TW200946507A

TW200946507A - Heterocycle-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising them and use thereof

Info

Publication number: TW200946507A
Application number: TW098103589A
Authority: TW
Inventors: Gerhard Jaehne; Siegfried Stengelin; Matthias Gossel; Thomas Klabunde; Irvin Winkler
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2008-02-07
Filing date: 2009-02-05
Publication date: 2009-11-16
Also published as: US20110046105A1; CL2009000258A1; WO2009098000A1; EP2242746A1; UY31641A1; AR070525A1

Description

2 200946507 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於經雜環基取代之咪唑啶_ 2，4 _二酮及其生理上可相容之鹽類。【先前技術】結構類似之咪唑啶〜2, 4-二酮已有描述（US 5, 411，981)。【發明内容】

10 本發明之目的係提供展現治療上可利用作用之化合物。更特言之，本發明之目的係找出適合治療第π糠尿病及肥胖症之代謝性症候群之新穎化合物。因此’本發明係關於式I化合物 15 其中

式I

R、R’各自獨立地為Η、（CH2)n-芳基、烷基，其中 (Ci-c6)-烷基或芳基可經鹵素、0_R14、s(0)m_R12 或或R和R’共同形成一個具有三至八個碳原子之環，石患盾^ 0Γ疏A、ΧΤΓ.1 o b…r & A · >、中碳原子可經ο、s(0)m、NR13或NR15取代；锢 m為0 η為0、I、2、3,4 ; Ρ為 I、2、3、4、5 ; 4 20 200946507 q為1、2、3、4 ; r為2、3、4、5、6 ; a、d、e、g、l各自獨立地為f赤 5 Ο 10 15 ❹ 則無對應的取代基R1、R2、R4、&中當其定義為Ν時，或？，3或邮，定義為二5〇六一貝環可满人$ - f ΓΗ、《ν' / 、/、中五—員或

只 I J 稠口至（CH2)3-或—(CH〇 X 成雙環系； -CH-CH=CH-以形

Rl ' R2

CN

Kd、K4、R5各自獨立地為h、f、ci、b N3、NC、N02、CF3、（Cl-C8)—燒基、（μ)—環烧基、 (ch2v[(C3-C8)-環烧基]、（CH2)n_[.c〇—環稀基]、 (CH2)n-[(C7-㈤-雙環烧基]、（CH2)n_[(C7_Ci2)—三環烧基]、金剛烧-1-基、金剛烧-2-基、（CH2)n_芳基、（㈤⑽芳基、〇CF3、0HR1 卜 NR13R15、NH_CN、s(〇)m_Rl2、s〇2_NH2、 S〇2-N=CH-N(CH3)2'S〇2-NH-[(Ci-C8)-^^] .s〇2-NH-[(C3-C8)- 環烧基]、S〇2-NH-(CH2)n-芳基、S〇2-NH-(CH2)n-雜芳基、 S〇2-N[(Ci-C8)-烧基]2、SO2-RI6、SFs、C0-0[(Ci-C8)-烧基]、 C0-0[(C3-C8)-環烷基]、C0-0-(CH2)n-芳基、C0-0-(CH2)n-雜芳基、C0-NH2、CO-NH-CN、CO-NH-KCi-Cs)-烷基]、 CO-NKCrCO-烷基]2、C0-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 C0-N[(C3-C8)-環烷基]2、CONIO-CHCCi-G-烷基）]、 C(=NH)-NH2、C(=NH)-R16、C(=NR13)-NR12R13、 (CH2)n-C〇NS〇2-R12)NH2、C0-R16、C00H、CCKCrG)-烷基、 C0-(C3-C8)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(0H)-芳基、 CH(0H)-雜芳基、CIUO-CG-G)-烷基]-芳基、CHtCKC^G)- 20 200946507 10 15 20 院基]-雜絲、（:.芳基、娜_雜芳基、GF2n雜芳基、CH0、CH2-OH、CH2〜CN、CH2-0-R12、 CH2-0-(CH2)„-C0-0[(C^c8)-^^] . CH2-0-(CH2)„-C0-NH2 >CH2-0-(CH2)q-COOH，其中該烧基、環縣、料基、雙雜基及三魏基可經氟原子取代，且該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、烷某、 (G-C6)-環烷基、ο-π,κ：6)—烷基、0CF3、〇H、〇_(CH 二二歸-芳基、賴c，—炫基 NH-C0-[ (C1-C6)-烧基]、:¾:盆 / w_ 心 Wn ( V方基、（CH2)n_⑽Η、 (CH2)n-C0NH2、（CH2)nK)(Cl_C6)_烧基、（烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代；n (Cl'C6)· R6、R7、R8、R9、R10各自獨立地為則卜雔 T-芳基-U-R40或T-雜芳基-u一R4〇，其^雜雜㈣-R40、雜芳基可稍合至5-或員芳香或非„雙讀環或芳基或個CH或CH2基團可經氧原子取代及^香碳環，其中一或多非芳香碳環可經F、=0或-(Cl_C6)__^該5-或6-員芳香或雜環可含有9至12個環成員及至言疋土取代，且其中該雙環獨立地可經N、NR20、〇、s(〇)或個CH或CH2基團各自 :雜芳基或雙環雜環可為未取；'”=基及單其=基〇 ◎ R11、F、Cl、Br、I、CN、Ns、NC、 0-R13、OCF3、（CH2)n-NH~Rli、（ch 烧基]2、（ClWn-NlXDq-COOHL、 N〇2、CF3、(CH2)n-〇-Rll、 2X'N[(CH2)q-C0-0(Cl-Ce)- (CH〇n-N[(CH2)q-CONH2]2> 6 200946507 (CH2)n-NH-R13、（CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-SOHR16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12 > (CH2)n-NR12-CO-R16 ' (CH2)n-NR12-CO-NR12R13、（CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 •5 (CH2)n-NH-C(-NH)-NHR12>(CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-[(Ci-C8)- 烷基]、（CHA-NH-CCHOn-CO-NKG-CO-烷基]2、 _ (CH2)n-NH_(CH2)n-C〇-NH_[(C3-C8)-環烧基]、 (CH2)n_NH_(CH2)n-C0_N[ (C3-C8)-環烧基]2、 (CHOn-NH-CXCIWrCO-OCCi-CO-烷基、 ίο (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C〇-〇-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C〇-NH2、 g (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH-KOCO-烷基]、 is (CHOn-NH-CCCHOrCO-NKG-G)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C〇-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH ' (CH2)n-S(0)m-R18 ' S(0)m-R12 ' #n=〇 SO2-RI6 ' S〇2-N=CH-N(CH3)2 ' ^ > SO2-NH-CO-RI2 ' 20 S〇2-NHR12、S〇2-N[(Ci-C8)-烷基]2、SFs、C00H、C0-NH2、 7 200946507 (CH2)q-CN、（CH2)n-C0-NH-CN、（CH2)n-C0-NH-哌啶-1〜基、 (CH2)n-C〇~NH-s〇2-NHR12、（CH2)n-CO-NH-S〇2-R18、 (CH2)n-CH〇、（CH2)n-C〇NH)NH2、（CH2)n-C(=NH)-NH〇H、 (CH2)n-C(=：NH)-[NH-0-(C 卜 C6)-烷基]、 5 (CH2)„-C(=：NH)(R16) ' (CH2)n-C(=NR13)NHR12 ' (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、 (CiWn-ChNIOOIXCrW-烷基] 其中s玄烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜# 基可經ί素、⑶、CF3、（G-C6)-烷基、（CrC6)-環燒基万 ίο 〇—(Cl—C6)-烷基、0CF3、OH、SH、SCOX-CG-CO-烷基、s〇2^H2、、 NR12R13、NH-CO-CCG-Ce)-烷基]、NH-C〇-(CH2)n-芳基 2、 (CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CHA-CO-OCG-Ce)-烷基、 (ClWn-CO-m-C6)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代， 15 F、C卜 Br、I、CN、N3、NC、N〇2、CF3、（CH2)n-0-Rll、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-Rll、（CH2)n-NH-R13、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-NR12R13、 (CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 2〇 (CH2)n-NH-C〇NH)-NHR12、（CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12、 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 ' 200946507 (CHOn-NlKCIWn-CO-NH-KCrCO-烷基]、 (αιΟη-ΝίκαίΟη-αί-Νκα-α)-烷基;u、（cH2)n-NH-(CH〇n -C0-NH-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-NH-(CH2)n-C0-N[(C3~c〇〜環烷基]2、S(0)m-R12、S02-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、/S^、 5 S〇2-NHR12、SOrNKCi-G)-烷基]2、SF5、C00H、C0NH2、 (CHOo-CN、（CH2)n-CH0、（CH2)n-C(=NH)NH0H、〇 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CHOn-CbNIOOKCrCe)-烷基]，其中該烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳 10 基可經鹵素、CN、CF3、（G-Ce)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 OKCrCO-烷基、0CF3、SH、SCOVCCrCe)-烷基、S〇2-NH2、 NR12R13、NH-C0-[(G-C6)-烷基]、NH-C0-(CH2)n~芳基、 (CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CHA-CO-OCCrCe)-烷基、 ® (CHOn-CCKG-C6)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取 15 代；其中至少一個R6、R7、R8、R9及R10基定義為T-雙環雜環 -U-R40、T-芳基-U-R40 或 T-雜芳基-U-R40 ; 其中四對基團R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9和 R10 之一各自可共同形成-CHrCHrCH2-或-(：Η2-(：Η2-(：Η2-αί2、 20 基團，其中至高二個-CH2-基團可經-0-取代，且其中該 -CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經 F、（Ci-Cs)-燒基 9 200946507 或=〇取代； T 為 NR17、0、S(0)m、C(Q1Q2)、CO、NR23-C0-NR24、 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、CO-NR23-CO、 NR23-C(=NR13)-NR24、NR23-C〇NR22)-NR24、 5 C0-NR23-CR22R23、NR23-S02-CR22R24、CR22R24-S〇2-NR23、. CR22R23-NR23-S〇2、S〇2-CR22R23-NR23、 S〇2-NR23-CR22R23-、NR23-CR22R23-S〇2、 CR23R24-CR23R24-CR23R24 ； U 為一個鍵、（CH2)n-C(QlQ2)、（CH2)n-0、O-CG-Ce)-烷基、〇 i〇 (CH2)n-S(0)m、S(0)f (G-W-烷基、（CH2)n-NR23、 NR23-(Ci_C6)-烧基； R40為雜環、雙環雜環或三環雜環，其中該雙環雜環及三環雜環可經鹵素、CN、CF3、（Ci-Ce)-烷基、（OC6)-環烷基、 O-CCrCO-烷基、0CF3、0H、SH、scc^-m-a)-烷基、 15 S(0)»-(C3-C8)-環烷基、S〇2-NH2、S〇3H、S(0)m-R18、NR12R13、 NH-CCKCa-Ce)-烷基]、NH-C0-(CH2)n_芳基、（CH2)n-C00H、 (CH2)n-CONH2、（CH2)n-C〇-〇(Cl-C6)-烧基、（CH2)n-C〇-(Cl-C6)、〇烷基、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 或 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 取代， 20 其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代環糖酸； Q1和Q2各自獨立地為Η、（C丨-C6)-烷基、F、OH ; 0R12、 0-C0-0R12、0-CO-R12、冊2、NHRI2、NHRI3、N(R12)2、NHC0R12，或Q1和Q2共同與其相鍵結之碳原子形成一具有3至8個碳 200946507 原子之碳環； 5 © 10 15 ❹ R11 為 H、（Cl-C8)-烧基、（C2_ClQ)_稀基、（C2-Cl。）-快基、（C3-C8) -環烷基、（CH2X-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-C0_[0_(Cl_C8)-烧基]、（CH2)n_C0_[0_(C3-C8)-環烧基]、（CHOn-CO-KOCO-烷基]、（CH2)n-C0-[(C3-C8)_環烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C〇-雜芳基、（CH2)Q-C〇-NH2、 (CH2)q-C00H 、（CIWfPCOXOHMO-%-C6)-烷基]、 (CHOn-PCOMCKG-Ce)-烷基]2、（CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基）2、（CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、（ClWn-CO-NH-KCrG)-烷基]、 (CH2)n-C〇-N[(Ci-C8)-烧基]2、（CH2)n-C0_NH_[(C3-C8)-環烧基]、（C2-Ci。）-稀基-C0_0[(Ci_C6)-烧基]、（C2-C1。）-稀基-C ONH2、（C2-C1。）-稀基-C00H、（C2-Cig)_块基-C0_0[(Ci-C6)-烧基]、（C2-Ci。）-块基-CONH2、（C2-C1。）-块基-C00H、 (CH2)n-CR21[(C0-(KG-CO-烷基）]2、（CH2)n-CR21(C0NH2)2、 (CH2)n-CR21(COOH)2、（CH2)n-CR21R22-C0-OKG-Ce)-烷基]、 (CH2)n-CR21R22-C0NH2、C8)-烷基]、（CHOn-CI^lI^Z-CO-NKCrCO-烷基]2 、 (CH2)n-CR21R22-C00H 、 (CH2)n-C0-R16 、 (CH2)„-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(Ci-C8)-烷基]、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0NH2、（CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH、其中該烷基、烯基、炔基、環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-CO-烷基、（C3-C6)-環烷基、0_(Cl_C6)-烧基、S(0)m-(Cl-C6)-烧基、SO2-NH2、C00H、 20 200946507 CONH2、C0-0CG-C6)-烷基、CCHOCO-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R12 為 Η、（〇ω-烷基、（c3-c8)-環烷基、（CH2)n-芳基、（CH2)n- 雜芳基’其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳 5 基或雜芳基可經鹵素、CN、（CrCO-烷基、O-CCrCO-烷基、· S〇2-NH2、C00H、C0NH2、OMKCrW-烷基、OKCrc6)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R13 為 Η、S〇2-[(Ci-C8)〜烧基]、S〇2-[(C3-C8)-環炫基]、 S〇2-(CH2)n-芳基、S〇2-(CH2)n-雜芳基， ❹ 10 其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、（CrCe)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 (HCCrCe)-烷基]、S(0)m-[(Ci-C6)-烷基]、S〇2-NH2、C00H、 C0NH2、OHOCOCe)-烷基]、CXKCrCe)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 15 R14 為 H、（Ci-C8)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)n-芳基、雜芳基、（CHOn-OHiKCi-W-烷基]、（CH2)n-CO-[〇〜（CH2)p 芳基]、（CHA-CO-KG-W-烷基]、（CH2)n-C0-[(C3、c8)、壤境❹ 基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C〇-雜芳基、（CH2)rC〇〇H，^ 中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳& 20 可經鹵素、CN、（CrC6)-烷基、（C3_C6)一環烧基、〇、（Cm土烷基、SCOViCrW-烧基、SOrNH2、COOH、CONH2、CO〜〇(Ci〜C6) 烷基、CCKG-C6)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代， R15為iKCrW-烷基、（〇C8)-環烧基、（CHzV芳基、（邮）’ 雜芳基、（CIWn-CiHCKCrD)-烧基]、CO-KG-CO〜垸基]n 12 200946507 ❹ 10 15 ❹ 20 C0-[ (C3-C8)-^_烧基]、C0-务基、C〇-雜芳基、（cj|2)n—c〇_nj|2、 (CH2)q-C00H、（CH2)n-S〇2-NH2、（CH2)n-C(CH3)2〜C〇〇Hn，其中1亥烧基和環燒基可經氟原子取代，且其中該芳&< i ^ CN ^ ^ 〇-(C，C〇^& . ；：NH2^〇^ conh2、C0-0(Ci-C6)-烧基、co-(c卜c6)-烷基取代， H 烷基可經氟原子取代； R16為氮元+基、氮咀+基、3—羥基氮咀十基、哌啶+ 基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉〜N—美、基、4-[.(：6)-烧基]派口井-卜基、售嗎琳_4—基、^ : J 二氧化-4-基、NIHCH2)n-0H、NH-CH(⑽Η)2、‘； MKCrW-烧基-叫、N[(Cl-C6)、燒基][(Ci—C6)十)3、、 11:胺0二 1 ; N;甲 i_D1 糖胺I基、NlK(Cl_W-烧基]-co-o(Ci-c6)-烧基、nik(Ci_C8)—烷 .[(CrW-燒基]-C0腦、N[(Ci_Ce)_ 燒 ^ 基]-co-o(c^：6)-烷基、N[(c ][(Cl-C8)~ 烷基]-c_、N[叫貌基Vc6)cf J][(叫炫簡―_(芳基)]—叫_c= 基）]-C00H、NH—[C⑻（芳基）]_^H2、=[⑽（芳其 1「C(H)(关：arn 2 N[(Ci-C6)-燒基][C(H)(方基⑽销督烷基腳）（芳基）]-圆、_-C6)-以(1C— ; j 基）]-c〇NH2、則⑽（雜* ，][⑽（方 NH-[C(H)(雜彡基）]__ ) (^)-烷基、 NKCrW-燒基][⑽(雜H)(雜方基)]_、 NKG-W-烧基][c⑻（雜芳土 )]—C〇娜八#万基）]—C00H、N[(Ci〜c〇_烷基] 13 200946507 [C(H)(雜芳基）]-C0NH2、N[(C丨-CO-烷基][(Ch：8)_ 環烷基]-CO-CKOCe)-烷基、NUG-W-烷基][(c3、Cs)_ 環烧基]-C00H、N[(Ci-C6)-烷基][(c3-C8)-環烷基]_c〇NH2、 NH-[(C3-C8)-環烷基]-C0-0(Ci-C6)-烷基、NH-[(c3~c8)-環烧 5 基]-C00H、NH-[(C3-C8)-環烷基]-C0NH2、肫〜（(：卜(：8)-烧基· -OH、NH-[(Ci-C6)-烧基]-S〇2-(Ci-C6)-烧基、ΝΗ~[((^-(]6)-烧基]-SOsH、NH-[(Ci-C6)-烧基]-SO2-NH2、ρ 基]U(Cl-C6)-烧基]-s〇3H}，）_ 其中該醇（OH)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經Θ ίο 鹵素、CN、（Ci-C6)-烧基、0_(Ci-C6)-院基、OH、S〇2~NH2、C00H、 C0NH2、CO-OCCi-Ce)-烷基、C0-CG-C6)-烷基取代； R17 為 R12、R13、（CH2)n-C0-[0-(Ci-C8)-燒基]、 (CH2)n*~C〇~[〇-(C3-C8)-環烧基]、（CH2)n-C〇-[(Cl~C8)-^基]、 (CH2)n-CO-[(C3-C8)-環炫基]、（CH2)n-C0-芳基、（c{j2)n-CO-15 雜芳基、（CH2)n-C〇-[〇-(CH2)n-芳基]、（CH2)n-C0-NH2、 (CH2)q-CO〇H，其中該烧基和環烧基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci-Ce)-烧基、（C3-C6)-環院❹ 基、0-(Cl-Ce)-烧基、S(0)m-(Cl-C6)_统基、S〇2-、C00H、 CONH2、CO-I^CrCe)-炫*基]、C〇-(Ci_Cb)-烧基取代，及其中 20 該烷基可經氟原子取代； R18 為（CH2)n-CR25R26-C0-O(Ci-Ce)-炫基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2 ' (CH2)n-CR25R26-COOH ； R20 為 Η、（CrCe)-炫*基、（C3_C8)-環院基、芳基、[(C1-C6)-院基]芳基、C0-(Ci-C6)-院基、C〇-(C3-C8)-環院基、C0-芳 200946507 基、S〇2-(Cl-C6)_燒基、SO2-CF3、SO2NH2 ; R21 為 H、F、CF3、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環烷基、0H、0-(C丨-C6)-烧基、0-(C3-C8)-環烧基、0-(CI^2)n-芳基、0-(C0)-(Cl-C6)-烷基、0-(C0)-(C3-C〇-環烷基、0-(0))-0-(0-(:6)-烷基、 5 0-(C0)-0-(C3-C8)-環烷基、NH-KCrCe)-烷基]-芳基、NH2、 NIKCrCe)-烷基、NH-(CO)-(OCe)-烷基； R22 為 Η、CF3、（Ci-C6)-烷基、芳基、[(G-Ce)-烷基]-芳基； ❹ R23、R24各自獨立地為Η、（CrCe)-烷基、（C3-C8)-環烷基、 [(Ci-Ce)-烧基]-[(C3-C8)-環烧基]、芳基、[(Ci-Ce)-燒基]-10 芳基或 R23 和 R24 共同形成一 -CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CHrCHrCHrCH2-單元其中一 cm基團可經C=0、CHF或CF2 取代且其中至高四個氫原子可經（C丨_c6)-烧基取代； R25、R26各自獨立地為H、F、（Ci-C6)-燒基、芳基、[(CrCe)- 15 烷基]—芳基，取代，及其中該芳基可經鹵素、CN、OH、 & 0-(Ci-Ce)-烧基取代，

或R25及R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三_至七_員碳環’其中一碳原子可經〇、S(〇乂、nh、n[(Ci_C6)_烷 C0取代； A 20 及其生理上可相容之鹽類。 —較佳的係給予式j化合物其中一或多個基各自如下定義： (C C H、(CH2)n~芳基、(Cl-C6)_烧基’其中 (Ci-C6)-烷基或方基可經鹵素取代； 15 10 200946507 或R及R’共同形成一個具有三至八個碳原子之環，其中〜碳原子可經0、S(0)m、NR13或NR15取代；個 m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2、3 ; 5 p 為 1、2、3、4 ; q為卜2、3 ; r 為 2、3、4、5 ; 八^^乂各自獨立地為以卜其中^其定義為^，則無對應的取代基Rl、R2、R3、R4、R5， ’❹ 〇或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5定義為S或〇時則其中五—員或六-員環可稠合成-(CH2)3-或-(CH2)4-或-CH=CH-CH=CH-以^ 成雙環系； >

Rl、R2、R3、R4、R5各自獨立地為Η、F、Cl、Br、I、CN、 CF3、（Cl-C8)-烧基、（C3-Cs)-環烧基、（CH2)q-[(C3-C8)-環燒 5 基]、（CH2)n-[(C7-C12)-雙環烷基]、（CH2)n-[(C7-C丨2)-三環5 基]、金剛燒-：[-基、金剛烧-2-基、（CH2)n-芳基、（cH2)n〜雜芳基、0CF3、0-RU、NR13R15、NH_CN、s(〇)n_R12、s〇2_NH2、❹ S〇2-N=CH-N(CH3)2、S〇2-NH-KCrW-烧基]、s〇2-NH-[(C3-C8)~ 環烧基]、S〇2-NH-(CH2)n-芳基、S〇2-NH-(CH2)n-雜芳基、 :〇 S〇2-N[(Ci_C8)-燒基]2、s〇2-R1 6、SFs、C0-0[(Ci_C8)-院基]、 C0-0[(C3-C8)-環烧基]、c〇-〇-(CH2)n-芳基、c〇-〇-(CH2)n〜雜芳基、C0-NH2、CO-NH-CN ' CO-NIHCG-CO-烷基]、 co-n[(g-c8)-烷基]2、C0_NH_[(C3_C8)_ 環烷基]、 C(=NH)-0-[(Ci-Ce-烧基）]、C(=NH)-NH2、C(=NH)-R16、 16 200946507 5 θ 10 15 ❹ C(=NR13)-NR12R13、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、C0-R16、C00H、 CO-CG-C8)-烷基、C〇-(C3-C8)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、 CH(OH)-芳基、CH(OH)-雜芳基、CH[0-(Ci-C6)-烷基]-芳基、 CHCO-A-C6)-烷基]-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2— 芳基、CF2-雜芳基、CH0、CH2-0H、CH2-CN、CH2-〇-Rl2、 CHz-CKCHOq-COOH，其中該烷基、環烷基、環烯基、雙環烷基及三環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、⑶、（CK：6)-烷基、（θα)-環烷基、〇-(Cl_C6)_烷基、〇 (CH2)n—芳基、（CH2)n_芳基、S(〇)m~(Cl_C6)~烧基、 =其跳、SH、NR12R13、μ香[(Ci_C6)_烧基]、NH例叫— TcH (r?)n~C〇〇H' (0Η2)"-~> (CH〇n-C0-0(Cl-Ce)^* . =)4()各烧基取代，及其中該絲可經氟原子取各自獨立地為RU、τ'雙環雜㈣· 或多個或6侧或非芳香碳環，其中- 20 或多個CH或其二;:：只方料非芳香碳環香或非芳‘原子取代及其中該5-或6—員芳雙環雜環可含：9 : '個，(CH：6)-烷基取代，且其中該各自獨立地可細……被成員及至高五個CH或CH2基各自獨立从芳基或雜芳二以二巧^⑼-或㈤取代义其中該取代：彳基或料雜環可為未取代或經下列各基單—或多 R11、Rll'(CH2)n-N[(CH2)q- 、Cl、ΒΓ、I、cn、cf3、、Ah, (CH2)n-〇-RU、〇-R13、〇CF: CO-OCC^Ce)-烷基]2、 17 200946507 5 10 15 20 (CH2)n-N[(CH2)q-C00H]2、（CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2、 (CH2)n-NH-R13、（CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-R16、 (CH2)n-NR12-C0-NR12R13、（CH2)n-NR12-C0N(R12)2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C〇NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12'(CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-[(C.-C8)-烷基]、（CHA-NIKCHOn-CO-NlXCi-G)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C〇-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CHOn-NH-CCCHOz-CO-OCG-G)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2、

(CH2)fNH-C(CH3)2-C0-NH- [ (G-C8)-烷基]、 (CHdn-NH-CCCHA-CO-NKCrC8)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-C0-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH,、（CH2)n-S(0)»-R18、S(0)B-R12、 S〇2-R16 ' S〇2-N-CH-N(CH3)2 ' ^ ' S〇2-NH-C〇-R12 ' SO2-NHRI2、SOz-NKCrCs)-烷基]2、SFs、C00H、CO-NH2 (CH2)q-CN、（CH2)n-C0-NH-CN、（CH2)n-C0-NH-哌啶-1-基 18 200946507 (CH2)n-C0-NH-S〇2-NHR12、（CH2)n-C〇-NH-S〇2-R18、 (CH2)n-CH0、（CH2)n-C(=NH)NH2、（CH2)n-C(=NH)-NH0H、 (CHOn-CONIO-tM-O-CCrCe)-烷基]、（CH2)n-C(=NH)(R16)、 , (CH2)n-C(=NR13)NHR12 、（CH2)n-C(=NR12)NR12R13 、 .5 (CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、（CHOn-CONIOOKCi-CB)-烷基]，其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳 ❹ 基可經鹵素、CN、CF3、（Ci_C6)_烧基、（C3-C6) -環烧基、 O-CCrCe)-烷基、0CF3、OH、SH、SCO^-CG-Ce)-烷基、S〇2-NH2、 NR12R13、NH-CO-KCrCe)-烷基]、NH-C〇-(CH2)n-芳基、 ίο (CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CHOn-CO-OCG-Ce)-烷基、 (CHOn-CO-CG-G)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； F、Cl、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-〇-Rll、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、0-R13、0CF3、 q (CH2)n-NH-Rll ' (CH2)n-NH-R13 ' (CH2)n-NH-S〇2-R16 > (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12 ' (CH2)n-NR12-C0-NR12R13 ' (CH2)n-NR12-C0-N(R12)2 > (CH2)„-NH-C(=NH)-R16 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 、（CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12 、 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 、 20 (CH2)n-NH-(CH2)n-C〇-NH-[(Ci-C8)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C〇-N[(Ci-C8)-烷基]2、 19 200946507 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3、C8)_環烧基]、_)b_r12、 SO2-RI6' S〇2-N=CHN(CH3)2' ^ % s〇2_nhr12 > S〇2-N[(Ci-C8)-院基]2、SFs、C00H、C0NH2、（CH2)「cn、（㈤n_CH〇、 (CH2)n-C(=NH)NH0H、（CH2)n〜c(：=NH)(R16)、 - (CH2)n-C〇NR13)NHR12、（CH2)n~c(=NR12)NR12R13、 (CIWn-CGNiOOKG-C6)-燒基]，其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、 ❹ 10 15 (Ci-Ce)-燒基、（C3-C6)-環烷基、〇_(Ci_C6)_烷基、〇CF3、SH、 SCOVCCrW-烧基、S〇2-NH2、NR12R13、NH-CO-KCrW-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CH2)n-C0-0(Ci-C6)-烧基、（CHOn-CCKG-Ce)-烧基取代，及其中該烷基可經氟原子取代；其中至少一個R6、R7、R8、R9及R10基係定義為τ-雙環雜環-U-R40、T-芳基-U-R40 或 T-雜芳基-U-R40 ; 〇其中四對基團R6和R7 ’或R7和R8，或R8和R9，或R9和 R10 之一各自可共同形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團’其中至高二個-CH2-基團可經-〇-取代，且其中該 ~CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經 F、（Ci-Cs)-烧基或=0取代； τ 為 NR17 、 0 、 s(0)m 、 C(Q1Q2) 、 C0 、 NR23-C0-NR24 、 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、NR23-C(=NR13)-NR24、 20 20 200946507 NR23-C(=NR22)-NR24 、 CO-NR23-CR22R23 NR23-S〇2-CR22R24、CR22R24-S〇2~NR23、CR22R23-NR23-S〇2 S〇2-NR23-CR22R23- S〇2-CR22R23-NR23 、 CR23R24-CR23R24-CR23R24 ； U 為一個鍵（CH2)n-C(QlQ2)、（CH2)n-〇、o-CQ-Ce)-烧基、 (CH2)n-S(0)m、S(0)m-(Cl-Ce)-燒基、（CH2)n-NR23、烷基； Ο 10 15

20 R40為雜環、雙環雜環或三環雜環，其中該雜環基、雙環雜環基或三環雜環基可經齒素、cn、cf3、 (Ci-Ce)-燒基、（C3-C6)-環烷基、O-m-Ce)-烧基、0CF3、0H、 SH、SCOVCCrG)-烷基、S(0)ra-(C3-C8)-環烷基、S〇2-NH2、 S〇3H、S(0)ra-R18、NR12R13、NH-CO-KG-CO-烷基]、 NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CH2)n-C0-0(Ci-C6)-烷基、（CHOn-CO-ai-Ce)-烷基、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-Ri2)NH2 或 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 取代’ 其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代環糖酸； Q1 和 Q2 各自獨立地為 Η、（0(：6)_烷基、F、0R12、0-C0-R12、 NH2、NHR12、NHR13、NHC0R12，或Q1和Q2共同與其相鍵結之碳原子形成一具有3至6個碳原子之碳環； R11 為H'CG-Cs)-烷基、（C2-G。）-烯基、（C2-Ch))-炔基、（C3-C8)-環燒基、（CH2)q-[(C3-C8)_ 環炫* 基]、（CH2)n_ 方基、 21 200946507 (CH2)n-C0-[0-(G-Cs)-烷基]、（CH〇n-C0-[0-(C3-C8)-環烷基]、（CHOn-CO-KCrCe)-烷基]、（CH2)n-C0-[(C3-D)-環烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)q-C0-NH2、 (CH2)q-C00H 、（CHOn-PCOXOimiKCrCe)-烷基]、 (CHA-PCOHiHCra)-烷基]2、（CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳‘ 基）、（CH2)n-P(〇)(〇-CH2-芳基）2、（CH2)n-P(0)(0H)2、' (CH2)n-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、（CHOn-CO-NH-KG-CO-烷基]、 (CH2)n-C0-N[(C丨-C8)-烷基]2、（CH2)n-C0-NH-[(C3-C8)-環烷

C 基]、（C2_Cl。）-稀基-C0_0[(Cl_C6)-烧基]、（C2-Cl。）-稀基 -C0NH2、（C2-Cu〇-烯基-C00H、（C2-C1())-炔基-CO-OKG-α)-烷基]、（C2-C1D)-炔基-C0NH2、（CrCuO-炔基-C00H、 (CHzVCI^lIXCO-CKCrW-烷基）]2、（CH2)n-CR21(C0NH〇2、 (CH2)n-CR21(C00H)2、（CHOn-CRZli^-CO-OtCG-a)-烷基]、 (CH2)n-CR21R22-CONH2、（CH2)n-CR21R22-C0-NH-KCrG)-烷基]、（CHOn-CI^lI^Z-CO-NKG-CO-烷基]2 、 (CH2)n-CR21R22-C00H 、 (CH2)n-C〇-R16 、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(Ci-C8)-烷基] 、《 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0NH2、（CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH，其中烷基、烯基、炔基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-Ce)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 0-(〇(：6)-烷基、S(0)f(C 丨-α)-烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、 CO-CKCi-Ce)-烷基、ακοα)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R12 為 KG-c8)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)n-芳基、（CH2)n- 22 200946507 雜芳基’其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci_Ce)_烷基、〇_(Ci_Ce)_烷基、 s〇2-nh2、C00H、c_2、C0_0(Ci_C6)_烧基、C0_(Ci_C6)_烧基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 5 ❹ 10 為 Η、S〇2-[(Cl_C8)-燒基]、S〇2-[(C3-C8)-環院基]、 S0r~(CH2)n-芳基、S〇2-(CH2)n_雜芳基，

其中該烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基基可經自素、CN、CF3、(C丨-W-烷基、(Cs-C6)」環燒T雜芳 o-KG-co-烷基]、scovkoco-烷基]、soh^A conh2、ohocg-co-烷基]、co-CG-Ce)-烷基取代，〇〇H、該烷基可經氟原子取代；及其中 15 ❹ 20 R15為（G-C8)-烷基’其中該烷基可經氟原子取代； R16為氮元-i_基、氮咀_丨_基、3_羥基氮。且_丨〜基、基、吡咯啶-1—基、3-吡咯啶醇-1—基、嗎啉_N〜基、 D辰η定呢。井. 1 1 基、4-[(Ci-Ce)-烧基]旅畊-卜基、嗟嗎琳-4-基、售嗎呀二氧化-4-基、NH-(CH2)r-〇H、NH-CH(CMH)2、NH〜C(CH 丨’ KN[ (Ci-CO-烷基-〇η]2、D-葡糖胺-Ν-基、Ν-甲基、葡、基 ' NH-KCi-G)-烧基]-C0-0CG-W-烧基、NH〜[(C卜賤〜N、基]-C00H、NH-[(CrCO-烷基]-C0NH2、N[(c卜f)戈基][(C!-C8)-烷基、]-C〇〇H、NH-[C(H)(芳基）]〜C〇、〇(c6)、埝烧基、NH-[C(H)(芳基）]-C00H、NH-[C(H)(芳基 NH-[C(H)(雜芳基W-CO-OCCrCe)-烷基，NH-[(:(11)(⑽仏、基）]-C00H、NH-[C(H)(雜芳基）]-C0NH2、NH-[(Ck：8)雜芳基]-CO-OCG-Ce)-烷基、NH-[(C3-C8)-環烷基]、c 1 畏埝\ 23 200946507 NH-[(C3-C8)_ 環烷基]-C0NH2、NIKG-CO-烷基 _〇Ι1、 NH-UCi-W-烷基]-SOHCrW-烷基、NH~[(Cl_C6)_ 烧基]-S〇3H、ΝΗ-[(0-(：〇-烷基]-S〇2-NH2 ’ 其中該醇（OH)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci-C6)-烧基、0-(Ci-C6)-烧基、OH、SO2-NH2、C00H、 CONH2、C0-0(Ci-C6)-烧基、C0-(Ci-C6)-烧基取代； 10 為 R12、R13、（CHOn-OKiHG-a)-烧基]、 (CH2)n-C(H(Ci-C8)-烷基]、（CH2)n-C0-[(C3-C〇-環烷基]、 (CH2)n C0~ 芳基、（CH2)n~C〇-雜芳基、（CH2)n-CO-NH2、 γ C〇〇[j，其中該烧基或環烧基可經氟原子取代，且其中 ^方，或雜芳基可經㈣、CN、（G-C6)-烧基、（C3-C6)-環煩(Cl、C6)_烧基、SW『（Cl_C6)-烧基、S〇2-NH2、C00H、 β卜1、C〇〜[〇(Cl_C6)—烷基]、C0_(Cl-C6)—烷基取代，及其中魏原子取代； Ο 15 20 =^、(CH2)IW：R25R26鲁〇(CiW 烧基、 P9n'n CR25r26-C0-NH2' (CH2)n-CR25R26-COOH ； ΚΖϋ 為 fj、f 烷基、丨~C6)_烷基、（C3、C8)_環烷基、芳基、[(Cl—C〇— 基:so芩基、C〇_(Cl-C6)-烷基、co—(C3—C8)_環烷基、c0_芳 R21 為 r(Cl〜C6)烧基、S〇2、CF3、S〇2NH2 ; 烷基、0 F、CF3、（Cl~C6)_烷基、（C3_C8)_環烷基、0H、0_(Cl_C6)一烷&、〜（C3~C8)_環烷基、〇〜（CH2)n-芳基^-⑽）-%‘）- (Hc：〇：)〇、（C〇)-(C3~C8)_環烷基、0—(C0)-0_(Cl-C6)-烷基、 NH_(C 〇〜（C3-C8)_環烷基、NH—[(Cl-C6)-烷基]-芳基、NIL·、叶6)'烷基、NH-(⑼-％々）—燒基；

24 200946507 R22 為 Η、CF3、（G-α)-烷基、芳基、[(Cl_C6)_烷基]芳基； R23、R24各自獨立地為H、（Ci_Ce)_烷基、（(^卜環烷基、 [(CrW-炫基H(C3-C6)-環烷基]、芳基、[(Cl-c4)-燒基]_ 芳基， 5 ❹ 10 15 ❹ 20 或 R23 和 R24 共同形成_ch=ch---CH2-CH2---CH2-CH2-CH2- 或_ch2-ch2-ch2-ch2-單元’其中一 CH2基團可經c=0、CHF或 CF2取代且其中至高四個氫原子可經（Ci_C4)_烷基取代； R25、R26各自獨立地為H、F、（Ci_C4)—烷基、芳基、[(Ci 烷基]-芳基，其中該芳基可經鹵素、CN、〇H、〇_(c]

基取代， )R ，R25和R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三至七、 ^取^ 一碳原子可經〇、S(〇)m、M、N[(Cl'C4)—燒基及其生理上可相容之鹽類。特佳的係給予式丨化合物其中—或多個基係如下所定 R、R’各自獨立地為H、（CH2)n-芳基、（C广c〇烷 (Ci-Ce)-烧基或芳基可經函素取代； "中或f?和R’共同形成一個具有三至八個碳原子之产，碳原子可經〇、S(0)m、NR13或NR15取代；衣，、中一個 m 為 0、1、2 ; η 為〇、1、2 ; Ρ 為 1、2、3 ; q 為 1、2 ; 25 200946507 r 為 2、3、4 ;

A、D、E、G、L各自獨立地為c或N，其中，當其定義為N 時，則無對應的取代基Rl、R2、R3、R4、R5，或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5定義為S或〇時則其中五-員或 5 六-員環可稠合至-(CH2)3-或-CH=CH-CH=CH-以形成雙環系；

Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、CN、 CF3、（Ci-C8)-烷基、（Ca-C8)-環烷基、金剛烷—i-基、金剛烷 -2-基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、〇CF3、〇-Rn、NR13R15、a 〇 S(0)n>-R12、SO2-NH2、S〇2-N=CH-N(CH3)2、S〇2-NH-[(Ci-C8)-烷 ίο 基]、S〇2-NH-[(C3-C8)-環烷基]、S〇2-NH-(CH2)n-芳基、 S〇2-NH-(CH2)n-雜芳基、S〇2-N[ (G-G)-烷基]2、S〇2-Rl6、SF5、 CO-OKG-Cs)-烷基]、C0-0[(C3-C6)-環烷基]、C0-NH2、 C0-NH-[(C]-C4)-烧基]、c〇-N[(Ci-C4)-烧基]2、 CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、c(=NH)-0-[(a-C6-烷基）]、 15 C(=NH)-NH2 、 C(=NH)-R16 、 C(=NR13)-NR12R13 、 (CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、C0-R16、C00H、OKG-CO-烷基、 C0-(C3-C6)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、〇 CH(OH)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、CFr_ 雜芳基、CHrOH、CH2-CN、CH2-0-R12、CH2-0-(CH2)q-C〇〇H， 20 其中該烷基、環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Cl_C4)-烧基、（C3-C6)-環烧基、^ 烷基、0CF3、0H、0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-芳基、S(0)m-(Clf 烷基、S〇2-NH2、SH、NR12R13、NH-CCHCCi-CO-烷基]、4 NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 26 200946507 (CHUOCG-CO-烧基、^ 其中該烷基可經氟原子取代； 4 、元基取代，及 R6、R7、R8、R9、R10各自獨立地為们卜了〜餡 T-芳基-U-R40或T-雜芳基-U-R40，其中雙^雜_~U_R40、 5 ® 10 15 ❹ 雜芳基可稠合至5-或6-員芳香或非芳香碳個CH或CIL·基團可經氧原子取代及其中該5_或6員芳香或非芳香碳環可經F、=0或-(Cl-CO-烷基取代，且其中^亥雙^ 雜環可含有9至12個環成員及至高五個CH4CH2基團各自獨立地可經N、NR20、0、S(0)m或C=0取代，及其中該芳基或雜芳基或雙環雜環可為未取代或經下列各基單—或多取代 Rll、F、Cl、Br、I、CN、CF3、（CH2)-0-Rll、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-Rll、（CHOn-NKCHOq-CO-OCG-G)-烷基]2、 (CH2)-N[(CH2)q-C00H]2、（CH2)n-N[(CH〇Q-C0NH2]2、 (CH2)n-NH-R13、（CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-R16、 (CH2)n-NR12-C0-NR12R13、（CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12'(CH2)„-NH-(CH2)n-C0-NH-[(Ci-C4)-烷基]、（CHA-NH-CCHA-CO-NIXG-G)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2_C0_0(Cl-C6)-烧基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0_0(C3-C6)-環烧基、 27 20 200946507 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH- [ (CrCe)-烷基]、 5 (CH2)n-NH_C(CH3)2-C〇-N[ (Cl_C6)-烧基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H、（CH2)-S(0)B-R18、S(0)m-R12、 S〇2-R16 ' S〇2-N=CH-N(CH3)2 ' ^ ' SO2-NH-CO-RI2 ' S〇2-NHR12、SOrNKCrCO-烷基]2、SF5、C00H、C0-NH2、 10 (CH2)q-CN、（CH2)n-C0-NH-哌啶-h*、（CH2)n-C0-NH- S〇2-NHR12、（CH2)n-C〇-NH-S〇2-R18、（CH2)n-C(=NH)NH2、 (CH2)n-C(=NH)-NH0H、（CH2)n-C(=NH)-[NH-CKG-Ce)-烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、 15 (CKhX-CGNiOOlXG-Ce)-烷基]，其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、（C〗-C6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 0-(〇(：6)-烷基、0CF3、OH、SH、SCO^-CCrC6)-烷基、S〇2-NH2、 NR12R13、NH-CO-KOC6)-烷基]、NH-CO-(CH2)n-芳基、 2〇 (CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CIWn-CO-OCG-Ce)-烷基、 (CHA-OKG-Ce)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取 28 200946507 代； F、α、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-〇-RU、 (CH2)n-0-(CH2)n-C〇-〇-(CH2)r-NH2、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-R1 卜（CH2)n-NH-R13、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 5 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-NR12R13、 (CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12 > 0 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH- [ (G-Cs)-烷基]、 ίο (CH2)n-M-(CH2)n-CO-N[(Ci-C8)-烷基]2、S(0)m-R12、 S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、S〇2-NHR12、S02-NKOC8)-烷基]2、SF5、C00H、C0NH2、（CH2)q-CN、（CH2)n-CH0、 (CH2)n-C(=NH)NHOH、（CH2)n-C(=NH)(R16)、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12 、（CH2)n-C(=NR12)NR12R13 、 15 (CHA-CONiOOIXG-a)-烷基]，其中該烷基和環烷基可經氟 ©原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、 (CrCO-烷基、（C3-C6)-環烷基、（KCrCO-烷基、0CF3、SH、 SCOX-CCrCO-烷基、S〇2-NH2、NR12R13、NH-CO-KCrCO-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 20 (CH2)n_C0_0(Cl-C4)_ 烧基、（CH2)n-C0-(Cl-C4)_ 烧基取代，及其中該烷基可經氟原子取代；其中至少一個R6、R7、R8、R9及R10基係定義為T-雙環雜環-U-R40、T-芳基-U-R40 或 T-雜芳基-U-R40 ; 其中四對基團R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9和 29 200946507 R10 之一各自可共同形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團，其中至高二個-ch2-基團可經-0-取代，且其中該 -CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經 F、（Ci-C8)-烧基或=0取代； 5 T 為 NR17 、 0 、 s(0)m 、 C(Q1Q2) 、 CO 、 NR23-C0-NR24 、 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、NR23-C(=NR13)-NR24、 NR23-C(=NR22)-NR24 、 C0-NR23-CR22R23 、 NR23-S〇2-CR22R24、CR22R24-S〇2-NR23、CR22R23-NR23-S〇2、 S〇2-CR22R23-NR23 、 S〇2-NR23-CR22R23- 、 10 CR23R24-CR23R24-CR23R24 ； U 為一個鍵、（CH2)n-C(QlQ2)、（CH2)n-〇、O-CG-W-烷基、 (CH2)n-S(0)ffl、S(0)B-(Ci-C6)-烧基、（cn2)n-NR23、烷基； R40為雜環、雙環雜環或三環雜環， 15 其中該雜環基、雙環雜環基或三環雜環基可經鹵素、cn、cf3、 (α-α)-烧基、（C3-C6)-環烷基、〇~(Cl_C6；)—烷基、0CF3、〇H、 SH、SCOVCCi-Ce)-烧基、S(0)m-(c3-c8)-環烷基、S〇2-NH2、Ο S〇3H、S(0)„-R18、NR12R13、NH-C〇-[(Cl_C6)_院基]、 NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CDn-CONIL·、 20 (CH2)n-C0-0(Ci-C6)-烧基、（Cl^X-co-m-Ce)-炫*基、 (CH2)„-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2_R12)NH2 或 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 > 其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代環糖酸； 30 200946507

Qi及Q2各自獨立地為H、（Cl、c〇〜燒基、F、〇Ri2 〇_c〇 Ri2, 或和Q2共同與其相鍵結之碳原子形成—具有3至6個碳原子之碳環； 5 Ο 10 15 ❹

R11 為 Η、（Cl-C8)-烧基、（C2〜Cl〇_块基、（C3_C6)_環烷基、 (CH2)n-芳基、（CH2)n-C(H(HCi-C6)—烷基]、 (CH2)„-CG-[0-(G-W-環烧基]、（CH2)n_C(K((：i_C6)_烧基]、 (CH2)n-0)-[(0«-環烧基]、（CH2)n_c〇_芳基、（eg. 雜芳基、（CHzVCO-卵2 、 (CH2)q-C00H (CH2)n-P(0)(0H)[0-(Ci-C6)-^^] , (CH2)n-P(0)[0-(Ci-C4)-烷基]2、（CH2)n-p(o)(o-ch2-芳基）2、（CH2)n—p(0)(0H)2、 (CH2)„-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、（CIUCO-NH-KG-CO-烧基]、 (CHOn-CO-NKOCO-烧基]2、（CH2)n_c〇_NH_[(cw：6)_環烷基]、（C2-C6)-烯基 mco-烷基]、（c2-C6)-烯基 -C0NH2、（C2-C6)-烯基-C00H、（C2-C6)-炔基-CO-OKG-W-烷基]、（C2-C6)-炔基-C0NH2、（C2-C6)-炔基-C00H、 (CH2)n-CR21[(C0-0(C广CO-烧基）]2、（CH2)n-CR21(C0NH2)2、 (CH2)n-CR21(C00H)2、（CH2)n-CR21R22-C0-OIXCrG)-烷基]、 (CH2)n-CR21R22-C0NH2、（CH2)n-CR21R22-C0-NH-[(CrW-烷基]、（CH2)n-CR21R22-C0-N[(Ci-C4)-烷基]2 、 20

(CH2)n-CR21R22-C00H (CH2)n-C0-R16 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[ (Ci-Ce)-烧基]、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0NH2、（CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH，其中該烷基、烯基、炔基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-CO-烷基、0-(G-C4)- 31 200946507 烧基、SCOVCCi-CO-烧基、SOrNHyCOOH'CONI^CO-OCChQ) 烧基取代，及其中該烷基可經氟原子取代；〜 R12 為 H、（Ci-Cs)-院基、（Cs-Ce)-環烧基、（CH2)n-芳基、（cfj2) 雜芳基，其中該烧基或環烧基可經氟原子取代，且其中談〜基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-C4)-烷基、〇-(C丨-CO-垸基^ SO2-NH2、C00H、CONH2、C0-0(Ci-C4)-烧基取代，及苴中分基可經氟原子取代； /、〜燒 R13 為 Η、S〇2-[(Ci-C8)-烧基]、s〇2-[(C3-Cs)-環燒基]、 S〇2-(CH2)n-芳基、S〇2-(CH2)n-雜芳基， ^ 其中该院基和環烧基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜〜基可經鹵素、CN、CF3、（Ci-CO-烷基、◦-[(CrG)-烷基]芩 S(0)m-[(Ci-Ce)-烧基]、SO2-NH2、C00H、CONH2、C0~[0(Ci〜c4) 烷基]取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R15為（Ci-Ce)-烧基，其中烧基可經氟原子取代； R16為氮元-1—基、氣α且-1—基、3-經基氮η旦_1_基、旅咬—ι〜基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉-Ν_基、哌畊―卜基、^[(CrCe)-烷基]哌畊-1-基、噻嗎啉-1，丨_二氧化_4— ◎ 基、NH-(CH2)r-〇H、NH-CH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、N[ (Ci-C4)~ 烧基-〇H]2、D-葡糖胺-N-基、N-曱基-D-葡糖胺_N-基、 NH-[(Ci-C4)-炫基]-C00H、NH-[(Ci-C4)-燒基]-CONH2、 N[(Ci-C4)-燒基][(C1-C4)-烧基]-C00H、NH-[C(H)(芳基）]-C0-0(Cl-C4)-烷基、NH-[C(H)(芳基）]_C00H、 NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2、NH-[C(H)(雜芳基）]-C0_0(Cl-C4)一烷基、NH-[C(H)(雜芳基）]-C00H 、 NH-[C(H)(雜芳 32 200946507 基）]-C0NH2、NH-[(C3-C6)-環烷基]-co-o%—c4)-烷基、 NH-[(C3-C6)-環烧基]-C00H、NH~[(C3-C6)~環烷基卜C0NH2、

5 其中該醇（0H)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-C4)-烷基、0-(C卜c4)-烷基、OH、S〇2-NH2、C00H、 C0NH2、CCMXG-C4)-烷基取代；

基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、 R17 為 R12、R13、（CH〇r (CH2)n-C0-[(C1-C6)-烧基]、（ch. 基、（CH2)n-CO-NH2、（CH2)q~C〇ni C]、C4)-烧基、SCOVCCrW-烧烷基]取代’及其中該烷基可經氟原子取代； 15 R18 為（CH2)n-CR25R26-C0-0(Cl_C4)_烧基、 ^ (CH2)n-CR25R26-C0-NH2 ' (CH2)n-CR25R26-C00H ； R20 為 Η、（C1-C4)-烷基、（c3~c6)-環烷基、芳基、[(C1-C4)-烧基]~芳基、C0-(Ci-C4)-烷基、c〇-(c3-C6)-環烷基、co-芳基、SCb-CCrCO-烧基、S〇2~CF3、S〇2NH2 ; 20 R21 為 Η、F、CF3、（Ci-C烷基、（c3-C6)-環烷基、〇H、 (KCrCO-烷基、〇-(C3-C〇-環烷基、〇_(cH2)n-芳基、 (Kcohg-co-烷基、0_(C0)_(C3_C6)_ 環烷基、〇一⑽)~0-(Cl_C4)-烧基 ' 0-(C0)-0-(C3-C6)-環烷基、 NH-KG-D)-烷基]-芳基、腿、NH-(CrC4)-烷基、 33 200946507 NH-(C0)-(Ci-C4)~ 燒基； R22為H、CF”（(VC4)-烧基、芳基、[(Cl_C4)一烧基卜芳基； R23、R24各自獨立地為H、（Ci_C4)_烷基、（C3—Ce)_環烷基、 [(G-W-烧基H(c3__C6)_環烧基]、芳基、[(Ci_C4)_烧基]_ 5 芳基，或 R23 和 R24 共同形成_CH=CH---CH2-CH2- ^ -CH2-CH2-CH2- 或-ch2-ch2-ch2-ch2-單元，其中一 Cfi2基團可經c=〇、CHF或 CF2取代且其中至高四個氫原子可經（C]_C4)_烷基取代； R25、R26各自獨立地為H、F、（Ci_C4)_烷基、芳基、丄）— 10 烧基]-芳基’其中該芳基可經鹵素、CN、OH、O-CCi-CJ-炫基取代，或R25和R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三_至七—員碳環，其中一碳原子可經 C0取代；及其生理上可相容之鹽類。非常特佳的係給予式I化合物其中一或多個基各所定義： R、R’各自獨立地為H、芳基、（Cl_C4)_烷基，其中（Ci C4)_ 烧基或芳基可經鹵素取代；《R及R’制形成-個具有三至人個碳原子之環，其中一個碳原子可經〇、S(0)m、NR13或NR15取代；、 m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2 ; Ρ 為 0、1、2、3 ; 34 200946507 q 為 1、2 ; r 為 2、3 ; A、D、E、G、L各自獨立地為C或N,其中，當其定義為N 時，則無對應的取代基Rl、R2、R3、R4、R5， 5 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5定義為S或0時則其中五-員或六-員環可稠合至-(CH2)3-或-CH=CH-CH=CH-以形成雙環系；

Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、Π、Br、I、CN、 ❹ CFs、（Ci-Ce)-烧基、（C3-C8)-環烧基、（CH2)n-芳基、（CH2)n- 雜芳基、0CF3、0-R11、NR13R15、S(0)n-R12、S〇2-NH2、 10 s〇2-NH-[(Ci-C8)-烧基]、S〇2-NH-[(C3-Cs)-環烧基]、 S〇2-NH-(CH2)n-芳基、S〇2-NH-(CH2)n-雜芳基、S02-NKG-C8)-烷基]2、S〇2-R16、SF5、C0-0[(Ci-C8)-烷基]、C0-0[(C3-C6)-環烷基]、CO-跳、CO-NH-KC1-C4)-烧基]、C0-N[(Ci-C4)-烧基]2、C(=NH)-NH2、C(=NH)-R16、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、 15 C0-R16、C00H、C0-(Ci-C4)-烧基、c〇-(C3-Ce)-環烧基、c〇~ ❹ ^基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、CH(OH)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CFV芳基、CF2-雜芳基、CH2-0H、CH2-CN、 CH2-0-R12、CH2-0-(CH2)Q-C00H，其中该烧基、環烧基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳 20 基可經鹵素、CN、（C〗-C4)-烷基、（KG-c4)-烧基、〇CF3、0H、〇-(CH2)n-芳基、（CH2)n-芳基、S(0)ra-(Ci-C4)-院基、SO2-NH2、 SH、NR12R13、NH-CO-[(CrW-烧基]、NH-C0一（CH2)n_芳基、 (CH〇n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CHA-CCHKCra)-烷基、 (CHA-COKG-C4)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取 35 200946507 代； R8、R9、削各自獨立地為RU +雙環雜環冬謂、卜方基-U-R40或T-雜芳基-u_R40，其中該雙環雜 5 或雜芳基可稠合成5_或6-員芳香或非芳香碳環\ ^中一 $ 5 多個⑶或CH2基團可經氧原子取代及其中該5-或6、—員芳香或非芳香碳環可經F、=0 *_(Cl_C6)_烷基取代’且其中該雙環雜環可含有9至12個環成員及至高五個CH*CH2'基團'各自獨立地可經1^、陬20、〇、5(〇)„1或（>〇取代，及其中該芳基或雜芳基或雙環雜環可為未取代或經下列各基單_或多取〇〇代：〆

Rll、F、Cl、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-〇-R11、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-Rll、（CH2)n-N[(CH2)q-CO-OCCrCe)-烷基]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-C00H]2 ' (CH2)n-N[(CH2)q-C0NH2]2 ' (CH2)n-NH-R13、（CH2)n-N(R13)2、（CH2)n_NH-S〇2-R16、 5 (CH2)n-NH-(CH2)-S〇2-R12、（CH2)n-NR12_C0-R16、 (CH2)n-NR12-C0-NR12R13、（CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 ❹ (CH2)„-NH-C(=NH)-NHR12'(CH2)„-NH-(CH2)n-C0-NH-[(Ci-C4)-烧基]、（CH2)n-NH-(CH2)n-C〇-N[(Cl-C4)-烧基]2、〇 (CH2)n-NH-C(CH3)2_CO-0(Cl_C6)-燒基、 (CH2)n-NH_C(CH3)2-C0_0(C3-C6)-環烧基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH_C(CH3)2-C0_0_(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2 > 36 200946507 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH- [ (〇C6)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-N[(C!-C6)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H、（CH2)n-SCOVRIS、S(0)n-R12、 S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、S〇2-NH-C0-R12、S〇2-NHR12、 S〇2-N[(C!-C6)-烷基]2、SFs、C00H、CO-NH2、（CH2)q-CN、 (CH2)n-C0-NH-a底嗖-1-基、（CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI2、 (CH2)n-C0-NH-S〇2-R18、（CH2)n-C(=NH)-NH0H、 (CH2)„-C(=NH)(R16) ' (CH2)n-C(=NR13)NHR12 ' (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 ’ 其中該烷基和環烷基可經氟原子取代’且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、（Ci-C4)_烷基、（C3-Cb)-環烷基、 0-(Ci-C4)-烧基、OCF3、OH、SH、S(0)»>-(Ci-C4)-烧基、S〇2〜nh2、 NR12R13、NH_C0_[(Ci_C4)_ 烧基]、NH-C0-(CH2)n-^基、 (CH2VCOOH、（CH2)n-C0NH2、（CH2)n-C0-0(Ci-C4)-烧基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； F、Cl、Br、.I、CN、CF3、（CH2)n-〇-Rll、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-Rll ' (CH2)n-NH-R13 > (CH2)„-NH-S〇2-R16 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12 ' (CH2)n-NR12-C0-NR12R13 ^ (CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NR12-C(-NR12)-NR12R13 ' (CHOfNlKCHOn-CO-NH-KCrW-烷基]、S(0%-R12、 SO2-RI6 ' S〇2-N=CH-N(CH3)2 ' SO2-NHRI2 ' S〇2-N[(Ci-C4)^^ 基]2、SF5、C00H、C0NH2、（CHOrCN、（CH2)n-C(=NH)NH〇H、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12，其中該烷基和 37 200946507 環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經齒素、 CN、CF3、（C1-C4)-烧基、〇_(Ci_C4)-烧基、0CF3、SH、 S(0)m-(Ci-C4)-烧基、SO2-NH2、NR12R13、NH-C0-[(Ci-C4)-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 5 (CH2)n-C0-0(Ci_C4)-烧基取代，及其中該燒基可經氟原子取代；其中至少一個R6、R7、R8、R9及R10基係定義為T-雙環雜環-U-R40、T-芳基-U-R40 或 T-雜芳基-U-R40 ; 其中四對基團R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9和❾ ίο Rl〇之一各自可共同形成-CHz-CHrCH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團，其中至高二個-CH2-基團可經-0-取代，且其中該 -CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經 F、（Ci-Ce)-烧基或=0取代； T 為 NR17 、 0 、 S(0)„ 、 C(Q1Q2) 、 CO 、 NR23-C0-NR24 、 15 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、NR23-C(=NR13)-NR24、

NR23-C(=NR22)-NR24 、 C0-NR23-CR22R23 、 NR23-S 〇2-CR22R24、CR22R24-S〇2-NR23、CR22R23-NR23-S〇2、❹ S〇2-CR22R23-NR23 、 S〇2-NR23-CR22R23- 、 CR23R24-CR23R24-CR23R24 ； 20 U 為一個鍵、（CH2)n-C(QlQ2)、（CH2)n-〇、（KG-W-烷基、 (CH2)n-S(0)m、S(0)m-(Cl-C4)_烧基、（CH2)n-NR23、 NR23-(Cl_C4)_烧基； R40為雜環基、雙環雜環基或三環雜環基，其中雜ί哀基、雙壞雜環基或三環雜環基鹵素、CN、CF3、 38 200946507 5 Ο 10 15 ❹ 20 (Ci-Ce)-烧基、（C3-Ce)-環烧基、O-(Ci-Ce)-烧基、〇CF3、〇Η、 SH、S(0)tu-(Ci-C6)-烧基、S(0)m-(C3-Cs)-環烧基、SO2-NH2、 S〇3H、S(0)m-R18、NR12R13、NH-CO-[(Ci-C6)-烷基]、 NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CH2)n-C0-0(Cl-C6)-炫基、（CH2)n-CO-(Cl-Ce)-烧基、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 或 (CH2)„-NR12-C(=NR12)-NR12R13 > 其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代環糖酸； Q1及Q2各自獨立地為Η、（G-Ce)-烷基、F ; 或Q1和Q2.共同與其相鍵結之碳原子形成一具有3至6個碳原子之碳環； R11 為 Η、（Ci-Cs)-烧基、（C3-Ce)-環烧基、（CH2)n-芳基、 (CHA-CCKCKCrCO-烷基]、（CH2)n-C0-[0-(C3-C6)-環烷基]、（CH2)n-OHCCrCe)-烷基]、（CH2)„-C0-[(C3-C6)-環烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)q-C0-NH2、 (CH2)q-C00H、（CtWn-PCOXOHKCKCrG)-烷基]、 (DHPCOMCHCrW-烷基]2、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基）2、 (CH-)n-P(〇)(〇H)2、(CHz)n-S〇3H ^ (CH2)„-S〇2-NH2 ' (CHzX-CO-NiHCG-CO-烷基]、（CH2)n-C0-NKCrCO-烷基]2、（CH2)n-C0-NH-[(C3-C6)-環烷基]、（C2-C6)-烯基 -co-okg-co-烷基]、（C2-C6)-烯基-C0NH2、（C2-C6)-烯基 -C00H、（C2-C6)-炔基-CO-OKCi-a)-烷基]、（C2-C6)-炔基 -C0NH2、（C2-C6)-炔基-C00H、（CHOn-CRZiKCO-OCG-CO-烷 39 200946507 基）]2、（CH2)n-CR21(C0NH2)2、（CH2)n-CR21(C00H)2、 (□Wn-CI^lI^Z-CO-OKCrCO-烷基]、(CH2)„-CR21 R22-C0NH2、（CH2)n-CR21R22-C0-NH-[(C广α)-烷基]、 (CH2)„-CR21R22-C0-N[ (Ci-C4)- 烷基]2 、 5 (CH2)„-CR21R22-COOH 、 (CH2)n-C0-R16 、 (CH2)n-C〇-NH-C(CH3)2-C〇-〇[(Cl-C8)-烧基]、（CH2)n-C〇-NH-C(CH3)2-CONH2、（CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH ’ 烷基、烯基、炔基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（C!-C4)-烷基、0-(C丨-C4)-烷基、 10 烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、C0-0(Ci-C4)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R12 為 H、（Cl-C4)-烧基、（C3-C6)-環烧基、（CH2)n-芳基、（C{J2) __ 雜芳基，其中該烧基和環烧基可經氟原子取代，且其中I亥g 基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci_C4)-烧基、0-(C! - C4)-燒基、 is S〇2_NH2、C00H、C0NH2、C0-0CG-C4)-烷基取代，及其中該燒基可經氟原子取代； R13 為 Η、S〇2-[(Ci-C4)-烧基]、S〇2-[(C3-C6)-環烧基]、 S〇2-(CH2)n_芳基、S〇2-(CH2)n-雜芳基，其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜$ 2〇基可經鹵素、cn、cf3、（a-co-烷基、ο-κοα)-貌基3、 S(0)m-[(CrCO-烷基]、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、C0-[0(c卜C4) 烷基]取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R15為（G-Ce)-烷基，其中該烷基可經氟原子取代； R16為氮元-1-基、氣a旦-1-基、3-經基氮π旦-1-基、呢咬〜】 200946507 基、吼11 各咬-1-基、3-°比略σ定醇-1-基、嗎淋-N-基、旅呼-l- 基、4-KCrC6)_烷基]哌畊-1-基、噻嗎啉-1、卜二氧化-4- 基、NH-(CH2)r-〇H、NHCH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、NKG-CO- 烷基-0H]2、D-葡糖胺-N-基、N-曱基-D-葡糖胺-N-基、 5 NH-KCrCO-烷基]-C00H、NH-KG-CO-烷基]-C0NH2、 N[(G-C4)-烷基][(G-CO-烷基]-C00H、NH-[C(H)(芳基）]-〇)-〇((：!-(：〇-烷基、NH-[C(H)(芳基）]-C00H、 φ NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2、NH-[C(H)(雜芳基^-CO-OCG-CO- 烷基、NH-[C(H)(雜芳基）]-C00H 、 NH-[C(H)(雜芳 ίο 基）]-C0NH2、NH-[(C3-C6)-環烷基]-CO-OCCrCO-烷基、 NH-[(C3-C6)-環烷基]-C00H、NH-[(C3-C6)-環烷基]-C0NH2、 NH-(C1-C4)-烧基-〇H、N_H_[(Ci-C4)-烧基]-S〇2_(Ci-C4)-烧基、NH-[(G-C4)-烷基]-S〇3H、NH-KG-C〇-烷基]-S〇2-NH2，其中該醇（OH)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經 15 齒素、CN、（CrG)-烷基、0-(〇&)-烷基、OH、S〇2-NH2、C00H、 _ C0NH2、CCHXCra)-烷基取代； ❿ R17 為 R12、R13、（CHOn-CXHO-CCrCO-烷基]、 (CH2)n-C0-[(CI-C4)-烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)n-CO-NH2、（CH2)q-C00H，其中該烷基和環烷基可 2〇經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、 (Cl-C4)_ 烧基、（C3-C6)-環烧基、0-(Cl-C4)-烧基、 SCO^-CCrCO-烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、CO-tOCG-CO-烧基]、C0-(Ci_C4)-烧基取代’及其中該烧基可經氣原子取代； 41 200946507 R18 為（CHOn-Cf^I^G-CO-OCCrW-烷基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2、（CH2)r-CR25R26-C00H ; R20 為 Η、（CrW-烷基、（C3-C6)-環烷基、芳基、[(G-CO- 烧基]_方基、C0_(Ci_C4)-烧基、C0_(C3-C6)_環烧基、C0-芳基、S〇2-(Ci-C4)-烷基、s〇2-CF3、S〇2NH2 ; R21 為 1^、0?3、（0€4)-烷基、（(：3-〇6)-環烷基、011、0-((：1-(：4)-烷基、0-(c3-c〇-環烷基、〇-(CH2)n-芳基、0-(0))-(004)-炫基、0-(C0)-(C3-C6)-環烧基、0-(0))-0-((:44)-烷基、 0-(C0)-0-(C3-C6)-環烷基、NH-KG-C4)-烷基]-芳基、腿2、 10 15 20 NH-(CrC4)-烷基、NH-CCOXG-CO-烷基； R22 為 H、CF3、（Ci-CO-烷基、芳基、[(Cl_c4)_烷基]_芳基； R23、R24各自獨立地為H、（Cl_C4)_烷基、（^⑺—環烷基、 [(OC4)-院基]-[(C3-c6)_環烧基]、芳基、[(Ci_C4)_烧基芳基，或 R23 和 R24 共同形成_CH=CH一、_CH2_CH2_、in 或-ch2:ch2-ch2-ch2-單元’其中一 CH2基團可經c=〇、哪^

cf2取代且其中至③四個氫原子可經（Ci—&)_烧基取代； R25、R26各自獨立地為H、F、似4)_絲、芳基、[(㈣、烧基]:芳基，其中該芳基可、_素、⑶、QH、Ο .eh 基取代， 7 及其生理上可相容之鹽類。 42 200946507 較佳的係進-步給予式Ia化合物 R3^Ti/ R10, R9·

R7 R8 υ—R40 _ la 其中 e 10 ο 15 m 為〇、1、2 ; η 為〇、1、2 ; q 為 1、2 ; r 為 2、3 ; A、D、E、G、L各自獨立地為c或N，其中則無對應的取代基卩卜^奶〃.、，、時’ 或R4_G=L—R5定義為s或〇時則其中五員或 Ϊ雙環1 至~陶3—或_(CH2)4KH=CM=CH-以形 =、R2、R3、R4、R5各自獨立地為H、F、C1、此、1、⑶、雜3芳Γ Hi烧基、（C3'C8)—環烷基、（CH2V芳基、（CH〇n— ^ 土、0CF3、0~R11、NR13R15、S(0)fR12、S〇2-NH2、 hh-kocs)-烷基]、s〇2_NH_[(C3_C8)_ 環烷基]、、_2-NH-(CH2)n-芳基、s〇2、NH_(CH2)n_雜芳基、s〇2_n[(Ci—c〇_ ，基;h、S〇2-R16、SF5、CO-OKCi-G)-烧基]、CQ-〇[(C3-C6)- %烷基]、C0-NH2、烷基]、C〇-N[(Ci_C4)-烷基]2、C(=NH)-NH2、c(=NH)-R16、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、 C0-R16、C00H、（：0-((^(：4)-烷基、c〇-(C3-C6)-環烷基、CO- 43 20 200946507 芳基、C0-雜芳基、CH(OH)-芳基、CH(〇H)_雜芳基、CHf芳基、CHF-雜芳基、CFr芳基、CF2-雜芳基、CH2_0H、CHk：n、 CH2-0-R12、CH2-0-(CH2)-C00H，、其中該烧基、環院基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜— 基可經鹵素、CN、（G-C4)-烷基、〇_(Ci_C4)_烷基、〇CF3、〇-(CH2)n-芳基、（CH2)„-芳基、S(nC4)_烧基、观屬、 SH、NR12R13、NH-C(H(C丨-C4)戈基]、NH_c〇_(CH2)n_芳其、 ^H2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CH2)n_c〇_〇(c 土 t)"—基取代，及其中該烧基可經氟原土子取方基-U-R40或T-雜芳基，刊雜芳基可齡成H 6_M /、巾又_環或芳基或個CH # ΡΗ 及員方香或非芳香碳環，其中—戎吝 15 20 ❹ 或CH2基團可經氧原子取 /、甲或多非芳香碳環可經F、=〇或，及”中该5-或6-員芳香或雜環可含有9至12 1 6)~燒基取代，且其中該雙環獨立地可經N、NR2〇、〇、及至高五個CH或eh基團各自或雜芳基峻_環卩取代，及其中該芳基代：〜*代或經下列各基單-或多取 (^;F、n、Br、i、CN、CF3、(Cin lCH2)n，~Rii、（CH 、CH2)-〇-im、0-R13、〇CF3、 (CH〇n，R13、（ 2)n〜N[(CH2)q-C0NH2]2、 (CH2)n’H'(CH2)n，—R12 邙；(CH2)n’-s〇2-R16、、H2)n~NRl2-C〇-Rl6、 44 200946507 (CH2)n-NR12-C0-NR12R13、（CH2)n-NR12-C0N(R12)2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12' (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-[(Ci-C4)-烷基]、（CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NKQ-CO-烷基]2、 5 (CHA-NH-CCCIWraMKCi-CO-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-H-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 @ (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2、 ίο (CHA-NH-CCCHOrCO-NH-KCrCe)-烷基]、 (CH2)n-NH-CCCHOrCO-NKG-a)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H ' (CH2)n-S(0)ra-R18 ' S(0)ra-R12 > SO2-RI6 ' S〇2-N=CH-N(CH3)2 ' SO2-NH-CO-RI2 ' SO2-NHRI2 ' SOrNKCrC6)-烷基]2、SF5、C00H、CO-NH2、（CH2)q-CN、 is (CH2)n-C〇-NH-哌啶-卜基、（CH2)n-C〇-NH-S〇2-NHR12、 (CH2)n-C〇-NH-S〇2-R18、（CH2)n-C(=NH)-NH0H、〇 (CH2)n-C(=NH)(R16) 、（CH2)n-C(=NR13)NHR12 、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C〇NS〇2-R12)NH2，其中該烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳 2〇基可經鹵素、CN、CF3、（Ci_C4)_院基、（C3_C6)-環烧基、 (KCrCO-烷基、0CF3、0H、SH、SCO^U-CG-CO-烷基、S〇2-NH2、 NR12R13、NH-CO-KCrCO-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-C00N、（CH2)n-C0NH2、（CHdn-CO-OCCrCO-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 45 200946507 F、Cl、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-0-Rll、0-R13、OCFs、 (CH2)n-NH-Rll > (CH2)„-NH-R13 ' (CH2)n-NH-S〇2-R16 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-NR12R13、 (CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 5 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-KG-CO-烷基]、S(0)m-R12、 S〇2_R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、S〇2_NHR12、S〇2-N[(G-C4)-燒基]2、SF5、COOH、C0NH2、（CHA-CN、（CH2)n-C(=NH)NH0H、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12,其中該烷基及❹ ίο 環烧基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經、鹵素、CN、CF3、（CrC4)-烧基、0-(Ci-C4)-垸基、OCF3、SH、 SCO^-COCO-烷基、S〇2-NH2、NR12R13、NH-CO-KCrCO-烧基]、NH-C0-(CH2)m-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CH2)n-C0-0(Ci-C4)-烧基取代，及其中該烧基可經氟原子取 15 代；其中三對基團R7和R8，或R8和R9，或R9和R10之一各自可共同形成-CH2_CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團，其中至❹ 高二個-CHr基團可經-0-取代，且其中該-CH2-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經 F、（Ci-Ce)-烧基或=〇取代； 2〇 T 為 NR17 、 0 、 S(0)m 、 C(Q1Q2) 、 C0 、 NR23-C0-NR24 、 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、NR23-C(=NR13)-NR24、 NR23-C(=NR22)-NR24 、 C0-NR23-CR22R23 、 NR23-S〇2-CR22R24、CR22R24-S02-NR23、CR22R23-NR23-S〇2、 S〇2-CR22R23-NR23 、 S〇2-NR23-CR22R23- 、 46 200946507 CR23R24-CR23R24-CR23R24 ； U 為一個鍵、（CH2)„-C(Q1Q2)、（CH2)n-0、0-(Cl〜C4)_燒基、 (CH2)n-S(0)m、S(0)m-(Ci-C4)-烧基、（CH2)n~NR23、 NR23-(Ci-C4)-院基； 5 R40為雜環、雙環雜環或三環雜環，其中該雜環、替環# ro 及二環雜環可經鹵素、CN、CF3、（Ci-C6)-烷基、（C3_C6)—環燒基、〇〜（Ci-Ce)-烷基、〇CF3、OH、SH、S(0)m-(Cl_Ce)_燒基、 © scovc卜c8)_環烷基、s〇2_NH2、s〇3H、s(0)m_R18、NR12R13、 nh_C(H(Ci-C6)-烷基]、NH-C〇-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、 ίο (CH2)n CONH2、（CH2)n-C0-O(Ci-Ce)-烧基、（CH2)n-C0-(Ci-C6)- 炫基、（CH2)n_C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C〇NS〇2-R12)NH2 或 (CH2)n~NRi2-C(=NR12)-NR12R13 取代，其中R40為未經取代或經取代環糖’或未經取代或經取代環糖酸； 15 Q1和Q2各自獨立地為Η、（G-ω-烷基、F， q 或Q1和Q2共同與其相鍵結之碳原子形成一具有3至6個碳原子之碳環； RU 為 Η、（Cl_C8)_烷基、（C3_c6)_環烷基、（CH2)n_芳基、 (CHOn—COjCKCrW-烷基]、（CH2)n~c〇-[〇-(C3-C6)-環烷 20 基]、（CH〇n-C0-[(G-C6)-烷基]、（CH2)n-C〇-[(C3-C6)-環烷基]、（CH〇n-C0-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（CHA-CO-m、 (CH2)q-c〇〇H、（CH2)n_P⑻⑽）[0—(Ci、C4)_ 烷基]、 (CH2)n-p(〇)[〇_(cl_C4)_烷基]2、（CH2)n〜p(〇)(〇_CH2 芳基）2、 (CH2)n~p(〇)(〇H)2 、（CH2)n-S〇3H 、（CH2)n-S〇2-腸、 200946507 (CHA-CO-NIHCG-G)-烷基]、（CHOn-CO-NKG-G)-烷基]2、（CH2)n-C0-NH-[(C3_C6)_ 環烧基]、（C2~C6)-烤基 -C0-0[(Ci-C4)-烧基]、（C2-C6)-婦基-C0NH2、（C2-C6)-稀基 -C00H、（C2-C6)-炔基-CO-OKCh-CO-烷基]、（C2-C6)-炔基 5 -C0NH2、（C2-C6)-炔基-C00H、（CHA-Ci^lIXCO-OCCi-CO-烷基）]2、（CH2)n-CR21(C0NH2)2、（CH2)n-CR21(C00H)2、 (CH2)„~CR21R22-C0-0[ (C1-C4)- 烷基 ] 、 (CH2)n-CR21R22-CONH2、（CHOn-Ci^lI^Z-CO-NH-KOCO-烷基]、（CHOn-Cf^lf^-CO-NKCrCO-烷基]2 、 10 (CH2)„~CR21R22-COOH 、 (CHz)n-C0-R16 、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(Ci-C8)-烷基]、 (CH2)n〜c〇-NH-C(CH3)2-CONH2、（CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C00H、其中該烷基、烯基、炔基及環烷基可經氟原子取代，且該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（OC4)-烷基、（KCrCO-烷基、 15 烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、CO-OCG-a)- 燒基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R12 為 H、（Cl_C4)—烷基、（c3_C6)_環烷基、（CH2)n_芳基、（CH2)n_ 〇雜芳基，其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-C4)-烷基、（KG-C4)-烷基、

20 s〇2〜他、C00H、C0NH2、OHKCra)-院基取代，及其中^燒基可經氟原子取代； A R13 為 Η、SOrKCrCO-烷基]、s〇2-[(C3-C6)-環烷基]、 S〇2~(CH2)n-芳基、S〇2_(CH2)n-雜芳基，其中該烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳 48 200946507 基可經鹵素、CN、CF3、（Cl-c4)-烷基、0-[(Cl-c4)-烷基]、 S(0%-[(Cl-α)-烷基]、s〇2-nh2、C00H、⑶腿、CCKOCCrCO- 烧基]取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R15為（G-Ce)-烷基，其中該烷基可經氟原子取代； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 R16為氮元-1-基、氮咀-i_基、3—羥基氮咀_1_基、派啶—1 _ 基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇1-1-基、嗎啉-N-基、哌畊-1-基、4-[(Ci-C6)-烷基]哌畊-卜基、噻嗎啉_1，卜二氧化—4_ 基、NH-(CH2)r-〇H、NH-CH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、N[ (Ci-W- 烧基—〇H ]2、D-動糖胺-N-基、N-曱基-D-葡糖胺-N_基、 ΝΗ-[(〇α)-烷基]-C00H、NH-KCrW-烷基]-C0NH2、 N[(Ci-C4)-烧基][(C1-C4)-烧基]-C00H、NH-[C(H)(芳基）]-CO-0(Ci-C4)-烧基、NH-[C(H)(芳基）]_c〇〇h 、 NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2、NH-[C(H)(雜芳基）]-CO_〇(Cl—C4)_ 烷基、NH-[C(H)(雜芳基）]-C00H 、 NH-[C(H)(雜芳基）]-C0NH2、NH-[(C3-C6)-環烷基]-C0-0(c丨~c4)-烧基、仙-[(〇3-〇6)-環烧基]-(]〇011、服-[(〇3-〇6)~環院基]_^〇亂、 NH-(G-C4)-烷基-OH、NH-[(C丨-C4)-烷基]-S〇2_(c]_C4)_烧基、NH-[(Ci-C4)-烧基]-SChH、NH-[(Ci-C4)~烧基]—s〇2_nh2，其中該醇（〇H)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可柄鹵素、CN、（C1-C4)-烧基、0-(Ci-C4)-烧基、Of}、s〇2~nh2、C00H、 C0NH2、CCKKG-CO-烷基取代； R17 為 R12、R13、（CH2)n-CO-[0-(C卜c4)-燒某]、 (CH2)n-C0-[(Ci-C4)-烧基]、（CH2)n-C0-芳基、（cjj2)n〜c〇-雜芳基、（CH2)n-C0-NH2、（CH2)q-C00N ’其中該燒基及環燒美可經 49 200946507 氟原子取代’且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci—C4)_ 院基、（C3-C6)-環烷基、o-cca)-烷基、SCOXCi-G)-烧基、S〇2-跳、C00H、CO·、COqom-Q)-烧基]、CO-CCrCO-烧基取代，及其中該烧基可經氟原子取代； 5 R18 為（014-0^251^6-0)-0((^44)-燒基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2 > (CH2)„-CR25R26-COOH ； R20 為 Η、（CrCO-烧基、（c3-c6)-環烷基、芳基、[(〇α)- 烷基]-芳基、CO-CCi-CO-烷基、c〇-(c3-C6)-環烷基、C0-芳基、S〇2-(Cl-C4)-统基、SO2-CF3、SO2NH2 ; ❹ 10 R21 為 H、F、CF3、（Ci-C4)-烷基、（c3-c6)-環烷基、OH'O-CCrCO- 烧基、0-(C3-Ce)-環烷基、〇-(CH2)n-芳基、〇-((；〇)-((^-(：4)-烷基、0-(C0)-(C3-C6)-環烷基、〇-(c〇)_〇_(Cl—c4)_烷基、〇-(co)-o-(c3-c6)-環烷基、nihcg-co-烷基]-芳基、腿、 ΝΗ-(〇α)-烷基、NIKCOXG-a)-烷基； 15 R22為H、CF3、（Cl—C〇-烷基、芳基、[(Cl_c4)-烷基卜芳基； R23、R24各自獨立地為Η、（Ci-C4)-烷基、（〇3-C6)-環烷基、 [(G-C4)-烷基]-[(C3-C6)-環烷基]、芳基、[(Cl_c4)_烷基]_ ❹ 芳基或 R23 和 R24 共同形成一-CH=CH- > -CH2-CH2- > -CH2-CH2-CH2-20 或 CH2_CH2-CH2-CH2-單元其中一 CH2基團可經 c=〇、CHF 或 CF2 取代且其中至高四個氫原子可經（Cl—C4)_烷基取代； R25、R26各自獨立地為HKOCO-烷基、芳基、[(Cl_C4)_ 烷基]-芳基’其中該芳基可經鹵素、CN、OH、〇一（Ci_c4)一烧基取代， 200946507 ，R25及R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三至七員碳 :裒’其中-碳原子可經〇、s⑼ra、NH、N[(Ci_a)_燒基]或 C0取代；及其生理上可相容之鹽類。 5 Ο 10 15 20 較佳的係進一步給予式Ia化合物，其中 m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2 ; q 為 1、2 ; r 為 2、3 ; 八、〇、£、〇、1各自為（：；

Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 η、F、Cl、Br、I、CN、 CF3、（Ci-C4)-烷基、（CH2)n-芳基、〇CF3、OH、0-(C!-C4)-烷基、 NH-(S〇2)~[(Cl_C4)_烷基]、S(0)B-(Ci-C4)-烷基）、SO2-RI6、 S〇2-NH2、SOrNH-KG-C4)-烷基]、S〇2-NH-(CH2)n-芳基、 SOz-NKCrCO-烷基]2、SF5、CO-OKCrα)-烷基]、C00H、 CO -（G-C4)-烷基’其中該烷基可經氟原子取代； R7、R8、R9、R10 各自為 Η、F ; Τ 為 ΝΗ、NH-C0-NH ; U 為一個鍵、-(CH2)---0-； R40為雜環、雙環雜環或三環雜環，其中該雜環基、雙環雜環基或三環雜環基可經鹵素、CN、CF3、 (C广C6)-烷基、（C3-c6)_環烷基、〇_(Cl_C6)—烷基、0CF3、〇H、 SH、8(0^-((^-06)-烧基、S(0)m-(C3-C8)-環燒基、SO2-NH2、 s〇3H、S(0)m-Ri8、NR12R13、NH-CO-KCrCe)-烷基]、 51 200946507 NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CH2)n-C0-0(CrC6)-烷基、（CH2)n-C0-(C,-C6)-烷基、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 或 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 > 5 其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代環糖酸； R12 為 IKCi-CO-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、（⑶以一雜芳基’其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳❹ 基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-CO-烷基、〇-(〇(%)-烷基、 ίο S〇2-NHz、C00H、C0NH2、C0-0(Ci-C4)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R13 為 Η、S〇2_[(Ci_C4)-烧基]、S〇2_[(C3-C6)_環烧基]、 S〇2-(CH2)n-芳基， S〇2~(CH2)n-雜芳基’ 15 其中該烷基和環烷基可經氟原手取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、（CrCO-烷基、O-UCrCO-烷基]、 3(〇λ、[(〇(：6)-烷基]、S〇2-NH2、C00H、CONH2、CO-tCKCrCd-❹ 烷基]取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R16為氮元-1—基、氮υ旦-1-基、3-經基氮α旦-1-基、娘咬-1-20 基、％咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉-Ν-基、哌畊-1- 基、^[(CrCe)-烷基]哌畊-卜基、噻嗎啉-1、1-二氧化-4-基、NH-(CH2)r-0H、NH-CH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、N[ (CrCO-烧基〜0H]2、D-葡糖胺-N-基、N-曱基-D-葡糖胺-N-基、 NH-UOCO-烷基]-C00H、NH-[(C!-C4)-烷基]-C0NH2、 52 200946507 ❹ 10 15 ❹ N[(Ci-C4)-烧基][(Ci-C4)-烧基]-C00H、NH-[C(H)(芳基）]-C0-0(Ci-CO-烧基、NH-[C(H)(芳基）]_c〇〇H、 NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2、NH-[C(H)(雜芳基w—OKKCrC,)-烷基、NH-[C(H)(雜芳基）]-C00H 、 NH-[C(H)(雜芳基）]-C0NH2、NH-[(C3-C6)-環烧基]-CO~〇(Ci-C4)-烧基、 NH-[(C3-C6)-環烧基]-C00H、NH-[(C3-C6)-環院基]-CO·、 ΝΗ-(α-(：4)-烷基-OH、NlHCCrQ)-烷基]-SOHG-Q)-烧基、NH-[(Ci-C4)-燒基]-SChH、NH-[(Ci-C〇-烧基]、s〇2_nh2，其中該醇（〇H)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳美可合·^ 鹵素、CN、（Ci_C4)-烧基、0-(Ci-C4)-烧基、〇H、SO2H C00U、 conh2、co-ocG-a)-烷基； R18 為（CHA-CF^Si^e-CO-OCCrCO-境基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2 ' (CH2)n-CR25R26-C00H ； R25、R26各自獨立地為h、F、（C1-C4)-烷基、芳基、[(c _α)_ 烷基]-芳基，其中該芳基可經鹵素、CN、0H、〇〜一烷或R25及R26基與其相鍵結的碳原子共同形成環至七-員碳取代，其中一碳原子可經〇、s(0)»、NH、N[(Ci-C4)〜烷基]或c〇 20 及其生理上可相容之鹽類。較佳的係進一步給予式la化合物，其中 m為0、1、2 ; η為0、1、2 ; Q為1、2 ; 53 200946507 r為2、3 ; 八、〇、£、〇、1各為（：； R1、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 jj、f、Cl、Br、I、CN、 CF3、（Ca)-烷基、（CH2)n-芳基、〇CF3、〇H、(KCrCO-烷基、 5 NH_(S〇2)~[(Cl-C4)—烷基]、S(0)»-(C卜c4)-烷基）、S〇2-R16、 SO2-·、sOz-NH-KOC4)-烷基]、s〇2_NH_(CH2)n_ 芳基、 SOrNUG-CO-烷基]2、SF5、CO-OUg-CO-烷基]、C00H、 CO-（G-C4)-烷基，其中該烷基可經氟原子取代； R7、R8、R9、R10 各為 Η ; ❹ ίο Τ為 ΝΗ ; U為一個鍵、_(ch2)-; R40為雜環、雙環雜環或三環雜環，其中該雜環基、雙環雜環基或三環雜環基可經鹵素、cn、Cf3、 (Ci-Ce)-烧基、（C3-Ce)-環烷基、CKCi-Ce)-烧基、〇CF3、0H、 15 SH、S(0)»-(Ci-c6)-烷基、S(0)m-(C3-C8)-環烷基、S〇2-NH2、 S〇3H、S(0)ra-R18、NR12R13、NH-CO-IXCra)-烷基]、 £ % NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CfWn-CO-OCCrG)-烷基、（CtWn-OHCrW-烷基、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 或 2〇 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13，其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代環糖酸； R12 為 iKOCd-烷基、（〇C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、（CH:)n 雜芳基其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中§亥芳基 54 200946507 或雜方基可經鹵素、CN、（C1-C4)-烧基、〇-(Ci_C4)-燒基、 S〇2-NHz、C00H、C0NH2、CO-OCCrC4)-烷基取代，及其中該境基可經氟原子取代； 5 ❹ 10

15 G 20 R13 為 η、SOz-KCrCO-烷基]、S〇2-[(OC6)-環烷基]、 S〇2-(CH2)n-芳基、S〇2-(CH2)n-雜芳基，其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、（CrCO-烷基、（HCCrCd-烷基]、 S(〇)f[ (OC6)-烷基]、S〇2-NH2、C00H、COM2、CCKOCCVco、烷基]取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R16為氮元-1-基、氮d且-1-基、3-經基氮π旦-1-基、派咬—1〜基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉-N-基、哌啡基、4-[(C丨-C6)-烧基]派0井-1-基、嗟嗎琳-l，l-二氧化一4— 基、NH-(CH2)r-0H、NH-CH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、N[ (Ci-CO- 烧基-OH ]2、D-葡糖胺-N-基、N-甲基-D-葡糖胺-N-基、 NH_[(Ci-C4)-烧基]-C00H、NH-[(Ci-C4)-院基]-CONH2、 N[(Ci~C4)-烧基][(C1-C4)-烧基]-C〇〇H、NH-[C(H)(芳基 W-CO-OCG-CO-烷基、NH-[C(H)(芳基）]—c〇〇H、 NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2、NH-[C(H)(雜芳基）]-C〇_〇(Ci_C4)_ 烷基、NH-[C(H)(雜芳基）]-C〇〇H 、 NH-[C(H)(雜芳基）]-C0NH2、NH-[(C3-Ce)-環烧基]-cO-om-Q)-烧某、 NH-[(C3-C6)-環烷基]-C00H、NH-[(c3-c6)~環烷基]_&^2、 NH-(Cl-C4)-烷基-OH、NH-KG-C4)-烷基]^^((：1气4)_烷基、NH-[(Cl-C4)-烷基]-SO 3H、NH-WG-C4)-烷基]_s〇2_NH二其中該醇（OH)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳某可經 55 200946507 鹵素、CN、（CrCO-烷基、O-CG-CO-烷基、OH、S〇2-NH2、C00H、 CONH2、（XHKG-CO-烷基取代； R18 為烷基、 (CH2)n-CR25R26-CO-NH2、（CH2)n-CR25R26-C00H ; 5 R25、R26 各自獨立地為 H、F、（C1-C4)-烧基、芳基、[(Ci_C4)_ 烷基]-芳基，其中該芳基可經鹵素、CN、OH、O-CCrCO-烷基取代，或R25及R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三-至七-員碳0 環，其中一碳原子可經0、SCOX、NH、NKOC6)-烷基]或 ίο C0取代；及其生理上可相容之鹽類。在一實施例中，較佳係給予其中p為1之式I或la化合物。在一實施例中，較佳係給予其中T為-NH-之式I或la化合物。 15 在一實施例中，較佳係給予其中T為-CH2-之式I或la化合物。在一實施例中，較佳係給予其中U為-NH-之式I或la化合〇物。在一實施例中，較佳係給予其中U為-CH2-之式I或la化 20 合物。在一實施例中，較佳係給予其中-U-R40基係連接在鄰位之式la化合物。在一實施例中，較佳係給予其中-U-R40基係連接在間位之式la化合物。 56 200946507 在一實施例中，較佳係給予其中-U-R40基係連接在對位之式la化合物。在一實施例中’較佳係給予其中R和R’各為甲基之式I化合物。 5 在一實施例中，較佳係給予其中A、D、E、G及L各為經取代或未經取代C(碳）之式I或la化合物。在一實施例中，較佳係給予其中一個Rl、R2、R3、R4及 ❹ R5基不為Η之式I或la化合物。在一實施例中，較佳係給予其中二個Rl、R2、R3、R4及 ίο R5基不為Η之式I或la化合物。在一實施例中，較佳係給予其中R3基為CN或F之式I或la 化合物。在一實施例中，較佳係給予其中R4為CF3之式I或la化合物。 15 在一實施例中，較佳係給予式I或la之化合物’其中R40 為含有一或二個氮原子之未經取代或經取代4-、5-或6-員雜環，其中該雜環可稠合至苯環。在一實施例中，較佳係給予式I或la之化合物，其中R40 為含有一或二個氧原子之未經取代或經取代4-、5-或6-員雜 20 環，其中該雜環可稠合至笨環。在一實施例中，較佳係給予式I或la之化合物，其中R40 為含有一個氧原子及一個氮原子之未經取代或經取代4-、5-或6-員雜環，其中該雜環可稠合至苯環。當基或取代基（例如R12)在式I化合物中可出現一次以 57 200946507 上時，其皆各自獨立地如特定之定義且為相同或不同。本發明進一步係提供式I化合物之立體異構混合物和式 I化合物之純立體異構物，以及式I化合物之非對映異構混合物和式I化合物之純對映異構物。該等混合物，例如，係藉 5 由層析途徑來分離。本發明係關於其互變異構物、外消旋物、外消旋混合物、立體異構物、純立體異構物、非對應異構混合物，及純非對映異構物形式之式I化合物。該等混合物，例如，係藉由層析途徑來分離。 ίο 取代基R1至R18以及R和R’中之烷基可為直鏈或支鏈。由於其水中溶解度比原始或基本化合物大，所以醫藥上可接受之鹽類特別適合作為醫藥應用。這些鹽類必須具有醫藥上可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物之適合的醫藥上可接受酸加成鹽有：無機酸例如鹽酸、氫漠酸、填酸、偏 15 磷酸、硝酸及硫酸之鹽類，以及有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、甘醇酸、經乙基續酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、曱續酸、破珀酸、對曱苯磺酸、酒石酸之鹽類。適合的醫藥上可接受鹼鹽有銨鹽、鹼金屬鹽類（例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽類（例 20 如鎂及鈣鹽）、胺丁三醇（2-胺基-2-羥基曱基-1，3-丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺。帶有醫藥上不可接受陰離子之鹽類，例如三氟乙酸鹽同樣亦包括在本發明之範圍中，可用作製備或純化醫藥上可接受鹽類之中間物及/或用於非治療上，例如體外應用。 58 Ο 15 ❹ 20 200946507 ，發明化合物亦可以不同的同質異形物之形式存在，例如非晶及晶體同質異形物形式^本發明化合物之所有同質異形物形式係包括在本發明範圍中且為本發明另—態樣。下文所有所指之「式I化合物」係指如上述之式丨化合物及如本文所述之其鹽類和溶劑化物。烧基應了解係指具有一至八個碳原子之直鏈或支鏈煙鏈，例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基、己基、庚基、辛基。烷基可如上述經單或多取代。環烧基’應了解係指包含—或多個環之⑽、，並以飽和未飽和形式存在（帶有—或二個雙鍵）且單獨地係由 =形成’例如環丙基、環戊基、環戊稀基、環己基或環烧基可經如上述之適合的基團單或多取代。、芳基，應了解係指苯基、萘基、聯苯、四氫雜、或冷-四氫萘酮基、氫茚基或茚_丨_鲖基。 τ 土芳基可經如上述之適合的基團單^多取代。雜芳基’應了解係指芳香環及雜原子，例如氮、氧或硫。此定義勺、° 3 苯環稠合之環系。雜環基同樣地包括：二3乂雜芳基與經⑽或OS，較佳地㈣取代之系統中5夕個CH基團適合7絲有，例如㈣基、咪絲本开他:丨絲，基、対:=、対基、t坐基勉基、十坐基、㈣唾基、嗟吩基、i Γ3_ -峻基、1’2, 4-二唾基、时基、異㈣基、㈣基、I 3, 5_ 59 200946507 三4基、1，2,4~三畊基；2H-嗒畊-3-酮、二氫嗒哜_3 6—二酮、咪唑啶-2-酮、：!，3—二氫咪唑-2__、咪唑咬°_2, 5_’二嗣'、喹啉、異喹啉、喹喏啉、喹唑啉、苯并[丨，3]二氧戊環、2 3_ 二氫苯并[1，4]戴奥辛、4H-苯并Π，3]戴奥辛或3，昝二氫 5 _2Η_苯并[b][l，4]二氧呼系統。雜芳基之連接可在任何可能的原子上；例如，吡唆基可為2-、3-或4-吡啶基；噻吩基可為2_或3_噻吩基；二可為2-或3-呋喃基。亦包括這些化合物之對應的N_氧化物，亦即，例如卜Θ ίο 氧、_3-或_4-η比咬基。雜芳基可經如上述之適合的基團單—或多取代。適合的雜環有，例如-但不限於此_呋喃基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吡畊基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、啐唑基、異1唑基、噻吩基、丨，2, 3_三唑基、丨，2, 4_三唑基、四唑^、 15 異十生基、 211-[1’2,4>号二唑-5-酮系、[1，2,5]噻二唑_3__系之衍生物、4’5-二氫— 1H—咪唑基系之衍生物、[1，2, 5]噻二唑啶之❹ ^丁生物、1，1-二氧化物系、嗒畊基、l 3, 5—三畊基、i & 4一三畊基；哌啶基、哌畊基、氧雜環丁基；3, 4_二羥基環丁一3一 2〇稀_1:2一二_系之衍生物、3, 4-二胺基環丁-3-稀~1，2一二嗣系之何生物、3-胺基-4-羥基環丁一^烯^, 2一二_系之衍生物、派_系、嗔嗎琳一1，卜二氧化物系、2Hh3__ 系、二氫^荅畊基-3, 6-二酮系、咪唑啶一 2一酮系、it二氫咪唑-2-_系或咪唑啶_2, 5—二酮、4_氮一丨_氮鑌雙環[2· 2.幻辛 60 200946507 烧系、1_氮鐵雙環[2. 2. 2]辛烧系、。底0井錯系或其他含氮系統其中氮原子帶有一永久的正電荷。適合的雙環雜環有，例如-但不限於此-苯并咪畊、苯并 η塞坐、D引P朵、ϋ引嗤、D引D朵琳、喧淋、異啥淋、啥嗟琳、啥吐 5 啉、苯并[1，3]二氧戊環、2,3-二氫苯并[1，4]戴奥辛、4Η-苯并[1，3]戴奥辛或3,4-二氫-2Η-苯并[b][l,4]二氧呼系統或卜氮雜雙環[2.2. 1]庚烷、1，4-二氮雜雙環[2. 2. 2]辛烷、 P 1-氮雜雙環[2.2.2]辛環系或其他含氮雙環系，其中氮原子帶有一永久的正電荷。 ίο 適合的三環雜環有，例如-但不限於此-1，3, 5-三氣雜三環[3. 3. 1. 1(3, 7)]癸烷或1-氮雜三環[3. 3. 1. 1(3, 7)]癸烷系或系或其他含氮三環系，其中氮原子帶有一永久的正電荷。本發明亦涵蓋式I化合物之溶劑化物或水合物。 15 式I化合物為類大麻1受體（CB1R)調節劑，且例如，適合 _ 用於人類或動物供治療或預防内生性類大麻受體系統受阻為主之疾病。例如，且不限於，式I化合物可用作精神醫藥劑，特別是用於治療精神病症，包括焦慮狀態、憂營症、心理病症、 20 失眠、妄想、強迫症、一般精神病、精神分裂症、過動兒之注意力缺乏過動症（ADHD)及用於治療與精神性物質使用有關的病症，特別是藥物濫用及/或藥物依賴之情況，包括酒精依賴或尼古丁依賴，以及古柯鹼、甲基安非他命及海洛英依賴（參見，例如行為藥理學2005, 16:275-296)。CBR1-媒 61 200946507 介的治療干預方式之論述可參見，例如Ken Mackie中：Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46， 101-122 (2006), S. C. Black: Curr. Opin. Investig. Drugs 5, 389-394 (2004), V. Di Marzio 等人：Nat. Rev. Drug Discov. 3，771-784 (2004)，B. Le Foil 等人：J. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 875-883 (2005)或 L. Walter 等人：Br· J. Pharmacol. 141， 775-785 (2004)。 10 15 20 +贫明之式i化合物可用作治療偏頭痛、壓力、身心性病症、恐慌發作、癲癇、行動受阻，特別是運動障礙或帕金森氏症、顫抖及肌張力障礙之醫藥品。本發明之式I化合物亦可用作治療記憶障礙、心智缺陷’特別是用於治療老化有_失智症、阿兹海默症及用於治療機敏性及覺醒性下降之醫藥品。缺血此L卜使用式1化合物做為神經保護劑、用於治療 it 1 療神經退化性病症，包括舞蹈症、亨丁頓舞蹈症、女瑞症。本發明之式I化合物亦可用作括神經性疼痛、急性周圍疼痛、慢炎=樂…此包本發明之式I化合㈣可^ (例如飲食雜、厭食症及暴食症）驗食病症之醫樂品合物、藥物、酒精或其他成舰療甜品、碳水化本發明之式I化合物特別適合, 症，並用於治療第U型糖尿病 ^療肥胖症或暴食候群。本發明之幻化合_此二療血脂異常和代謝症於治療肥胖症及與肥胖 Ο Ο 62 200946507 症有關之風險，特別是心血管風險之治療。再者，本發明之式1化合物可用作治療胃腸病症、治療腹篇、治療胃及腸n α區吐、膀胱問題及泌尿病症、内分泌病症、心血管問題、低血壓、出血性休克、敗血性休克、慢性肝硬化、軸肝、賴精㈣旨雜肝炎、氣喘、雷諾氏 3群、青光眼、生育問題、流產、早產、發炎症後群、免 ❹ 15 20 自體免疫系統及神經性發炎病症，例如 =性關禮炎、反應性關節炎、導致去髓及病毒性病症，例如腦炎、缺血“ 克之酉U作為癌症化粒醫藥品、用於症候群及用於治療骨質疏鬆症。本發明之朴人D 作治療多囊性卵巢症候群（PC0S)之醫藥品' σ ’、可用特別SSL::::::;二於治療精神障礙’ ，療飲食病症和肥胖症，用;治療第=二：)二々療圯憶和涊知缺陷，用於治療酒精成癮、' ' 即酒精和香菸戒斷。〜匕古丁成瘾，亦本發明之式I化合物非常特別可用於户症、食慾病症、代謝病症、胃腸病症、發=^防^病統病症、精神病症、酒精錢及尼打麵。’、、免疫系 T據本發明一方面，其係關於式丨化合接受鹽類及其溶劑化物或水合物用於 /、醫樂上可之用途。欲上述病症和疾病達到所欲生物效用所需的式ί化合物之量係依—連串的 63 200946507 及病患之臨I如所選的特定化合物、所欲的用途、給藥模式 0.3毫克至lnn症狀。每日劑量一般係在每天及每公斤體重從例如3~1〇毫$毫克（典型的係從3毫克至50毫克）之範圍内， 5 毫克/公斤克/公斤/天。靜脈給劑可在例如從0.3毫克至1_〇 100奈克之範圍内，其可適當地以每公斤每分鐘10奈克至有7如從^液給藥。適合此等目的之輸注溶液每毫升可含一劑量。人1奈克至1〇毫克，典型的係從1奈克至10毫克。單 f可含有例如從1毫克至10克之活性成份。因此，注射用之安并瓦可含有例如從1毫克至1〇〇毫克，而可口服給藥之單❹ 10 一劑置調配物（例如膠囊或錠劑）可含有例如從1. 0至1000毫克/、型的係從10至600毫克。可使用式I化合物之化合物本身來治療上述症狀，但其較佳地係為帶有可接受載劑之醫藥組合物形式。在與組合物的其他成份相容之觀念下，當然載劑必須為可接受的，且對病患的健康為無害的。載劑可為固 15 態或液態或二者，且較佳的係與化合物調配成單一劑量（例如錠劑），其可含有從0. 05%至95%重量比之活性成份。同樣的可存有另外的醫藥活性物質（包括另外的式I化合物）。本❹ 發明之醫藥組合物可藉由已知的醫藥方法之一來製造，其基本上係將成份與藥理上可接受載劑及/或賦形劑混合所組 20 成。雖然最適合的給藥模式係依照各別個體所欲治療之症狀本質及嚴重度之情況及依各情況所用之式I化合物的類型而定，但是本發明之醫藥組合物為適合口服、直腸、局部、經口（例如舌下）及非經腸（例如皮下、肌肉内、皮膚滲透或 64 200946507 給藥讀合物。包_配物及包频轉放調配物月之範圍内。較佳係給予抗酸及抗胃酸調配物。適合的抗禮膜衣包括纖維紅_苯二甲酸、聚乙烯醋鄰苯二甲酸、經丙基曱基纖維素鄰笨二甲酸以及丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯之陰離子聚合物。土〇

15 Q 20 適合祕π服給藥之醫藥化合物可騎開單位之形式，例如各含有一特定量之式j化合物之膠囊、袋劑、口含錠或錠劑；為散誠難；為溶m切水紐液液或懸洋液；或為水包油或油包水乳液。這些組人冷提的’可藉由其中包括將活性成份及另外的成份組成）接觸步驟之任何適合的醫藥方法虱夕種一般，組合物藉由將活性成份與液體及/或細粉妝=製備。均勻或均質混合來製造，之後視需要將產物塑形。固體栽劑如錠劑可藉由將化合物之粉末或顆粒，視需要/〜，此，例外的成份打壓或鑄模來製造。壓製錠可藉由將自由=多種另之化合物’例如粉末或顆粒，視需要與結著劑、發形式性稀釋劑及/或-種(或多種)介面活性劑/分散劑:爾、情機器壓成㈣來製造。模賴可藉由將經惰性=合的化之粉狀化合物以適合的機器鑄模來製造。释劑塢適合經口（舌下）給藥之醫藥組合物包括含有與調味劑（通常為蔗糖及阿拉伯膠或角叉菜膠）之:化合物及將化合物包含於躲基底（勤0轉及甘料^^〜伯膠）之粒劑。 “、、梅和吋杈適合非經腸給藥之醫藥組合物，較佳地包括化合物 65 200946507 性製備物，其較佳地係與預期接受者之企液等 ί二=些製備物亦可以皮下、肌肉内或真皮注射來給 =物鱼m係讀脈給藥。這㈣備物較佳地可藉由將化 :二“並使產生的溶液為無菌及與錢等張來製之可注射組合物一般係含有歡量比之活性化合物。，適合絲給藥之醫藥組合物較佳地係為單一劑量栓劑 ‘。廷些可藉由將式1化合物與一或多種習用的固體載劑（例如可可脂）混合並將生成的混合物塑形來製造。 10 15 20 適合局部祕皮膚之醫藥組合物較佳地為軟f、乳霜、 :=糊：、喷霧、氣霧或油之形式。可使用的載劑包括石臘軟束、羊毛脂、聚乙二醇、_及二或多種這些物質之組合物。活性成份-般係以組合物之重量計從G.丨至丨⑽之濃度存在，較佳地0. 5至2%。亦可用皮膚滲透給藥。適合皮膚渗透用途之醫藥組合物可為適合長期與病患表皮緊密接觸之單一貼布形式。此等貼布適當地係將活性成份包含於視需要緩衝的水溶液中。適合〇的活性成份濃度為約1%至35%，較佳地約3%至15%。一特別^ 放活性成份之方法可藉由例如Pharmaceut丨ca丨Resea^h， 2(6) : 318 (1986)中所述之電轉運或離子電滲來釋放。式I化合物亦可與另外的活性成份組合給藥。適合用於組合製備物之另外的活性成份有. 在Rote Li*謂，料章中所提及之所有抗糖尿病劑；在Rote Liste 2007，第1早中所提及之所有減重劑/食慾抑 66 200946507 制劑；在RoteListe 2007，第36章中所提及之所有利尿劑；在Rote Liste 2007，第58早中所提及之所有降血脂劑。其可與本發明之式I化合物組合特別是作為協同增進效用。活性成份組合可藉由將活性成份分開的投予病患或以組合產 5 物之形式（其中數種活性成份係存在於一種醫藥製備物中）來給藥。若活性成份係分開給藥，則其可同時或連續來進行。下文所提及的大多數活性成份係揭示於USAN之USP及國 _ 際藥名辭典、美國藥典，Rockville 2006中。抗糖尿病劑包括胰島素及騰島素衍生物，例如 ίο Lantus®(参見www. lantus. com)或HMR 1964或Levemir®(地特胰島素（insulin detemir))、Humalog®(賴脯胰島素（insuiin Lispro))、Humulin00、VlAjectTM、SuliXen00 或該等 W02005005477 (Novo Nordisk)中所述之化合物、速效胰島素（参見US 6, 221，633)、可吸入騰島素例如Exubera®、 15 NasulinTM或口服胰島素例如 IN-105 (Nobex)或Ora卜IynTM _ (Generex生物科技公司），或Technosphere(R)胰島素 (MannKind)或CobalaminTM 口服胰島素，或描述於 W02007128815'W02007128817>W02008034881'W02008049711 之胰島素或可經由皮膚渗透給藥之胰島素； 2〇 GLP-1衍生物及GLP-1促進劑，例如，如W02008061355中所描述，依森泰德（Exenatide)或其特定的調配物、里瑞格泰（Liraglutide)、他司魯肽（taspoglutide)(R-1583)、歐比魯肽（albiglutide)、利西拉來（iixisenatide)或該等描 -述於Novo Nordisk A/S之W0 98/08871、W02005027978、 67 200946507 W0200603781卜 W02006037810中，Zealand之WO 01/04156或於 Beaufour-Ipsen 之 W0 00/34331、乙酸普蘭林肽 (pramlintide acetate)(Symlin ; Amyl in

Pharmaceuticals) ， AVE-0010 、 BIM-51077 (R-1583, 5 ITM-077)、PC-DAC:Exendin-4 (與重組的人類白蛋白共價驗鍵結之艾塞那肽-4(exendin-4)類似物）、CVX-73、CVX-98及 CVx-96 (與單株抗體共價鍵結之GLP-1類似物，其對GLP-1胜肽具有專一結合位置）、CNTO-736 (GLP-1類似物其係與包括抗體的Fc部分區域結合）、PGC-GLP-1 (GLP-1與奈米載體結 ίο 合）、促進劑，例如，如D. Chen等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943 中所述，該等描述於 W02006124529、 W02007124461 、 W02008062457 、 W02008082274 、 W02008101017 、 W02008081418 、 W02008112939 、 W02008112941 、 W02008113601 、 W02008116294 、 15 W02008116648、W02008119238中者，如例如W02007104789中所述之胜肽，例如奥尼匹肽（〇binepitide)(TM_30338)、胰淀素（amylin)受體促進劑，如W02007120899 、 W02008022015、W02008056726 中所述之人類GLP-1 類似物，以及具口服效用之低血糖活性成份。 20 抗糖尿病劑亦包括，葡萄萄依賴促胰島素多肽（GIP)受體之促進劑；例如，如W02006121860中所述。抗糖尿病劑亦包括，葡萄萄依賴促胰島素多肽（GIP)以及類似化合物；例如，如W02008021560中所述。抗糖尿病劑亦包括，纖維母細胞生長因子21(FGF-21)之 68 200946507 類似物和衍生物。口服活性降血糖成份較佳的包括：續酿尿素、雙胍類、 5 Ο 10

15 G 20 美格替奈（meglitinide)類、 σ号二唑啶二_、嗔唾π定二_、 PPAR及RXR調節劑葡萄糖苷酶抑制劑、肝糖鱗酸酶抑制劑、升糖素受體拮抗劑、葡萄糖激酶活化劑、果糖-1,6-二鱗酸酶抑制劑、葡萄糖轉運體4(GLUT4)調節劑、麩胺酸-果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶（GFAT)抑制劑、 GLP-1激動劑、卸通道開放劑，例如11比那地爾（pinacidil)、克羅卡林 (cromakalim)、二IL嗪（diazoxide)，或該等描述於 R. D. Carr 等人，Diabetes 52，洲似，2513.2518，於 J. B. Hansen 等人，Current Medicinal Chemistry 11，洲似， 1595-1615,於 T. M. Tagmose 等人，J. Med. Chem. 47, 3202-3211 或於 M. J. Coghlan 等人，J. Med· Chem. 44，之如人 1627-1653之化合物，或該等已揭示於Novo Nordisk A/S 之 W0 97/26265 及 W0 99/03861 者， 69 200946507 作用在/3細胞之ATP-依賴鉀離通道的活、二肽醯肽酶IV (DPP-IV)抑制劑、 / '生成份胰島素敏化劑、與刺激糖質新生及/或肝糖分解有關之肝葡萄糖吸收、葡萄糖運送及_糖再㈣納依賴»萄糖共轉賴丨或2(SGI/n、SaT2)tj 11点-羥基類固醇去氫酶-1(lly3-HSD1)抑制劑、蛋白質酿胺酸磷酸酶1B (ρτρ-iB)抑制劑、菸鹼酸受體促進劑、 10 激素-敏感或内皮脂肪酶之抑制劑、乙醯基-CoA羧基酶（ACC1及/或ACC2)之抑制劑或 GSK-3点抑制劑。 15 亦包括修改變代謝作用之化合物，例如抗高脂金活性份及降脂血活性成份、 HMGCoA還原酶抑制劑、法尼醇X受體（FXR)調節劑、纖維酸、膽固醇再吸收抑制劑、 CETP抑制劑、膽酸再吸收抑制劑、 MTP抑制劑、雌激素受體r (ERRr促進劑）， σ-l受體抑制劑，，體抑素5受體（SSTS受拮抗劑 20 200946507 降低食物攝入之化合物’及增加產熱效應之化合物。在本發明一實施例中’式I化合物係與胰島素組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與作用在Θ細胞之 5 ATP-依賴鉀通道之活性成份，例如磺醯尿素，如曱苯磺丁脲 (tolbutamide)、格列苯脲（glibenclamide)、格列 σ比嗓 (glipizide)、格列齊特（gliclazide)或格列美脲 0 (glimepiride)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與包含快速釋放的 ίο 格列美脲及長時間釋放的美弗明（metformin)之鍵劑（如，例如US2007264331、W02008050987、W02008062273 中所述）組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與雙胍，例如美弗明組合給藥。 15 在另一實施例中，式I化合物係與美格替奈 P (meglitinide)，例如瑞格列奈（repaglinide)或那格列奈 (nateglinide)或米格列奈（mitiglinide)組合給藥。。在另一實施例中，式I化合物係與米格列奈和格列酮 (glitazone)，例如吡格列酮（piogiitazone)鹽酸鹽組合給 20 藥。在另一實施例中’式I化合物係與米格列奈和葡萄糖苷酶抑制劑組合給藥。在另一實施例中’式I化合物係與如W02007095462、 W02007101060、W02007105650所述之抗糖尿病化合物組合給 71 200946507 藥。在另一實施例中，式I化合物係與如W02007137008、 W02008020607所述之降血糖化合物組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與噻唑啶二酮，例如曲格 5 列酮（troglitazone)、環格列酮（ciglitazone)、吼格列酮 (pioglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)或Dr. Reddy’s 研究基金會之WO 97/41097中所揭示之化合物，特別是 5-[[4-[(3,4-二氳-3-甲基-4-氧-2-喹唑啉-曱氧基]苯基] 曱基]-2, 4-^σ坐咬二酮組合給藥。 ίο 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPARt促進劑，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、G1262570、R-483、CS-011 (瑞格列酮（rivoglitazone))、DRL-17564、DRF-2593 (巴格列 _ (balagl itazone)) 、 INT-131 、 T-2384 ，或該等 W02005086904 、W02007060992 、 W02007100027 15 W02007103252 、W02007122970 、 WO2007138485 W02008006319 、W02008006969 、 W02008010238 > W02008017398 、W02008028188 、 W02008066356 、 W02008084303 、 W02008089461-W02008089464 > W02008093639 、W02008096769 、 W02008096820 20 W02008096829 、US2008194617 、 W02008099944 > W02008108602'W02008109334'W02008126731'W02008126732 所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與CompetactTM，一 °比格列酮鹽酸鹽與美弗明鹽酸鹽固體組合物，組合給藥。 72 200946507 在本發明一實施例中’式I化合物係與TandemactTM，一吡格列酮與格列美脲（glimepiride)之固體組合物，組合給藥。 5 ❹ 10 在本發明另°比格列酮一實施例中，式I化合物係與η比格列酮鹽酸鹽和血管收縮素II促進劑（例如ΤΑΚ-536)之固體組合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與PPARa促進劑或混合 PPAR和 a/PPAR <5 促進劑，例如 GW9578、GW-590735、 K-lll 、 LY-674 、 KRP-101 、 DRF-10945 、 LY-518674 、 CP-900691、BMS-687453、BMS-711939，或該等描述於 W02001040207 、 W02007056771 、 W02007089557 、 JP2007246474 、 W02007126043 、 W02002096894 、 W02007087448 、 W02007102515 、 W02007118963 、 W02008006043 、 W02005097076 、 W02007089667 、 W02007103252 、 W02007118964 、 W02008006044 、 15

20 W02008012470 、 W02008035359 、 W02008087365 、 W02008087366、W02008087367、W02008117982中之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與混合的PPARcr /7 促進劑’例如那格列塔（naveglitazar)、LY-510929、 ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD-501 (洛貝格列酮（lobeglitazone)硫酸鹽）、MBX-213、KY-201 或描述於 W0 00/64888、W0 00/64876、W003/020269、 W02004024726 、 W02007099553 、 US2007276041 、 73 200946507 W02007085135 、 W02007085136 、 W02007141423 、 W02008016175 、 W0200805333卜 W02008109697 、 W02008109700、W02008108735 或 J.P.Berger 等人藥理科學之趨勢28(5)，244-251，2005中之化合物組合給藥。 5 10 15 20 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPAR <5促進劑，例如 GW-501516，或如 W02006059744、W02006084176、 W02006029699 、 W02007039172-W02007039178 、 W02007071766 、 W02007101864 、 US2007244094 、 WO2007119887 、 W02007141423 、 US2008004281 、 W02008016175 、 W02008066356 、 W02008071311 、 W02008084962、US2008176861中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與pan-SPPARM(選擇性PPAR調節劑 a、r6 )’例如GFT-505或該等W02008035359 中所述之化合物組合給藥。。在一實施例中’式I化合物係與莫格他^(inetaglidasen) 或與MBX-2044或其他部份PPARr促進劑/拮抗劑組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與葡萄糖苷酶抑制劑，例如米格列醇（miglitol)或阿卡波糖（acarbose)，或該等描述於例如 W02007114532、W02007140230、US2007287674、 US2008103201、W02008065796、W02008082017 中之化合物組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與肝醣磷酸酶抑制劑，例如PSN-357 或 FR-258900，或該等描述於 w〇2003084922、 W02004007455 、 W02005073229-31 、 W02005067932 、 74 200946507 W02008062739、W02008099000、W02008113760中之化合物組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與升糖素受體拮抗劑，例如 A-770077 或 NNC-25-2504 或如 W02004100875、 5 W02005065680 ' W02006086488 > W02007047177 ' W02007106181 、 W02007111864 、 W02007120270 、 W02007120284 ' W02007123581 > W02007136577 > H W02008042223、W02008098244 中所述，組合給藥。在另一實施例中，式I化合物係與反義化合物，例如抑 10 制升糖素受體產生之ISIS-325568組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與葡萄糖激酶活化劑，例如LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105 、PSN-110、GKA-50 或該等例如描述於 W02004072031 、 * W02004072066 W02005080360 > W02005044801 > W02006016194 、 15 W02006058923 % W02006112549 WO2006125972 Λ W02007017549 W02007017649 W02007007910 ❹ W02007007040-42 > W02007006760-61 、 W02007006814 W02007007886 、 W02007028135 W02007031739 \ W02007041365 W02007041366 W02007037534 Λ 20 W02007043638 、 W02007053345 W02007051846 、 W02007051845 、 W02007053765 W02007051847 W02007061923 W02007075847 W02007089512 W02007104034 W02007117381 W02007122482 > W02007125103 > W02007125105 、 US2007281942 75 200946507 W02008005914 、 W02008005964 W02008043701 W02008044777 、 W02008047821 、 US2008096877 W02008050117 、 W02008050101 W02008059625 US2008146625 、 W02008078674 W02008079787 W02008084043 、 W02008084044 W02008084872 W02008089892 、 W02008091770 W02008075073 W02008084043 、 W02008084044 W02008084872 W02008084873 、 W02008089892 W02008091770 > JP2008189659 、 W02008104994 > W02008111473 10 W02008116107、W02008118718、W02008120754中之化合物組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與糖質新生抑制劑，例如，如FR-225654、W02008053446中所描述，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與果糖-1,6-二磷酸酶 is (FBPase)抑制劑，例如MB-07729，CS-917 (MB-06322)或 MB-07803或該等例如描述於W02006023515、W02006104030、 W02007014619'W02007137962'W02008019309'W02008037628 中之化合物組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與葡萄糖轉運體4(GLUT4) 2〇調節劑，例如 KST-48 (D. -0· Lee 等人：Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12)，835 (2004))組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與麩胺醯胺：果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶（GFAT)抑制劑，例如，如W0004101528中所描述，組合給藥。 200946507 在一實施例中，式I化合物係與二肽醯肽酶IV (DPP-IV) 抑制劑，例如偉達格汀〇丨1(^这1丨？1;111)(1^?-237)、西他格汀（sitagliptin)(MK-0431)、西他格汀磷酸鹽、沙克格汀 5 Ο 10 15 ❹ 20 (saxagliptin)((BMS-477118) 、 GSK-823093 、 PSN-93(H 、 SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-02卜 GRC-8200 (美洛昔康（Melogliptin))、GW-825964X、KRP-104、DP-893、 ABT-34卜 ABT-279 或其另外的鹽類、S-40010、S-40755、 PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、阿羅利汀（alogliptin) 苯甲酸鹽、利拉利汀（linagliptin)、美羅利;丁（melogliptin) 或該等描述於 W02003074500、W02003106456、 W02004037169 、 W0200450658 、 W02005037828 、 W02005058901 ' W02005012312 ' W02005/012308 ' W02006039325 ' W02006058064 ' W02006015691 ' W02006015701 、 W02006015699 、 W02006015700 、 W02006018117 ' W02006099943 ' W02006099941 ' JP2006160733 、 W02006071752 、 W02006065826 、 W02006078676 、 W02006073167 、 W02006068163 、 W02006085685 、 W02006090915 、 W02006104356 、 W02006127530 > W02006111261 ' US2006890898 ' US2006803357 、 US2006303661 、 W02007015767 (LY-2463665) 、 W02007024993 、 W02007029086 、 W02007063928、W02007070434、W020G7071738、 W02007071576 > W02007077508 ' W02007087231 ' W02007097931 ' W02007099385 ' W02007100374 ' 77 200946507 W02007112347 、 W02007112669 、 W02007113226 、 W02007113634 ' W02007115821 ' W02007116092 ' US2007259900、EP1852108、US2007270492、W02007126745、 5 10 W02007136603 W02008017670 W02008028662 JP2008063256 W02008040995 W02008066070 W02008087560 W02008096841 W02007142253 US2008051452 W02008029217 W02008033851 W02008060488 W02008077597 W02008089636 W02007148185 W02008027273 JP2008031064 W02008040974 W02008064107 JP2008156318 W02008093960 W02008118848 ❹ W02008101953 W02008119005'W02008119208>W02008120813'W02008121506 中之化合物組合給藥。 15 20 在一實施例中’式I化合物係與janumetT««，一種西他格汀磷酸鹽與美弗明鹽酸之固體組合物，組合給藥。在一貫施例中，式I化合物係與Eucreas(R)，一種偉達格汀與美弗明鹽酸鹽之固體組合物，組合給藥。〇在另一實施例中，式I化合物係與阿羅利彡丁苯曱酸鹽和 σ比格列_之固體組合物組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與西他格汀之鹽類和美弗明鹽酸鹽之固體組合物組合給藥。在-實施例中’式I化合物係與Dpp_IV抑制劑和ω_3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯之組合物（例如，如W〇2〇〇71288〇1中所描述）組合給藥。 78 200946507 在一實施例中，式I化合物係與西他格汀和美弗明鹽酸鹽之固體組合物組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與增進胰島素分泌之物質例如KCP-265 (W02003097064)或該等描述於 5 Ο 10 15 20 W02007026761、W02008045484、US2008194617 中之化合物組合給藥。在一實施例中’式I化合物係與葡萄萄依賴促胰島素多肽受體（GIPR)之促進劑，例如APD-668組合給藥。在一實施例中’式I化合物係與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，例如SB-204990組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與鈉依賴葡萄糖轉運體1 或 2 (SGLT1，SGLT2)調節劑，例如 KGA-2727、T-1095、 SGL-0010 、 AVE 2268 、 SAR 7226 、 SGL-5083 、 SGL-5085 、 SGL-5094、ISIS-388626、色格氟唤（sergliflozin)或達格氟嗓（dapagliflozin)或例如，如 W02004007517、 W0200452903 、 W0200452902 、 PCT/EP2005/005959 、 W02005085237 ' JP2004359630 ' W02005121161 ' W02006018150 > W02006035796 ' W02006062224 ' W02006058597 > W02006073197 > W02006080577 > W02006087997 ' W02006108842 > W02007000445 ' W02007014895 、 W02007080170 、 W02007093610 、 W02007126117 、 W02007128480 、 WO2007129668 、 US2007275907 、 W02007136116 、 W02007143316 、 W02007147478 、 W02008001864 、 W02008002824 、 79 200946507 W02008013277 W02008013322 JP2008031161 W02008044762 W02008055870 W02008070609 W02008083200 W02008101586 W02008116195 W02008013280 W02008016132 W02008034859 W02008046497 W02008055940 W02008071288 W02008090209 W02008013321 W02008020011 W02008042688 W02008049923 W02008069327 W02008072726 W02008090210 W02008116179 10 15 W02008101939 US2008242596 或 A. L. Handlon 之 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11)，1531-1540 中所描述，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與11卢-羥基類固醇去氫酶 Kll^-HSDl)抑制劑，例如 BVT-2733、JNJ-25918646、 INCB-13739、INCB-20817、DI0-92((-)-酮康唑 (ketoconazole))或該等例如，如 W0200190090-94、 W0200343999、W02004112782、W0200344000、W0200344009、 W02004112779 、 W02004113310 、 W02004103980 、 W02003065983 W02004106294 W02004041264 W02004058730 W02004089380 W02005016877 W02006010546 W02004112784 W02003104208 W02004033427 W02004056744 W02004089367 W02004089896 W02005097759 W02003104207 ' W02004011410 、 W02004037251 ' W02004065351 ' W02004089470-71 W02005063247 、 W02006012227 、 20 200946507 W02006012173 ' W02006017542 W02006040329 ' W02006051662 W02006049952 ' W02006048331 W02006024627 > W02006040329 5 W02006074244 > W02006078006 W02006132436 ' W02006134481 W02006135795 ' W02006136502 0 W02006138695 > W02006133926 W02007007688 ' US2007066584 ίο W02007047625 ' W02007051811 W02007057768 > W02007058346 W02007068330 ' W02007070506 W02007092435 ' W02007089683 W02007105753 ' W02007107470 is W02007111921 ' US2007207985 ^ W02007115935 ' W02007118185 ❹ W02007124329 ' W02007124337 W02007127688 > W02007127693 W02007127726 ' W02007127763 2〇 W02007127901 ' US2007270424 W02007130898 ' W02007135427 W02007144394 ' W02007145834 W02007146761 ' W02008000950 W02008003611 ' W02008005910 W02006034804 、 W02006048750 、 W02006050908 > W02006066109 ' W02006106423 、 W02006134467 、 W02006138508 、 W02007003521 ' W02007029021 ' W02007051810 、 W02007061661 ' W02007087150 、 W02007101270 > W02007107550 、 US2007208001 ' W02007122411 ' W02007124254 > W02007127704 、 WO2007127765 、 JP2007291075 、 WO2007139992 > WO2007145835 、 W02008000951 ' W02008006702 、 81 200946507 W02008006703 ' W02008011453 > W02008012532 ' W02008024497 ' W02008024892 ' W02008032164 ' W02008034032 ' W02008043544 ' W02008044656 ' W02008046758、W02008052638、W02008053194、 W02008071169 、 W02008074384 、 W02008076336 、 W02008076862、W02008078725、W02008087654、 W02008088540 、 W02008099145 、 W02008101885 、 W02008101886、W02008101907、W02008101914、 W02008106128 、 W02008110196 、 W02008119017 、 i〇 W02008120655、W02008127924中所描述之化合物組合給藥。在一實施例中’式I化合物係與蛋白質酪胺酸磷酸酶1B (PTP-1B)抑制劑，例如，如 W0200119830-3卜 W0200117516、 W02004506446 、 W02005012295 、 W02005116003 、 W02005116003 ' W02006007959 > DE 10 2004 060542.4 > 15 W02007009911 、 W02007028145 、 W02007067612-615 、 W02007081755 、 W02007115058 、 US2008004325 、 W02008033455 、 W02008033931 、 W02008033932 、 W02008033934、W02008089581 中所描述，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與GPR109A(HM74A受體促 20 劑進；NAR促進劑（菸鹼酸受體促進）），例如菸鹼酸或「延長釋放的於驗酸」和MK-0524A (拉羅皮蘭（iar〇piprant))或 MK-0524 組合或該等描述於 W02004041274、W02006045565、 W02006045564 、 W02006069242 、 W02006085108 、 W02006085112 、 W02006085113 、 W02006124490 、 82 200946507 W02006113150 、 W0200701726卜 W02007017262 、 W02007017265 、 W02007015744 、 W02007027532 、 W02007092364 、 W02007120575 、 WO2007134986 、 W02007150025 、 W02007150026 、 W02008016968 、 5 W02008051403 > W02008086949 ' W02008091338 > W02008097535、W02008099448、US2008234277、W02008127591 中之化合物組合給藥。 g 在本發明另一實施例中’式I化合物係與菸鹼酸和辛伐他汀（simvastatin)之固體組合物組合給藥。 10 在本發明另一實施例中’式I化合物係與終驗酸或「延長釋放的於鹼酸」和MK-0524A (拉羅皮蘭）之組合，聯合給藥。在本發明另一實施例中’式I化合物係與菸鹼酸或「延長釋放的終驗酸」和MK-0524A(拉羅皮蘭）以及辛伐他汀之組 15 合，聯合給藥。 p 在一實把例中，式I化合物係與於驗酸或另外的於驗酸受體促進劑和前列腺素DP受體拮抗劑，例如該等描述於 W02008039882中之化合物組合給藥。在本發明另一實施例中，式I化合物係與GPR116促進 20 劑，例如，如W02006〇67531、W02006067532中所描述，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與GPR4〇調節劑，例如，如 W02007013689 、 W02007033002 、 W02007106469 、 US2007265332 、 WO2007123225 、 W02007131619 、 83 200946507 W02007131620 、 W02007131621 、 US2007265332 、 W02007131622 > W02007136572 > W02008001931 ' W02008030520 ' W02008030618 > W02008054674 ' W02008054675、W02008066097、US2008176912 中所描述組合 5 10 給藥。在一實施例中，式I化合物係與GPR119調節劑（G-蛋白偶合葡萄糖依賴促胰島素受體），例如PSN-119-1、PSN-821、 PSN-119-2、MBX-2982 或該等例如描述於W02004065380、 W02005061489 (PSN-632408) 、 W02006083491 、 W02007003960-62 and W02007003964 > W02007035355 ' 15 W02007116229 、 W02008005576 、 W02008025798 、 W02008070692 、 W02008081204 、 W02008081207 、 W02007116230 、 W02008008887 、 W02008025799 、 W02008076243 、 W02008081205 、 W02008081208 、 W02008005569 、 W02008008895 、 W02008025800 、 W0200807692 、 W02008081206 、 W02008083238 、 W02008085316、W02008109702中之化合物組合給藥。在另一實施例中，式I化合物係與GPR120調節劑，例如，如EP1688138、W02008066131W0200806613卜 W02008103500、 20

W02008103501中所描述，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與激素敏感脂肪酶（HSL) 及/或磷脂酶，例如，如 W02005073199、W02006074957、 W02006087309 、 W0200611132卜 W02007042178 、 W02007119837、W02008122352、W02008122357 中所描述，組 84 200946507 合給藥。在一實施例中，式I化合物係與内皮脂酶，例如，如 W02007110216中所描述，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與磷脂酶A2抑制劑，例如，達拉帕地（darapladib)或A-002，或該等如W02008048866、 W020080488867中所描述之化合物，組合給藥。 ❿ 10 在一實施例中，式I化合物係與揚梅皆（myricitrin)，一種脂肪酶抑制劑（W02007119827)，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與肝醣合成酶激酶-3/S (GSK-3y8 )抑制劑，例如，如US2005222220、W02005085230、 W02005111018 、 W02003078403 、 W02004022544 、 W02003106410 、 W02005058908 、 US2005038023 、 W02005009997 、 US2005026984 、 W02005000836 、 W02004106343、EP1460075、W02004014910、W02003076442、 15 ❹ W02005087727 、 W02007083978 、 W02007125109 、 W02008002244 、 W02008023239 、 W02004046117 、 W02007120102 、 W02007125110 、 W02008002245 、 W02008044700 、 W02007073117 、 W02007122634 、 US2007281949 、 W02008016123 、 W02008056266 、 20 W02008057940 、 W02008077138 、 EP1939191 、 EP1939192 、 W02008078196 、 W02008094992 、 W02008112642 、 W02008112651'W02008113469'W02008121063'W02008121064 中所描述，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 85 200946507 (PEPCK)抑制劑’例如，該等描述於w〇2〇〇4〇74288之組合物組合給藥。在—實施例中’式I化合物係與磷脂醯肌醇激酶__3 (PI3K) 抑制劑’例如’如 W02008027584 、 W02008070150 、 5 W02008125833、W02008125835、WO2008125839中所描述，組合給藥。在一實施例中’式I化合物係與血漿/糖皮質素調節激酶（SGK)抑制劑，如，例如 W02006072354、W02007093264、 W02008009335、W02008086854中所描述，組合給藥。 ❹ ίο 在一實施例中，式I化合物係與糖皮質激素受體調節劑，如’例如 W02008057855、W02008057856、W02008057857、 W02008057859 、 W02008057862 、 W02008059867 、 W02008059866 、 W02008059865 、 W02008070507 、 W02008124665、W02008124745 中所描述，組合給藥。 15 在一實施例中’式I化合物係與鹽皮質激素受體（MR)調節劑，例如屈螺酮（drospirenone)或該等描述於 W02008104306、W02008119918中之化合物組合給藥。〇在一實施例中，式I化合物係與蛋白質激酶CyS(PKC召）抑制劑，例如路伯投寧（ruboxistaurin)或該等描述於 2〇 W02008096260、W02008125945中之化合物，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與蛋白質激酶D抑制劑，例如多沙峻喚（doxazosin)(W02008088006)組合給藥。在另一實施例中，式I化合物係與AMP-活化蛋白質激酶 (AMPK)活化劑’如’例如W02007062568、W02008006432、 86 200946507 W02008016278、W02008016730、W02008083124中所描述，組合給藥。在一實施例中’式I化合物係與神經醯胺（ceramide)激酶抑制劑，如，例如W02007112914、W02007149865中所描述， 5 組合給藥。在另一實施例中，式I化合物係與MAPK-相互作用激酶1 或2 (MNK1或2)抑制劑，如，例如W02007104053、〇 W02007115822、W02008008547、W02008075741 中所描述，組合給藥。 10 在一實施例中，式I化合物係與” I-kappaB激酶"抑制劑 (IKK 抑制劑），如，例如 W02001000610、W02001030774、 W02004022057 、 W02004022553 、 W02005097129 、 W02005113544、US2007244140、W02008099072、 W02008099073'W02008099073'W02008099074'W02008099075 15 中所描述，組合給藥。 g 在另一實施例中，式I化合物係與NF-kappaB (NFKB)活化之抑制劑，例如雙水揚酸醋（salsalate)組合給藥。在另一實施例中’式I化合物係與ASK-1 (細胞凋亡訊號一調節激酶1)抑制劑，如，例如W02008016131中所描述，組合 20 給藥。在本發明一實施例中’式I化合物係與HMG_c〇A還原酶抑制劑’例如辛伐他汀（simvastatin)、氟伐他、;丁 (fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他 >、丁 (lovastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他、汀 87 200946507 (cerivastatin)、羅蘇伐他汀（rosuvastatin)、匹我他汀 (pitavastatin)或 L-659699、BMS-644950 或該等描述於 US2007249583、W02008083551中之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與法泥酯X受體（FXR) 5 調節劑，例如WAY-362450或該等描述於W02003099821、 W02005056554 、 W02007052843 、 W02007070796 、 W02007092751 、 JP2007230909 、 W02007095174 、 W02007140174 、 W02007140183 、 W02008000643 、〇 W02008002573、W02008025539、W02008025540、JP2008214222 10 中之化合物，組合給藥。在本發明另一實施例中，式I化合物係與肝X受體（LXR) 之配體，如’例如 W02007092965 、 W02008041003 、 W02008049047'W02008065754'W02008073825>US2008242677 中所描述，組合給藥。 15 在本發明一實施例中’式I化合物係與纖維酸類，例如非諾貝特（fenofibrate)、氣貝丁酯（clofibrate)或苯扎貝特（bezafibrate)或該等描述於W02008093655中之化合物，❹ 組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與纖維酸類，例如， 2〇非諾貝特之膽鹽（SLV-348)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與纖維酸類例如非諾貝特之膽鹽，及HMG-CoA還原酶抑制劑例如羅蘇伐他汀，組合給藥。在本發明另一實施例中，式丨化合物係與苯扎貝特及二 $8 200946507 氟尼柳（diflunisal)組合給藥。在本發明另一實施例中，式】化合物係與非諾貝特或其鹽和辛伐敝、羅職阶、賊齡、洛伐崎、西立伐他《丁、普伐他汀、匹伐他;了、阿托絲彡7之㈣組合物，組 5 ❹ 10 15 ❷ 合給藥。在本發明另一實施例中，式〖化合物係與新諾地亞 (SynordiaOO)，一種非諾貝特與美弗明之固體組合物，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與膽固醇再吸收抑制劑，例如依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安（tiqueside)、帕馬普 (pamaqueside)、FM-VP4C植物留醇/菜油留醇抗壞血酸磷酯；Forbes Medi-Tech， W02005042692 、 W02005005453)、 MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497 > W02005021495) 或如 W02002066464、W02005000353 (Kotobuki 醫藥公司）或 W02005044256 或 W02005062824(Merck & Co.)或 W02005061451 and W02005061452 (AstraZeneca AB)及 W02006017257 (Phenomix)或 W02005033100 (Lipideon生物科技公司）中所述之化合物，或如W02002050060、 20 W02002050068 、 W02004000805 、 W02005047248 、 W02006116499 、 WO2006122216 、 WO2006137796 、 W02004000803 、 W02004087655 、 W02006086562 、 W02006121861 、 W02006127893 、 WO2006137782 、 W02004000804 、 W02004097655 、 W02006102674 、 WO2006122186 、 WO2006137794 、 WO2006137793 、 89 200946507 WO2006137797 、 W02006137795 、 WO2006137792 、 WO2006138163 、 W02007059871 、 US2007232688 、 W02007126358 、 W02008033431 、 W02008033465 、 W02008052658、W02008057336、W02008085300 中所描述，組 5 合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與NPC1L1拮抗劑，例如該等描述於W02008033464、W02008033465中之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與Vyt〇rinTM , — 〇 10 種依澤替米貝和辛伐他汀之固體組合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與依澤替米貝和阿托伐他汀之固體組合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式丨化合物係與依澤替米貝和非諾貝特之固體組合物，組合給藥。 15 在本發明另一實施例中，另外的活性成份為聯苯氮咀_ 衍生物，如，例如US 6, 992, 067或US 7, 205, 290中所描述。在本發明另一實施例中，另外的活性成份為聯苯氮咀_❹ 衍生物，如，例如US 6, 992, 067或US 7, 205, 290中所描述，與他汀，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、 20 西立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀組合。在本發明一實施例中，式I化合物係與拉帕司他 (lapaquistat)，一種鲛鯊烯合成酶抑制劑，和阿托伐他汀之固體組合物，組合給藥。 / 在本發明一實施例中，式丨化合物係與CETp抑制劑，例 200946507 如妥西措匹（torcetrapib)、恩那措匹（anacetrapib)或 ΠΤ-705(達塞曲匹（dalcetrapib))或該等描述於 W02006002342 > W02006010422 W02006012093 W02006073973 % W02006072362 W02007088996 > W02007088999 % US2007185058 US2007185113 、 US2007185154 、 US2007185182 > W02006097169 、 W02007041494 > W02007090752 W02007107243 W02007120621 US2007265252 US2007265304 W02007128568 \ W02007132906 W02008006257 W02008009435 > W02008018529 W02008058961 W02008058967 W02008059513 W02008070496 5 ❹ 10 W02008115442、W02008111604中之化合物，組合給藥。 15 Ο 在本發明一實施例中，式I化合物係與膽酸再吸收抑制劑（小腸膽酸轉運體之抑制劑（IBAT))(參見，例如US 6, 245, 744、US 6, 221，897 或 WOOO/61568)，例如 HMR 1741，或該等描述於 DE 10 2005 033099. 1 及 DE 10 2005 033100. 9、DE 10 2006 053635、DE 10 2006 053637、 W02007009655-56 ' W02008058628 > W02008058629 ' W02008058630、W02008058631 之化合物組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與GPBAR1 (G-蛋白-偶合膽酸受體-1 ; TGR5)促進劑，如，例如US20060199795、 W02007110237 ' W02007127505 ' W02008009407 > W02008067219、W02008067222、FR2908310、W02008091540、 W02008097976中所描述，組合給藥。 20 200946507 在本發明—實施例中，式I化合物係與TRPM5通道（TRP陽離子通道M5)之抑制劑，如，例如w〇2〇〇8〇975〇4中所描述，組合給藥。在本發明—實施例中，式I化合物係與聚合膽酸吸附 5 劑，例如膽笨烯胺（cholestyramine)、考來維崙 (colesevelam)鹽酸鹽組合給藥。在本發明一實施例中’式I化合物係與考來維崙鹽酸鹽及美弗明或磺酿尿素或胰島素組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與包含植物固醇❹ ίο (ReductolTn)之口香糖組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與微脂體三酸甘油 S旨移轉蛋白抑制劑（MTP抑制劑），例如印波他匹 (implitapide) 、 BMS-201038 、 R-103757 、 AS-1552133 、 SLx-4090 、 AEGR-733 或該等描述於 W02005085226 、 15 W02005121091 、 W02006010423 、 W02006113910 、 W02007143164 、 W02008049806 、 W02008049808 、 W02008090198、W02008100423中之化合物，組合給藥。〇在本發明另一實施例中，式I化合物係與膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝和三酸甘油酯移轉蛋白抑制劑（MTP抑 2〇制劑），例如印波他匹，如，例如W02008030382或 W02008079398中所描述，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與抗高三酸甘油醋血症之活性成份，例如該等描述於W02008032980之成份組合給藥。 92 200946507 在本發明另一實施例中’式丨化合物係與體抑素5受體 (SST5受體）拮抗劑，例如該等描述於w〇2〇06〇94682中之化合物，組合給藥。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 在本發明一實施例中’式丨化合物係與ACAT抑制劑，例如阿瓦辛貝（avasimibe)、SW-797、KY-382或該等描述於 W02008087029、W02008087030、W02008095189中之化合物，組合給藥。在本發明另一實施例中，式I化合物係與肝肉毒鹼棕櫚醯基轉移酶1 (L-CPT1)之抑制劑，如，例如w〇2〇〇7〇63〇12、 W02007096251 (ST-3473) 、 W02008015081 、 US2008103182 、 W02008074692中所描述，組合給藥。在另本發明一實施例中，式I化合物係與絲胺酸棕櫊醯基轉移酶（SPT)調節劑，如，例如w〇2008031032、 W02008046071、W02008083280、W02008084300中所描述，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與鮫鯊烯合成酶抑制劑’例如BMS-188494，TAK-475 (拉帕司他乙酸鹽）或如 W02005077907、JP2007022943、W02008003424 中所描述，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與ISIS-301012 (米朋美森（mipomersen))，一種能調節載脂蛋白 B(apolipoprotein B)基因之反義募核苦。在本發明一實施例中’式I化合物係與ApoA—丨基因刺激劑，如，例如W02008092231中所描述，組合給藥。 93 200946507 在本發明一實施例中，式I化合物係與LDL受體引發劑 (參見 US 6,342,512)，例如 HIvIR1171、HMR1586 或該等描述於W02005097738、W02008020607中之化合物，組合給藥。在本發明另一實施例中，式I化合物係與HDL膽固醇升 5 高劑’例如該等描述於W02008040651、W02008099278中之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與ABCA1表現促進劑，如，例如W02006072393、W02008062830中所描述，组合

給藥。 U 10 在本發明一實施例中’式I化合物係與脂蛋白脂肪酶調節劑，例如伊伯立平（ibrolipim)(N0-1886)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與脂蛋白（a)拮抗劑’例如拮卡賓（gemcabene)(CI-1027)組合給藥。在本發明一實施例中’式I化合物係脂肪酶抑制劑，例 15 如奥利司他（orlistat)或賽利司他（cetilistat)(ATL-962) 組合給藥。在本發明一實施例中’式I化合物係與腺苷酸A1受體促〇進劑（腺苷酸A1R)，如，例如EP1258247、EP1375508、 W02008028590、W02008077050 中所描述，組合給藥。 20 在本發明一實施例中，式I化合物係與腺苷酸A2B受體促進劑（腺苷酸A2BR)，例如ATL-801組合給藥。在本發明另一實施例中’式I化合物係與腺苷酸A2A及 /或腺苷酸A3受體調節劑，如，例如W02007111954、 W02007121918、W02007121921、W02007121923、W02008070661 94 200946507 中所描述，組合給藥。在本發明另-實施射’式丨化合物係與麟酸Μ· 受體促進劑，如，例如W〇2〇〇8〇64788、w〇2〇〇8〇64789中所描述’組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與腺苷酸A2B受體拮抗劑（腺苷酸A2B R)，如，例如{JS2007270433、W02008027585、 W02008080461中所描述，組合給藥。

10 在一實施例中’式I化合物係與乙醯基—c〇A羧化酶（ACC1 及/或ACC2)抑制劑，例如該等描述於ψ〇ΐ99946262、 15 ❹ W0200372197 、 W02005108370 、 W02007011811 、 W02007119833 、 W02008070609 、 W02008088688 、 US2008171761 、 W02003072197 JP2006131559 W02007013691 、 W02008065508 W02008072850 W02008088689 W02008090944 、W02005044814 、W02007011809 W02007095601-603 、W02008069500 、W02008079610 、W02008088692 、JP2008179621 > 、 US2008200461'W02008102749'W02008103382'W02008121592 中之化合物組合給藥。 20 在另一實施例中，式I化合物係與微脂體醯基—CoA:甘油 -3-磷酸醯基轉移酶3(GPAT3,於W02007100789中所述）之調節劑或與微脂體醯脂基-CoA:甘油-3-磷酸醯基轉移酶 4(GPAT4，於W02007100833中所述）之調節劑組合給藥。在另一實施例中，式I化合物係與黃嗓吟氧化還原酶 (X0R)調節劑組合給藥。 95 200946507 在另一實施例中，式i化合物係與可溶性環氧化物水解酶（sEH)之抑制劑’如’例如W02008051873、W02008051875、 W02008073623、W02008094869、W02008112022t所描述，組合給藥。在本另一實施例中，式I化合物係與CART調節劑（參見" 小鼠中古柯鹼-安非他命-調節轉錄影響能量代謝、焦慮及胃排空” Asakawa，A.等人：Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558)； NPY拮抗劑’例如N-{4-[(4-胺基喧嗤琳-2-基胺基）甲基]一環己基曱基}萘-1-胺磺醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A)或韋利貝特 (velneperit)； NPY-5受體拮抗劑’例如L-152804或來自Banyu之化合物 "NPY-5-BY’1或’如，例如 W02006001318、W02007103295、 W02007125952 、 W02008026563 、 W02008026564 、 W02008052769>W02008092887'W02008092888'W02008092891 中所描述； NPY-4受體拮抗劑’如，例如w〇2〇〇7〇38942中所描述； NPY-2受體拮抗劑，如，例如w〇2〇〇7038943中所描述；胜狀YY 3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682 (ΡΥΥ3-36經由Cys34與人類血清白蛋白結合）或CJC-1643 (PYY3-36之衍生物，其係在活體中與血清白蛋白結合），或該等描述於 W02005080424、W02006095166、W02008003947 中之化合物組；胜肽肥胖抑制素衍生物’如W02006096847所述； 96 200946507 CB1RCB1(類大麻受體1)拮抗劑，例如利莫那班 (rimonabant)、賽若那班（surinabant)(SR147778)、SLV-319 (伊比那班（ibipinabant))、AVE-1625、塔瑞那班 (taranabant)(M(-0364)或其鹽類、奥特那班 5 (otenabant)(CP-945,598)、羅森那班（rosonabant)、 V-24343或，該等描述於例如EP 0656354、W0 00/15609、 W02001/64632-64634 、 W0 02/076949 、 W02005080345 、 0 W02005080328 、 W02005080343 、 W02005075450 、 W02005080357 、 W0200170700 、 W02003026647-48 、 ίο W0200302776 、 W02003040107 、 W02003007887 、 W02003027069、US6, 509, 367、WO200132663、W02003086288、 W02003087037 、 W02004048317 、 W02004058145 、 W02003084930 、 W02003084943 、 W02004058744 、 W02004013120 、 W02004029204 、 W02004035566 、 is W02004058249 、 W02004058255 、 W02004058727 、 OW02004069838 、 US20040214837 、 US20040214855 、 US20040214856 、 W02004096209 、 W02004096763 、 W02004096794 、 W02005000809 、 W02004099157 、 US20040266845 、 W02004110453 、 W02004108728 、 2〇 W02004000817 、 W02005000820 、 US20050009870 、 W0200500974 、 W02004111033-34 、 W0200411038-39 、 W02005016286 、 W02005007111 、 W02005007628 、 US20050054679 、 W02005027837 、 W02005028456 、 W02005063761-62 ' W02005061509 ' W02005077897 ' 97 200946507 W02006018662 、 W02006047516 、 W02006060461 、 W02006067428 、 W02006067443 、 W02006087480 、 W02006087476 、 W02006100208 、 W02006106054 、 W02006111849 、 W02006113704 、 W02007009705 、 5 W02007017124 、 W02007017126 、 W02007018459 、 W02007018460 、 W02007016460 、 W02007020502 、 W02007026215 、 W02007028849 、 W02007031720 、 W02007031721 、 W02007036945 、 W02007038045 、 W02007039740 、 US20070015810 、 W02007046548 、 ίο W02007047737 、 W02007057687 、 W02007062193 、 W02007064272 、 W02007079681 、 W02007084319 、 W02007084450、W02007086080、EP1816125、US2007213302、 W02007095513 、 W02007096764 、 US2007254863 、 W02007119001 、 W02007120454 、 WO2007121687 、 is WO2007123949 、 US2007259934 、 W02007131219 、 W02007133820 、 WO2007136571 、 W02007136607 、 WO200713657卜 US7297710、W02007138050、W02007139464、 W02007140385 、 W02007140439 、 WO2007146761 、 W02007148061 、 W02007148062 、 US2007293509 、 2〇 W02008004698 、 W02008017381 、 US2008021031 、 W02008024284 、 W02008031734 、 W02008032164 、 W02008034032 、 W02008035356 、 W02008036021 、 W02008036022 、 W02008039023 、 WO2998043544 、 W02008044111 、 W02008048648 、 EP1921072-A1 、 98 200946507 5 W02008053341 、 W02008059335 、 W02008068424 、 W02008074816 、 W02008075013 、 W02008056377 、 W02008062424 、 W02008070305 、 W02008074982 、 W02008075019 、 W02008059207 、 W02008068423 、 W02008070306 、 W02008075012 、 W02008075U8 、 W02008076754、W02008081009、W02008084057、ΕΡ1944295、 US2008090809 、 US2008090810 、 W02008092816 、 Ο 10 15 ❿ 20 W02008094473 、 W02008094476 、 W02008099076 、 W02008099139 、 W02008101995 、 US2008207704 、 W02008107179 、 W02008109027 、 W02008112674 、 W02008115705 、 W02008118414 、 WO2008119999 、 W0200812000、W02008121257、W02008127585中之化合物；類大麻受體1/類大麻受體2(CB1/CB2)調節化合物，例如 <5-9-四氫次大麻驗（〇3111131^¥81'111)或該等描述於，例如 W02007001939 、 W02007044215 、 W02007047737 、 W02007095513 、 W02007096764 、 WO2007112399 、 W02007112402、W02008122618中之化合物； FAAH(脂肪酸酿胺水解酶）之調節劑，如，例如 W02007140005 、 W02008019357 、 W02008021625 、 W02008023720、W02008030532 中所描述；脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，如，例如W02008057585、 W02008059214'W02008075064'W02008075070'W02008075077 中所描述； LCE(長鏈脂肪酸鏈延長酶）之抑制劑，如，例如w〇2〇〇812〇653 99 200946507 中所描述，；類香草素-1受體調節劑（TRPV1之調節劑），如，例如 W02007091948 、 W02007129188 、 W02007133637 、 5 W02008007780 > W02008010061 、 W02008024433 ' W02008050199 > W02008066664 、 W02008090434 、 W02008010061 、 W02008015335 、 W02008024438 > W02008059339 、 W02008075150 、 W02008093024 ' W02008007211 ' W02008018827 > W02008032204 、 W02008059370 ' W02008090382 ' W02008107543 、

10 15 20 W02008107544、W02008110863 中所描述；阿片受體之調節劑、拮抗劑或反向促進劑，例如GSK-982或，例如該等描述於 W02007047397、W02008021849、 W0200802185卜 W02008032156、W02008059335 t 之化合物； “孤兒類阿片（0RL-1)受體”之調節劑，如，例如 US2008249122、W02008089201 中所描述；

刖列腺素受體促進劑’例如百瑪前列腺素（bimatoprost)或該等W02007111806中之化合物； MC4受體促進劑（黑色素皮質素-4受體促進劑、MC4R促進劑’例如N-[2-(3a-苯曱基-2-曱基-3 -氧基-2, 3, 3a，4, 6, 7-六氫吼唑并[4, 3-c]吼啶-5-基）-1-(4-氣苯基）-2-氧乙基]-1-胺基-1，2, 3, 4-四氫萘-2-曱醯胺；（W0 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、 CHIR-785、PT-141、MK-0493,或，該等描述於 W02005060985、 W02005009950 、 W02004087159 、 W02004078717 、 100 200946507 W02004078716 、 W02004024720 、 US20050124652 、 W02005051391 > W02004112793 > WOUS20050222014 ' US20050176728 、 US20050164914 、 US20050124636 、 US20050130988 ' US20040167201 > W02004005324 ' 5 W02004037797 ' W02005042516 ' W02005040109 ' W02005030797 ' US20040224901 ' W0200501921 ' W0200509184 、 W02005000339 、 EP1460069 、 W02005047253 、 _ W0200504725卜 W02005118573、EP1538159、W02004072076、 W02004072077 ' W02006021655-57 ' W02007009894 ' ίο W02007015162 ' W02007041061 ' W02007041052 > JP2007131570、EP-1842846、W02007096186、W02007096763、 W02007141343 ' W02008007930 ' W02008017852 > W02008039418 、 W02008087186 、 W02008087187 、 W02008087189'W02008087186-W02008087190'W02008090357 15 中之化合物；食慾素（orexin)受體1拮抗劑（0X1R拮抗劑）、食慾素受體2 拮抗劑（0X2R拮抗劑）或混合0X1RA)X2R拮抗劑（例如1-(2_ 曱基苯并坐-6-基）-3-[1，5]萘°比咬-4-基尿素鹽酸鹽 (SB-334867-A)，或該等如，例如描述於W0200196302、 2〇 WO200185693 、 W02004085403 、 W02005075458 、 W02006067224 > W02007085718 > W02007088276 ' W02007116374 ； W02007122591 ' W02007126934 > W02007126935 、 W02008008517 、 W02008008518 、 W02008008551 ' W02008020405, W02008026149 > 101 200946507 W02008038251 、 US2008132490 、 W02008065626 、 W02008078291 、 W02008087611 、 W02008081399 、 W0200810899卜 W02008107335、US2008249125 中之化合物）；組織胺H3受體拮抗劑/反向促進劑（例如3-環己基-1-(4, 4-5 二甲基-1，4, 6, 7-四氫咪唑[4, 5-c]吡啶-5-基）丙-1-酮草酸鹽（W0 00/63208)，或該等描述於 W0200064884、 W02005082893、US2005171181(例如 PF-00389027)、 W02006107661 ' W02007003804 ' W02007016496 ' W02007020213 、 W02007049798 、 W02007055418 、 ίο W02007057329 、 W02007065820 、 W02007068620 、 W02007068641 > W02007075629 ' W02007080140 > W02007082840 ' W02007088450 ' W02007088462 ' W02007094962 、 W02007099423 、 W02007100990 、 W02007105053 ' W02007106349 ' W02007110364 ' 15 W02007115938 > W02007131907 ' W02007133561 ' US2007270440 、 W0200713511卜 W02007137955 、 US2007281923 、 W02007137968 、 W0200713843卜 W02007146122 > W02008005338 > W02008012010 ' W02008015125、W0200804537卜 EP1757594、W02008068173、 2〇 W02008068174 、 US20080171753 、 W02008072703 、 W02008072724、US2008188484、US2008188486、 US2008188487、W02008109333、W02008109336 中之化合物）；組織胺H1/組織胺H3調節劑，例如倍他司ί丁（betahistine)或其二鹽酸鹽； 102 79 200946507 組織胺H3轉運體或組織胺H3/血清素轉運體之調節劑，如，例如 W02008002816 、 W02008002817 、 W02008002818 、 W02008002820 中所描述；組織胺H4調節劑’如，例如W02007117399中所描述； 5 CRF拮抗劑（例如[2-甲基-9-(2, 4, 6-三甲基苯基）-9Η-1，3, 9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺（w〇 00/66585)或該等如 W02007105113 、 W02007133756 、 W02008036541 、 , W02008036579、W02008083070中所描述之CRF1 拮抗劑）； CRF BP拮抗劑（例如尿皮質素（urocohin)); ίο 尿皮質素促進劑； y3-3腎上腺素受體調節劑，例如ι_(4-氣-3-曱磺醯基曱基苯基）-2-[2-(2, 3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧）乙基胺基]乙醇鹽酸鹽（W0 01/83451)或索蘭倍剛（s〇labegron)(GW-427353) 或 N-5984 (KRP-204)，或該等描述於 JP2006111553、 15 W02002038543 、 W02002038544 、 W02007048840-843 、 W02008015558、EP1947103 中之化合物； ® MSH(促黑色素細胞激素）促進劑； MCH(黑色素聚集激素）受體拮抗劑（例如NBI-845、A-761、 A-665798 、 A-798 、 ATC-0175 、 T-226296 、 T-71 (AMG-071 、 2〇 AMG-076)、GW-856464、NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、 GW-803430,或該等如描述於 W02005085200、W02005019240、 W02004011438 、 W02004012648 、 W02003015769 、 W02004072025 > W02005070898 ' W02005070925 ^ W02004039780 ' W02004092181 ' W02003033476 ' 103 200946507 W02002006245 、 W02002089729 、 W02002002744 、 W02003004027、FR2868780、W02006010446、W02006038680、 W02006044293 、 W02006044174 、 JP2006176443 、 W02006018280 > W02006018279 > W02006118320 > 5 W02006130075 ' W02007018248 ' W02007012661 > W02007029847 > W02007024004 ' W02007039462 > W02007042660 ' W02007042668 > W02007042669 ' US2007093508 、 US2007093509 、 W02007048802 、 JP2007091649 、 W02007092416 ; W02007093363-366 、 ίο W02007114902 、 W02007114916 、 W02007141200 、 W02007142217 、 US2007299062 、 W02007146758 、 W02007146759 ' W02008001160 ' W02008016811 ' W02008020799 > W02008022979 ' W02008038692 ' W02008041090、W02008044632、W02008047544、 is W02008061109 、 W0200806502卜 W02008068265 、 W02008071646 、 W02008076562 、 JP2008088120 、 W02008086404、W02008086409 中之化合物）；匸(：1(4(0：1(-1)促進劑/調節劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基）-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺曱醯基]-5, 7-二 2〇曱基吲哚-卜基}乙酸三氟乙酸鹽（W0 99/15525)或 SR-146131CW0 0244150)或 SSR-125180)，或該等描述於 W02005116034 、 W02007120655 、 W02007120688 、 W02007120718、W02008091631 中之化合物；血清素再吸收抑制劑（例如右旋芬氟拉明 200946507 (dexfenfluramine))或該等描述於 W02007148341、 W02008034142、W02008081477、W02008120761 中之化合物；混合金清素/多巴胺再吸收抑制劑（例如丁氨苯丙酮 (bupropion))，或該等描述於W02008063673中之化合物或 5 丁氨苯丙酮與納曲酮（naltrexone)，或丁氨苯丙酮與唑尼沙胺（zonisamide)之固體組合物；混合的再吸收抑制劑，例如D〇v_21947 ; P 混合致血清素及致正腎上腺素化合物（例如W〇 00/71549); 5-HT受體促進劑’例如1—(3-乙基苯并呋喃_7-基）哌畊草酸 ίο 鹽（W0 01/09111); 混合多巴胺/正腎上腺素/乙醯膽鹼再吸收抑制劑（例如泰索分辛（tesofensine))，或該等如，例如描述於W02006085118 中之化合物；多巴胺拮抗劑’如’例如 W02008079838、W02008079839、 15 W02008079847、W02008079848 中所描述；正腎上腺素再吸收抑制劑，如，例如US2〇〇8〇76724中所描逆， 5-HT2A受體拮抗劑，如，例如W02007138343中所描述； 5-HT2C受體促進劑（例如氣卡色林（i〇rcaserine)鹽酸鹽 20 (APD—356)或 BVT-933，或該等描述於 W0200077010、 W0200077001-02 > W02005019180 ' W02003064423 ' W0200242304 、 W02005035533 、 W02005082859 、 W02006004937 > US2006025601 > W02006028961 ' W02006077025 、 W02006103511 、 W02007028132 、 105 200946507 W02007084622 > US2007249709 ； W02007132841 > W02007140213 、 W02008007661 、 W02008007664 、 W02008009125、W02008010073、W02008108445 中之化合物）； 5-HT6受體調節劑，例如E-6837、BVT-74316或PRX-07034， 5 或該等如，例如描述於W02005058858、W02007054257、 W02007107373 、 W02007108569 、 W02007108742-744 、 W02008003703 、 W02008027073 、 W02008034815 、 W02008054288 ' EP1947085 ' W02008084491 ' W02008084492 > fi W02008092665 、 W02008092666 、 W02008101247 、 10 W02008110598、W02008116831、W02008116833中之化合物；雌激素受體7促進劑（ERRr促進劑），如，例如 W02007131005、W02008052709 中所描述；雌激素受體α促進劑（ERR a /RR1促進劑），如，例如 W02008109727 中所描述； 15 σ -1 受體拮抗劑，如，例如 W02007098953、W02007098961、 W02008015266、W02008055932、W02008055933 中所描述；毒繩驗（muscarin)3受體（M3R)拮抗劑，如，例如❹ W02007110782、W02008041184中所描述；鈴蟾肽（bombesin)受體促進劑（BRS-3促進劑），如，例如 2〇 W02008051404'W02008051405'W02008051406'W02008073311 中所描述；甘丙肽（galanin)受體拮抗劑；生長激素（例如人類生長激素或AOD-9604); 生長激素釋放化合物（6-苯甲基氧基-1-(2-二異丙基胺基乙 106 200946507 基胺甲酿基）_3，4->一氮-1H-異啥琳-2-叛酸第三-丁醋（w〇 01/85695)); 生長激素促分泌受體拮抗劑（飢餓素（ghrelin)拮抗劑），例如A-778193 ’或該等如描述於W02005030734、 5 W02007127457、W02008008286 中之化合物；生長激素促分泌受體調節劑（飢餓素調節劑），例如 JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951，或該等如描述珍於 W02006012577(例如 YIL-781 或 YIL-870)、 W02007079239、W02008092681 中之化合物； ίο TRH促進劑（參見，例如EP 0 462 884); 去偶合蛋白2或3調節劑；化學去偶合劑（例如 W02008059023、W02008059024、 W02008059025 ' W02008059026)；痩體素（leptin)促進劑（參見，例如Lee, Daniel W. ;Leinung， 15 Matthew C. *Rozhayskaya-Arena, Marina；Grasso, Patricia. 痩體素作為潛在治療肥胖症之方法，Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881)； DA促進劑（溴麥角隱亭（bromocriptine)或多普辛 (Doprexin))； 20 脂肪酶/澱粉酶抑制劑（例如於WO 00/40569、 W02008107184)；二醯基甘油酯〇-醯基轉移酶（DGAT)抑制劑，例如 BAY-74-4113,或如，例如US2004/0224997、W02004094618、 W0200058491 、 W02005044250 、 W02005072740 、 107 200946507 JP2005206492 、 W02005013907 、 W02006004200 、 W02006019020 、 W02006064189 、 W02006082952 > W02006120125 、 W02006113919 、 WO2006134317 、 W02007016538 、 W02007060140 、 JP2007131584 、 W02007071966 、 W02007126957 、 W02007137103 、 W02007137107 、 W02007138304 、 W02007138311 W02007141502 、 W02007141517 、 WO2007141538 、 W02007141545 、 W02007144571 、 W02008011130 W02008011131 、 W02008039007 、 W02008048991 > i〇 W02008067257、W02008099221 中所描述；單醯基甘油酯醯基轉移酶（2-醯基甘油酯0-醢基轉移酶； MGAT)之抑制劑，如，例如W02008038768中所描述；脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，例如C75或該等於 W02004005277、W02008006113 中所述之化合物； 15 硬脂酿基-CoA 5 9去飽和酶（SCD 1)之抑制劑，如，例如 W02007009236 、 W02007044085 、 W02007046867 、 W02007046868 、 W020070501124 、 W02007056846 、 W02007071023 、 W02007130075 、 W02007134457 、 W02007136746 、 W02007143597 、 W02007143823 、 2〇 W02007143824 、 W02008003753 、 W0200801716卜 W02008024390 ' W02008029266 > W02008036715 ' W02008043087 、 W02008044767 、 W02008046226 、 W02008056687 ' W02008062276 ' W02008064474 ' W02008074824 、 W02008074832 、 W02008074833 、 108 200946507 W02008074834 、 W02008074835 、 W02008089580 、 W02008096746 、 W02008104524 、 W02008116898 、 US2008249100、W02008120744、W02008120759、 W02008123469、W02008127349 中所描述； 5 θ 10 15 ❹ 20 脂肪酸去飽和酶l(d去飽和酶）抑制劑，如，例如 W02008089310 中所描述；低血糖/高三酸甘油醋企症4卜朵琳化合物，如W〇2〇〇8039087 中所描述； ”脂肪細胞脂肪酸結合蛋白aP2”之抑制劑，例如bmS-309403; 脂聯素（adiponectin)分泌活化劑，如，例如w〇2〇〇6082978、 W02008105533 中所描述；脂聯素分泌促進劑’如’例如W02007125946、W02008038712 中所描述；修飾脂聯素，如，例如W02008121009中所描述；肽胃泌酸調節素(oxyntomodulin)或其類似物；油酿-雖酮；或曱狀腺激素受體之促進劑或部分促進劑（甲狀腺激素受體促進劑），例如：KB-2115(依羅替羅（eprotirome))、QRX-431 (索倍提洛（sobetirome))或DITPA，或該等描述於 W020058279 、 W0200172692 、 W0200194293 、 W02003084915 、 W0200401842卜 W02005092316 、 W02007003419 、 W02007009913 、 W02007039125 、 W02007110225 、 W02007110226 、 W02007128492 、 W02007132475 、 W02007134864、W02008001959、W02008106213 中之化合物； 109 200946507 或甲狀腺激素受體冷（TR-/3 )促進劑，例如Μβ_〇78ΐ 1或 ΜΒ-07344，或該等描述於W02008062469中之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與伊羅替羅 5 (eprotirome)和依澤替米貝之組合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與位置_丨蛋白酶 (S1P)抑制劑》例如PF-429242組合給藥。在本發明另一實施例中，式I化合物係與”示蹤胺聯結受體 1 (TAAR1)，如，例如 US2008146523、W02008092785 ❹ ίο 中所描述，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與生長因子受體結合蛋白2(GRB2)，如，例如W02008067270中所描述，組合給藥。在本發明另一實施例中，式I化合物係與抗pcsK9(蛋白 15 原轉化輕枯草桿鹵蛋白酶/肯西（kexin)類型9)之RNAi (siRNA)治療劑組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與Omacor®或LovazaTM(6；_3 〇脂肪酸酯；高濃度的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯）組合給藥。 20 在一實施例中，式1化合物係與番茄紅素（lycopene)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與抗氧化劑，例如 0PC-14117、AGI-1067(普羅布考單琥珀酸酯 (succinobucol))、普羅布考（pr〇buc〇i)、生育醇、抗壞血 110 200946507 酸、石-胡蘿蔔素或硒組合給藥。在本發明一實施例中，式丨化合物生素Β6或維生素Β12組合給藥。言例如維 έ例中，式1化合物係與—種以上的前述化合物、卫…樂’例如糾醯尿素及美㈣、伽尿素及阿卡 ❹ 10 15 Ο 20 ϋΐ奈及美弗明㈣恤驗⑽)、胰島素及磺醯尿素楚=素及美弗明、胰島素及曲格_、洛汀等組合給藥。在另-f施例中’幻化合物係與第2類碳酸肝酶 (carboanhydrase或carbonic anhydrase)之抑制劑，例如該等描述於W02007065948中之化合物，組合給藥。在另-實施例中’式I化合物係與如比醋（t〇pir_t)或其衍生物，如W02008027557中所描述，組合給藥。在另一實施例中，式I化合物係與托吡酯和芬特明 (QnexaTn)之固體組合物組合給藥。在另-實施例中，式I化合物係與反義化合物，例如 ISIS-377131 (其係抑制糖皮質激素受體之產生），組合給藥。在另一實施例中，式I化合物係與醛固_合成酶抑制劑和糖皮質激素受體拮抗劑（一種皮質醇合成抑制劑及/或促皮質素（corticotrophin)釋放因子拮抗劑），如，例如 EP1886695、W02008119744中所描述，組合給藥。在一實施例中’式I化合物係與RUP3受體促進劑，如，例如W02007035355、W02008005576中所描述，組合給藥。在另一實施例中，式I化合物係與編碼毛細二管°擴張性 111 200946507 共濟失調突變（ATM)蛋白質激酶之基因活化劑，例如氣喹 (chloroquine)，組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與tau蛋白質激酶丨抑制劑（TPK1抑制劑）’如，例如w〇2〇〇7119463中所描述，組合 5 給藥。在一實施例中’式I化合物係與"c-jun N-端激酶”抑制劑（JNK抑制劑），如，例如W〇2〇〇7125405、W02008028860、 W02008118626中所描述，組合給藥。在一實施例中’式I化合物係與内皮素A受體拮抗劑，例〇 ίο 如阿氟森坦（avosentan)(SPP-301)組合給藥。在一實施例中，式I化合物係與糖皮質激素受體（GR)之調節劑’例如KB-3305 ’或該等如，例如描述於 W02005090336 、 W02006071609 、 W02006135826 、 W02007105766、W02008120661中之化合物，組合給藥。 15 在一實施例中，另一活性成份為伐备克林（varenicline) 酒石酸鹽，一種2菸鹼乙醯膽鹼受體之部分促進劑。在一實施例中，另一活性成份為挫達奎明❹ (trodusquemine) 〇在一實施例中’另一活性成份為酵素SIRT1及/或SIRT3 20 (一種NAD+-依賴蛋白質去乙醯酶）之調節劑；此活性成份可’例如白藜蘆醇之適當的調配物或該等如 W02007019416(例如 SRT-1720)、W02008073451 中所指之化合物。在本發明一實施例中，另一活性成份為DM-71 (N-乙隨 112 200946507 基-L-半胱胺酸及氣貝膽鹼（bethanechol))。在一實施例中，式I化合物係與抗高膽固醇血症化合物，如’例如恥2007107587、¥02007111994、1020081〇6600、 W02008113796中所描述，組合給藥。 5 在另一實施例中’式I化合物係與SREBP(固醇調節元件結合蛋白）抑制劑’如，例如W02008097835中所描述，組合給藥。 ❹ 在另一實施例中’式I化合物係與VPAC2受體之環肽促進劑’如’例如 W02007101146、W02007133828 中所描述， 10 組合給藥。在另一實施例中’式I化合物係與内皮素受體促進劑，如，例如W02007112069中所描述，組合給藥。在另一實施例中’式I化合物係與AKP-020(聯麥氧釩， (bis(ethylmaltolato)oxovanadium(IV))組合給藥。 15 在另一實施例中，式I化合物係與組織選擇性雄激素受 ❹ 體調節劑（SARM)，如’例如W02007099200、W02007137874中所描述，組合給藥。在另一實施例中’式I化合物係與AGE (晚期糖化終產物）抑制劑，如，例如JP2008024673中所描述，組合給藥。 20 在本發明一實施例中，另外的活性成份為痩體素；參見’例如瘦體素之治療用途觀點"，Salvador，Javier ;

Goraez-Ambrosi, Javier ； Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)， 2(10)， 1615-1622 。在本發明另一實施例中’另一活性成份為美左雷亭 113 200946507 (metreleptin)(重組的甲硫胺醯基-痩體素）與普蘭林肽之組合。在本發明另一實施例中，另外的活性成份為四肽 ISF-402 。 5 在一實施例中，另外的活性成份為右旋安非他命 (dexamphetamine)或安非他命（amphetamine)。在一實施例中’另外的活性成份為芬氟苯拉明 (fenfluramine)或右旋芬氟拉明（dexfenfluramine)。在另一實施例中’另外的活性成份為或該等如 ίο W02008034142中所述之衍生物。在一實施例中，另外的活性成份為馬吲哚（mazindo 1)或芬特明（phentermin)。在另一實施例中，另外的活性成份為京尼平苷酸 (geniposidic acid)(W02007100104)或其衍生物 is (JP2008106008)。在一實施例中，另外的活性成份為鼻鈣通道阻斷劑，例如地爾硫卓（diltiazem)或該等描述於US 7, 138, 107中之化◎ 合物。在一實施例中，另外的活性成份為鈉-鈣離子交換抑制 2〇劑，例如該等描述於W02008028958、W02008085711中之化合物。在另一實施例中，另外的活性成份為鈣通道阻斷劑’例如 CaV3.2 或 CaV2. 2，如 W02008033431、W02008033447、 W02008033356 、 W02008033460 、 W02008033464 、 114 200946507 W02008033465、W02008033468、W02008073461 中描述。在一實施例中，另外的活性成份為鈣通道調節劑，例如該等描述於W02008073934、W02008073936中之化合物。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 在一實施例中，另外的活性成份為” T-型鈣通道”之阻斷劑，如，例如W02008033431、W02008110008中所描述。在一實施例中，另外的活性成份為KCNQ鉀通道2或3之抑制劑，例如該等描述於US2008027049、US2008027090中之化合物。在一實施例中，另外的活性成份為鉀Kvl. 3離子通道之抑制劑，例如該等描述於W02008040057、W02008040058、 W02008046065中之化合物。在另一實施例中，另外的活性成份為MCP-1受體（單核細胞趨化蛋白-l(MCP-l))之調節劑，例如該等描述於 W02008014360、W02008014381 中之化合物。在一實施例中，另外的活性成份為體抑素5(SSTR5)之調節劑，例如該等描述於W02008019967、US2008064697、 US2008249101、W02008000692 中之化合物。在一實施例中，另外的活性成份為體抑素受體2 (%TR2) 之調節劑，例如該等描述於W02008051272中之化合物。在一實施例中，另外的活性成份為紅血球生成素模擬肽’其係作為紅血球生成素（ΕΡ0)受體促進劑。此等分子係描述於，例如W02008042800中。在另一實施例中，另外的活性成份為厭食/降血糖化合物’例如該等描述於 W02008035305、W02008035306、〇 115 200946507 W02008035686中之化合物。在一實施例中，另外的活性成份為硫辛酸（1 ipoic acid) 合成酶之引發劑，例如該等描述於W02008036966， W02008036967中之化合物。 5 在一實施例中，另外的活性成份為内皮一氧化氮合成酶 I(eNOS)之刺激劑，例如該等描述於W02008058641、 W02008074413中之化合物。在一實施例中，另外的活性成份為碳水化合物及/或脂質代謝之調節劑，例如該等描述於W02008059023、 ίο W02008059024、W02008059025、W02008059026 中之化合物。在另一實施例中，另外的活性成份為血管收縮素II受體拮抗劑’例如該等描述於W02008062905、W02008067378中之化合物。在一實施例中，另外的活性成份為鞘胺醇—1-磷酸酯受 15 體（SIP)促進劑，例如該等描述於W02008064315、 W02008074820、W0200874821 中之化合物。在一實施例中’另外的活性成份為延緩胃排空之試劑，〇例如4-羥基異白胺酸（w〇2〇〇8044770)。在一實施例中’另外的活性成份為肌肉鬆_弛物質，如， 2〇例如W02008090200中所描述。。在另一實施例中，另外的活性成份為單胺氧化酶B (ΜΑ0-Β)之抑制劑，例如該等描述於W02008092091中之化合物。在另一實施例中，另外的活性成份為膽固醇及/或三酸 116 200946507 甘油酯與SCP-2蛋白（固醇載體蛋白—2)結合之抑制劑，例如該等描述於US2008194658之化合物。在另一實施例中’另外的活性成份為利索茶鹼 (lisofylline)，其係預防自體免疫傷害製造胰島素細胞。 5 在本發明一實施例中，式I化合物係與增量劑，較佳地不溶性的增量劑（參見，例如Carob/Caromax® (Zunft H J ; 等人，用於治療高膽固醇血症之長角豆果漿製備物， ^ ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)， 18(5)， 230-6)。卡洛美司（Caromax)為一含長角豆產物，係來自Nutrinova， ίο Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main))。可和

Caromax®組合在一製備物中或將式I化合物和Caromax®分開給藥。就此而論，Caromax®亦可以食品的形式投予，例如烘焙品或果麥條。 15 應了解’每一種本發明化合物與一或多種前述化合物及泛視需要一或多種其他藥理活性物質之適合的組合應視為涵蓋在本發明授與之保護範圍内。 117 200946507

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120 200946507

KB-2115

KCP-265 121 200946507

SYR-322

OH

伐崙克林酒石酸鹽

挫達奎明

122 200946507

UM

OH

Hi事一 M ]T" 一物· -(My- —Thr—Phe H II 0 Leu一tyr_ 1 一 ^ _$er一Vel—Asp 1 G ία 猶_Oly - 一 Gin — —Ate ^ Id ye BIM-51077 TAK-536

泰索分辛 E-6837

123 200946507

ΑΒΤ-279

AVE 1625 (proposed INN:屈那班） TAK-475 (拉帕司他乙酸鹽) 124 200946507

CKD-501 (洛貝格列酮硫酸鹽） ΜΒ-078Π

125 200946507

BMS-309403 PSN-119-1

LY-2463665

PF-429242 SLV-348 126 200946507

巴格列酮 Η

<<NPY-5-BY,s

BMS-711939 BMS-687453

127 200946507

128 200946507

DITPA 來自W02007137106之DGAT-1抑制劑

129 200946507

普羅布考單琥珀酸酯

WAY-362450

130 200946507

韋利貝特

屈螺網〇

131 200946507 又，適合用於組合製備物有下列活性成份：

Rote Liste瀬第15章中载明之所有抗癲癇藥劑；

Rote L1Ste 2GG7第17章中載明之所有抗高血壓藥劍； Rote Uste 2007第19章中載明之所有低渗透藥劑； R〇te Liste 2007第20章中載明之所有抗凝血劑；

Rote Liste 2007第25章中_之所有動脈硬化藥刻； Rote Liste 2007第27章中載明之所〇受體$一睜劑及腎素血管收縮素系統之抑制齊,j ; 瀬第36和37科細之所有利尿劑和灌注 Φ

Rote Liste 增進藥劑； 15 20

Rote Liste 2007第39章中載明之所有戒斷藥物； Rote Liste 2007第55和60章中栽明和胃腸道藥物； Rote Liste 2007 第 61、66 和 70 章中恭物、神經病變製備物和帕金森氏症藥物.明之所有偏頭痛藥本發明進一步係提供製備通式丨化合、 ^ 式I化合物係以類似下列反應流程之製程^^Γ法其中°玄 I:氮-連結衍生物 $ 製得。方法"N-A": 用於治療成瘾病症之之所有冠狀動脈藥物〇 132 200946507

© 方法"N-A" 5 在第一方法"N-A"中’該製程係將式J適當經取代之笨胺（其中R1至R5基在某些情況下係以保護的形式存在）轉化為式厶之氰酸酯。此反應可在，例如’以光氣在甲苯中或以雙光氣或三光氣進行。隨後將此異氰酸酯汐與胺基酸/之甲基酯或另外的酯（例如第三丁酯），其中R和R’各自如式工 ίο 中之定義，或胺基酸旨之鹽類，添加驗（例如三乙胺）反應，得到式Γ之尿素。此尿素可在鹼性或酸性的條件，較佳地酸 ❹ 性條件下閉環’得到式Z之p米a坐唆-2, 4-二酮。進一步轉化為式及之化合物（其構成了式I化合物之鄰位-經取代特定情況）可例如藉由將適當經取代化合物Θ烷化來進行，其中z 15 可為一或多個如上述式I中所述的取代基，且Y為鹵素原子，較佳地溴原子，或其他經適當保護的胺基功能基（例如異吲哚-1，3-二酮-2-基或n=CH-N(CH3)2)，及V亦為鹵素原子，較佳地氣或溴原子，或其他例如0-S〇2-C6H4-4~CH3基或 0_S〇2-CH3基或0-S〇2~CF3基，得到化合物#。#可在 20 Buchwald-Hartwig條件下（例如：S. L. Buchwald 等人：Acc. 133 200946507

Chem. Res. 1998，J/, 805 ; J. F. Hartwig 等人：J. Org. Chem. 1999，以，5575-5580; J. p. Wolfe 等人：>1.0以.〇16111· 2000，必，144-1157 ;M. D. Charles 等人：〇rg. Left. 2005, 7，3965-68)進一步轉化為式及化合物。當反應物0之W定 5 為腿2及Br時，Μ中之Y’分別定義為Br及腿。進一步將化合物Z轉變為化合物#可藉由將/;在烧化條件下與式A之化合物反應，其中V可如剛剛概述之定義，及γ2可定義為NH2 或N-保護基團’來進行。而化合物j可藉由八其中v係如上述所定義’且其中Y1為溴或NH2)與可能經取代的R19-W ° 〇化合物0於例如Buchwald-Hartwig條件下反應，來製得。當Y1定義為Br時W在此處係定義為腿2,而當Y1定義為NH2 時W係定義為Br。R19係定義為經取代或未經取代之芳基、雜芳基或雙環雜芳基。任何存在於化合物及中之保護基團可在最後移除，且γ” 5 基，若需要可進一步藉由標準的反應方法從NH或N-保護基團轉變為NR17。本處所示之式及形成式Ϊ之特殊案例，其中式！之❹ Yn_R19基係在鄰位上；此基同樣地亦可在間或對位。一方法"Ν-Απ之變化為方法"N-A，"： 134 200946507

式i之特殊案例 Y” R19係在鄰位

10 方法"N-A’ 在方法ΠΝ-Α’ π中，胺A係與胺基酸酯，之異氰酸酯反應，形成化合物J。其他步驟可如方法"A"來進行。在另一方法’’N-B”中，

式I之特殊案例 (Y" R19係在鄰位）方法"N-B" 異氰酸酯万係與適當經取代之胺基酸酯衍生物C，其中特定的取代基可帶有保護基團，且其中流程中所示之曱基酯為酯之非限定實例，及其中Y為溴或經保護胺基功能基（例如 N-C0-CH3或N=CH-N(CH3)2)，添加鹼（例如三乙胺）反應，得到 135 15 200946507 ^之尿素。胺基酸街生物c可由化合物乃或多個如上述幻中所述的取代基，且其中 ^ I ^ 0-S〇2-C6H4-4-CH3 ^ 〇〇 Ucf Γ ^ ^ ^C1' υ灿-CH3或〇-s〇H：F3，與式友之脸其酸酯’其中R和R，各自係如，…η /、飞之胺基 f備。另卜κ化0物可藉由盤似及Y係如上所定義且 X=(CH2)P-CHG)與胺基酸衍生物f之還原性胺化反應來製得。尿素/*可在驗性或紐的條件，較佳地酸性條件下閉環得到式C之咪唑啶-2, 4-二酮。式f化合物中之γ為溴或贿2，式0化&物（其中W為NH2或漠）在Buchwald-Hartwig條件下反應可製備式及化合物。 15 Ο 任何存在於化合物及中之保護基團可在最後移除，且Y” 基’若需要可進一步藉由標準的反應方法從冊轉變為NR17。^ 本處所示之式及形成式I之特殊案例，其中式I之 P-Rl9基係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對位。在另一方法（方法"N-C”）中，

式I之特殊索例 (Y” R19係在鄰位） 136 200946507 方法"N-C" 5 10 15 ❹ 20 對曱氧基苯曱基異氰酸酯B’係與胺基酸酯，例如万，其中R 和R’各自係如式I中所定義，在鹼性條件下反應，得到尿素尤。尿素K’可在臉性或酸性的條件，較佳地酸性條件下閉環，得到式Z'之咪唑啶-2, 4-二酮。化合物iT可藉由化合物 Z與化合物c於烷化條件下反應來製得。化合物0之z、v 及Y各自係如方法” A"中所說明之定義。化合物义，中之對— 甲氧基苯甲基基團可經氧化移除，得到化合物y»。式y化合物之亞醯胺氮原子之N-芳基化，係使用式5«之芳基硼酸，藉由，例如 J.-B· Lan 等人：SYNLETT 2004，1095-1097 或 D. Μ· T. Chan 等人：Tetrahedron Lett. 1998，39， 2933-2936中所述之方法，得到式f之化合物。式γ化合物中之Y’為溴或NH2，與式化合物（其中w為NH2或溴）在Buchwald-Hartwig條件下反應可製備式及化合物。任何存在於化合物皮中之保護基團可在最後移除，且Y” 基’若需要可進一步藉由標準的反應方法從腿轉變為NR17。。本處所示之式皮形成式I之特殊案例，其中式I之 Y’’-R19基係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對位。在另一方法（方法"N-D")中，係為特別是用於烷基_、環烷基-、環烯基_、芳基伸烷基_、雜芳基伸烷基_、芳基氧基 -、雜芳基氧基_、烷基氧基—、烷基硫基_、環烷基硫基一、芳基硫基-、雜芳基硫基-、烷基羰基_、環烷基羰基_、芳基幾基-、雜芳基幾基-、芳基-及經雜芳基_取代芳基-或經 137 200946507 N3-雜芳基-取代咪唑啶-2, 4-二酮合成之用途。 R2·硼酸惑-«as T ft 财〆丫0^R2 進一步如方法M N-A”或"N-B"所述 R2-遨素

H所方迷法.N—A" &-BF,·驗金屬

R2-由素

Μ相1 R4，GY〇、Rl

方法"N-D" 製備化合物’其中，例如R2=烧基、環烧基、環烯基、芳基或雜芳基或另外上述之基，製程可為將式〆’之化合物，其中胺基功能基帶有一保護基團且R2為鹵素，較佳地溴或亂，與燒基-、環烧基-、環烯基_、芳基-或雜芳基硼酸或其酯衍生物或R2三氟硼酸鹽’在例如，如J. Zhou and G. C. Fu， J. Am. Chem. Soc. 126 (2004) 1340-1341 ； F. 10

Gonzales-Bobes及G. C. Fu，J. Am. Chem. Soc. 128 (2006) 〇 5360-5361 ; D. J· Wallace及 C.-Y. Chen, Tetrahedron

Letters 43 (2002) 6987-6990 ; T. E. Barder等人，J. Am. Chem. Soc· 127 (2005) 4685-4696 ; D. W. Old等人，J. Am. Chem. Soc· 120 (1998) 9722 ; T. E. Barder 及 St. L.

Buchwald, Org. Lett. 6 (2004) 2649-2652 中所述之條件係反應。此R2-經取代化合物J之進一步轉化可如方法"N-A" 和"N-B"中所述來進行。 138 15 200946507 5 ❹ 10 15 ❹ 20 在方法"N-D"中，製程亦可為將化合物，其中R2為鹵素，較佳地氣或溴，在鈀催化下，與二硼化合物，例如雙（頻那醇）二硼反應，得到式之芳基硼酸酯，其中R2為 ~B(0-C(CH3)2-C(CH3)2-0)。在另一步驟，此化合物可與有機基鹵素化合物R2-鹵素反應，得到式4化合物，其中R2為，例如環烷基或芳基。根據方法"N-A”或”N-B"，可再進行另外的反應得到式皮之化合物。式d化合物’其中R2為-0/S-烷基、-0/S-環烷基、 -0/S-CH2-芳基、-0/S-CH2-雜芳基、-0/S-芳基、-0/S-雜芳基’可由式f化合物，其中R2為鹵素，較佳地溴或氣，藉由與對應的醇或酚，或硫醇或巯基芳基和-雜芳基，及碳酸铯，於紐或銅催化下反應來製得（亦參見r. Frlan和D. Kikelj;

Synthesis 14 (2006) 2271-2285 ; A. V. Vorogushin等人， J. Am. Chera. Soc. 127 (2005) 8146-8149 ； F. Y. Kwong 和St. L. Buchwald， Org. Left· 4 (2002) 3517-3520)。式d化合物，其中R2為-CH2-芳基或-CH2-雜芳基，可從式化合物藉由與齒基曱基芳基或鹵基甲基雜芳基，其中鹵素較佳地為溴或氯，在鹼性條件和鈀催化下反應來製得（亦參見S. M. Nobre和A. L. Monteiro，Tetrahedron Letters 45 (2004) 8225-8228，S· Langle等人，Tetrahedron Letters 44 (2003) 9255-9258)。可經由方法"N-D"得到之化合物亦可於另一方法"N_E" 中製得： 139 200946507

方法"N-E" 5 製備化合物，其中，例如R2=烷基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基或另外上述之基，製程可為將式）Γ7或Z7之化合物，其係由例如方法” N-A”中之描述所製得，且其中R2為鹵素，較佳地溴或氣，與烧基-、環烧基-、環稀基-、芳基-或雜芳基硼酸或其酯衍生物或R2三氟硼酸鹽，在例如，如 140 200946507 5 ❹ 10 〇 15 J. Zhou and G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 126 (2004) 1340-1341 ; F. Gonzales-Bobes 及 G. C. Fu，J. Am. Chem. Soc. 128 (2006) 5360-5361 ; D. J. Wallace 及 C. -Y. Chen, Tetrahedron Letters 43 (2002) 6987-6990 ； T. E. Barder 等人，J. Am· Chem· Soc. 127 (2005) 4685-4696 ; D. W. Old 等人，J. Am. Chem· Soc. 120 (1998) 9722; T. E. Barder 及 St· L· Buchwald，〇rg. Lett. 6 (2004) 2649-2652 中所述之條件下反應。此R2-經取代化合物£/或z/之進一步反應可如方法"N-A"和”Ν-Βπ中所述來進行。如方法"N-D'中所述’方法”Ν_Ε”之製程亦可將化合物^ 或Ζ/與二硼化合物’例如雙（頻那醇）二硼反應，得到式^厂，或ζ/”之芳基喊s旨，其中以為。十。在另一步驟，此化合物可與有機基鹵素化合物R2—㈣反應，得到式π或化合物，其中R2為，例如援ρ真+从w 例如壤庇基或方基。根據方法"N-A" 或"N-B”，可再進行後續反應得到本發明化合物。 II :氧-連結衍生物方法”Ο-A” ： 141 200946507

式i之特殊案例 (Y” R丨9係在邾位）方法"0-A" 5 在第一方法”0-Απ中，該製程係將式J適當經取代之苯胺（其中R1至R5基在某些情況下係以保護的形式存在）轉化為式万之異氰酸酯。此反應可，例如，以光氣在甲苯中或以雙光氣或三光氣進行。隨後將此異氰酸酯万與胺基酸/之曱基酯或另外的酯（例如第三丁酯），其中R和R’各自如式I ίο 中之定義，或胺基酸/酯之鹽類，添加鹼（例如三乙胺）反應，得到式if之尿素。此尿素可在鹼性或酸性的條件，較佳地酸性條件下閉環，得到式Z之咪唑啶-2, 4-二酮。進一步轉化為式及之化合物（其構成了式I化合物之鄰位-經取代特定情況）可例如藉由將適當經取代化合物0烷化來進行，其中Z 15 可為一或多個如上述式I中所述的取代基，且Y為經保護之羥基0R其中R為，例如乙醯基、第三丁基、苯曱基或對曱氧基苯曱基，或Y為鹵素原子，例如氯或溴，及V為鹵素原子，較佳地氯或漠原子，或其他例如0_S〇2-CeHdCH3基或 200946507 0-S〇2~CH3基或〇-S〇2_CF3基，得到化合物灰。藉由標準的反應方法將定義為0R之Y基轉化為定義為0H之Y，基後，# 可進一步藉由銅催化於Ullmann條件下（例如：匕fYian D Kikelj: Synthesis 2006，227卜2285)與芳基或雜芳基齒化 5 物，較佳地溴化物反應，得到式及化合物。式0中W_R19之 W係定義為-Br。此反應另外亦可用在化合物^中γ基為南素原子（例如溴或氣）之方式來進行。然後式#化合物可在下個 ϋ 步驟與式R19-W化合物反應，其中W係定義為oh,於上述銅 -催化條件下反應，得到式#化合物。 ίο 其亦可利用鈀-催化二芳基醚偶合反應（例如：α.

Aranyos 等人：J. Am. Chem. Soc. 121 (1999) 4369-4378) 取代銅催化U1 lmann反應。另一變化為分子間親核取代作用（參見，例如：F. Li等人：Synthesis 2005，1305 ; M. Chaouchi等人：Eur. J. Org. 15 Chem. 2002，1278 ; S.-L. Cui 等人：Synlett 2004，1829)。另一有用的變化為酚與芳基或雜芳基硼酸或三氟硼酸 η μ 酯之交鏈-偶合（參見，例如：D. Μ· T. Chan等人：

Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933 ; D. Μ. T. Chan 等人： Tetrahedron Lett. 44 (2003) 3863 ; T. D. Quach 等人：Org. 2〇 Lett. 5 (2003) 1381)。此反應可用其中Y’為OH之式# 化合物與其中W為-b(oh)2或-BF3-K+之式0化合物反應，得到其中Y”為氧之式及化合物。或其中Y’為-b(oh)2或BF3_K+ 之式#化合物與其中W為羥基之式0化合物反應之方式來進行0 143 200946507 在一對應的方法與Z反應得到皮。可將户與0反應，得到V，然後將其 =存在於化合物种之保護基11可在最後移除。一之方法亦可同樣地應用於其他氧族衍生物，例如一方基硫。之本處所示之式及形成式I之特殊案例，其中式 Y R19基係在鄰位上；此基同樣地亦可在間或對位。在另一方法"0-Β"中， 10

式I之特殊索例 (Y” R19係在鄰位）

方法"0-Β" 15 異氰酸酯及係與適當經取代之胺基酸酯衍生物Γ，其中特定的取代基可帶有保護，且其中流程中所示之甲基醋為= 之非限定實例，及其中Υ為經保護羥基0R其中尺為，例如乙醯基、第三丁基、苯曱基或對曱氧基笨甲基，或…素原子，例如氣或溴，添加驗（例如三乙胺）反應，得到式尸之尿素。胺基酸衍生物C可由化合物々，其中z可為一或多個 144 ❹ 10

15 G 20 200946507 :士$式I中所述的取代基且其中如乙《、第三丁基、苯，其或Y為齒素原子’例如甲氧基本甲基’ U可定義為a'Br + 0秦斤疋義，在烷化條件下來製備。另外，中係如上所定義且Χ個。_CH0)與胺基 = 來製得。尿素，可在驗性或酸性的條件，較性條件下閉環，得到式㈣終2, 4-二鲷。“ ^，中之經保龍基GR其中R為，例如乙酿基、第三丁 =、苯甲基或對甲氧基苯甲基，可#由標準反應轉變為，功能基。因^中之γ為—OH或齒素（C1或Br)，與化合物跋應，其中W為硼酸（硼酸酯）或_〇Η，可製備式#化合物。另外，在方法0-Α下所述之製程對f和ο反應得到皮。任何存在於化合物及中之保護基團可在最後移除。本處所述之方法亦可同樣地應用於其他氧族衍生物，例如一方基硫鱗。本處所示之式及形成式I之特殊案例，其中式丨之^19 基係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對位。在另一方法（方法"0-C”）中， 145 200946507

式i之特殊案例 \β CY" R丨9係在鄰位）方法"0-C" 5 對曱氧基苯曱基異氰酸酯及’係與胺基酸酯，例如皮，其和R’各自係如式I中所定義，在鹼性條件下反應，得到歹R 尤。尿素可在鹼性或酸性的條件，較佳地酸性條件下^素環，得到式Z'之咪唑啶-2,4-二_。化合物#，可藉由化=物 Z'與化合物0於烷化條件下反應來製得。化合物0之z、V ίο 及γ各自係如方法|，0-A"中所說明之定義。化合物必，中之對_ 曱氧基笨曱基基團可經氧化移除，得到化合物式7化合Ο 物之亞醯胺氮原子之N-芳基化，係使用式夕之芳基硼酸，藉由，例如 J.-B. Lan 等人：SYNLETT 2004，1095-1097 或 D. Μ· T. Chan 等人：Tetrahedron Lett. 1998，39， 15 2933-2936中所述之方法，得到式f之化合物。藉由標準反應將Υ基轉變為定義-0Η的Υ，基或得到γ基=γ，=鹵素後，可藉由如上述方法” Ο-A”所述與式〇化合物反應，得到式# 146 200946507 化合物。任何存在於化合物#中之保護基團可在最後移除。本處所述之方法亦可同樣地應用於其他氧族衍生物，例如一方基硫謎。 5 本處所示之式#形成式I之特殊案例，其中式I之Y"-R19 基係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對位。 ΠI:碳-連結衍生物： ❹ ”本處所示的流程係描述特殊案例，但不限於此，其中 Y =CH2亦即R6-R10說明中之Q1和Q2各自為氫及R19視需 10 要為經取代芳基或雜芳基。方法” C-A” &

式1之特殊案例 (Y” R19係在鄰位）方法” C-A” 在第/方法"C'A"中，該製程係將式讀當經取代之苯 147 200946507 胺（其中R1SR5基在某些情況下係以保為式万之異氰㈣。此反應可，例如，以光氣在Λ中雙光氣或二光氣進行。隨後將此異氰酸酯厶與胺基酸/ 基醋或另外的醋（例如第三丁醋）’其中，各土自如中之定義，或胺基酸/S旨之鹽類，添加驗（例如三乙胺^應，得到式）Γ之尿素。此尿素可在驗性或紐的條件，較佳地酸性條件下閉環’得到式2之咪唾咬_2,4_二_。進一步轉化為式#之化合物（其構成了式！化合物之鄰位_經取代特定情況）可例如藉由將適當經取代化合物0烷化來進行，其中/❹ 可為-或多個如上述式【中所述的取代基，且γ為缓醋基 -C00R其中R為，例如曱基、醛基_CH〇、或經保護羥甲基 -CH-0R，其中R為例如乙醯基或苯曱基，及v為鹵素原子， 15 20 較佳地氯或溴原子，或其他例如〇—s〇2_C6H4_4_CH3基或 0-S〇2-CH3基或〇-s〇2-CF3基，得到化合物藉由標準的反應方法將Y基轉化為定義_CH2_〇_p(〇)(〇乙基）24_CH2_Br鹵素，較佳地-C^-Br-之Y，基後，#可進一步在Zuzuki條件下（例如.S. M· Nobre 等人：Tetrahedron Letters 45 (2004)❹ 8225-8228，S. Langle 等人：Tetrahedron Letters 44 (2003) 9255-9258，S. Chowdhury 等人：Tetrahedron Letters 40 (1999) 7599-7603 ;L. Chahen 等人：Synlett (2003)， 1668-1672 » M. McLaughlin: Organic Letters 7 (2005) 4875-4878)與芳基硼酸或芳基硼酸酯反應，得到式及化合物。式0中W-R19之W，例如係定義為-B(0H)2。此反應另外亦可用在化合物心及在式义化合物中，γ基為鹵素原子（例 148 200946507 如溴或氯）轉變為Y’基定義為4, 4, 5, 5-四曱基-[1，3, 2]二氧硼戊環-2-基之方式來進行。此反應，例如可藉由礙與頻那醇硼烷之銅-催化偶合方法（W. Zhu等人：Organic Letters 8 (2006) 261-263)或溴化合物與雙（頻那醇基）二 5 棚之乙酸纪-催化反應（T. Ishiyama等人：Tetrahedron 57 (2001) 9813-16)來達成。然後所生成的式#之芳基删酯可在下個步驟與式R19-W化合物反應’其中w係定義為-CH2-$ 鹵素，較佳地-CH2-Br或-CH2_0-P(0)(0乙基）2，得到式#化合物。 10 化合物1亦可進一步藉由將Z於烧化條件下與式水化合物反應（其中V可如上述定義，且其中Y2可定義為例如 -CH2-(亞甲基）），轉化為化合物而化合物少可藉由/>(其中V’為羧酯功能基-C00烷基，其可藉由標準反應轉變為適當保護羥烷基功能基，且其中Y1為-CH2-Br或-B(0H)2或 I5 4, 4, 5, 5-四曱基-[1，3，2]一氧爛戍環-2-基），與可能經取代 R19-W化合物0於Suzuki條件下反應來製得。當γι定義為 -CHz-Br 時及 W係定義為-B(〇H)2或 4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2] 二氧硼戊環-2-基，當丫1定義為_8(01〇2或4,4,5,5-四甲基 -[1，3, 2]二氧硼戊環-2-基時，w定義為-CH2-Br。保護的羥 2〇功能基V’可藉由標準反應轉變為具上述定義之功能基v。任何存在於化合物#中之保護基團可在最後移除。本處所示之式皮形成式I之特殊案例，其中式丨之 Y"-R19基係在鄰位上；此基同樣地亦可在間或對位。在另一方法"C-B"中， 149 200946507 统化或遘A性醣化反應

活化 R 2

式丨之特殊索例 (Y” R19係在鄰位） 10 15 方法"C-B" 異氰酸醋及係與適當經取代之胺基酸酯衍生物C，其中特定之取代基可帶有保護基團，且其中流程中所示之甲基醋為醋非蚊實例，及其中γ為細旨基-⑽R其中R為，例如甲二：基-CH0、或經保護羥曱基_CH_〇R，其中R為例如乙醯 ^笨甲基’或蝴酸基-B㈣2或確旨基，例如4 4 5 5四基~[1，3,2]二氧硼戊環_2_基，添加鹼（例如三乙胺j反 ^得到式’之尿素。胺基酸街生物（可由化合物及其中 I為-或多個如上述式ί中所述的取代基，且為缓曰基-C00R其中R為，例如甲美、 ’、、、基旅⑽基G、或經保護經曱或侧Μ ’八為例如乙醯基或苯甲基，或爾基-β(0Η)2 我5曰基、，例如4, 4, 5, 5_四甲基-[1，3, 2]二氧蝴戊環| ^及X為（CH2)P-U基團，其中U可定義為C1、Br小萨 C6H4 4 CH3、0-S〇2-CH3 或 O-SO2-CF3 ’ 與式 •之胺基酸其中R和R’各自係如式Ϊ中所㈣，在烧化條件下來製另外’以化合物可藉由酸乃(Z及γ係如上所定義，但、限制條件為祕基係經保護為乙縮搭及X=(CH2)P_CH()) ❹ ❹ 150 20 200946507 與胺基酸衍生物π之還原性胺化反應來製得。尿素厂可在鹼性或酸性的條件，較佳地酸性條件下閉環，得到式G之咪唑啶-2,4-二酮。在式匕合物中，羧酯基—c〇〇R其中r為'，'例如曱基、酸基-CH0或經保護經甲基-CH_〇R，其中R為例如乙酿基或苯甲基，可藉由標準反應轉變為—孤一齒素功能基，較佳地-CHHBr功能基。根據式G化合物中γ為气出—阶或朋酸 (硼酯）與式ο化合物其中w為硼酸（硼酯）或_(：112_以，於 Suzuki條件下反應，可製備式及化合物。、任何存在於化合物及中之保護基團可在最後移除。 "本處所示之式#形成式I之特殊案例，其中式丨之 Y"-R19基係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對位。在另一方法（方法nC-C")中，

方法"C-C" 對甲氧基苯甲基異氰酸酯及，係與胺基酸酯，例如方，其中R 和R’各自係如式丨中所定義，在鹼性條件下反應，得到尿素 151 200946507 r'。尿素/，可在鹼性或酸性的條件’較佳地酸性條件不閉環，得到式z，之咪唑啶-2,4-二酮。化合物r可藉由化合物厂與化合物0於烧化條件下反應來製得。化合物0之z、v 及Y各自係如方法"C-A"中所說明之定義。化合物中之對_ 5 甲氧基苯甲基基團可經氧化移除，得到化合物7。式7化合物之亞醯胺氮原子之Ν-芳基化，係使用式之芳基硼酸，藉由’例如 J.-B. Lan 等人：SYNLETT 2004，1095-1097 或 D. Μ. T. Chan 等人：Tetrahedron Lett. 1998，39， 2933-2936中所述之方法，得到式f之化合物。藉由標準的_ ίο 反應方法將Y基轉化為定義-CH2-〇-P(〇)(〇乙基）2或_(：112-鹵素’較佳地-CHz-Br-之Y’基後，式及化合物可藉由與式夕化合物反應’其中W係為硼酸基-b(0H)2或硼酯基例如 4, 4, 5, 5-四曱基-[1，3, 2]二氧硼戊環-2-基，來製得。任何存在於化合物及中之保護基團可在最後移除。 15 本處所示之式及形成式I之特殊案例，其中式I之 Y"-R19基係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對位。另一種方法（“方法C-D”）述別，但非唯一，適合用於❹ 製備其中Y為C=0亦即R6-R10基之說明中qi和Q2共同為雙鍵氧原子（=0): 2〇方法” C-D” 152 200946507 Ζ

式I之特殊案例 or R19係在鄰位） 5 Ο 在方法”C、D”中，製程可為將適當 ―2,4—二㈣適當經取代以，化合物私唾咬為，例如曱基洗A主m 曰基-COOK其中β 暴戍鹵素原子（例如氣或溴），及佳地氣或溴屙孚.十甘μ ，及V為齒素原子較々、子，或其他例如〇—S0 O-SO2-CH3 ^ ^ Π QH ^ U2 UH4-4-CH3 基或方法將Y基轉變错由軚準反應 4 4 5 5-四甲：義CK叛基亂’由醋所製備)或所製備）之Y，美德，丰认e〗_ > J如i化物 I後，#可進一步於Suzuki交鏈偶合條株 (例如：M. Hacidach 等人：Tetrahedr〇n Letters 44 二 27卜273)與（雜）芳基硼酸或（雜）芳基硼酯或與（雜）芳基幾基氯反應’得到式皮，之化合物。式0中R19-W之w，例二係分別定義為-B(OH)2或4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氣爛戍環 153 15 200946507 - 2-基及-C0C1。化合物Z亦可以z係於烷化條件下與式化合物，其中V 可如上所定義’及其中Y2係定義為〇0(羰基）反應之方式，轉變為化合物及’ °化合物F則可藉由户，（其中V’為羧酯功能 5 基-C〇〇烧基’其輳由標準方法轉變為適當經保護之羥基烷基及，一步轉變為爲-鹵素’較佳地-CH2-Br功能基，或其中V，為氫原子及甲基基圈可藉由標準反應轉變為，例如咖七功能基’及其中Y1為~B(〇H)2或4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧棚戍環H)，輿可祕取代簡9-W化合物齡Suzuki交鏈0 10偶合條件下反應。當Y1定義為-8(01〇2或4,4,5,5-四曱基 -[1’3, 二，硼戊環_2_基時，w在本處係定義為_ c〇ci。或其他’ ^Y1疋義為~ C0C1時，w係定義為-b(〇H)2或4,4,5, 5-四甲基[1，3, 2]二氧蝴戊環_2__基。經保護之經基功能基ν’ 可藉由標枝應_為具上述定狀功能基v。任何存在於化 15 合物#中之保護基團可在反應順序之最後移除。本處，示之式及形成式I之特殊案例’其中式丨之^⑶ 基（其中Y為c=o基）係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對❹ 位。式少化合物，其中Y2為C=0 ’亦可由式户，化合物（其中Y1 20 為氫）與R19-W化合物（其中w為羰基氣（C0C1))之 Friedel-Crafts醯化反應來製得。此反應亦可以户’化合物 (其中Y1為C0C1)與式R19-W化合物（其中w為氫反應）之方式來進行。式及化合物其中Y"為CH0H，亦即R6-R10基之說明中 154 200946507 5 Ο 10 15 ❹ 20 Q1和Q2各為氫（η)及羥基（OH)，可由，例如由方法"C-D"所製備的化合物之酮功能還原，來製得。此類化合物亦可由式 Z化合物於烷化條件下，與式化合物（其中V可如上述定義’且其中Y2係定義為CH0Q3)反應來製備。Q3在本處為醇功能基之保護基團。適合的保護基團有，例如醯基如乙醯基或苯甲醯基，或烷基基團例如曱基、異丙基或第三丁基，或苯甲基基團例如對甲氧基苯甲基。這些保護基團可在反應完全時再次移除，得到羥基基團。式K化合物其中Y"為CH0R18、CH0-C0-0R18或 CH0-C0-R18，亦即R6-R10基之說明中Q1和Q2各為氫〇〇及 0R18、0-C0-0R18或0-C0-R18，可藉由對應醇之烷化、烷氧化或醯化來製得，或如上述在醇之製備中得形成一中間物。式及’化合物其中γ”為C0HR18，亦即R6-R10基之說明中Q1 和Q2各為經基（〇H)及R18，可藉由標準方法以酮，例如與格林那（Grignard)試劑例如曱基溴化鎂之反應來製得。式万’化合物其中Γ為CHF或CFR18，亦即R6-R10基之說明中Q1和Q2各為氫（H)及氟（F)，或氟（F)及R18，可例如藉由對應的醇與DAST(二乙激胺基三氟化硫）或BAST([雙（2-曱氧基乙基）胺基]三氟化硫）之反應來製得。式及’化合物其中Y"為CF2 ’亦即R6-R10基之說明中Q1和 Q2二者皆為（F) ’可例如藉由對應的醇與DAST(二乙基胺基三氟化硫）或BAST([雙（2-曱氧基乙基）胺基]三氟化硫）之反應來製得。式V化合物其中Y"為C(R18)2，亦即R6_R10基之說明中 155 200946507 Q1和Q2二者皆為R18基，例如曱基（CH3)，可例如藉由對應的酮與三甲基裡（J. Furukawa等人：J. Chem. Soc. Chem.

Commun. 1974，77)或與二曱基二氯化鈦之反應來製得。式K化合物其中Y”為CHNH2、CHNR18或CHN(R18)2，亦即 R6-R10基之說明中Q1和Q2為氫（H)及胺基（NH2)、經取代胺基 (NHR18)或二經取代胺基（N(R18)2)，可例如藉由對應的酮與氮、一級或一級胺於標準條件下反應來製得。 10 15 式#’化合物其中γ”為CHNHC0R18，亦即R6—R10基之說明中Q1和Q2為氫（Η)及醯基胺基（NHC0R18)，可藉由標準方❹ 法對應的胺醯化來製得。式W化合物其中R6-R10基之說明中Q1和Q2共同與其相鍵、.、。之碳形成一碳環，可由對應的酮例如藉由反應（一員j衣）或藉由與Ν,Ν—二異丙基—N—笨曱基胺和四氯化鈦反應（四-員環）來製得。 IV:尿素-連結衍生物方法"H-A"

156 200946507 方法"H-A" ❹ 10 在第一方法"H~A"中，該製擇係將式J適當經取代之苯胺（其中R1至R5基在某些情況下係以保護的形式存在）轉化為式方之異氰酸酯。此反應可，例如’以光氣在曱苯中或以雙光氣或三光氣進行。隨後將此異氰酸酯及與胺基酸/之甲基酯或另外的酯（例如第三丁酯），其中R和R’各自如式I 中之定義，或胺基酸/酯之鹽類，添加鹼（例如三乙胺）反應，得到式Γ之尿素。此尿素可在鹼性或酸性的條件，較佳地酸性條件下閉環’得到式Z之11 米0坐咬4-二酮。進一步轉化為式#之化合物（其構成了式I化合物之鄰位-經取代特定情況）可例如藉由將適當經取代化合物^烷化來進行，其中Ζ 15 Ο 可為一或多個如上述式I中所述的取代基，且γ為硝基功能基（-Ν〇2)或鹵素原子，較佳地溴原子，或其他適合經保護胺基功能基（例如異吲哚-1，3-二酮-2-基或N=CH-N(CH3)2)，及 V亦為鹵素原子，較佳地氯或溴原子，或其他例如 O-SO2-C6H4-4-CH3基或 O-SO2-CH3基或 0-S02-CF3基，得到化合物#。當#中之Y’為硝基（Mh)時，其可藉由還原轉變為其中Y’為胺基（NH2)之化合物#。當ir中之γ，為保護之胺基 20 功能基時，其可藉由保護基團專一消除作用胺基功能基。當#中之Y’為鹵素原子其可於Buchwald-Hartwig條件下（例如轉變為游離的較佳地溴原子時， L. Buchwald 等人：Acc. Chem. Res. 1998，805 ; τ p J· . Hartwig 等人: J. Org. Chem. 1999, 64, 5575-5580 ; τ d J•匕 Wolfe 等人：J. 157 200946507

Org. Chem. 2000，沒5, 144-1157 ; M. D. Charles 等人.〇 Left. 2005’ 7，3965~68)，例如藉由與二苯甲亞胺反應§ 及隨後水解，轉變為其中γ，為胺基（NH2)之式#化合物厂、’ 一步轉變為式#化合物可藉由與式ο之異氫酸酯（其中 5 _N=C=0)反應來進行反應而製得。另外，其中γ，為卵2二 #化合物可使用，例如光氣或光氣同等物轉變為其中Y，之式 -N=O0之異氰酸酯，其隨後可與其中？為NH2之式〇化入為反應。或進一步將化合物L轉變為化合物及可藉由將Z °物化條件下與式#化合物（其中v可如剛剛所述之定義於烷❼ 10 中Y2可定義為NR23—C〇—NR23(在尿素橋接化合物的情j且其反應來進行。而化合物水可藉由代其中V可如上逑之二下）且其中Y1為NH2)與可能經取代之R19_w化合物久其^義’ 定義為-N=C=0，R19係定義為經取代或未經取代芳 W係基或雙環雜芳基）反應來製得。土、雜芳 15 任何存在於化合物及中之保護基團可在最後移除。本處所示之式#形成式I之特殊案例，其中式基係在鄰位上；此基同樣地亦可在間或對位。 ❹ 本處所述之方法形成了特殊案例’其中γ2或γ"係描述為尿素橋鏈（-NR23-CO-NR24-)。此方法同樣地亦可應用於其 20 他與"Τ"橋接之化合物。"Τ"之定義係如上述。一方法ΜΗ-Αη之變化為方法’'Hj，1，： 158 200946507

A /R1

式I之特殊案例 (Y” R19係在鄰位）方法"Η-Α’" 在方法Π A’ "中，胺yi係與胺基酸酯尸之異氰酸酯反應，形成化合物）Γ。其他步驟可如方法ΠΗ-ΑΠ來進行。在另一方法"Η-Βπ中，

酸

Rd,

式I之特殊案例 (Γ R19係在鄰位）方法"H-B" 異氰酸酯万係與適當經取代之胺基酸酯衍生物C，其中特定 159 10 200946507 的取代基:帶有保護基團，且其中流程中所示之甲基醋為醋之非限疋貫例，及其巾γ為溪或經保護胺基功能基（例如 N CO CH3或N-CH-N(CH3)2)，添加驗（例如三乙胺）反應，得到式’之尿素。胺基酸衍生物^可由化合物及，其中z可為一 5或多個如上述式1中所述的取代基，且其中Y為演或經保護的胺基功能基及X為（CU基團，其中！!可定義為C卜Br、 I、0_S〇2_CHCH3、〇-S〇2-CH3 或 0-S〇2-CFs，與式 i*之胺基 W曰’其中R和R’各自係如式i中所定義，在烧化條件下來製備。另外’式C化合物可藉由❹(ζ&γ係如上所定義且 10 與胺基酸衍生物方之還原性胺化反應來製付。尿素，可在鹼性或酸性的條件，較佳地酸性條件下閉環，得到式f之咪唑啶-2, 4-二酮。式f之化合物，其中γ為溴，可藉由方法"Η-A"中所述之方法轉變為其中γ為NH2之式f化合物。f轉變為皮可隨後藉由方法”Η-A”中所述之方法來進 15 行。任何存在於化合物及中之保護基團可在最後移除。本處所示之式及形成式I之特殊案例，其中式I之 Y"-R19基係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對位。本處所述之方法形成了特殊案例，其中γ"係描述為尿素 20 橋鏈（-NR23-C0-NR24-)。此方法同樣地亦可應用於其他與 "T"橋接之化合物。"T”之定義係如上述。在另一方法（方法"H-C")中， 160 200946507

式I之特殊案例 (Γ R丨9係在鄰位） Ο 故方法"H-C” 2 =基苯甲基異氰酸gW係與胺基酸醋，例如皮， ❹ ίο r。尿^ ^如式1中所定義，在驗性條件下反應，得到尿^ ^ 尤可在鹼性或酸性的條件，較佳地酸性條件… 知件到式Z，之啤唾唆-2’4-二綱。化合物[可藉由化合才厂與化合物^於烷化條件下反應來製得。化合物0之z二v 及丫各自係如方法"A"中所說明之定義。化合物义，中之對一甲氧基苯甲基基團可經氧化移除，得到化合物7。式7化合物之亞醯胺氮原子之N_芳基化’係使用式S之芳基硼酸，藉由，例如 j._B. Lan 等人：SYNLETT 2004，1095-1097 或 D Μ T Chan 等人：TetrahedronLett. 1998，39， 29334936 /所述t方法’得到式^之化合物。式^之化合 f Α"ΑΙ,中戶斤説明#轉變為及的不同條件下’可轉變物在如方法A τ 161 15 200946507 為式β之化合物。任何存在於化合物及中之保護基團可在最後移除。本處所示之式及形成式I之特殊案例，其中式I之 Y"-R19基係在鄰位；此基同樣地亦可在間位或對位。本處所述之方法形成了特殊案例，其中γ"係描述為尿素橋鏈（-NR23-C0-NR24-)。此方法同樣地亦可應用於其他與 "T"橋接之化合物。”τ"之定義係如上述。另一方法nH-D"係為特別是用於烷基-、環烷基—、環烯基-、芳基伸烷基_、雜芳基伸烷基-、芳基氧基_、雜芳基氧基-、烷基氧基-、烷基硫基-、環烷基硫基〜、芳基硫基_、雜芳基硫基-、烷基羰基-、環烷基羰基―、芳基羰基―、雜芳基羰基-、芳基-及經雜芳基-取代N3-芳基-或經N3-雜芳基_ 取代咪唑啶-2, 4-二酮合成之用途。

方法"H-D" 芳基或雜芳基製備其中，例如R2=烷基、環烷基、環烯基 162 200946507 或另外上述之基之化合物，製程可為將式,之化合物，其中胺基功能基帶有一保護基團且R2為鹵素，較佳地溴或氯，與烷基-、環烷基-、環烯基-、芳基-或雜芳基硼酸或其酯衍生物或R2三氟硼酸鹽，在例如，如J. Zhou and G. C. Fu，J. 5 Am. Chem. Soc. 126 (2004) 1340-1341 ； F. Gonzales-Bobes 及G. C. Fu， J. Am. Chem. Soc. 128 (2006) 5360-5361 ; D. J. Wallace及C.-Y. Chen，Tetrahedron Letters 43 (2002) ③ 6987-6990 ;Τ· E. Barder等人，J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 4685-4696 ; D· W. Old等人，J. Am· Chem. Soc. 120 (1998) ίο 9722 ; T· E· Barder及St. L. Buchwald，Org. Lett. 6 (2004) 2649-2652中所述之條件下反應。此R2-經取代化合物j之進一步轉化可如方法”H-A"和"H-B"中所述來進行。在方法"H-D"中’製程亦可為將化合物，其中R2為鹵素，較佳地氯或溴，在鈀催化下，與二硼化合物，例如雙（頻 is 那醇）二硼反應’得到式之芳基硼酸酯，其中R2為

在另一步驟’此化合物可與有機基鹵素化合物R2-鹵素反應，得到式j化合物’其中R2為，例如環烷基或芳基。根據方法"Η-A"或"Μ” ’可再進行後續反應得到式及之化合式4化合物’其中R2為-〇/s-烷基、-ο/s-環烷基、 -Ο/S-CHr芳基、-0/s-CH2'雜芳基、-0/S-芳基、-0/S-雜芳 163 200946507 基’可由式A’化合物，其中R2為鹵素，較佳地溴或氯，藉由與對應的醇或酚，或硫醇或酼基芳基和-雜芳基，及碳酸铯，於飽或銅催化下反應來製備（亦參見匕Frlan和D. Kikelj;

Synthesis 14 (2006) 2271-2285 ;Α· V. Vorogushin等人， 5 J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 8146-8149 ； F. Y. Kwong 和St. L· Buchwald， Org. Left. 4 (2002) 3517-3520)。式yi化合物’其中R2為-CH2-芳基或-CH2-雜芳基，可從式 f化合物藉由與鹵基甲基芳基或鹵基曱基雜芳基，其中鹵素較佳地為溴或氣’在鹼性條件和鈀催化下反應來製得（亦參❹ ίο 見S. M· Nobre和A. L_ Monteiro，Tetrahedron Letters 45 (2004) 8225-8228 ; S. Langle等人，Tetrahedron Letters 44 (2003) 9255-9258)。本處所述之方法為詳細的尿素橋鏈（-NR23-C0-NR24-) 之特殊案例。帶有其他所稱之三-員橋鏈可同樣地製備。 15 【實施方式】下列實例係用來詳細說明本發明，而本發明並非僅限於實例中所述的產物和實施例。 ϋ 诵用實驗方法： 'HNMR ： 2〇 WNMR光譜係以氘化二甲基亞砜於500 MHz儀器（Bruker DRX 500)或於400 MHz儀器（Bruker DRX 400)上在300 K所測量。數據：占以PPm表示’多重性（s為單峰，d為雙重峰’ t 為三重峰，q為四重峰，m為多重峰，X Η (氫原子之數目）） HPLOMS : HPLC-MS分析係在Waters公司之LCT儀器上進 164 200946507 行。管柱：YMCJshere 33x2 4 /zm;梯度[A]:(乙腈 +0. 05% 三氟乙酸）：（水+ 0. 05%三氟乙酸）5 : 95 (0分鐘）至95 : 5 (3分鐘）；梯度[B]:(乙腈+0.05%三氟乙酸）：（水+0.05% 三氟乙酸）5 : 95 (0分鐘）至95 : 5 (2· 5分鐘）至95 : 5 (3. 0 5 分鐘）；梯度[C]:(乙腈+ 〇. 05%三氟乙酸）：（水+ 〇·〇5% 三氟乙酸）5 : 95 (0分鐘）至95 : 5 (3. 4分鐘）至95 : 5 (4. 4 分鐘）；梯度[D]:(乙腈+ 〇. 〇5%三氟乙酸）··（水+ 0.05% φ 三氟乙酸）2 : 98 (1分鐘）至95 : 5 (5分鐘）至95 : 5 (6· 25 分鐘）；梯度[E]:(乙腈+ 〇. 〇5%三氟乙酸）：（水+ 〇. 〇5% ίο 三氟乙酸）5 : 95 (0分鐘）至5 : 95 (0. 5分鐘）至95 : 5 (3· 5 分鐘）至95 : 5 (4. 0分鐘）；梯度[F]:管柱：ymc JsphereODS H80 20x2 mm，4 μιη ;(水 + 〇. 〇5%三氟乙酸）：（乙腈 + 〇. 〇5〇/0 三氟乙酸）96 : 4 (0分鐘）至5 : 95 (2分鐘）至96 : 4 (2· 4分鐘）；偵測器：Tecan-LCT。 15 層析純化方法： ❹ [Rpl ].流速.30毫升/分鐘；梯度：乙腈/水+ 〇. 1% 三氣乙酸；30 分鐘。管柱：xTerra C18 5 μιη 30x 100 mm ; 偵測：MS (ESI), UV (DAD)。 [RP2]:流速：i5〇毫升/分鐘；梯度：乙腈/水+ 〇. 1〇/〇 2〇三氣乙酸；20 分鐘。管柱：XTerra C18 10, 50x250 mm; 偵測：MS (ESI), UV (DAD)。實例1:4-(4,4-二曱基-2,5-二氧-3-{2-[4-（2-氧哌畊-1-基曱基）苯基胺基]-苯曱基丨咪唑啶―卜基）_2_三氟曱基苯曱腈 165 200946507

基）-2-三氟甲基-苯 1)4-(4, 4-二甲基〜2, 5-二氧咪唑啶-1〜甲腈（1.1)之製備：

化合物L1可由方法” n_a"來製備。就此，將MM克 (79.21毫莫耳）的4_胺基_2_三氣甲基笨甲腈溶 ==苯5溶液於授拌下逐滴加至咖加熱至… 10 15 於減壓下濃縮’將殘餘以甲苯處理料減液最後，將殘餘物溶於15〇毫升的無水乙，-人浪縮。和15.5克（79.21毫莫耳）的2—胺基i甲液於搜拌下〇鹽酸鹽混合。將12·〇2克⑽.8毫莫耳）的三乙^^旨加到反應混合物中，然後將其於室溫下授拌45八逐滴將混合物小心地與50毫升濃鹽酸混合並於γογ搜掉^ 時。將冷卻的反應混合物於減壓下濃縮並將殘餘物今乙於乙酯及水混合。將有機層移出，以飽和的碳酸氫鈉溶液、青、先，及然後以水清洗’以硫酸納乾燥’過S於減壓下濃二將殘餘物使用矽膠以2. 1庚烷/乙酸乙酯層析純化。得到21 2 克（90%產率）的4-（4,4-二甲基-之乃-二氧咪唑啶〜^基^^一三氟甲基苯甲腈I.1，熔點208 - 211。(：。土 166 20 200946507 2)4-[3-(2-溪苯甲基）-4, 4-二甲基-2, 5-二氧σ米唾咬- i_ 基]-2-三氟甲基苯甲腈（1.2)之製備：

化合物1. 2可由方法來製備。就此，將21. 2克（71. 32 5 毫莫耳）的化合物1.1及17. 83克（71. 32毫莫耳）的2-演笨 ❹ 曱基溴溶於200毫升的無水乙腈，與12. 32克的碳酸鉀混合並於室溫下攪拌5小時。對於後續處理，係將反應混合物與水混合，震盪下以乙酸乙酯萃取混合物，及以硫酸鈉乾燥有機層’過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物使用矽膠以3: 1庚 10 烷/乙酸乙酯層析純化。得到28_ 5克（86%產率）的4-[3~(2-✓臭本曱基）-4, 4-二甲基-2, 5-二氧σ米唾〇定-1-基]-2-三氟甲基苯曱腈（1.2)熔點56-58。(：。 3)4-[3-(2-胺基苯甲基）-4, 4-二曱基-2, 5-二氧咪唑啶-ΐ- Ο 基]-2-三氟曱基苯甲腈1· 3之製備：

化合物1.3可由方法"Ν-Α"來製備。將370毫克（〇 794 宅莫耳）的實例1.2化合物與216毫克二苯曱酮亞胺、776 笔克的碳酸铯、9毫克的乙酸鈀（η)和46毫克的9, 9_二甲基-4, 5-雙（聯苯膦基Η吨共同於氬氣壓下和2 8毫升的無 167 200946507 水二噁烷混合。將混合物於95°C攪拌6小時；將7. 5毫升的1N鹽酸加到冷卻的反應混合物中。將混合物於室溫下攪拌10分鐘並以氫氧化鈉水溶液中和。就後續處理，係將反應混合物於震盪下以二氯曱烷萃取3x，及以硫酸鎂乾燥有機 5 層，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以層析純化（方法 [RP2])。得到78%產率之4-[3-(2-胺基苯甲基）-4, 4-二曱基 -2, 5-二氧咪唑啶-1-基]-2-三氟曱基苯曱腈1.3。分子量 402. 13 (C2〇HnF3N4〇2);滯留時間 Rt = 1.61 分鐘[B] ; MS (ESI) : 403. 06 (MH+). ίο 4)3-氧哌畊-1-羧酸苯甲基酯1.4之製備：

將10克的哌畊-2-酮和90克的碳酸鈉溶於250毫升的水；將500毫升的乙酸乙酯加到此溶液，並於劇烈攪拌下逐滴加入20.45克的氯曱酸苯甲基酯。添加終了後，將混合物◎ 15 於室溫下攪拌至隔夜。就後續處理，係將有機層移出，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。得到3-氧哌畊-1-羧酸苯曱基酯1.4。分子量234. 10 (C12HuN2〇〇 ;滯留時間Rt=1.18 分鐘。[B] ; MS (ESI): 235. 11 (MH+). 5)4-(4-溴苯曱基）-3-氧哌畊-1-羧酸苯曱酯1. 5之製備：

168 200946507 將1. 117克的氫化納（85%溶於石夕油）懸浮於50毫升的無水四氫呋喃中並於攪拌下分次與5克的3-氧哌畊-1-羧酸苯甲基酯1.4混合。將混合物進一步攪拌直到氳氣產出停止，然後冷卻至5°C。然後攪拌下逐滴加入6. 4克的4-溴苯曱基 5 溴（溶於20毫升的無水四氫吱喃）。添加結束後，將混合物於室溫下攪拌至隔夜。就後續處理，係將反應混合物小心地與25毫升的水混合並於室溫下攪拌30分鐘。隨後以震盪用 ^ 70毫升的乙酸乙酯萃取反應混合物3次，並將有機層移出，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以層析純化 ίο (矽膠；80/20至50/50正庚烷/乙酸乙酯）。得到4-(4-溴苯甲基）-3-氧-哌啼-1-羧酸苯曱基酯1.5。分子量402.05 (C19H19BrN2〇3);滯留時間 Rt = 1.83 分鐘。[B] ; MS (ESI): 403. 08 (MH+). 6)4-(4-{2-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基 15 -2, 4-二氧咪唑啶-1-基曱基]苯基胺基}苯曱基）-3-氧哌畊-1-羧酸苯曱基酯1. 6之製備：

❹ 將150毫克的1. 3化合物、225毫克的化合物1. 5、364毫克的碳酸鉋、2. 5毫克的乙酸鈀（II)及12. 9毫克的9, 9-二甲 2〇基-4, 5-雙（聯苯膦基）咕吨於氬氣壓下和1. 5毫升的無水二噁烷混合並將混合物於60°C攪拌6小時。就後續處理，係將 169 200946507 反應此&物以一嚼烧經由滤心（石夕膠）過濾。將渡液於減壓下濃縮並以層析純化（方法[RP1])。冷凍乾燥後，得到 4_(4_{2_[3—(4-氰基-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二曱基-2, 4- 二氧咪唑啶-1-基-甲基]苯基胺基}苯甲基）_3—氧哌畊羧酸苯曱基酯1.6。分子量724.26 ((：3911^遍〇5);滯留時間1^ = 2. 18分鐘[B] ; MS (ESI) : 725. 31 (MH+). 7)4-(4, 4-二甲基一2, 5-二氧-3-{2-[4-(2-氧哌畊一ι_基甲基）-苯基胺基]苯甲基}咪唑啶_；[_基）_2_三氟甲基苯甲腈卜

將140毫克的化合物1. 6溶於η毫升的曱醇中，與1〇毫克的鈀（10%於活性碳上）混合並於2巴（bar)氫化。待氫氣吸收結束後，移除催化劑並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物以層析純化（方法[RP1 ])。由此得到4-(4, 4-二曱基-2, 5-二氧 -3-{2-[4-(2-氧哌畊-1-基甲基）-苯基胺基]苯甲基丨咪唑啶 =1-基）-2-三氟曱基苯曱腈1。分子量590. 22 (C3iH29F3Ne()3);❹ 滯留時間1 = 1.53分鐘[B] ; MS (ESI) : 591.27 (MH+). 本處所描述的實例1化合物之製備為其中U—經取代雜環最早與T-連接基以保護的形式導入之方法。化合物1.3(4-[3-(2-胺基苯甲基）-4,4-二甲基-2,5-二氧味唑啶-1-基]_2一三氟甲基苯甲腈）另外亦可由下列路徑來製備： 1)(2-碘甲基苯基）胺甲酸第三一丁酯L3.2之製備： 170 200946507

將0.7克的咪唑於室溫下溶於2〇毫升無水二氯甲烷並與3. 4克的聚合物-結合三苯基膦（約3毫莫耳/克之樹脂^混合。將2. 5克80毫升的碘之無水二氣甲烷溶液攪拌下緩俨 5 地逐滴加到此混合物中，並將溶液再攪拌直到變色。隨後^ 混合物逐漸地與1. 〇克的（2_羥基曱基苯基）一胺曱酸第三—丁 δ 酯1.3. 1之20毫升的無水二氯曱烷溶液混合並於室溫下攪拌4小時。就後續處理，係將反應混合物過濾；將濾液連^ 以飽=的氯化銨溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗;*以硫酸 10 鎂乾燥有機層，過濾並於減壓下濃縮。將產物（（2-碘曱基苯基）胺甲酸第三-丁酯）用於下個階段無需進一步純化。 2){2-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基）_5, 5_二曱基_2, 4_二氧咪唑啶-1-基曱基]苯基丨胺甲酸第三_丁酯L 3· 3之製備：

猜’與L 06克的化合物1. 3. 2和1. 〇4克的碳酸鉋混合，於至溫下擾拌4小然後放置隔夜。就後續處理，储反應混合物於減壓濃縮，將殘餘物以水處理，以二氯曱烷萃取水

乙酸乙酯至50/50正庚烷/乙酸乙醋於35分鐘内）得到{2~[3〜（4_氰基_3_三氣曱基苯基）_5, 5_ 86克的化合物1· 1於室溫下溶於20毫升的無水乙 171 200946507 二曱基-2, 4-二氧咪唑啶_丨_基甲基]_苯基丨胺甲酸第三一丁酯 1. 3. 3·。4 NMR : 8. 82，s，π ; 8. 35，d，1H ; 8. 27，s， 1H ; 8. 1，d，1H ; 7· 44, d，1H ; 7. 33, d，1H ; 7. 26, t，1H ; 7.13，t，1H; 4.58，s，2H; 1.48, s，9H; 1.35，s，6H. 3)4-[3-(2-胺基苯甲基）_4, 4_二甲基—2, 5一二氧咪唑啶_卜基]-2-三氟甲基苯甲腈l 3之製備：

將1· 15克的化合物1.3.3於室溫下溶於20毫升的無水二氣曱烷，與3· 5毫升的三氟乙酸和〇. 35毫升的水混合，並於室溫下攪拌4小時，然後放置至隔夜。將反應混合物於減壓濃縮並將殘餘物溶於曱苯及再次於減壓濃縮。將殘餘物溶於二氣曱烷並以飽和的碳酸氫鈉清洗，將有機層移出以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。得到4_[3_(2_胺基苯曱基）-4,4-二曱基-2’5-二氧咪唑啶—丨—基]_2_三氟曱基苯曱猜 1.3J〇MR:8.34, d，1Η;8·25, s，1H;8.09, d，1H; 172 200946507

1)3-(4-氟-3-三(2. 1)之製備: 氟甲基笨基）—5, 5-二曱基咪唑啶_2, 4_二酮

15 古草由方法Ή’製備。就此，將h5克（9.76 =冥耳）的2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽懸浮於2〇毫升的 ί水四氫料中並與丨，毫升（9. 76毫莫耳）的三乙胺和2 克（9.76宅莫耳）的卜氟―4—異氰酸基-2-三氟甲基苯混合。將混合物於7(TC 丨小時，然後讓其賴冷卻，加入1〇毫^的濃鹽酸並將混合物於7(rc攪拌2小時。將冷卻的反應混合物與乙酸乙酯和水混合；將有機層移出，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以層析純化（方法 [RP2])，溶於乙酸乙酯後將溶液乾燥，於減壓下濃縮並再溶解於二氯曱烷中，以正庚烷結晶。由此得到2.8克的3-(4〜氟-3-三氟甲基苯基）_5, 5-二甲基咪唑啶_2, 4-二酮 (23. 1) ’ 熔點 11 卜H4°C。分子量 290. 06 (Ci2H1()F4N2〇2);滯留時間 Rt = 1.55 分鐘[B] ; MS (ESI) : 291.27 (MH+).2)卜（2-漠苯甲基）-3-(4-氣-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基咪唑啶-2, 4-二酮（2. 2)之製備： 173 200946507

化合物2. 2可由方法"N-A"製備。就此，係類似ι·2製備中所述的方法，將化合物2· 1與2-溴苯曱基溴反應。由此得到1-(2-溴苯甲基）-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）_5, 5_二甲基味嗤咬-2, 4-二_，產率93%。分子量458. 02 (C19H15BrF4N2〇2); 滞留時間Rt = 2. 80分鐘[C] ; MS (ESI) : 459. 04 (MH+)· 〇 3)4-{2-[3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）_5, 5_二甲基一2, 4-二氧 °米σ坐咬-1-基曱基]苯基胺基丨苯曱腈2. 3之製備：

製備實例2· 3之化合物，可如方法”Ν_Α”之製程。就此，類似化合物1_6製備中所述之製程，將15〇毫克的化合物2.2 與57. 9毫克的4-胺基苯曱腈、319毫克的碳酸铯、2 2毫克的乙酸鈀（II)及11. 3毫克的9, 9-二甲基-4, 5-雙（聯苯膦基）咕吨於氬氣壓下與1. 5毫升的二噁烷混合。由此得到 4-{2-[3-(4-氟_3 -三氟曱基苯基）一5, 5一二曱基_2, 4_二氧咪唑啶-卜基曱基]苯基胺基丨苯曱腈2· 3。分子量4%. 15 (C26H2〇F4N4〇2);滞留時間匕=2. 14分鐘[Β] ; MS (ESI): 497. 18 (ΜΗ+). 174 200946507 4)3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基-1-{2-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基胺基]苯曱基}咪唑啶-2, 4-二酮2 : ❹ 10 15

製備實例2之化合物，可如同方法ΠΝ-Α"之製程。就此，將50毫克的化合物2. 3、19. 6毫克的疊氮鈉、16. 3毫克的三乙胺及40微升的鹽酸於180°C的微波中攪拌1. 5小時。就後續處理，係將反應混合物與乙酸乙酯和水混合；將有機層移出，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以層析純化（方法[RP1])。冷凍乾燥後，得到3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二甲基-1-{2-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基胺基]苯曱基}咪唑啶-2,4-二酮2。111圓1^8.45,3，111;7.58-7.49, in, 3H, 7. 36-7. 28, m, 3H ； 7. 23-7. 18, m, 2H ； 6. 89, d, 1H ； 6.8, d, 2H ； 5. 84, s, broad, 1H ； 4. 51, s, 2H ； 1. 27, s, 6H. 本處所述之實例2化合物之製備為其中U-R40基與T-連結基係在後續的合成步驟相連接之方法一本處甚至到合成的最後步驟。實例3 : 1-{2-[4-(3, 3-二曱基-2-氧氮哩-1-基）苯基胺基]-4-氟苯曱基}-3-(4_氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二甲基咪吐咬-2, 4-二酮

1)1-(4-胺基苯基）-3, 3-二曱基氮哩-2-酮（3. 1)之製備： 20 200946507 將500亳克的卜（4-硝基苯基）-3, 3-二甲基氮。旦-2-酮溶於20毫升的甲醇中，與133毫克的雷尼錄混合並於1巴 (bar)氮化。就後續處理’係將反應混合物過濾並以曱醇清洗’及將缝於減壓下H由此㈣卜(4_胺基笨基）33— 二曱基氮°且~2一酮（3.1)^ 臓：7.05, d，2H;6.55, d，2H; 4· 98’ s，2H ; 3. 38，s，2H ; 1. 35, s，6H. 2)1-(2H氟苯ψ基）_3_(4_氟_3—三氟甲絲基5_ 二曱基咪唑啶-2, 4-二酮（3_ 2)之製備：

10 15 標題化合物係藉由將與2_漠一卜漠甲基_4氣苯於如上述1.2之條件下反應所製備q1hnmr: 7.⑽，队1H;7. 9, ^ 1H； 7.7 - 7.6, m, 3H ； 7.26, m, 1H ； 4.6, s, 2H ； 1.4, s, 6H.

3)1-{2-[4-(3, 3-二甲基-2-氧氮也+基）苯基胺基]_4—氟苯曱基卜3-(4-氟-3-三氟甲絲基）_5, 5_二甲基味麵 ~2, 4-二綱（3):

將150毫克的化合物3. 2、72毫克的化合物3. 1、307 毫克的碳酸鉋、2.2毫克的乙酸鈀（11)及15 7毫克的9 9_ 176 200946507 二曱基-4, 5-雙（聯苯膦基）咕吨於氬氣壓下在3毫升的二噁烷中（2小時於l〇〇°C)反應。就後續處理，係將冷卻的反應混合物以二噁烷經由濾心（矽膠）過濾。將濾液於減壓下濃縮並以層析純化（方法[RP1])。冷凍乾燥後，得到 5 Ο 10 1-{2-[4-(3, 3-二甲基-2-氧氮。旦-1-基）苯基胺基]_4-氟苯甲基}-3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基咪唑啶-2, 4-二酮（3)。分子量 586.20 (C3〇H27F5N4〇3);滯留時間 Rt = 3· 95 分鐘[E] ; MS (ESI) : 587. 16 (MH+). 實例4:1-{4-氟-2-[4-(2-氧吼咯啶_1_基）苯基胺基]苯甲基}-3-(4-氟-3-三氟曱基笨基）_5, 5_二甲基咪唑啶_2, 4一二

❿ 1)1-(2-胺基-4-氟苯甲基）|(4|3_三氟甲基苯基）-5’5-二曱基咪錢-2’4~二酮4」之製備： 15

ΝΗ2 類似1. 3製備中所述之勢翁时 A 、程’將3. 2與二苯曱酮亞胺反應，得到4. 1。化合物分離出為帶 > 二氟乙酸之鹽。分子詈〔游離鹼）413. ll(C19H16F5N3〇2);、潘勿士文心孤刀于手滞留時間R 2 4〇分鐘「「1· MS (ESI): 414. 21 (MH+). A4U 刀逢里 LU， 177 200946507 基）-3-(4-氟-3-三氣f基苯基)_5, 5_二甲㈣麵—2, 4_二酮4: ’ 類似3製備中所述之製程，將“與H4-漠苯基）吼,各咬-2-敝應’ _ m2_[4_(2_氧料咬+基）苯基胺基]苯甲&}m3-三i甲基笨基）_5,5—二甲基咪唑啶-2,4-二酮4。分子量572 18 ((：2911^5仏〇3);滯留時間 Ο

Rt = 3. 83 分鐘[E] ; MS (ESI) : 573. 14 (MR). 以類似方法，藉由3. 2與4-苯并咪唑-1-基苯基胺之反

應’得到實例5之化合物，〖叫，1-[2-(4-苯 ο 并咪唑-1-基苯基胺基）-4-氟苯曱基]-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二曱基咪唑啶—2, 4-二酮；分子量605. 18 (C32H24M5O2);滞留時間 Rt = 3. 44 分鐘[E]; MS (ESI) : 606. 12 (ΜΗ). 15 實例6之化合物

1-(4-{5-氟 -2-[ 3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基_2, 4-二氧w米唾啶-1-基曱基]苯基胺基}苯基）-5-氧°比咯啶羧酸甲酯，係藉由4.1與1-(4-溴苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸曱酯之反應所製備；分子量630. 19 (C31H27F5N5〇5);滯留時間1 = 3. 64 178 200946507 分鐘[E] ; MS (ESI): 631. 15 (MH+). 將實例6化合物與三甲基矽烷醇鉀在THE中於室溫反應

22小時，得到實例11化合物 ’ 1-(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基-苯基）-5, 5-二甲基 5 _2, 4-二氧咪唑啶-1-基曱基]苯基胺基}笨基）-5-氧-吡咯啶〇 -3-羧酸。分子量 616. 17 (C3〇H25F5N4〇5);滯留時間 Rt = 4. 77 分鐘[D] ; MS (ESI) : 617. 19 (MH+)· 3· 2與N-(6-乙氧基塔〇井-3-基）苯-1，4-二胺反應，得到

實例7化合物，， ^ 1 — (6_乙氧基嗒畊-3-基胺基）苯基胺基]-4-氟苯甲基}-3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二甲基-咪唑啶_2 4— 一酮，分子量626. 20 (C31H27F5N6O3);滞留時間= 3 41 八 [E] ； MS (ESI): 627.22 (ΜΗ). ''刀鐘全然同樣地，藉由3.2與Ν-(6-曱氧基嗒畊〜3__基）笨

1-{4- 179 200946507 氟-2-[4-(6-甲氧基嗒畊-3-基胺基）苯基胺基]苯甲基卜3-(4-氟-3-三氟-甲基苯基）一5, 5一二甲基咪唑啶_2 4_ 二酮。分子量612. 19 (C3〇H25M6〇3);滯留時耻=3. 36分鐘 [E] ； MS (ESI): 613. 24 (MH+).

5 10 實例9化合物， Y ，2-(4-{5-氣 ❹ -2-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二曱基-2, 4-二氧咪唑咬-1_基曱基]~本基胺基}苯基）-4,5-二氫。米。坐-1-叛酸第三丁酯，係以類似方法，藉由4· 1與2-(4-溴苯基）-4, 5-二氫咪唑-1-羧酸第三丁酯9· 1(由2-(4-溴苯基）-4, 5-二氩-1H-咪唑與二碳酸二第三丁酯及催化量之4-二曱基胺基吡啶於乙腈中反應所製備）之反應所製得；分子量324. 04 (CuHnBrN2〇2);滯留時間Rt = 2. 73分鐘[E] ; MS (ESI): Ο 267/269 (ΜΗΜΜ9))。分子量657. 23 (C33H32F5N5〇4);滯留時間Rt = 3. 35分鐘[E] ; MS (ESI) : 658.32 (MH+).

實例10化合物，飞，1-{2-[4-(6-氯嗒畊-3-基胺基）苯基胺基]-4-氟苯曱基}-3-(4-氟-3-三氟甲 180 15 200946507 基苯基）-5,5-二甲基-咪唑啶-2, 4-二酮，係類似實例8化合物之製備’由3.2與N-(6-氯塔σ井-3-基）苯-1，4-二胺之反應所製得。分子量616. 14 (GgHnCmM)2);滯留時間匕=3. 60 分鐘[E] ; MS (ESI) : 617.20 (MH+). 實例12:1-{2-[4-(1Η-苯并咪唑-2-基）苯基胺基]-4-氟苯甲基卜3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二曱基咪唑啶-2, 4-二

1)2-(4-溴苯基）苯并咪唑-1-羧酸第三丁酯12. 1之製備:

將500毫克的溴苯基苯并咪唑及480毫克的二碳酸二丁酯溶於5毫升的乙腈並與22毫克的4-二甲基胺基吡啶混合，並於室溫攪拌22小時。就後續處理，係將反應混合物與5毫升的濃檸檬酸溶液並以2x 30毫升的乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎮乾燥及過濾’將濾液於減壓下濃縮並將殘餘物以12克石夕膠S心層析純化（正庚烷/乙酸乙酯 (〇-20%))。由此得到2-(4—溴苯基）苯并咪唑-1-羧酸第三丁醋 12.卜1H NMR: 8. 0, d，1H ; 7. 78, d，1H ; 7. 75, d，2H ; 7.65, d, 2H ； 7.43, m, 2H ； 1.4, s, 9H. 181 200946507 2)2-(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）_5, 5—二甲其 -2, 4-二氧咪唑啶-1-基曱基]苯基胺基卜苯基）苯并味= 坐^ 羧酸第三丁酯12.2:

5 類似4製備中所述之製程，將4.1與12.1反應得到 2-(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）—5, 5_二甲基 -2, 4-二氧咪唑啶-1-基甲基]-苯基胺基}苯基）苯并咪唑卜〇羧酸第三丁酯12.2。分子量705.23 (C^HmFsM)4);滯留時間 Rt = 3. 94 分鐘[E] ; MS (ESI) : 706. 16 ίο 3)卜丨2 一 [4_(111_苯并咪唑-2-基）苯基胺基]-4-氟笨甲基}-3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基咪唑啶_2, 4-二酮12 : 將112毫克的化合物12.2溶於3毫升的乙腈，與317 微升的1N鹽酸混合並於室溫攪拌2小時。後續處理後，得 15 到1-{2—[4—(1H—苯并咪唑-2-基）苯基胺基]-4一氟苯曱❹ 基卜3-(4-默1-3-二默1曱基笨基）-5,5-二曱基哺嗤咬__2,4-二酮 12。分子量 705. 23 (C32H24FsN5〇2);滯留時間 r4 = 3. 28 分鐘[E] ; MS (ESI): 606. 08 (MH+). 實例13:l-{4-氟-2-[4-(2-氧哌畊-i 一基）苯基胺基]苯甲 2〇基卜3一（4-氟_3_三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基咪唑啶-2, 4~二酮；鹽酸鹽： 182 200946507

類似12· 1製備中所述之製程，將1-(4-溴苯基）哌畊-2-酮與二碳酸二第三丁酯反應。由此得到4_(4_溴苯基）_3_氧哌啡-1-羧酸第三丁酯13· 1。分子量354. 〇5 (Ci5Hi9BrN2〇3); π 留時間 Rt = 3. 18 分鐘[E] ; MS (ESI): 355. 07 (MH+). 2)4-(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）—5, 5_二甲基 -2, 4-二氧咪唑啶-1-基甲基]苯基胺基卜苯基）_3_氧哌 10 畊-1-羧酸第三丁酯13.2之製備：

類似4製備中所述之製程，將4· 1與13.1反應得到 4~·(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基 -2, 4-二氧咪唑啶-1-基曱基]-苯基胺基}苯基）—3_氧哌 D井-1-羧酸第三丁酯 13. 2。分子量 687. 24 (C34H34F5N5〇5);滯留時間 Rt = 3. 77 分鐘[E] ; MS (ESI): 688. 17 (MH). 3)卜{4-氟-2 - [4-(2_氧哌畊-1-基）苯基胺基]苯甲基卜3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）_5, 5-二曱基咪唑啶-2, 4-二酮；鹽酸鹽13 : 183 200946507 如實例12化合物之製備中所述，使用鹽酸將化合物 13.2轉變為13。分子量（游離鹼）587. 19 (C29H26F5M)3);滯留時間 Rt = 3·01 分鐘[E] ; MS (ESI): 588. 11 (MH+). 實例14 : 1-{4-氟-2-[4-(4-羥基哌啶-1-基）苯基胺基]苯曱 5 基}_3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二曱基0米0坐咬-2, 4-二酮；鹽酸鹽：

❿ 將0· 16克的化合物3. 2與0. 10克的1-(4-胺基苯基）-0底咬-4-醇、8毫克的乙酸Ιε(ΙΙ)、39毫克的9, 9-二曱基 ίο _4, 5-雙（聯苯膦基）咕吨及〇. 33克的碳酸鉋混合，之後於氬氣壓下加入10毫升的無水二噁烷。將混合物於8〇。(：授拌6 小時。將冷卻的反應混合物抽氣過濾，將濾液於減壓下濃縮並將殘餘物以層析純化（方法[RP1])。將溶離液濃縮，與鹽酸之·一 β惡烧洛液混合及冷;東乾燥。由此得到1 - {4-氣 15 _2-[4-(4-羥基哌啶-1-基）苯基胺基]苯甲基卜3一（4_氟❹ -3-三氟曱基苯基）-5, 5-二曱基咪唑啶-2, 4-二酮為鹽酸鹽 (14)。分子里（游離驗）588. 21 (C3〇H29FsN4〇3);滞留時間 = 3. 91 分鐘[D] ; MS (ESI) : 589. 52 (MH+). ' 實例15 : l-{2-[4-(2’5-二氧咪唑啶-4-基）苯基胺基]_4一氟 2〇苯曱基卜3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二甲基咪唾咬 -2, 4-二酮： 184 200946507

1)第三丁氧基羰基胺基-(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二甲基-2, 4-二氡咪唑啶-1-基曱基]-苯基胺基} 苯基）乙酸曱酯15.1之製備：

類似4製備中所述之製程，將4. 1與（4-溴苯基）-第三丁氧基羰基胺基乙酸甲酯反應，得到15.1。將化合物15. 1 用於下個步驟不需進一步純化。 2)胺基-(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基-苯基）-5，5-二曱基-2, 4-二氧味唾啶—丨一基曱基]苯基胺基卜苯基）乙酸甲酯；三氟乙酸鹽15. 2:

法[RP1])後得到三 (C28H25F5N4O4);滞留時 (MH+). 化合物15. 1與4N鹽酸之二噁烷溶液反應，層析純化（方 :577.21 于判三氟乙酸鹽15· 2。分子量576. 17 滯留時間 Rt = 2. 24 分鐘[E]; MS (ESI ):577 21 3)(4-{5-氟-2-[3~〔4〜氟_3_三氟曱基苯基）_5，卜二甲基 185 200946507 -2’4-二氧咪唾啶_丨—基甲基]苯基胺基丨苯基）脲基-乙醆酯15. 3之製備：

將0. 33克的化合物15. 2於室溫下溶於5毫升的無水乙猜’以5毫升的水稀釋並與〇丨2克的氰酸鉀混合。將混合物於至下授拌至隔夜。次日早上，將反應混合物於減壓下0 移除乙腈。抽氣將沉澱過濾出，以水清洗並乾燥。由此得到 (4 {5氣-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5,5-二曱基_2,4_ 二氧咪唾啶-1-基甲基]一苯基胺基丨苯基）脲基乙酸曱醋 15. 3。分子量 gig. 18 (C29H26F5N5O5);滞留時間 Rt = 2. 42 分鐘[E] ; MS (ESI) : 1239.45 (2M+H+). 4)卜{2-[4-(2, 5-二氧咪唑啶-4-基）苯基胺基]-4-氟苯曱基}-3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二甲基咪唾咬一2, 4-二酮15: 〇將〇· 26克的化合物15· 3於室溫下溶於10毫升的無水四氫呋喃’與0.7毫升的濃鹽酸混合並於80°C擾拌4小時。就後續的處理’係將冷卻的反應混合物於減壓下濃縮並將殘餘物以層析純化（方法[RP1])。冷凍乾燥後得到卜{2-[4-(2, 5-二氧咪唑啶-4-基）苯基胺基]一4_氟苯甲基卜3 -(4-氟-3 -三氟-曱基苯基）-5,5-二甲基〇来嗤咬_2, 4-一酮 15。分子量 587. 15 (C28H22F5N5O4);滯留時間 Rt = 2. 43 186 200946507 分鐘[E] ; MS (ESI) : 588. 16 (mjj+) 唆~1-基）苯基胺基]苯曱 ^二曱基咪唑啶-2, 4-二實例16 : l-{4-氟-2-[4-(2~氧咪嗅基}-3-(4-氟-3-三氟甲基笨基）_5 [ 酮： 5 ❹

1 )卜（4-溴苯基）-3-(第三丁氣基二酮16. 1之製備：甲基石夕烧基）味唾咬-2- 10 15

將100毫克的1-(4-溴笨基Λ 丁基-二甲基料基氯溶於5 及93毫克的第三毫升的二異丙基乙基胺和50毫水二氣甲烧’與〇·17 並於室温麟5小時。另加人丨、/—甲基胺基t定混合

石夕炫基氯並將反應混合物於室I 的處理，係將混合物藉由震16小時。就後續以飽和的碳酸氳齡液萃取。將酸溶液萃取’然後燥，過滤，於減壓下濃縮並將殘=^移出，以硫酸鎮乾 ^ ^ 戈餘物从層析純化（4克矽膠濾辛；正庚烧/乙^乙㈣，））。由此得到H4-漠苯基）-3-(第-丁基-甲基♦燒基）_^米唾咬_2酮16.卜士臓: 7.51, d, 2H，7.48, d, 2H ； 3.85, t, 2H ； 3. 5, t, 211； 0. 95, s, 9H ； 0. 25, s, 6H. 2)l-(2-{4-[3-(第三丁基二甲基矽烷基）_2_氧咪唑啶 187 20 200946507 基]-苯基胺基卜4-氟笨曱基）—3_(4_氣_3_三氣甲基苯基）-5,5-二曱基味錢〜2,4—二賴6,2之製備：〇和仪類似4製備中所述之製程，將4. i與l6.】反應，得到 5 1_(2_{4_[3—(第三丁基二甲基矽烷基)-2-氧咪唑啶-卜基] 苯基胺基Hi苯甲基）m3_三氟甲基苯基）_55_ 二曱基咪唑啶-2,4-二酮16·2。分子量687 26 ° (C34H38F5M)3Si);滯留時間 Rt = 3 22 分鐘[c] ; MS (ESI): 688. 16(ΜΗ+). ίο 3)1-{4-氟-2-[4-(2-氧咪唑啶—卜基）苯基胺基]苯曱基卜3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）_5, 5—二甲基咪唑啶_2, 4—二酮16: 將實例16· 2化合物溶於曱醇中，與鹽酸之二噁烧溶液混合並於室溫攪拌5小時。層析（方法[RP1])純化得到 15 卜{4_氟-2-[4-(2-氧咪唑啶-卜基）苯基胺基]苯曱❹ 基}-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-5, 5-二曱基口米唾〇定_2, 4-一酮 16。分子 1 573· 17 (C28H24F5N5O3);滯留時間 Rt = 2 49 分鐘[C] ; MS (ESI) : 574· 13 (MH+). 實例17 : l-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）一5, 5-二甲 20 基—2, 4-一氧米0坐咬-1-基甲基1苯基}-3-(2-嗎琳_4一基u比啶-4-基）尿素；鹽酸鹽： 200946507

ψ 將0. 21克的化合物4· 1於室溫溶於5毫升的無水吡啶，與0.15克的4-(4-異氰酸基吡啶-2-基）嗎啉混合並於室溫攪拌12小時；另添加0. 15克的4-(4-異氰酸基吡啶-2-基） 5 嗎啉和〇· 25亳升的二異丙基乙基胺，將混合物於8(TC另再攪拌8小時。將冷卻的反應混合物於減壓下濃縮並將殘餘物 ❹ 以層析純化（方法[RP1])。將組合的溶離液與1N的鹽酸之二噁烷溶液混合並冷凍乾燥。由此得到1-{5-氟-2-[3 -(4-氟一3 -三氟甲基苯基）-5, 5-二曱基-2, 4-二氧咪唑咬-1-基曱基] 10 苯基卜3-(2-嗎嚇*-4-基°比咬-4-基）尿素為鹽酸鹽。分子量 (游離鹼）618.20 (C29H27F5N6O4);滯留時間 Rt = 3. 06 分鐘 [D] ; MS (ESI) : 619. 18 (MH+). 實例18 : l-{4-氟-2-[4-(四氫咬喃-4-基氧基）苯基胺基]笨甲基}-3-(4-氟-3-三I曱基苯基）-5, 5-二甲基〇米嗤咬-2, 4~

F 實例18之化合物係類似實例8化合物之製備，由3. 2 與4-(四氫哌喃-4-基氧基）苯基胺之反應所製得。分子量 589. 2 (C3〇H28F5N3〇4);滯留時間 Rt=2. 82 分鐘[C] ; MS (ESI): 590. 11 (MH+). 實例19: l-{4-氟-2-[4-(l-曱續酿基α底唆-4-基氧基）笨基胺 189 200946507 基]苯曱基}-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二甲基。米唾咬 e-2, 4—二嗣：

1 )4-(4-{5-氣-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-5, 5-二曱基 5 -2, 4-二氧咪α坐咬-1-基甲基]苯基胺基}-苯氧基）α底υ定_ι一竣酸第三丁酯19.1之製備：

10 15 類似實例3化合物製備中所述之製程，將化合物3. 2與 4-（4-胺基苯氧基）派唆-1 -叛酸第三丁 g旨反應。由此得到 4-（4-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基苯基）-5, 5-二甲基 -2, 4-二氧1坐咬-1-基曱基]-苯基胺基}苯氧基）派咬_ι_羧酸第二丁醋。分子量 688· 26 (C35H37F5N4O5);滯留時間 Rt = 4. 77 分鐘[D] ; MS (ESI) : 689. 25 (MH+). 2)l-{4-氟-2-[4-(哌啶-4-基氧基）苯基胺基]苯曱基}-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二曱基咪唑啶-2, 4-二酮；鹽酸鹽19. 2之製備：

F 將19.1與三氟乙酸於二氯曱烷中反應，及後續以鹽酸之二噁烷溶液處理，冷凍乾燥後，得到1_{4_氟-2-[4-(哌啶 190 200946507 -4-基氧基）苯基胺基]苯甲基}-3-(4-氟-3-三氟曱基笨基）-5, 5-二曱基咪唑啶-2, 4-二酮之鹽酸鹽。將產物用於下個步驟不需進一步純化。 3)1-{4-氟-2-[4-(1-曱磺醯基哌啶_4-基氧基）苯基胺基]苯 5 曱基}_3-（4-氟-3-二氟曱基苯基）_5, 5-二曱基。米哇咬_2 4一二酮：將65毫克的化合物19. 2溶於3毫升的無水二氯曱烧中， ❹ 與31微升的二乙胺和17微升的甲續酿氯混合並於室溢擾拌8 小時。將反應混合物於減壓下濃縮並將殘餘物以層析純化 ίο (方法[RP1 ])。冷凉·乾燥後’得到1 -{4-說-2-[4-（ 1 -曱確醯基'^σ定-4-基氧基）本基胺基]苯甲基}-3-(4-氟-3-三氟ι甲基苯基）-5, 5-二甲基咪唾咬-2, 4-二酮19。分子量666. 19 (C31H31F5N4O5S);滯留時間= 2. 72分鐘[C] ;MS (ESI): 667 13 (MH+). 15 藥理學試驗： ^ 活體外之試驗：重組細胞之活體外功能分析：功能試驗係以FLIPR技術（”螢光成像盤式判讀儀"， Molecular Devices 公司）來進行。 2〇就此，係測量在表現類大麻受體（CB1或CB2)及G-蛋白

Galphal6之重組的HEK293細胞内，配體引發的細胞内Ca2+ 濃度之變化。對於此項研究’將細胞接種至96-孔微量滴定盤（60000細胞/孔）並使其生長至隔夜。移除培養基並將細胞於含有螢光染劑Fluo-4的緩衝液中培養。待载入染劑後， 191 200946507 j、,田胞並加入〉谷於緩衝液之試驗物質將混

類大麻受體促進_為# 促進劑及取後’以麵單位測量細胞内W濃度之J 絲係以相對於對照組之百分比變化表示⑽：類驗無試驗化合物及無參照的促進劑，亦即僅帶有緩衝液丨 100%:類似實驗無試驗化合物，但帶有過量的參照促進劑），並用於計算劑量/作用曲線，以及測定ic5。值。月結果：〇 10

與類大麻1受體相比較之功能分析值包括與類大麻2受體相比較之例證選擇性可由下表1得知。表1 : 實例編號 hCBIR : FLIPR ; ICs〇[nM] hCB2R ： FLIPR ； Ι〇5〇[ηΜ] 2 205 > 10000 5 6 7 32 8 24 10 34 13 125 14 9 15 60 16 23 18 93 192 200946507 與CB1受體結合：試驗化合物：將吸量至96-孔PP微量滴定盤之化合物（3 微升，10 mM，100% DMS0) ’ 以27微升的 1〇〇% DMS0(二曱基亞礙）稀釋。每次藉由將10微升轉置於新的pp微量滴定盤並 5 另再加入20微升的DMSO進行另外3—倍稀釋步驟，處理此溶液。每次將6微升的此等溶液轉置於9WLpp微量滴定盤亚加入144微升的分析緩衝液。最終的濃度範圍係從1〇 μΜ ❹ 至0.0〇5 負性對照：將溶於分析緩衝液帶有1% MS〇之 AM 251加到微量滴定盤的連續稀釋液中，作為對昭组。最级 1〇的濃度為1 υΜ。 “ ' 空白辦照：將帶有1% DMSO之分析緩衝液加到微量滴定盤的連續稀釋液中，作為空白對照組。 g析參數既要：_ _分析量 ~~—-· 200微升μΐ 受體 CHO-K1/類大麻CB1蛋白 2微克/孔配體 -^'***''—1 [3H]-SR141716A 0.5 ηΜ 0.0195 pCi/孔離子 Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 MgCh 5 mM ---- —-__ EDTA 2. 5 mM ------ BSA(無脂肪酸） 0.2% 非專一性結合 AM 251 1 μΜ 化合物溶於1% DMSO 10 μΜ 至〇. 0050 193 200946507 數據之分析：高對照：:H結合’無添加化合物高對照：3H結合，右彳匕口物奴祕成法m上丄甘1 MM AM 251之存在下數值係使叫㈣料_所計算。配體結合之抑制（％) = 100 ) 定值之平均所得到。IG5。值係由 1 測量值所計算士值係由心和以值，利用Cheng-Prusoff方程式所得來： /C50 〇

C

Ki 1 + 似（C=放射性配體之濃度）文獻：Cheng，Y.-C·，及 PrusQff，W H. (i973)Bi〇chem Pharmacol 22, 3099-3108 實例編號 hCBIR ; Μ 1 34 2 108 4 103 5 4 6 40 7 18 8 10 10 7 Ο 194 200946507 伴數據中可看出，本發明之式1化合物係扮演隱括抗劑且因此非常適合用於治療代謝症候群 π型糖尿病及肥胖症。活體内試驗： η小鼠之牛奶消耗量" ❹ 15 ❹ 20 曰此試驗係用於研究試驗化合物之食您減退效力。使用重罝25-35克之雌性·^小鼠。使小鼠習慣豢養條期及供應濃縮牛奶2天。移除小鼠飼料24小時，但其具有正常給水。在實驗當〇二將動物置於個別的籠中；籠子蓋子可容許裝填牛奶之: 量管。試驗物質係以經口、腹腔内或皮下投予。投予後，將小鼠放在其籠中並於30分鐘後接受牛奶。於7小時期間内每別分鐘讀取牛奶的消耗量；同時’注意動物之行為變化。 ’CB卜媒介低體溫之拮抗作用" 此試驗係用於測量類大麻CB1受體（CB1)拮抗劑之改力。所測量的是所試驗的CB1拮抗劑能預防或拮伉由⑽ 進劑所引起的低體溫之程度。促使用重量25-35克之雌性_小鼠。使小鼠習慣秦 ^少一星期。在時間0分鐘時，將動物經口、靜脈内或腹腔内已所欲試驗之抗㈣療。3G分 ;^ 咖1.25毫克物腹腔投予小鼠^ f 〇分鐘内下降5-6°C。於4小時期間，在投予前30分鐘^ 里肛溫’給錢每3〇分鐘測量，若適#，即在物質投^ 試驗物質之效力係以溫度_時間曲線下的面積下降百分比則。 195 200946507 不’而該溫度-時間曲線首祕由單獨以GB1拮抗船台療的動物之平均基礎溫度，及第二係由溫度_時間曲線所形成。 π小鼠之腸動力'· ★此方法首先係用來研究試驗物質本身對小腸動力之影 5 響，第二制來研究對可預防或拮抗小腸動力特定引發效用之程度’例如類大麻CB1促進劑CP55.94〇引起之腸通道延遲。使用重量25-35克之雌性NMRI小鼠。使小鼠習慣豢養件至少一星期。％移除小鼠飼料24小時，但使其具有正常給水。試驗❹ 10 質係以經口、靜脈内或皮下投予，而非腹腔内投予。若妒抗一特定效用，試驗物係在特定效應劑前3〇_12〇分鐘挎投予後3G分鐘；ϋ義量經染色、無熱量的填充劑餵導入胃。又另再30分鐘後（在此時，染色的填充劑約官 80%小腸），將動物殺死並解剖小腸。腸動力係以染色的=滿 is 劑通道相對於總小腸長度之百分比來表示。治療二用 < 填充通道與媒劑對照組之差異，同樣以百分比來表'示。’、匕〇 196

Claims

2 200946507 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物

R8 式I

10

其中 R、R’各自獨立地為Η、（CH2)n-芳基、（C^C6)-烧基，其中 (Ci-C6)-烷基或芳基可經鹵素、〇_R14、s(〇^_Rl2 NR13R15 ； ™ ^ 或R和R’共同形成一個具有三至八個碳原子之環，其中一個碳原子可經〇、S(〇)m、NR13或NR15取代；八 m 為 0、1、2 ; η為0、1、2、3,4; 1、2、3、4、5; q為1、2、3、4 ; a、d、e、g、l各自獨立地為C*N 時，則無對應的取代基m二其疋義/ 或㈣啊3或R4—G=L_R5定義為或六-員環可稠合至―_3_ 時則其中五以形成雙環系； ’ 2)4-或-CH=CH-CH= H R3、R4、R5各自獨立地為η 197 20 200946507 N3、NC、N〇2、CF3、（Cl-C8)-烧基、（C3-C8)-環烧基、 (CH2)q-[(C3_C8)-環炫基]、（CH2)n-[(C3-Cs)-環烯基]、 (CH2)n-[(C7-Cl2)-雙環烧基]、（CH2)n-[(C7-Cl2)-三環烧基]、金剛烷-卜基、金剛烷-2-基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、0CF3、0-R11、NR13R15、NH-CN、S(0)B-R12、 S〇2-NH2、S〇2-N=CH-N(CH3)2、SOrNH-KG-a)-烷基]、 S〇2-NH-[(C3-C8)-環烷基]、S〇2-NH-(CH2)n-芳基、 S〇2-NH-(CH2)n-雜芳基、SO2-N[(Ci-C8)-烧基]2、SO2-RI6、 SF5、C0-0KG-G)-烷基]、C0-0[(C3-C8)-環烷基]、 C〇-〇-(CH2)n-芳基、C〇-〇-(CH2)n-雜芳基、C0-NH2、 C0-NH-CN、C0-NH-[ (G-CO-烷基]、C0-N[ (G-G)-烷基]2、 CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、C0-N[(C3-C8)-環烷基]2、 C(=NH)-〇-[(Ci-C6-烧基）]、C(=NH)-NH2、C(=NH)-R16、 C(=NR13)-NR12R13、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、C0-R16、 C00H、C0-(Ci-C8)-烧基、C0-(C3-C8)-環烧基、CO-芳基、 CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、CH(OH)-雜芳基、CH[0-(Ci-C6)-烧基]-芳基、CH[0-(Ci-Ce)-烷基]-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、CF2-雜芳基、CH0、CH2-OH、CH2-CN、 CHH3-R12、CH2-0-(CH2)n-C0-0[(匕-(：8)-烷基]、 CH2-0-(CH2)n-C0-NH2、CH2-0-(CH2)q-COOH，其中該烷基、環烧基、環烯基、雙環烷基及三環烷基可經氟原子取代，且該芳基或雜芳基可經鹵素、cn、（G-a)-燒基、（c3-c6)-環烧基、烧基、0CF3、0H、0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-芳基、SCOVCG-Ce)-院基、S〇2-NH2、SH、 198 200946507 NR12R13、NH-CO-IXCrCe)-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-COOH、（CH2)n-C0NH2、（CHOn-CO-OCCi-a)-烷基、 (CH2)n-C〇-(Cl-C6)-烧基取代》及其中該烧基可經氟原子取代； 5 R6、R7、R8、R9、R10各自獨立地為RH、T-雙環雜環 -U-R40、T-芳基-U-R40或T-雜芳基-U-R40，其中雙環雜環或芳基或雜芳基可稠合至5-或6-員芳香或非芳香碳 φ 環，其中一或多個CH或CH2基團可經氧原子取代及其中該5-或6-員芳香或非芳香碳環可經F、=0或-(Ci-Ce)-烧 ίο 基取代，且其中該雙環雜環可含有9至12個環成員及至高五個CH或CH2基團各自獨立地可經N、NR20、0、S(0)m 或C=0取代，及其中該芳基或雜芳基或雙環雜環可為未取代或經下列各基單-或多取代： R1 卜 F、Π、Br、I、CN、N3、NC、N〇2、CF3、（CH2)n-〇-RU、 is 0-R13OCF3'(CH2)n-NH-Rll'(CH2)n-N[(CH2)q-C0-0(Ci-C6)- 〇烷基]2、（CH2)n-N[(CH2)q-C00H]2、 (ΟΗ2)η-Ν[(ΟΗ2),-ΟΟΝΗ2]2' (CH2)n-NH-R13' (CH2)n-N(R13)2 > (CH2)n-NH-SO2-RI6、（CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、 (CH2)n-NR12-C0-R16、（CH2)n-NR12-C0-NR12R13、 20 (CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-R16、（CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-[(OG)-烷基]、 199 200946507 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NIXG-G)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH- [ (C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0CC!-C8)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C〇-〇(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C〇-〇-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)„-雜芳基、 (CH2)n-nh-c(ch3)2-co-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C〇-NH- [ (CrCs)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-N[(G-Cs)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-C0-NH- [ (C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H、（CH2)n-S(0)m-R18、S(0%-R12 S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 &、S〇2-NH-CO-R12、 15 S〇2-NHR12、SOz-NIXCrC8)-烷基]2、SF5、C00H、C0-NH2 (CH2)q-CN、（CH2)n-C0-NH-CN、（CH2)n-C0—NH-哌啶_1—基 (CH2)n-C0-NH-S〇2-NHR12、（CH2)n-CO-NH-S〇2-R18、 (CH2)n-CH0、（CH2)n-C(=NH)NH2、（CH2)n-C(=NH)-NH0H、 (CiWn-C^NIO-tNiHKCi-a)-烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16) 、（CH2)n-C(=NR13)NHR12 、 200 20 200946507 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、 (CH2)n-C〇NH)〇[ (CrCO-烷基] 其中該燒基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經_素、CN、CF3、（G-G)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 0-(〇(：6)~烷基、〇CF3、〇H、SH、^〇)ra_(Ci—C6)_烷基、 SCb-NH2、NR12Ri3、NH_C0_[(Cl_C6)_烷基]、NH_C0_(CH2)n_ 芳基、（CH2)n、C00H、（CH2)n-C0NH2、（CH2)n-C0-OCG-W-

10 烧基、（CH2)n〜C〇-(Ci-C6)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代，

F、Cl、Br、I、CN、n3、NC、N〇2、CF3、（CH2)n_〇_R1 卜 (CH2)n-0-(CH2)n-c〇-〇-(CH2)r-NH2、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-Rll s (CH2)n-NH-R13 > (CH2)n-NH-S〇2-R16 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-NR12R13、 (CH2)n-NR12-C〇-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C〇NH)-NHR12、 (CH2)n-NR12-C(=NR13)-臓 12、 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 、 (CH2)n-NH-(CH2)n-c〇-NH- [ (OC8)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-c〇-Ν[(0-(：8)-烷基]2、（CH2)n-NH-(CH2)n -C0-NH-[(C3~C〇-環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C〇-N[(C3-C8)-環烷基]2、S(0)m-R12、 201 20 200946507 S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 &、S〇2-NHR12、 SOrNKG-G)-烷基]2、SF5、C00H、C0NH2、（CH2)q-CN、 (CH2)n-CHO、（CH2)n-C(=NH)NH0H、（CH2)n-C〇NH)(R16)、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NR12)NR12R13、 5 (dWn-CkNIOOKG-C6)-烷基]，其中該烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、 CF3、（Cl_C6)-烧基、（C3-C6)-環烧基、0-(Cl-C6)-烧基、〇 OCFs、SH、SCCOfCCrCe)-烷基、S〇2-NH2、NR12R13、 NH-CO-KG-Ce)-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、 ίο (CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CHA-CO-OCOCe)-烷基、 (CH2)n-C0-(Cl-C6)-烧基取代’及其中該院基可經氣原子取代；其中至少一個R6、R7、R8、R9及R10基定義為T-雙環雜環-U-R40、T-芳基-U-R40 或 T-雜芳基-U-R40 ; Ο is 其中四對基團R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9 和 R10 之' —各自可共同形成-CH2-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2-CH2.-基團，其中至高二個-CH2-基團可經-〇-取代，且其中該-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經F、（Ci-C8)-烧基或=0取代； 20 T 為 NR17、0、s(0)m、C(Q1Q2)、C0、NR23-C0-NR24、 NR23-S02-NR24、S〇2-NR23-S〇2、C0-NR23-C0、 202 200946507 NR23-C(=NR13)-NR24 、 NR23-C(=NR22)-NR24 、 CO-NR23-CR22R23、NR23-S〇2-CR22R24、 CR22R24-S02-NR23、CR22R23-NR23-S〇2、 S〇2-CR22R23-NR23、S〇2-NR23-CR22R23-、 5 NR23-CR22R23-S〇2 > CR23R24-CR23R24-CR23R24 ； U 為一個鍵、（CH2)n-C(QlQ2)、（CHOn-O'O-CCi-Ce)〜境基、 (CH2)n-S(0)B、SCO^-CCi-a)-烷基、（CH2)„-NR23、 0 NR23-(Ci-Ce)-院基； R40為雜環、雙環雜環或三環雜環，其中該雙環雜環 10 環雜環可經鹵素、CN、CF3、（G-G)-烷基、（θα)-環燒基、O-CCi-G)-烷基、〇CF3、OH、SH、S(0；L-(C丨-C6)-燒基、 S(0)m-(C3-C8)-環烷基、S〇2-NH2、S〇3H、S(0%-R18、 NR12R13、NH-CO-KCrCe)-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CH2)n-C0-OCCrCe)-烷基、 5 (CHA-CCKCrCe)-烷基、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 ❹ （CH2)n-c(=NS〇2-R12)NH2 或 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 取代，其'中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代 %糖酸； 20 Q 則和Q2各自獨立地為Η、（〇α)-烷基、F、OH ; 0R12、 0~c〇~〇Rl2、〇-c〇-R12、NH2、NHR12、NHR13、N(R12)2、 NHC0R12 ，或和Q2共同與其相鍵結之碳原子形成一具有3至8 個碳原子之碳環； 203 200946507 R11 為Η、（C!-C8)-烷基、（C2-Ch·)-烯基、（C2-C丨。）-炔基、 (C3-C8)-環烷基、（CH〇q-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-芳基、 (CHA-OHCKCrCs)-烷基]、（CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-C0-[(G-CO-烷基]、（CH2)n-C〇-[(C3-C8)-環 5 烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0_ 雜芳基、 (CH2)q-C0-NH2 > (CH2)(1-C00H' (CH2)n-P(0)(0H)[〇-(Ci-C6)-烷基]、（CHOn-PCOMCKCra)-烷基]2 、 (CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基）2、（CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、 10 (CH2)n-C0-NH-[ (Cl-C8)-烧基]、（CH2)n-C0-N[ (Cl-Ce)-烧基]2、（CH2)n-C〇-NH-[(C3-C8)-環烧基]、（C2-C1。）-稀基 -C0-0[(Ci-C6)-烧基]、（C2-C10)-烯基-C ONH2、（C2-C10)-稀基-C00H、（C2-C1。）-炔基-C0-0[(Ci-C6)-烧基]、（C2-C10)-炔基-CONH2 、（C2-C1。）-块基-C00H 、 15 (CH2)n-CR21 [ (C〇-〇(Ci-C6)- 烧基）]2 、 (CH2)n-CR21(C0NH2)2 、 (CH2)„-CR21 (C00H)2 、 (CH2)n-CR21R22-C0-0[(Ci-C6)- 烷基]、 (CH2)n-CR21R22-C0NH2 > (CH2)n-CR21R22-C0-NH-[(Ci-Cs)-烧基]、（CH2)n-CR21R22-C0-N[(Ci-C0~燒基]2、 20 (CH2)n-CR21R22-C00H 、 (CH2)„-C0--R16 、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(Ci-C8)-烷基]、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2 、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH、其中該烧基、稀基、快美、環烧基可經氟原子取代’且其中該芳基或雜芳基可經齒 204 200946507 素、⑶、（oco〜烷基、（C3_Ce)_環烷基、〇_(Ci_C6)_烷基、 S(〇)『（Cl_C6)戈基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、C0-0CC广c6)- 烷基取代’及其中該烷基可經氟原子取代； 5 R12 為 H、(Cl'Cs)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(CH2)n-芳基、 (CH〇n-雜芳基’其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci_C6)_烷基、 ❹ 〇_(Cl~C6)_烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、CO-OCG-a)-烷基、CO-CCi-CO-烷基取代’及其中該烷基可經氟原子取代； 10 R13 為 H、lUCrW-院基]、s〇2-[(c3-c8)-環烷基]、 S〇2-(CH2)n-芳基、s〇2-(CH2)n-雜芳基，其中該烧基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、（G-C6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 O-KCrCe)-烷基]、SCOVKG-Ce)-烷基]、S02-NH2、C00H、 15 c〇NH2、〇)-[0((：!-c6)-烷基]、OKCrG)-烷基取代，及其 Q 中該烷基可經氟原子取代； R14 為 Η、（G-C8)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n_ 雜方基、（CH2)n_C0_[0_(Cl_C8)_ 烧基]、 (CH2)n-C0-[0_(CH2)n_方基]、（CH2)n-C0_[(Cl_C8)-烧基]、 20 (CH2)n-C0-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0- 雜芳基、（CHA-COOH，其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-CO-烷基、 (C3-C6)_環烷基、〇-(〇α)-烧基、S(0)m-(G-G)-烧基、 S〇2-NH2、C00H、C0NH2、CO-OCCrCe)-烷基、C0-(〇C6)- 205 200946507 烧:基取代’及其中該烷基可經氟原子取代； R15 為 Η、（C^CO-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n〜雜芳基、（CH2)n—C0-[0_(Cl_C8)-烷基]、 [ (Ci-C8)-燒基]、c〇-[(C3-C8)-環烧基]、C0-芳基、C0-雜芳基、（CH2)n-C0-NH2、（CHzVCOOH、（CH2)n-S〇2-.、，其中該烷基和環烷基可經氟原子取 =’且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、cn、烷基、 ^ C6)—烷基、S〇2、NH2、C00H、C0NH2、CO-OCCrCe)-烷二& ，及其中該烧基可經氟原子取代； ^氮元1基、氣咀-1-基、3-羥基氮咀-1-基、哌啶 -•I-基、n比洛唆其口井-卜基、4-[(Cl-C"/ 各咬醇_卜基、嗎淋-N—基、°辰 6)〜烷基]哌畊-1-基、噻嗎啉-4-基、噻 νΓο；；η^ 15 0 基][(CrW-燒基—0ΗΓ )—烧基 _〇Η]2、N[(Cl-C0一燒胺-N-基、NH_「（r ]、D—葡糖胺_N—基、N-曱基-D—葡糖 0 NH-[(Cl-C8)-燒 A\ 烧基]鲁〇(以）_ 烧基、 NH'[(Cl-C8)-^^]-C0NH2 ^ _κ：6)-燒幻卜8)一燒1]鲁0(以)一烧基、基]⑽-c〇~ ^ C8)_烷基]-C00H、_i-C6)-燒基）]-〇MK(VC6)：Vt ]一咖2、NIHC(H)(芳 NH-[C⑻（芳基）]、=、NiHC⑻（彡基）]_圆、基斤⑶爲督^2、_孙燒基][C⑻（芳基）]-C00H、n[(c、^、土、N[(Cl_C6)_ 燒基]（芳 1 0-烧基][C(H)(芳基）]-C〇NH2、 206 200946507 5 G 10 15 Ο 20 NH_[⑽（雜芳基）]鲁0(^(：6)-烧基、._)(雜芳基）]-C00H、NH-[C(H)(雜芳基）]-C0NH2、N[(Cl_c6)_ 烷基][C(H)(雜芳基）]_co—〇(Ci-C6)-烷基、N[(Ci-C〇-烷基][C(H)(雜芳基）]_c〇〇h、NIXCi-Ce)-烷基][C(H)(雜芳基）]-C0NH2 、NKCrCO-烷基][(C3-C8)_ 環燒基]-α)-〇α：κ：6)-烷基、NKG-Ce)-烷基][(c3-c8)-環烷基]-C00H、NUG-C6)-烷基][(c3-c8)-環烷基]-C0NH2、 NH-[(C3-C8)-環烧基]-OHKCrCO-烧基、NH-[(C3-C8)-環烷基]-C00H、NH-[(C3-C8)-環烷基]-C0NH2、nh_(Ci_C8)_ 院基-OH、NH-KCrD)-烷基]-S〇2-(Ci_C6)_ 烷基、 NH-[(C丨-C6)-烷基]-S〇3H、NH-IXCi-Ce)-烷基]-S〇2-NH2、 N[(Ci-Ce)-烷基]{[(Ci-Ce)-燒基]-S〇3H}，其中該醇（OH)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（ΟCO-烷基、〇-(Cl_C6)_烷基、〇H、s〇2_NH2、 C00H、C0NH2、C0-0CG-C6)-燒基、OKG-Ce)-燒基取代； R17 為 R12、R13、（CH2)n-C0-[0-(C广C8)-烷基]、 (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n_c〇_[(c广c8)_烷基]、（CH2)n-C0-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-C0-芳基、 (CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)n-C0-[0-(CH2)n-芳基]、 (CH2)n-C0-腿、（CmcOOH’其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci_C6)_ 烷基、（C3-C6)-環烧基、0-((^0-烧基、S(0)m-(C广C6)-烷基、S〇2-NH2、C00H、CO·、OHOCCra)-烷基]、〇}-((：!-C6)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 207 200946507 R18 為（CH2)n-CR25R26-CO-〇(Ci-C6)-烧基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2、（CH2)n-CR25R26-COOH ; R20 為 Η、（Ci-C6)-烧基、（C3-C8)-環烧基、芳基、[(Ci-C6)-~ 烷基]-芳基、ακα-α)-烷基、co-(c3-c8)-環烷基、co〜 5 芳基、SOz-CG-Ce)-烷基、s〇2-CF3、s〇2nh2 ; R21 為 Η、F、CF3、（CrCe)-烷基、（C3-C8)-環烷基、OH、 0-(CrCO-烷基、〇-(C3-C8)-環烷基、〇-(CH2)n-芳基、 0-(COMCrCe)-烷基、〇—(c〇)-(c3-C8)-環烷基、 0-(〇))-0-((：!-c6)-烷基、0-(C0)_0_(C3_C8)_環烷基、❽ 10 NH—[(Cl—C6)-烷基]-芳基、NH2、NH-CG-C6)-烷基、 NiKcoMG-a)-烷基； R22為Η、CF3、（G-CO-烷基、芳基、[(；Cl_C6)_烷基卜芳基； R23、R24各自獨立地為Η、（Ci-Ce)-烧基、（C3-C8)-環燒 15 基、[(Cl-C6)_ 院基 H(C3-C8)-環烷基]、芳基、[(CrCe)- 烷基]-芳基或 R23 和 R24 共同形成--CH=CH-、-CH2-CH2-、〇 -CHrCHrCH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-單元其中一CH2 基團可經00、CHF或CF2取代且其中至高四個氫原子可經 20 (Ci-C6)-烧基取代； R25、R26 各自獨立地為 H、F、（Ci-Ce)-院基、芳基、烷基]-芳基，取代，及其中該芳基可經鹵素、cn、〇h、〇-(Ci-Ce)-^*取代，或R25及R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三至七一 208 10 10 N[ (C丨-Ce)~娱; 5 〇 10 15 ❹ 20 200946507 員石反環，其中一碳原子可經〇、S(〇)m、簡基]或C0取代；及其生理上可相容之鹽類。 2.如申請專利範圍第丨項之式丨化合物，其中： R、R’各自獨立地為H、（CH2)n-芳基、 (OCe)-烷基或芳基可經鹵素取代；兀土，、中或R及R，共同形成-個具有三至八個碳原子之環一個碳原子可經〇、S(0)io、NR13或NR15取代； ” η 為0、1、2、3; Ρ 為 1、2、3、4 ; q 為 1、2、3 ; r 為 2、3、4、5 ; A、D、E、G、L各自獨立地為c^N，其中，當其定義為則無對應的取代基Rl、R2、R3、R4、R5，或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5定義為S或〇時則其中五員或六-員環可稠合成-(CH2)3—或_(邙2)4_或_CH=&K貝以形成雙環系； ~ 以、R2、R3、R4、R5各自獨立地為Η、F、a、Br、I、CN、 CF3、（G-W-院基、（C3-C8)-環烷基、（CH2V[(C3-C8)—環烷基]、（CH2)n-[(C7-Ci2)-雙環烷基]、（CH2)n-[(c7-c12)-三^ 烧基]、金剛院-卜基、金剛烧-2-基、（CH2)n-芳基、（CH2)2 雜芳基、OCF3、0-R11、NR13R15、NH-CN、S(0)m-Rl 2、s〇2-NiJ、 S〇2-N=CH-N(CH3)2 、 S〇2-NH-KCrG)-烷基]、 209 200946507 S〇2-NH-[(C3-C8)-環烷基]、S〇2-NH-(CH2)n-芳基、 S〇2_NH-(CH2)n-雜芳基、sOz-NKCrCO-烷基]2、S〇2-R16、 SFs、C0-0[(Ci-C8)-烷基]、C0-0[(C3-C8)-環烷基]、 C0-0-(CH2)n-芳基、C0-0-(CH2)n-雜芳基、C0-NH2、 CO-NH-CN、CO-NH-KG-Cs)-烷基]、C0-N[(Ci-C8)-烷基]2、 C0-NH-[(C3-C8)-環烷基]、cONIO-CHCCrG-烷基）]、 C(=NH)-NH2 、 C(=NH)-R16 、 C(=NR13)-NR12R13 、 (CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、C0-R16、C00H、CO-CCrG)-烷基、 C0-(C3-C8)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(0H)-芳基、 10

CH(0H)-雜芳基、CH[0-(Ci-C6)-烧基]-芳基、CHCO-CG-Ce)-烷基]-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、CF2-雜芳基、CH0、CH2-〇H、CH2-CN、、 15 CH2-0-(CH2)q-C00H，其中該烷基、環烷基、環烯基、雙夫烷基及三環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳^ 可經 _ 素、CN、（Ci-Ce)-烧基、（C3-Ce)-環烧基、燒基、0CF3、0H、0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-芳基、S⑼n_(Ci_C6) 烷基、S02-NH2、SH、NR12R13、NH-CO-UG-Ce)-烷基]，

NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H (CH2)„-C0NH2 20 (CmVOHKCrW-烧基、（oimG)-烧基取代及其中該烷基可經氟原子取代；取代 = R8、R9、Rl〇各自獨立地為RU、T，環雜環—_ 或，其巾該雙環 :基t雜芳基可稠合成5~或6-員芳香或非芳香碳環：Ϊ 中一或多個CH或CH2基團可經氧原子取代或 210 200946507 員芳香或非芳香碳環可經F、=0或-(Ci-C6)-烧基取代，且其中該雙環雜環可含有9至12個環成員及至高五個CH 或012基團各自獨立地可經.陬20、0、3(0)-或（：=0取代，及其中該芳基或雜芳基或雙環雜環可為未取代或經下列 5 各基單-或多取代： R1 卜 F、Π、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-〇-RU、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-Rll、（CHOn-NKCHOq-CO-OCG-G)-烷基]2、 © (CH2)n-Ν[(αί2)Η：00Η]2、（CHOn-NKCHA-CONHA、 (CH2)n-NH-R13、（CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 ίο (CH2)n-NH-(CH2)-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-CO-R16、 (CH2)n-NR12-C0-NR12R13 、（CH2)n-NR12-C0N(R12)2 、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-KG-CO-烷基]、 ft (CH2)n-NH-(CH2)n-C〇-N[(CrCO-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CHOn-CO-NH-[(OCO-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-OCG-CO-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 2〇 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2 ' 211 200946507 (CH2)B-NH-CCCH^-CO-NH-KOCO-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-N[(OG)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-C0-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H、（CH2)n-S(0)B-R18、S(0)»-R12、 /S-N=〇 S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 A、S〇2-NH-C〇-R12、 S〇2-NHR12、SOrNKCrCO-烷基]2、SFs、C00H、C〇-NH2、 (CH2)q_CN、（CH2)n-C0-NH-CN、（CH2)n-C0-NH_派咬-1-基、❹ (CH2)n-C〇-NH-S〇2-NHR12、（CH2)„-C0-NH-S〇2-R18、 (CH2)n-CH0、（CH2)n-C(=NH)NH2、（CH〇n-C(=NH)-NH0H、 (CHOn-C^NHMNH-CKOCO-烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、 (CH2)n-C(=NH)0[(Cl-C6)-烧基]’ 其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜o 芳基可經鹵素、CN、CF3、（Ci-Ce)-烷基、（C3-C6)-環烷基、〇-(C〖-C6)-烷基、0CF3、OH、SH、SCOV^CrCO-烷基、 S〇2-NH2、NR12R13、NH-OHCG-a)-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、（CHA-CO-OCCi-CO-烷基、（CHA-OKCi-Ce)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； F、Π、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-〇-RU、 212 200946507 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)n-NH2、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-Rl 卜（CH2)n-NH-R13、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-NR12R13、 (CH2)n-NR12-C〇-N(R12)2 ' (CH2)„-NH-C(=NH)-R16 ' 5 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 、（CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12 、 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 、 O (CHzX-NH-CClWn-CO-NH-KCrCs)-烷基]、 (CHOn-NIKCHOn-CO-NIXCi-C8)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C〇-NH-[(C3-C8)-環烷基]、S(0)m-R12、 ίο ςη D )~N=<P S〇2-R16、S〇2-N=CHN(CH3)2、〜、S〇2-NHR12、 SOtNKCrG)-烷基]2、SF5、C00H、C0NH2、（CH2)q-CN、 (CH2)n-CH0 ' (CH2)„-C(=NH)NH0H ' (CH2)„-C(=NH)(R16) > Q CCH2)„-C(=NR13)NHR12 > (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 > (CHOn-CbNIOOKG-G)-烷基]，其中該烷基和環烷基可經 15 卜氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、 (c】~c6)-烷基、（G-α)-環烷基、O-CG-CO-烷基、0CF3、SH、 WOKG-Ce)-烷基、S〇2-NH2、NR12R13、NH-CO-KCrCO-燒基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CHOn-CO-OCCrCe)-烷基、（CH2)n-C0-(OC6)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 213 20 200946507 其中至少一個R6、R7、R8、R9及R10基係定義為T-雙環雜環-U-R40、Τ-芳基-U-R40或Τ-雜芳基-U-R40 ; 其中四對基團R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9 和 R10 之一各自可共同形成-CH2-CH2-CH2-或 5 -CH2-CH2-CH2-CH2-基團，其中至高二個-CH2-基團可經-0- 取代，且其中該-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經 F、（CrCe)-炫基或=0取代； T 為 NR17 、 0 、 s(0)n 、 C(Q1Q2) 、 CO 、 NR23-C0-NR24 、 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、NR23-C(=NR13)-NR24、 i〇 NR23-C(=NR22)-NR24 、 C0-NR23-CR22R23 、 NR23-S〇2-CR22R24 、 CR22R24-S〇2-NR23 、 CR22R23-NR23-S〇2 、 S〇2-CR22R23-NR23 、 S〇2-NR23-CR22R23- ' CR23R24-CR23R24-CR23R24 ； ϋ 為一個鍵（CH2)n-C(QlQ2)、（CH2)n-0、（MCrC6)-烷基、 15 (CH2)n~S(0)»、SCOVCCrCO-烷基、（CH2)n-NR23、烷基； R40為雜環、雙環雜環或三環雜環，其中該雜環基、雙環雜環基或三環雜環基可經鹵素、CN、 cf3、（c^a)-烷基、（c3-c6)-環烷基、o-cg-d)-烷基、ocf3、 20 0H、SH、SCOVCCi-Ce)-烷基、SWVCG-Ce)-環烷基、 S〇2-NH2、S(M、S(0)m-Rl8、NR12R13、NH-C0-[(Ci-C6)-烷基]、NH-C0-(CH2)n、芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CH2)n-c〇-0(Ci-Ce)-烧基、（CH2)n-CO-(Ci-C6)-院基、 (CH2)rC(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 或 214 200946507 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12Rl3 取代，其中R40為未經取代或經取代環糖環糖酸；或未經取代或經取代 Q1和Q2各自獨立地為H、（Cl_c〇—烷基、f、⑽ 0-C0-R12、NH2、NHR12、NHR13、NHC0R12，具有3至6個或Q1和Q2共同與其相鍵結之碳原子形成一碳原子之碳環； 10 15 ❹ 20 R11 為 Η、（G-W-烧基、（C2-U)-烯基、（C2_Ci〇)_块芙、 (C3-C8)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C8)-環烷基;|、（CH2)n—芳基、 (ClWn-CO-LiHOG)-烷基]、（CH2)n-C0-[0-(c3-C8)-環烷基]、（CHOn-CO-KG-C8)-烷基]、（CH2)n_c〇_[(C3_C8)_環烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（cH2)q-C〇-NH2、 (CHA-C00N、（CH2)n-P(0)(0H)[0-(Cl—C6)—烷基]、 (CH2)n-P(0)[0_(Cl—Ce)-院基]2、（CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P⑻（0-CH2-芳基）2、（CH2)n-P(〇)(〇H)2、 (CH2)n-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、（CH2)n-C0-NH-IXCrCs)-烷基]、（CHOn-CO-NIXCrCO-烷基]2、（CH2)n-C0-NH-[(C3-C8)-環烧基]、（C2-C1。）-烯基-C〇-〇[(Ci-Ce)-烧基]、（C2-C1。)-烯基-CONH2、（C2-C1Q)-烯基-C00H、（C2-Ci。）-炔基 -C0_0[(Ci_C6)-^基]、（C2-Ci。）-快基-CONH2、（C2-Ci。）-快基 -C00H、（CIWn-Ci^lCCCO-OCG-a)-烷基）]2、 (CH2)n-CR21(C0NH2)2、（CH2)n-CR21(C00H)2、 (CH2)n-CR21R22-C0-0[ (C1-C6)-烧基]、 (CH2)n-CR21R22-C0NH2 > (CH2)n-CR21R22-C0-NH-[(Ci-C8)- 215 200946507 烷基]、（OhX-CRZli^-CO-NKCrW-烷基]2、 (CH2)n-CR21R22-C00H、（CH2)n-C0-R16、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[ (Ci-W-烷基]、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0NH2、（CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C00H， 5 其中烷基、烯基、炔基和環烷基可經氟原子取代，且其中該方基或雜方基可經齒素、CM、（Ci_C6)-烧基、（C3-C6)-環烷基、(KCi-Ce)-烷基、SCOVCCrW-烷基、S〇2-NH2、C00H、 C0NH2、CO-OCCrCe)-烷基、OKCi-a)-烷基取代，及其中 A 0 該烷基可經氟原子取代； 10 R12 為 Η、（CrG)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-雜芳基，其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中该方基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci-C6)-烧基、 0-(C丨-c6)-烷基、s〇2-NH2、COON、C0NH2、C0-0(Ci-C6)-烷基、 co-（α-α)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 15 R13 為 Η、S〇2-[(Ci-C〇-烷基]、S〇2-[(C3-C8)-環烷基]、 S〇2-(CH2)n-芳基、s〇2-(CH2)n-雜芳基，其中該烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜〇芳基可經鹵素、CN、CF3、（G-CO-烷基、（C3-C6)-環烷基、〇-[(〇(：6)-烷基]、SCOVKCrW-烷基]、S〇2-NH2、CO〇H、 20 CONH2、CO-[〇(Ci-C6)-烧基]、CO-(C1-C6)-烧基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R15為（CrCs)-烷基，其中該烷基可經氟原子取代； R16為氮元-1-基、氮咀-1—基、3-羥基氮咀-1-基、哌啶-1-基、吡咯啶—1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉-N-基、哌呼 216 200946507 5 ❹ 10 15 ❹ 20 -1-基、4-[(Ci-C6)-烧基]11底σ井-1-基、嗟嗎嚇基、嗟嗎啉-1，1-二氧化-4-基、冊-（CH2)r-〇H、NH-CH(CH2〇H)2、 NH-C(CH2〇H)3、N[(Ci-C6)-烧基-0H]2、D-葡糖胺-N-基、N-曱基-D-葡糖胺-N-基、NH-[(Ci-C8)-烧基]-C0-0(Ci-C6)-燒基、NH-[(C丨-C8)-烷基]-COOH、NH-[(Ci-C8)-烷基]-C0NH2、 NKCrCe)-烷基][(G-CO-烷基]-C00H、NH-[C(H)(芳基 W-CO-OCG-G)-烷基、NH-[C(H)(芳基）]-C00H、 NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2 、 NH-[C(H)(雜芳基^-CO-OCCrCO-烷基，NH-[C(H)(雜芳基）]-C00H、 NH-[C(H)(雜芳基）]-C0NH2、NH-[(C3-C8)-環燒基]-CO-OCa-CO-烷基、NH-[(C3-C8)_ 環烷基]-C〇〇H、 NH-[(C3-C8)-環烷基]-C0NH2、NIKG-G)-烷基-〇H、 NH_[(Ci-C6)-烧基]-S〇2-(Ci-C6)_燒基、NH_[(Ci-C6)-烧基]-S〇3H、NH-KG-Ce)-烷基]-S〇2-NH2，其中該醇（OH)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（CrC6)-烷基、0-(&-CO-烷基、0H、S〇2~NH2、 C00H、CONH2、CO-O(Ci-Ce)-烧基、C0-(Ci-C6)-烧基取代； R17 為 R12、R13、（CH2)n-C0-[0-(G-α)-烷基]、 (CHOn-CO-KCi-Cs)-烷基]、（CH2)n-C0-[(G-C8)-環烷基]、 (CH2)n-C0-芳基、（CH2)n_c〇—雜芳基、（CH2)n_c〇〜NH2、 (CH2)q_C()()H’其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經函素、⑶、（G-α)-烷基、（c3-c6)-衣烧基 0 (C广C6)-烧基、S(〇)m-(Ci-C6)-炫基、S〇2~NH2、 COOH、C0NH2、co-COCCrCe)-烷基]、CO-CCrCO-烷基取代， 217 200946507 及其中該烷基可經氟原子取代； R18 為（(^2)11-01^251^26-0)-0((^-(:4)-烷基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2、（CH2)n-CR25R26-C00H ; R20 為 H、（Ci-G)-烷基、（c3_C8)_環烷基、芳基、[(Cl〜C6)— 5 烧基卜芳基、c〇-(Ci-c6)-烷基、c〇-(C3-C8)-環烷基、c〇- 芳基、SOKCrG)-燒基、s〇2-CF3、S〇2NH2 ; R21 為 Η、F、CF3、（G-Ce)-烷基、（c3-C8)-環烷基、〇H、〇-（c^co-烧基、〇-(c3_C8)_環烷基、0_(CH2)n_芳基、 (KcoMCra)-烷基、0-(C0)_(C3_C8)_ 環烷基、〇 10 0_(C0)-0—(Cl—Ce)-烷基、0-(C0)-0-(C3-C8)-環烷基、 NH-KCrCe)-烷基]-芳基、腦、nh_(Ci_c6)_ 烷基、 NH-(C0)-(Ci-Ce)-烧基； R22 為 H、CF3、（Ci-Ce)-烷基、芳基、[(Cl—Ce)_烷基]—芳基； R23、R24各自獨立地為H、（Ci_Ce)_烷基、（C3_Ce)環烷基、 15 [(Cl-C4)_烷基]-[(C3-C6)-環烷基]、芳基、[(G-CO-烷基]- 芳基，或 R23 和 R24 共同形成 _CH=CH_、.—I、m 〇或-CmCHr單元’其中一 CH2基團可經c=〇、CHF 或CF2取代且其中至高四個氫原子可經（Ci_C4)_烧基取代； 20 R25、R26各自獨立地為H、F、（CA)-烧基、芳基、[(C丨_c4)_ 烧基]-芳基，其中該芳基可經鹵素、⑶、GH、G_(C1_C4)_ 烷基取代，或R25和R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三至七員碳環，其中一礙原子可經0、、關、N[(Cl-C4)-烧基] 218 200946507 或C0取代；及其生理上可相容之鹽類。 3.如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中： 5 ❹ 10 15 ❹ 20 R、R’各自獨立地為Η、（CH2)n-芳基、（Ci-Ce)-烧基，其中 (Ci-C6)-烧基或芳基可經鹵素取代；或R和R’共同形成一個具有三至八個碳原子之環，其中一個碳原子可經0、S(0)m、NR13或NR15取代； m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2 ; ρ 為 1、2、3 ; q為卜2 ; r 為 2、3、4 ; A、D、E、G、L各自獨立地為C或N，其中，當其定義為n 時，則無對應的取代基Rl、R2、R3、R4、R5，或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5定義為S或〇時則其中五_員或六-員環可稠合至-(CH2)3-或-CH=CH-CH=CH-以形成雙環系； Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、CN、 CF3、（Ci-Cs)-烧基、（Ca-Cs)-環烧基、金剛烧—卜基、金剛烧-2-基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、〇cf3、、 NR13R15、S(0)m-R12、SO2-NH2、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 S〇2-NH-[(Cl-C8)-烧基]、S〇2-NH-[(C3~Cs)-環烧基]、 S〇2-NH-(CH2)n-芳基、S〇2-NH-(CH2)n-雜芳基、s〇2-n[(Ci-C8)-烧基]2、SO2-RI6、SFs、C0-0[(Ci-C8)-烧基]、c〇-〇[(c3-c6)- 219 200946507 環烷基]、C0-NH2、CO-NH-KCrCO-烷基]、C0-NKG-C小烷基]2、C0-NH-[(CrC6)-環烷基]、c〇NH)-0-[((n-C6〜燒基）]、C(=NH)-NH2、C(=NH)-R16、C(=NR13)-NR12R13、 (CH2)n_C(=NS〇2-R12)NH2、C0-R16、C00H、CO-(G-CO-烷基、 C0-(C3-C6)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(0H)-芳基、 CH(0H)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、CF卜雜芳基、CH2-0H、CH2-CN、CH2-〇-Rl2、012-0-(0^-0)011， 10 15 20 其中該烷基、環烷基可經氟原子取代’且其中該芳基或雜芳基可經齒素、CN、（C1-C4)-烷基、（G-Ce)-環烷基、烷基、0CF3、0H、0_(CH2)n_芳基、（CH2)n—芳基、 S(〇)ro_(Cl~C4)—烧基、s〇2-隱、SH、NR12R13、NH-C0-[(Ci-d =]—、NH-C0-(CH2)n_芳基、（CH2)n—c_、⑽）n_c_、肋、R7、^ m -U-R40、T三、R10各自獨立地為RU、T-雙環雜環環或芳基或：或τ—雜芳基—U-_，其中雙環雜環，其中基可祠合至5—或6'員芳香或非芳香碳 5 -或61芳夕固^ CH2基團可經氧原子取代及其中該代，且其中^雙|^碳環可經^0或普C6)_燒基取個⑶或cdr可含有9至12個環成員及至高五取代，及其；】ί其獨立地可經N、_、〇、S(〇%或C=0 下列各基I或m㈣基或雙環轉可為未取代或經 RU、F、Cl R 夕代、PhCN'CKcHO—〇〜Ru、〇_r13、〇cf3、 200946507 5

10 ❹ 15 20 (CH2)n-NH-Rll、（CIWn-NIXCIWQ-CO-OCG-Ce)-烷基]2、 (CH2)-N[(CH2)q-C00H]2、（CH2)n-N[(CH2)q-C0NH2]2、 (CH2)n-NH-R13、（CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-R16、 (CH2)n-NR12-C0-NR12R13、（CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-KG-CO-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-N[(CrCO-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C〇-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CHOn-NH-CCCHsh-CO-OCG-Ce)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C〇-〇(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2 > (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH-KCrC6)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-N[(OCe)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-C0-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H、（CH2)-S(0)m-R18、S(0)n-R12、 ^S°N=<P S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 &、S〇2-NH-CO-R12、 221 200946507 S〇2-NHR12、SOrNKOCe)-烷基]2、SF5、C00H、C0-NH2、 (CH2X-CN、（CH2)n-C0-NH-哌啶-hS、（CH〇n-C0-NH-S〇2-NHR12、（CH2)n-CO-NH-S〇2-R18、（CH2)n-C(=NH)NH2、 (CH2)n-C(=NH)-NH0H ' (CH2)n-C(=NH)-[NH-〇-(Ci-C6)-^ 基]、（CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、 (CH2)n-C(=NH)0[(Cl_C6)-烧基]，其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜方基可經鹵素、CN、CF3、（Ci_C6)_燒基、（C3-C6)-環燒基、〇-(0-(：6)-烷基、0CF3、OH、SH、SCO'-CG-Ce)-烷基、 S〇2-NH2、NR12R13、NH-OHCCra)-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-CONH2、（CHOn-CO-OCG-Ce)-烷基、（CH2)n-C0-(Ci-Ce)-烧基取代，及其中該烧基可經氟原子取代； F、Π、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-0-RU、 (CH2)n-〇-(CH2)n-C〇-〇-(CH2)r-NH2、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-RU、（CH2)n-NH-R13、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-NR12R13、 (CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12 、 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0_NH_ [ (Cl-Ce)-烧基]、 (CHOn-NH-CCIWn-CO-NIXG-Cs)-烷基]2、S(0)n-R12、 222 200946507 S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH〇2、S〇2、職12、s〇2_n[(Ci_C8)_烧基]2、sf5、cooh、conh2、（ch2vcn、（CH2)n_CH0、 (CH2)n-C(:NH)NHOH、（CH2)n-C(=NH)(R16)、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12 、（CH2)n〜c(=NR12)NR12R13 、 5 (CH2)n_C(=NH)〇[(Cl—烧基]，其中該烧基和環烧基可經氟原子取代’且其中該芳基或雜芳基可經函素、⑶、❿、 (G-C4)-烷基、（Ca-a)-環烷基、0_(Ci_C4)烷基、〇CF3、SH、 ❹ S(0)m-(Cl-C4)-烷基、S〇2-NH2、NR12R13、NH-C0-[(Ci-C4)- 烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（cn2)n_C00H、⑽2)n—c⑽h2、 10 (CH2)n-C0_0(Cl_C4)_烧基、（CH2)n-C0_(C丨—c4)_烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代；其中至少一個R6、R7、R8、R9及Rio基係定義為τ—雙環雜環-U-R40、T-芳基-U-R40或T-雜芳基_U-R40 ; 其中四對基團R6和R7 ’或R7和R8，或R8和R9，或R9 15 和之一各自可共同形成-CH2-CH2-CH2-或 0 -dCHrCH2-CHr·基團，其中至高二個-ch2-基團可經-0- 取代’且其中該-CHrCHrCH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經 F ' (Ci-C8)-烧基或=0取代； T 為 NR17 、 0 、 S(0)B 、 C(Q1Q2) 、 CO 、 NR23-C0-NR24 、 2〇 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、NR23-C(二NR13)-NR24、 NR23-C(=NR22)-NR24 、 C0-NR23-CR22R23 、 NR23-S〇2-CR22R24 、 CR22R24-S〇2-NR23 、 CR22R23-NR23-S〇2 、 S〇2-CR22R23-NR23 、 S〇2-NR23-CR22R23- 、 CR23R24-CR23R24-CR23R24 ; 223 200946507 U 為一個鍵、（CH2)n-C(QiQ2)、（CH2)n~0、GKCrCe)-烷基、 (CH2)n-S(0)«i、S(〇V(Ci-C6)-烷基、（CH2)n-NR23、 Μ23-(α-(：6)-烷基； R40為雜環、雙環雜環或三環雜環， 10 15 20 其中該雜環基、雙環雜環基或三環雜環基可經鹵素、CN、 CF3、（C〗-c6)-烧基、（C3-C6)-環院基、O-CCrc6)-烧基、0CF3、 OH、SH、S(0)m-(Ci-C6)-烷基、S(0)m-(c3-c8)-環烷基、 S〇2-NH2、S〇3H、S(0)m-R18、NR12R13、随-CO-[(CrCO-烧基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2VCONH2、 (CH2)n-C〇-〇(Ci-C6)-烧基、（CH2)n-C0-(Ci-Ce)-燒基、 (CH2)n-C(=廳3)臓12、（CH2)n_c(=NS〇2__R12)NH^ (CH2)n-NRl2-C(=NR12)-NR12R13 > 或未經取代或經取代

其十R4〇為未經取代或經取代環糖環糖酸；志 01 ;，自獨立地為 H (Cl C6>院基、F、OR12、〇~C〇-R12, ❹ Q σ Q2共同與其相鍵i女碳原子之碳環；夾原子形成一具有3至6個 m為η、（c卜C8)_烧基、瓜 (CH2)- ^ ^ ^ CCH〇^t〇^_c _C3^6)^^^ ' (CH2)n-C〇、[〇__(C3_c〇_環烷基 6 1 基]、基]、(C吣I[㈣)—環 ^ (CH〇^ H ^ (_，)_[〇-(〇ρ /Η2)「_、 (CH2)n-Ρ(0)[ 、元土]、 (C!⑺烷基]2、（CH2)n_p⑼（〇| 芳 224 200946507 基）2、（CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、 (CHOn-CO-NH-KG-W-烷基]、（CHOn-CO-NKOCO-烷基]2、（CH2)n-C0-NH-[(C3-C6)~環烷基]、（c2-C6)-烯基 -C0-0[(Ci-C4)-烷基]、（C2-C6)-烯基—c〇NH2、（C2-C6)-烯基 5 -C00H、（C2-C6)-炔基-CO-OtXCrCd-烷基]、（C2-C6)-炔基 -CONH2、（C2-C6)-炔基-C00H、（CH2)n-CR21[(C0-0(G-C4)-烷基）]2、（CH2)n-CR21(C0NH2)2、（CH2)n-CR21(C00H)2、〇 (CH2)„-CR21R22-C0-0[(Ci-C4)- 烷基]、 (CH2)n-CR21R22-C0NH2 ' (CH2)n-CR21R22-C0-NH-[(Ci-C4)-i〇烷基]、（CH2)n-CR21R22-C0-NKCrCO-烷基]2、 (CH2)n-CR21R22-C00H 、（CH2)n-C0-R16 、 (CH2)„-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(C,-C8)-烷基]、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2、（CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C00H，其中該烷基、烯基、炔基及環烷基可經氟原子取代，且其 15 中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（CrCO-烷基、(KG-CO- ❿ 烧基、δ(0)"·Ά-CO-烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、 C0-(KCrC4)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； R12 為 Η、（(VG)-烷基、（C3-C〇-環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-雜芳基，其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且 20 其中5亥芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci-C4)-烧基、〇-(Ci'c4)-烷基、s〇2_NH2、C00H、c〇NH2、c〇_〇(Ci_a)烷基取代’及其中該烷基可經氟原子取代； R13 為 Η、S02〜[(Cl_C8)_烷基；]、s〇2-[(c3-C8)-環烷基]、 S〇2-(CH2)n-芳基、s〇2_(CH2)n—雜芳基， 225 200946507 其中δ亥烧基和環烧基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CF3、（Ci-C4)-烷基、0_[(Ci-C4)-烷基]、 S(0%-[(Ci-C6)-烷基]、S02-NH2、C00H、C0NH2、C0-[0(Ci~C4)〜烷基]取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 5 R15為（G-C6)-烷基，其中烷基可經氟原子取代； R16為氮元-1-基、氮π旦基、3-經基氮°旦-1-基、π底咬〜基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉-N-基、哌η井 -1-基、4-[(Ci-Ce)-烧基]略》井-1-基、塞嗎琳-1，1-二氧化 -4-基、NH-(CH2)r-0H、NH-CH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、❹ i〇 N[(C1-C4)-烧基-〇H]2、D-葡糖胺-N-基、N-曱基-D-葡糖胺 -N-基、NH-KOCO-烷基]-C00H、NH-[(Cr~C4)-燒基]-C0NH2、N[(Ci-CO-燒基][(Ci-C4)-烷基]-C00H、 NH-[C(H)(芳基）]-C0-0(Ci-C4)-燒基、NH-[C(H)(芳基）]-C00H、NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2、NH-[C(H)(雜芳 15 基 W-CO-OCG-CO-烷基、NH-[C(H)(雜芳基）]-c〇〇H、 NH-[C(H)(雜芳基）]-c〇NH2 、NH-[(C3-C6)~·環燒基]—C〇_〇(Ci-C4)-烧基、NH_[ (C3-C6)-環燒基]—c〇〇h、〇 NH-[(C3-C6)-環烷基]-conh2、νη-(〇(：4)·~ 烷基—0H、 NH_[(Cl-C4)-烧基]-S〇2-(Cl-C4)-烧基、烧 2〇基]-S03H、NH-[(Ci-C4)-燒基]-SO2-NH2，其中該醇（0H)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci_C4)_烧基、〇-(Ci-C4)_烧基、〇h、s〇2 νη C00H、C0NH2、OHXCi-CO-烷基取代； 2 R17 為 R12、R13、（CH2)n-C0_[0_(Ci~C6)~ 境茂] 226 200946507 5 ❹ 10 15 ❹ 20 (CH2)n-C0-[(C广C6)-烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)n-C0-NH2、（CH2)Q-C00H，其中該烷基和環烷基可經氟原子取代’且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、 (Ci-α)-烷基、（c3-c6)-環烷基、〇-(〇(%)-烷基、 SCOVCOCO-烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、CCHOCCrCO- 烷基]取代’及其中該烷基可經氟原子取代； R18 為（CH2)n-CR25R26_C0_0(Ci_C4)-烧基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2、（CH2)n-CR25R26-C00H ; R20 為 H、（CrCO-烷基、（C3-C6)-環烷基、芳基、[(G-C4)-烷基]-芳基、C0-(Ci-C4)-烷基、C0-(C3-C6)-環烷基、C0-芳基、S〇2-(Ci-C4)-烷基、S〇2-CF3、S〇2NH2 ; R21 為 Η、F、CF3、（OC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、〇H、 (KCrCO-烷基、〇-(c3-C6)-環烷基、〇-(CH2)n-芳基、 0-(COMG-CO-烷基、〇-(c〇)-(c3-C6)-環烷基、 CKCOX-CCrCO-烷基、〇-(c〇)-〇-(C3-C6)-環烷基、 NH-[(Ci-C4)-烷基]-芳基、NH2、NH-(OC4)-烷基、 NH-(C0)-(Ci-C4)-燒基； R22 為 H、CF3、（G-C4)-烷基、芳基、[(Ci-α)-烷基]-芳基； R23、R24各自獨立地為η、（G-C4)-烷基、（〇ω-環烷基、 [(Ci-CO-烷基]-[(c3-c6)-環烷基]、芳基、[(G-W-烷基]— 芳基，或 R23 和 R24 共同形成一ch=CH-、-CH2-CH2- > -CH2-CH2-CH2-或-Cm-Cm-Cm-CH2-單元，其中一 CH2基團可經〇0、CHF 或CF2取代且其中至高四個氫原子可經（Cl_C4)_烷基取代； 227 200946507 R25、R26各自獨立地為H、F、（Ci—C4)_烷基、芳基、[(Ci C4)_ 烷基]-芳基’其中該芳基可經鹵素、CN、〇H、^ 烷基取代， 5 10 15 20 或R25和R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三至七員石反裱，其中一碳原子可經〇、s(〇)m、NH、n[(Ci C4)_烷基或CO取代；及其生理上可相容之鹽類。 4.如申請專利範圍第1至3項中-或多項之式I化合物，复中： ’、◎ R、R’各自獨立地為H、芳基、（Cl_C4)_烷基，其中（Ci_C4)— 烧基或芳基可經齒素取代；或R及R’共同形成一個具有三至八個碳原子之環，其中— 個碳原子可經〇、S(0)m、NR13或NR15取代； m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2 ; Ρ 為 0、1、2、3 ; q 為 1、2 ; I*、 r 為 2、3 ; A D E、G、L各自獨立地為c或N,其中，當苴定義為M 時’則無對應的取代基^^郎/、^^ 或R2-D=E13或R4_G=L_R5定義為s或〇時則其令五員或六-員環可稠合至_ (⑶2)3—或_CH=CH_CH=CH_以形成雙環系； R1、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 H、F、C1、、！、⑶、 228 200946507 CF3、（Ci-ω-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)n-芳基、（CH2)p 雜芳基、0CF3、0-RH、NR13R15、S(0)n-R12、S〇2-NH2、 SOrNH-KG-G)-烷基]、S〇2-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 S〇2-NH-(CH2)n-芳基、S〇2-NH-(CH2)n-雜芳基、S〇2_N[ (Cl〜C8)~~ 烷基]2、S〇2-Rl6、SF5、C0-0[ (Ci-CO-烷基]、C0-0[ (C3、c6> 環烷基]、C0-NH2、CO-NH-KG-CO-烷基]、CO-N[(C卜c4)、烷基]2 、 C(=NH)-NH2 、 C(=NH)-R16 、 Ο 15 Ο 20 (CH2)n-C〇NS〇2-R12)NH2、C0-R16、C00H、CO-CC!-C4)-燒基、 C0-(C3-C6)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、 CH(OH)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、cfv 雜芳基、CH2-0H、CH2-CN、CH2-0-R12、CH2-〇-(CH2)q-C〇〇H，其中該烷基、環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（OC4)-烷基、（KG-CO-烷基、〇CF3、 0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-芳基 ν 々签，基、 S〇2-NH2、SH、NR12R13、NH-CO-KCrCO-烷基]、 ^H~C〇~(CH2)n—芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-c〇NH2、 CIUCG-OCC^)-烧基、（CH2)n鲁(Cl_C4)_燒基取其中該烷基可經氟原子取代； =i、Ri8、pR9、R1()各自獨立地為⑴、1"雙環雜環m 1多個cH或或6'員芳香_料碳環，其中員芳香或非M ! 氧原子取代及其中該5~或6- 且其中該雙‘，可經F、=G或^卜C6)$基取代，雜嶮可含有Θ至12個環成員及至高五個CH 229 200946507 或CH2基團各自獨立地可經^陬20、0、5(0)1»或00取代，及其中該芳基或雜芳基或雙環雜環可為未取代或經下列各基單-或多取代： Rll、F、Π、Br、I、CN、CF3、（CHA-O-RU、0-R13、0CF3、 5 (CH2)n-NH-Rl卜（CHOn-NlXCIWq-CO-OCCi-a)-烷基]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-C00H]2、（CH2)n-N[(CH2)q-C0NH2]2、 (CH2)n-NH-R13、（CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-CO-R16、 (CH2)n-NR12-C0-NR12R13、（CH2)n-NR12-CO-N(R12)2、 ίο (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-R16 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 、 (CHOn-NH-aiWn-CO-NH-KG-CO-烷基]、 (CHOn-NH-CCHA-CO-NKG-CO-烷基]2、 (CIWn-NH-CCCH^-CO-OCCrG)-烷基、 is (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH- [ (G-Ce)-烷基]、 2〇 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NKC!-C6)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H、（CH2)n-S(0)»-R18、S(0)ra-R12、 S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、S〇2-NH-C0-R12、S〇2-NHR12、 SOrNKC!-C6)-烷基]2、SFs、C00H、C〇-NH2、（CHA-CN、 (CH2)n-C〇-NH-哌啶-1-基、（CH2)„-CO-NH-S〇2-NHR12、 230 200946507 (CH2)n-CO-NH-S〇2-R18、（CH2)n-C(=NH)-NH0H、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C〇NS〇2-R12)NH2，其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜方基可經鹵素、CN、CF3、（Ci_C4)-烧基、（C3-C6)-環烧基、〇-(C丨-C4)-烷基、0CF3、OH、SH、S(0)m-(c丨-C4)-烷基、 S〇2-NH2、NR12R13、NH-CO-KCrCd-烷基]、NH-C0-(CH2)n- ® 芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-CONH2、（CHOn-CO-OCG-CO-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 10 r F、C卜 Br、I、CN、CF3、（CH2)n-0-RU、0-R13、0CF3、 (CH2)n-NH-RU、（CH2)n-NH-R13、（CH2)n-NH-S〇2-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)„-S〇2-R12、（CH2)„-NR12-C0-NR12R13、 (CH2)n-NR12-C0-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-KC!·^)-烷基]、SC0X-R12、 © S〇2-R16 ' S〇2-N=CH-N(CH3)2 ' SO2-NHRI2 ' S〇2-N[(Ci-C4)-^, 基]2、SFs、C00H、CONH2、（CH2)q-CN、（CH2)n-C(=NH)NH0H、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n_C(=NR13)NHR12，其中該烷基 2〇和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、CFs、（C1-C4)-烧基、0-(Ci-C4)-烧基、0CF3、SH、烷基、S〇2-NH2、NR12R13、NH-CCHCCrD)-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CHOn-OHKG-C4)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 231 200946507 其中至少一個R6、R7、R8、R9及R10基係定義為T-雙環雜環-U-R40、Τ-芳基-U-R40或Τ-雜芳基-U-R40 ; 其中四對基團R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9 和 R10 之一各自可共同形成-CH2-CH2-CH2-或 5 -CH2-CH2-CH2-CH2-基團，其中至高二個-CH2-基團可經_〇- 取代，且其中該-CHrCHrCH2-或-CHrCHrCHrCHr·基團可經 F、（CrCs)-烷基或=0取代； T 為 NR17 、 0 、 S(0)B 、 C(Q1Q2) 、 CO 、 NR23-C0-NR24 、 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、NR23-C〇NR13)-NR24、 ίο NR23-C(=NR22)-NR24 、 CO-NR23-CR22R23 、 NR23-S (h-CR22R24、CR22R24-S〇2-NR23、CR22R23-NR23-S〇2、 S〇2-CR22R23-NR23 、 S〇2-NR23-CR22R23- 、 CR23R24-CR23R24-CR23R24 ； U 為一個鍵、（CH2)n-C(QlQ2)、（CH2)n-〇、O-CCrCO-烷基、 15 (Cl^n-SCO)*、S(0)»-(Ci-C4)-烧基、（CH2)n-NR23、 NR23-(Ci_C4)-烧基； R40為雜環基、雙環雜環基或三環雜環基， Ο 其中該雜環基、雙環雜環基或三環雜環基鹵素、CN、CF3、 (G-CO-烷基、（C3-C6)-環烷基、〇—(Ci_C6)_烷基、〇CF3、〇H、 2〇 SH、Sd(Cl_C6)_烧基、S(0)m-(C3-C8)-環烧基、S〇2-NH2、 S〇3H、S(0)m-R18、NR12R13、NH-C〇-[(Cl—c6)_烧基]、 NH-C0-(CH2)n-^•基、（CH2)n-C00H、（cu2)n-C0NH2、 (CHOn-CO-OCG-W遭基、（cmcO-A-a)-烧基、 (CH2)n-C(-NR13)iiHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 或 232 200946507 (CH2)n-NRl2~c(=NR12)-NR12R13 > 其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代環糖酸； Q1及Q2各自獨立地為η、（Ci-C6)-燒基、ρ ; 5 或Q1和Q2共同與其相鍵結之碳原子形成一具有3至6個碳原子之碳環； R11 為 Η、（Ci-Cs)-烧基、（C3-Ce)-環烧基、（CH2)n-芳基、 © 烧基]、（CH2)n-CO-[〇-(C3-C6)-環烧基]、（CH2)n-C〇-[(Cl*~C6)-烧基]、（CH2)n-C0-[(C3-C6)-環烧 10 基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)q-C0-NH2、 (CH2)q-C00H、（CHA-PCOXOHMCKCra)-烷基]、 (CH2)n-P(〇)[〇_(C卜c4)-烷基]2、（CH2)n-P(〇)(〇-CH2-芳基 >、（CH-)n-P(〇)(〇H)2、（CH2)n-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、 (CH2)n-C〇-NH-[(Cl_C4)-烧基]、（CH2)n-C〇-N[(Cl-C4)_ 烧 15 基]2、（CH2)n~C〇-NH-[ (C3-C6)-環烧基]、（C2-C6)-稀基 0 -C0-0KG-C4)-烷基]、（C2-C6)-烯基-C0NH2、（C2-C6)-烯基 -C00H、（C2-Ce)-快基-C0-0[(Ci-C4)-烧基]、（C2-C6)-快基 -C0NH2、（C2-C6)-炔基-C00H、（CHOn-CI^lKCO-OCG-W-烷基）]2、（CH2)n-CR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(COOH)2、 20 (CH2)n-CR21R22-CO-OKCrCO-烷基]、（CH2)n-CR21 R22-C0NH2、（CHOn-CI^lI^Z-CO-NIHCCra)-烷基]、 (CH2)n-CR21R22-C0-N[ (Ci-C4)- 烷基]2 、 (CH2)n-CR21R22_C00H 、（CH2)n-C0-R16 、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(Ci-C8)-烧基]、（CH2)n-C0- 233 200946507 NH-C(CH3)2-C0NH2、（CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C00H，烷基、歸基、炔基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（C丨-C4)-烷基、0-（C丨-C4)-烷基、 SCOVCCrCO-烧基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、CO-OCCrCO、烧基取代’及其中該烷基可經氟原子取代； R12 為 Η、（G-CO-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-雜芳基，其中該烧基和環烧基可經敗原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（CrCO-烷基、

0一（Cl~C4)-烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、CO-OCCrCO-烷基 10 取代’及其中該烷基可經氟原子取代； R13 為 H、S〇2-[(Ci_C4)-烷基]、s〇2-[(C3-C6)-環烷基]、 S〇2-(CH2)n—芳基、S〇2-(CH2)n-雜芳基， 15 f中該燒基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經齒素、CN、CF3、（CrCO-烷基、0-[(Ci-C4)-烷基]、YO^'UCrCO^^shsOz-NHrCOOH'CONHrOHOCCrCO- 燒*基]取代’及其中該烷基可經氟原子取代； R15為（匕-α)-烷基，其中該烷基可經氟原子取代；

Rl6為氱元-1~基、氮咀-1-基、3-羥基氮咀-1-基、哌啶-1- 20 基、'各啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉-N-基、哌口井 -1-基、4-[(C卜C6)_烷基]哌畊―丨-基、噻嗎啉-丨、丨-二氧化一4—基、NH-(CH2)r-0H、NHCH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、 WCC^C4)-烷基_〇h]2、D_葡糖胺-N_基、N_曱基_D_葡糖胺一N-基、nh、[(Ci_C4)烷基]_c〇〇H、NH_[(Ci—C4)烷基]—C〇NH2、NKCrCO-烷基][(G-CO-烷基]-C00H、 234 200946507 5 Ο 10 15 ❹ 20 NH-[C(H)(芳基）]_c〇-0(〇C4)_ 烷基、NH-[C(H)(芳基）]-C00H、NH-[C(H)(芳基）]_C〇NH2、NH-[C(H)(雜芳基 W-CO-OCC^CO-烷基、NlHC(H)(雜芳基）]_c〇〇H、 NH-[C(H)(雜芳基）]—c〇NH2 、NH-[(C3-C6)-環烷基]-CO-OCG-CO-烷基、NH-[(C3_C6)_ 環烷基]-C00H、 NH-[(C3-C6)-環烷基]-C0NH2、NH-CCrCO-烷基-〇H、 NH_[(Ci_C4)-烧基]_S〇2-（Ci_C4)_ 烧基、NH-[(Ci_C4)-烧基]-S〇3H、NH-KG-C4)-烷基]-S〇2-NH2，其中該醇（OH)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（C1-C4)-烧基、〇-(Ci-C4)-烧基、〇H、SO2-NH2、 C00H、C0NH2、CO-OCCrCO-烷基取代； R17 為 R12、R13、（CH2)n_CO-[0-(Ci-C4)-烧基]、 (CH2)n-C0-[(CI-C4)-烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0- 雜芳基、（CH2)n-C0-NH2、（CH2)q_C00H，其中該烧基和環烧基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、 CN、（C1-C4)-烧基、（C3~C6)~•環烧基、〇-(Cl-C4)_烧基、 S(0)m-(Ci-C4)_烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、OHOCG-CO- 炫基]、C0-(Ci-C4)-烧基取代，及其中該燒基可經氟原子取代； R18 為（(^2)1^1^251^26-(:0-0((^-04)-烷基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2、（CH2)n-CR25R26-C00H ; R20 為 Η、（G-W-烷基、（C3-C6)-環烷基、芳基、[(GH 烧基]方基、C0_(Ci-C4)~院基、c〇-(C3_C6)-環烧基、c〇_ 芳基、S〇2_(〇C4)-烧基、s〇2-CF3、S〇2NH2 ; 235 200946507 R21 為 Η、F、CF3、（G-a)-烧基、（c3-C6)-環烷基、0H、 (HCi-co-烷基、〇~(C3_C6)_環烷基、0_(CH2)n_芳基、 (Kcomg-co-烷基、0_(C0)_(C3_C6)_ 環烷基、 0-(0))-0-(0(^)-烷基、0_(C0)_0_(C3_C6)_ 環烷基、 5 NH—[(Cl_C4)_ 烷基]-芳基、腦、NH-CCrCO-烷基、 NH-(CO)-(Ci-C4)-烧基； R22 為 H、CF3、（Ci-CO-烷基、芳基、[(g-G)-烷基]-芳基； R23、R24各自獨立地為H、（Cl_C4)_烷基、烷基、 [(G-C4)-烷基]-[(G-Ce)-環烷基]、芳基、[烷基]-〇 1G 芳基，或 R23 和 R24 共同形成-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2- 或-CH2-CH2-CH2~CH2-單元，其中一 CH2基團可經 c=0、CHF 或CF2取代且其中至高四個氫原子可經（Cl_C4)—烷基取代； R25、R26各自獨立地為H'F'CCi-CO-烷基、芳基、[(Crd 15 烷基卜芳基’其中該芳基可經鹵素、CN、OH、O-CG-CO- 烧基取代，或R25和R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三—至七—員Ο 碳環，其中一碳原子可經0、S(0)m、NH、N[(Ci-C4)-烷基] 或CO取代；〇π 及其生理上可相容之鹽類。 5. —種式la之化合物 236 200946507

U一R40 R8 la 其中 m 為 0、1、2 ;

10 ❹ 15 η 為 0、1、2 ; q 為 1、2 ; r 為 2、3 ; A D E、G、L各自獨立地為c或n，其本* 時，則無對應的取代基ri、m R5%义義為N 或㈣=E-R3或R4_G=L_R5定義為s或Q時則成—叫或侧— R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 H、F、C1、胩、丨、cn、 cf3、（CrG)-燒基、（c3-C8)-環烷基、（CH2)n一芳基、（CH2)n_ 雜芳基、0CF3、0-Rll、NR13R15、S(0)m-R12、S〇2-腦、 SOrNIHCG-G)-烷基]、s〇2-nh-[(c3-c8)-環烷基]、 S02-NH-(CH2)n-芳基、S〇2_NH-(CH2)n-雜芳基、 302-町（(：1-(：8)-烷基]2、302-们6、5卩5、〇)-0[((：1-(：8)-烷基]、 C0-0[(C3-C6)-環烷基]、C0-NH2、CO-NH-KG-α)-烷基]、 CO-NKG-CO-烷基]2、C(=NH)-NH2、C(=NH)-R16、 (CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2、C0-R16、C00H、OKCrCO-烷基、 C0-(C3-C6)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(0H)-芳基、 237 20 200946507 CH(OH)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、邙2 — 雜芳基、CH2-0H、CH2-CN、CH2-0-R12、CH2~〇^‘f、CFV 其中該烷基、環烷基可經氟原子取代，且其2:^卯，芳基可經鹵素、CN、（Ci-C4)-烷基、〇-(Cl-C4、）方土或雜 ⑽、叫芳基儀-芳基 S〇2-狐、SH、NR12R13、NH普[(c,_Ci)二、跡~(：0-（CH2)n-芳基、（CH2)n_c_、（凡土、 ΓΓΗ ^ rn aH〇n-c〇NH2、 (CH〇n-C0—0(c广c〇一烧基、（㈤n_c〇-(c 10 15 20 及其中該絲可域肝取代； &基取代’ ^’，、⑽各自獨立地為⑴、 Τ'芳基-U.或T一雜芳基—咖 ^^'請0、或雜芳基可辋入η々R… 雙％雜環或芳基或多個CH :;Η ΐ :貝咖非芳麵環，其中-U^CH2基團可經氣原子取代及。方香或非芳香碳環可經F、4 ^ 5—或6-貝中該雙環雜環可含有 ^ 、1 6烷基取代，且其基團各自獨立固環成員及至高五個CH或CH2 剛谷自獨立地可經n、NR2 υ χ ^Η2 c ^中該芳基或雜芳基或雙環可取代，及基單-或多取代：衣叮為未取代或經下列各 ll、F、Cl、Br、i、cN、CP / (CH〇n-NH-RH . (CH2)n-N[(cH )n'°'R11 ' 〇'R13 ' ' (咖乂，（CH2)「嶋]2、（c 2 q香〇(Cl_C6)-烧基]2、 (CH2)-NH-R13.(ch〇-N(Ri^ (CH2)n-NH-(CH2/s〇 R12 )2、（CH2)n-NH屬-R16、 (CH〇 _，（CH2)n—_-C0-R16、 238 200946507 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-[(G-CO-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-N[(G-CO-烷基]2、 5 (CHOn-NH-CCCH^-CO-OCG-G)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-H-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、〇 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2、 i〇 (CHA-NIKXCH^-CO-NH-IXCrCe)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-N[(Ci-Ce)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H、（CH2)n-S(0)m-R18、S(0%-R12、 SO2-RI6 ' S〇2-N=CH-N(CH3)2 ' S02-NH-C0-R12 ' SO2-NHRI2 ' SOz-NKOG)-烷基]2、SF5、C00H、C0-NH2、（CHA-CN、 15 (CH2)n-C0-NH-哌啶-卜基、（CH2)n-CO-NH-S〇2-NHR12、 q (CH2)n-CO-NH-S〇2-R18 > (CH2)n-C(=NH)-NH0H > (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C〇NR12)NR12R13、（CH2)„-C(=NS〇2-R12)NH2，其中該烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜 20 芳基可經i素、CN、CF3、（G-CO-烷基、（C3-C6)-環境基、 ο-(οα)-烷基、〇cf3、oh、sh、sco^-m-co-烷基、 S〇2-NH2、NR12R13、NH-CO-KCrCO-烷基]、NH-C0-(ch2) ' 芳基、（CH2)n-COON、（CH〇n-C0NH2、基取代’及其中該烷基可經氟原子取代； 239 200946507 F、Π、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-0-Rll、0-R13、〇CF3、 (CH2)n-NH-Rll ' (CH2)n-NH-R13 ' (CH2)n-NH-S〇2-R16 > (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12、（CH2)n-NR12-C0-NR12R13、 (CH2)n-NR12-C〇-N(R12)2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 5 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 、 (CH2)n-NH-(CHOn-CO-NH-KCrCO-烷基]、S(0)m-R12、 S〇2-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、S〇2-NHR12、SOrNKCi-CO-烷基]2、SF5、COOH、CONH2、（CH2)q-CN、（CH2)n-C(=NH)NHOH、❹ (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12 ’ 其中該烷基 ίο 及環烷基可經氟原子取代’且其中該芳基或雜芳基可經、鹵素、CN、CFs、（C1-C4)-炫基、〇-（CrC4)-烧基、OCF3、SH、 S(0)»-(CrC4)-烷基、S〇rNH2、NR12R13、NH-OHCCra)-烷基]、NH-C0-(CH2)B-芳基、（CH2)n-co〇H、（CH2)n-C0NH2、 (CH2)n-C0-0(Ci-C4)-烷基取代’及其中該烷基可經氟原子 15 取代；其中三對基團R7和R8 ’或肋和R9 ’或R9和R10之一各自可共同形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團’其中至高二個-CH2-基團可經一〇-取代，且其中該-CH2-CH2_CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可經F、（CrC8)-烷基或=0取代； 2〇 T 為 NR17、0、S(0%、C(Q1Q2)、C0、NR23-C0-NR24、 NR23-S〇2-NR24、S〇2-NR23-S〇2、NR23-C(=NR13)-NR24、 NR23-C(=NR22)-NR24 、 C0-NR23-CR22R23 、 NR23-S〇2-CR22R24 、 CR22R24-S〇2-NR23 、 CR22R23-NR23-S〇2 、 S〇2-CR22R23-NR23 、 240 200946507 S〇2-NR23-CR22R23- > CR23R24-CR23R24-CR23R24 ; U 為一個鍵、（CH2)n-C(QlQ2)、（CHOn-0、〇-(匕-(：4)-烷基、 (CH2)n-S(0%、S(0)ra-(Cl-C4)_烷基、（CH2)n__NR23、 NR23-(Ci-C4)-烧基； 5 R4〇為雜環、雙環雜環或三環雜環，其中該雜環、雙環雜，及三環雜環可經鹵素、CN、m、（Ci_C6)_烷基、（(>C6)_ 環燒基、（KG-c6)-烧基、〇cf3、OH、SH、SCOVCCrCO-❹ 烧基、S(〇)m(C3_C8)_環烷基、SO2-NH2、SOsH、S(0)ra-R18、 NR12R13、NH-CO-KG-G)-烷基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、 i〇 (CH2)n—C_、（CH2)„-C0NH2、（CHLOCCi-W-烷基、 (ClWn-CO-m-Ce)-烷基、（CH2)n-C(=NR13)PiHR12、 (CH2)n~C(=NS〇2-R12)NH2 或（CH2)n-NR12-C〇NR12)_NR12R13 取代，其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代 15 環糖酸；. ❹ Q1和Q2各自獨立地為Η、（G-CO-烷基、F，或Q1和Q2共同與其相鍵結之碳原子形成一具有3至6個碳原子之碳環；為 Η、（Cl-C8)_ 烧基、（C3-Ce)-環烧基、（CH2)n-芳基、 20 (CHA—co—COKCra)-烷基]、（CH2)n-C0-[0-(C3-C6)-環烷土] (CH2)n~C〇-[ (Cl-Ce)-烧基]、（CH2)n-C0-[ (C3-C6)-環烧基]、（CH2)n〜c〇-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（cH2)rC0-NH2、 (CH2)q~C〇〇H、（CH2)n_p(〇)(〇H)[〇_(c广C4)烷基]、 (CH2)n~P(0)[〇-(n-C4)-烷基]2、（CH2)n-P(〇)(0-CH2-芳 241 200946507 基）2、（CH2)n-P(〇)(〇H)2、（CH2)n-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、 (CHA-CO-NH-IXCrCO-烷基]、（CHOn-CO-NKCrCO-烷基]2、（CH2)n-C0-NH-[(C3-Ce)-環烧基]、（c2-Ce)-浠基 _C〇-〇[(Cl-C4)_ 烧基]、（C2_C6)-稀基-CONH2、（C2-C6)-稀基 5 -C00H、（C2_Ce)_炔基-C0-0[(Ci-C4)-烧基]、（C2-C6)-炔基 -C0NH2、（C2-C6)-炔基-C00H、（CH2)n-□^[(CO-OCG-D)-烷基）]2、（CH2)n-CR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(C00H)2、 (CH2)n-CR21R22-C0-0[ (C1-C4)- 烷基]、 (CH2)n-CR21R22-C0NH2 ' (CH2)n-CR21R22-C0-NH-[(Ci-C4)-10 烷基]、（CH2)n-CR21R22-C0-N[(C丨-CO-烷基]2 、 (CH2)n-CR21R22-C00H 、 (CH2)n-CO-R16 、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(C,-C8)-烷基]、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2、（CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C00H、其中該燒基、烯基、炔基及環烷基可經氟原子取代，且該 15 芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（CrCO-烷基、CKCrCd-烷基、S(0)B1~(Cl~C4)-烷基、S02-NH2、C00H、C0NH2、C0-0(C1-C4)-烷基取代，及其中該烷基可經氟原子取代； ^ 為 H、（Cl~C4)-烧基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、 2〇其 ^芳基’其中該院基或環炫基可經氟原子取代，且二、。亥芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（Ci C4)烷基、 CCi-c^-:¾ 況基、S〇2-NH2、C00H、COM2、CO-OCC!-C4)-烷基 5 1及其中該燒基可經氟原子取代； , 燒基]、s〇2-[(C3-C6)-環烷基]、 n2)n 方基、S〇2-(CH2)n-雜芳基， 242 200946507 其中該烧基及環貌基可經氟原子取代’且其中該芳基或雜芳基可經自素、CN、CF3、（C1-C4)-烷基、0-[ (C1-C4)-烷基]、 S(0)m-[(C1-C6)-烷基]、SOz-NkCOOH'CONHrOHOCCrCO、烷基]取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 5 R15為（G-C6)-烷基，其中該烷基可經氟原子取代； R16為氮元-1-基、氮u旦-1—基、3-經基氮0且-I-基、旅咬~~ 1 -基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇1-1-基、嗎啉基、0辰 $ °井_丨_基、4-[(Ci-C6)-烧基]旅°井-1-基、喧嗎琳-1，1-二氧化-4-基、NH-(CH2)r-OH、NH-CH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、 10 N[(C1-C4)-院基-〇h]2、D-葡糖胺-N-基、N-曱基-D-葡糖胺 -N-基、NH-[(C丨-C4)-烷基]-C00H、NH-[(Ci-C4)-燒基]-C0NH2、NKCrW-烷基][(OW-烷基]-C00H、 NH-[C(H)(芳基 W-co-OCCrCO-烷基、NH-[C(H)(芳基）]-C00H、NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2、NH-[C(H)(雜芳 i5 基 W-co-ckg-co-烷基、NH-[C(H)(雜芳基）]—C00H、泛 NH-[C(H)(雜芳基）]-C0NH2 、NH-UG-C6)-環烷基]—C0-0(Ci-C4)-燒基、nH-[(C3-C6)-環燒基]_c〇〇h、 NH-[(C3-C6)-環烷基]-C〇NH2、NH-W-CO-燒基 _〇H、 NH-[(C1-C4)-烧基]-S〇2-(Ci-C4)-院基、 20 基]-S〇3H、NH-[(C丨-C4)-烷基]-S〇2-NH2， ^ 其中該醇（OH)功能基可經p取代且其中該芳基或雜芳其可經鹵素、CN、（G-CO-烷基、（KOC4)-烷基、0H、S(V_N1、 C00H、CONfL·、CO-OCG-CO-烷基取代； 2 2、 R17 為 R12、R13、（CH2)n-C0-[0-(C卜c4)-烷基]、 243 200946507 (CHOn-CO-KG-CO-烷基]、（CH2)n-C0-芳基、（CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)n-C0-NH2、（CH〇q-COON，其中該烷基及環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、 (Cl_C4)-烧基、（C3-C6)-環烧基、〇-(Cl_C4)- 炫基、 5 8(0).-(0-04)-烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、CCKOCCrCO- 烧基]、C0-(Ci-C4)-烧基取代，及其中該烧基可經氣原子取代； R18 為（CH2)n-CR25R26-C0-0(Ci-C4)-烷基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2 ' (CH2)n-CR25R26-C00H ； 10 R20 為 Η、（Ci-C4)-烧基、（C3-C6)-環烧基、芳基、[(Ci_C4)- 烧基]-芳基、C0-(Ci_C4)-烧基、C0_(C3-C6)-環烧基、C〇-芳基、SOrCCrc4)-烷基、S〇2-CF3、S〇2NH2 ; R21 為 Η、F、CF3、（CrCO-烷基、（C3-C6)-環烷基、OH、 0-(Cl_C4)_ 炫基、0-(C3-C6)-環烧基、0-(CH2)n-芳基、 15 0-(C0)_(Ci_C4)_ 烧基、0_(C0)-(C3_C6)_ 環烧基、 0-(C0)-0-(G-C4)-烷基、0-(C0)-0-(C3-C6)-環烷基、 NH-KG-CO-烷基]-芳基、NH2、NH-(G-CO-烷基、 NH-(C0)-(Ci-C4)_ 烧基， R22 為 H、CF3、（Ci-CO-烷基、芳基、[(G-G)-烷基]-芳基； 2〇 R23、R24各自獨立地為Η、（Ci-C4)_烧基、（C3-C6)-環烧基、 [(C1-C4)-烧基]-[(C3-C6)-環炫基]、芳基、[(C1-C4)-烧基]-芳基或 R23 和 R24 共同形成一 -CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-單元其中一 CH2基團可經〇〇、CHF或 244 200946507 CF2取代且其中至高四個氫原子可經（Cl—ο)—烷基取代； R25、R26各自獨立地為HKCrCO-烷基、芳基、[(c卜烷基]-芳基，其中該芳基可經鹵素、CN、〇H、— • 烷基取代， 4 5 或R25及R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三〜至七—員碳環，其中一碳原子可經〇、S(〇)n、NH、N[(Cl_C4)—烷基或co取代； 70 土〇及其生理上可相容之鹽類。 6.如申請專利範圍第5項之式ia化合物，其中 ίο m 為〇、1、2 ; η 為 0、1、2 ; q 為 1、2 ; r 為 2、3 ; 八、1)4、〇、1^各自為（：； 15 R1、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、CN、 ❾ CF3、（G-CO-烷基、（CH2)n-芳基、〇CF3、OH、〇-((^(：4)-烷基、NIKsOO-KCrQ)-烷基]、SCOVCG-CO-燒基）Γ S〇2-R16、S〇2-NH2、S02-NH-KG-C4)-烷基]、S〇2，-(iH2)n- 芳基、SOrNKG-CO-烷基]2、SF5、CO-OIXC!·^)-燒基]、 20 C〇〇H、C0~(Ci-C4)-烷基，其中該烷基可經氟原子取代； R7、即、R9、R10 各自為 Η、F ; Τ 為 ΝΗ、NH-C0-NH ; U 為一個鍵、_(ch2)-、; R40為雜環、雙環雜環或三環雜環， 245 200946507 其中該雜環基、雙環雜環基或三環雜環基可經鹵素、CN、 CF3、（ChCe)-烷基、（c3-c6)-環烷基、O-CCrW-烷基、ocf3、 OH、SH、SCOKG-c6)-烷基、s(0)f (Cs-ω-環烷基、 S〇2-NH2、s〇3H、S(0)m-R18、NR12R13、NH-OHCCrCO-烷 5 基]、NH-C0-(CH2)n-芳基、（CH2)n-C00H、（CH2)n-C0NH2、 (CHOn-CO-OCCra)-烷基、（CHOn-CCKCrW-烷基、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)·或 (CH2)n-NRl2-C(=NR12)-NR12R13 > 其中R4〇為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代 10 環糖酸； R12 為 Η、（c!-C4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-雜芳基，其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（G-CO-烷基、 0-(Cl—匕）-烷基、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、C0-0(Ci-C4)-烷基 15 取代’及其中該烷基可經氟原子取代；； R13 為 Η、SOz-IXCrCO-烷基]、S〇2-[(C3-C6)〜環烷基]、 S〇2-(CH2)n-芳基， S〇2-(CH2)n-雜芳基，其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜 20 芳基可經齒素、CN、CF3、（G-C4)-烷基、〇-[(Ci-CO-烷基]、 S(0)„>-[ (G-C〇-烷基]、S〇2-NH2、C00H、C0NH2、(：〇-[〇(匕-(：4)〜烷基]取代’及其中該烷基可經氟原子取代； R16為氮元-1-基、氮吸-1-基、3-羥基氮哩-l-基、°辰。定〜1〜基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉-N-基、哌〇井 246 200946507 +基、4-[(Cl-C6)-炫基]呢畊+基、嗟嗎琳」、卜二氧化-4-基、mKCH2)r-0H、.CH(C臓)2、NH C(CH2〇H)3、 NKCrW-烷基—〇H]2、D-葡糠胺_N_基、N、曱基+葡糖胺 -N-基、NH-KG-W-境基]_c〇〇H、烷基]-com、N[(Cl-C4)i 基][(Ci_C4)_ 燒基]__、 NIHC⑻（芳基）]-CCHKc,、^ 烧基、nh_[c⑻（芳 Ο 15 20 基）π：_、ΝΗ-[⑽（芳基）]_C()NH2、NH_[c(H)(雜芳基）]-C0-0(Cl-C4)-烷基、NH—[C⑻（雜芳基）]_c〇〇H、 NH-[C(H)(雜芳基）]、c〇NH2、則知分環燒基]-co-o(Cl-c4)-烧基、NIH(C3_C6)_環烷基]_c〇〇h、 NH-[(C3-C6)-環烧基]-C〇nh2、NH_(Cl_c〇—烧 MH-[(Cl-W-烧基]-S〇2_(Cl〜C4) 一烧基、Nih(c^H 烧基]-S〇3H、NH-[(C丨-C4)-烷基；|、s〇2_NH2，兀其中該醇_功能基可經咪代且其中該芳經鹵素、CN、(CrW-烷基、0〜(Ci_C4)一烷基、〇 :" cooh、conh2、co-ocg-co-烷基； 2 R18 為(CH2)„-CR25R26-C0-0(C,-C4)- ^ 基、 (CH2)n-CR25R26-C0-NH2 ' (CH2)n-CR25R26-C00H ; R25、R26各自獨立地為h、F、（OC4)-烷基、芳基、[(Ci C4)_ 烷基]-芳基，其中該芳基可經鹵素、CN、0H、吒烷基取代， 1 4 _ 或R25及R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三〜至七員碳環，其中一碳原子可經〇、S(〇)n、NH、NUC^CO、烧美] 或C0取代；儿土 247 200946507 及其生理上可相容之鹽類。 7.=:範圍第6項之式“合物，其中 5 10 15 20 η為0、1、2 ; q為1、2 ; r為2、3 ; ❹ Rl、R2、R3、R4、R5各自獨立油 ⑽食4)-烧基、(CH〇蜀芳 Α ^ ΝΗ~(δ〇2)-[(^4)^ί ' q〇CF3 ' 〇H ' S〇2-R16^S〇2-NH^S〇2-NH"rrc ' S(0)-(C-W-^ ^ ) ' 芳基、s〇2-N[(Cl-C4)戈義=4)戈基]、sm-(㈤n-C00H、〇KCl-C4)i基，烧基]、 R7、R8、R9、Ri〇各為H ; δΛ、元土可經敦原子取代’ Τ 為 NH; J u為一個鍵、_(ch2)~ ; R40為雜環、雙環雜環或三環雜環，二中，雜環基、雙獅縣或三環雜縣可㈣素、⑶、 3 Cl、Ce)~烷基、（Cr_C6)-環烷基、(^(G-G)-烷基、0CF3、〇H、SH、s(〇)ra-(Ci-G)-烷基、SOXg-W-環烷基、 S〇2-NH2、S〇3H、S(0)m-R18、NR12R13、NH-CO-KCrW-烷基]、NH~C0-(CH2)„-芳基、（CHOrCOOH、（CHA-CONH2、 (CH2)n~C〇-〇(Cl-C6)-烧基、（CH2)n-C0-(Cl-Ce)-烧基、 (CH2)n~c(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 或 248 200946507 (CH2)n-NR12~C(=NR12)-NR12R13 > 其中R40為未經取代或經取代環糖，或未經取代或經取代環糖酸； • R12 為 Η、（c!-C4)-烧基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n_芳基、 5 (CH2)"-雜芳基其中該烷基或環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（OC4)-烷基、0_(Cl~C4)〜烷基、S〇2-NH2、c〇〇H、C0NH2、C0-0(Ci-C4)-烷基取代’及〇其中該烷基可經氟原子取代； R13 為 Η、S〇2-[(〇(：4)-烷基]、S〇2-[(C3-C6)_環烷基]、 ίο S〇2-(CH2)n-芳基、s〇2-(CH2)n-雜芳基，其中該烷基和環烷基可經氟原子取代，且其中該芳基或雜芳基可經i素、CN、CF3、（G-CO-烷基、0-[ (G-CO-烷基]、 5(0)»1-[((：1-(：6)-烷基]、3〇2-仙2、（：0011、（：0腿2、0)-[0((：1-〇4)、烷基]取代，及其中該烷基可經氟原子取代； 15 们6為氮元~1-基、氣α旦-1-基、3-經基氮°旦-1-基、旅咬-1、 ◎ 基、吡咯啶-1-基、3-吡洛啶醇-1-基、嗎琳-Ν-基、哌。井 -1-基、4-[(C丨-C6)-烷基]哌畊-1-基、噻嗎啉-1，1-二氧化 -4-基、NH-(CH2)r-0H、NH-CH(CH2〇H)2、NH-C(CH2〇H)3、 N[(Ci-C4)-燒基-〇h]2、D-葡糖胺-N-基、N-甲基-D-葡糖胺 2〇 -N-基、NH-UCrCO-烷基]-C00H、NIHCCrW-燒基]-CONH2、n[(Ci-C4)-院基][(Ci-C4)-燒基]-C00H、 NH-[C(H)(芳基）]-C0-0(Ci-C4)-烷基、NH-[C(H)(芳基）]-C00H、NH-[C(H)(芳基）]-C0NH2、NH-[C(H)(雜芳基）]-C〇-〇(Ci-C4)-烧基、NH-[C(H)(雜芳基）]_c〇〇h、 249 200946507 NH-[C(H)(雜芳基）]-C0NH2 、NH-[(C3-C6)-環烷基]-C0_0(Ci_C4)-烧基、NH-[(C3-C6)-環烧基]-C00H、 NH-[(C3-C6)-環烷基]-C0NH2、NiKCrCO-烷基-OH、 NH-[(Ci-C4)_ 烧基]-SO2-(Ci-C4)-燒基、NH_[(Ci-C4)-院 5 基]-SO 3H、NH-KCrCO-烷基]-S〇2-NH2，其中該醇（OH)功能基可經F取代且其中該芳基或雜芳基可經鹵素、CN、（C1-C4)-炫基、〇-(Ci-C4)-烧基、OH、SO2-NH2、 C00H、C0NH2、CO-OCCrCO-烷基取代； R18 為（ClWn-CI^Si^G-CO-OCCrCO-烷基、 ίο (CH2)n-CR25R26-C0-NH2、（CH2)n-CR25R26-C00H ; R25、R26各自獨立地為H'FJG-CO-烷基、芳基、[(C丨-C4)-烧基]_芳基，其中該芳基可經鹵素、CN、OH、〇-(Ci-C4)-燒基取代，或R25及R26基與其相鍵結的碳原子共同形成三-至七-員 15 碳環，其中·—碳原子可經0、S(0)m、NH、N[ (Ci_C6)-烧基] 或C0取代；及其生理上可相容之鹽類。 8.如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物，係用作醫藥品。 20 9. 一種醫藥品，係包含如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物。 10. —種醫藥品，係包含如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物及至少一種另外的活性成份。 11. 如申請專利範圍第8項之醫藥品，其係包含一或多種抗 250 200946507 〇 10 15 Ο 20 糖尿病劑、活性降血糖成份、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、卯从7促進劑、pPARa促進劑、即腫 α/r促進劑、PPAR5促進劑、纖維酸、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合膽酸吸附劑、L此受體引發劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑= 劑、ATP檸檬酸裂解酶、鮫鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白拮抗劑、HM74A受體促進劑、脂肪酶抑制劑、磺醯尿素、^ 胍類、美格替奈、噻唑啶二酮、α_葡萄糖苷酶抑制劑、作用在点細胞之ΑΤΡ—依賴鉀離通道的活性成份、肝醣磷酸酶抑制劑、升糖素受體拮抗劑、葡萄糖激酶活化劑、糖質新生抑制劑、果糖_丨，6_二磷酸酶抑制劑、葡萄二轉運體4 5周節劑、楚胺醢胺_果糖填酸蕴胺基轉移酶、二肽醯肽酶iv抑制劑、llig_羥基類固醇去氫酶4抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、鈉依賴葡萄糖轉運體1或2調節劑、GPR40調節劑、激素敏感脂肪酶抑制劑、乙醯-CoA羧化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、肝醣合成酶激酶-3万抑制劑、蛋白質激酶c石抑制劑、内皮素A受體拮抗劑HappaB激酶抑制劑、糖皮質激素受體調節劑、CART促進劑、Νργ拮抗劑、MC4促進劑胃食慾素拮抗劑、H3拮抗劑、TNF促進劑、CRF拮抗劑、crf BP拮抗劑、尿皮質素促進劑、石3促進劑、CM受體拮抗劑、MSH(促黑色素細胞激素）促進劑、MCH拮抗劑、促進劑、血清素再吸收抑制劑、混合致血清素及致正腎上腺素化合物、5HT調節劑、鈴蟾肽（bombesin)促進劑、 251 200946507 甘丙肽（galanin)拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH促進劑、去偶合蛋白2或3調節劑、瘦體素促進劑、DA促進劑（漠麥角隱亭（bromocriptine)或多普辛 (Doprexin))、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR 5 調節劑、TR-召促進劑或安非他命，作為另一種活性成份、。 12. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用途，係用於製造供治療代謝症候群之醫藥品。 13. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用 ίο 途，係用於製造供治療糖尿病之醫藥品。 14. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用途，係用於製造供治療肥胖症之醫藥品。 15. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用途，係用於製造供減重之醫藥品。 is 16.如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用途，係用於製造供治療尼古丁依賴之醫藥品。 17. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用途，係用於製造供治療酒精依賴之醫藥品。 18. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用 2〇途，係用於製造供治療CNS病症之醫藥品。 19. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用途，係用於製造供治療精神分裂症之醫藥品。 20. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物之用途，係用於製造供治療阿茲海默症之醫藥品。 252 200946507 21. —種用於製造包含如申請專利範圍第1至7項中一或多項化合物之醫藥品之方法，其包含將活性成份與醫藥上適合的載劑混合並將此混合物形成適合給藥之形式。

253 200946507 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 ❹五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

I