環；及 Q係選自由以下組成之群：_nr6·、_〇、_s、_ 及-S(0)2-;及 J η為0或1。 14.如請求項13之化合物，其係選自由以下組成之群：

   I5· —種式（VIII)表示之化合物： 143344.doc -18- 201024303

   式（VIII) :其中： 、-S(0)2-、-S(o)-、 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物 X係選自由以下組成之群· _s、〇_ -(CR72)p-及-N(R，)_ ;

   R'係選自由以下組成之群 Η、烷基及芳基； Τ為雜芳基’其中該雜芳基未經取代或經自基取代； γ係選自由以下組成之群：_OR0、_n(R6)2及_nr6_c (=〇)N(R6)2 ; R1及R2各獨立地為Η或烷基； R係選自由以下組成之群：Η或鹵基； R6各獨立地為Η或烷基；

   R各獨立地為Η、院基或芳基； 及Ρ為1-3。 16.如請求項15之化合物，其係選自由以下組成之群

   143344.doc 201024303

   物。 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 17. —種式（IX)表示之化合物： nh2 o=s=o I

   式（IX) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 1 8 · —種化合物，其係選自由以下組成之群：

   143344.doc •20· 201024303

   143344.doc •21- 201024303

   或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 19. 20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項i、3 "、…、^中任-項之化合物’或二藥:上 可接受之鹽或溶劑合物’及至少一種醫藥與 、 鄱淼丨„ '、干上可接受之 一種治療類風濕性關節炎、牛皮癬或發炎腸病之方法 八包3 .向需要該治療之患者投與治療有效量之至少 種如請求jg 1 2 c 項 1、3、5、7、9、11、13、15、17 及 18 中 項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物 或其醫藥獻 八”學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或異構體。 143344.doc •22- 201024303 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   式(I) 式(II)

   143344.doc 201024303 NF^R5

   式(VI) Ο

   式(VII)

   式(VIII) 式(IX)

   143344.doc 6-