TW200930359A - Soluble epoxide hydrolase inhibitors - Google Patents

Description

200930359 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關醫藥化學之領域。本發明提供抑制可溶性環 氧化物水解酶（sEH)之酿胺、硫代醯胺、腺及硫腺化合 物，含該等化合物之醫藥組合物、製備化合物及調配物之 方法及以該等化合物及組合物治療患者之方法。該等化合 物、組合物及方法可用於治療各式各樣之截中介疾病: 包括高血壓、心i管、發炎、代謝症候群及糖尿病相關疾 【先前技術】 花生四烯酸級聯係為無處不在之脂質訊息傳遞級聯，其 中花生四烯酸係因應各式各樣之胞外及/或胞内訊息而自 細胞質膜脂質儲存部位釋出。所釋出之花生四烯酸隨後可 作為各式各樣之氧化酶的受質，該等酶將花生四烯酸轉化 成在發炎及其他疾病狀況扮演關鍵角色之訊息傳遞脂質。 4成該等月a質之路徑的破壞對許多用於治療多種發炎病症 之市售藥物仍為重要之策略。例如，非類固醇消炎藥物 (NSAID)藉由抑制環氧合酶（c〇xl及c〇X2)來破壞花生四 稀駄轉化成前列腺素。新的氣喘藥物，諸如singulairtm， 藉由抑制脂肪氧合酶（LOX)來破壞花生四烯酸轉化成白三 烯素。 特定細胞色素p450_依賴酶將花生四烯酸轉化成一系列 已知為環氧二十碳三稀酸（EET)之環氧化物衍生物。此等 EET在血官内皮（構成動脈及血管床之細胞）、腎臟及肺中 134258.doc 200930359 特別普遍。與前列腺素及白三烯素路徑之許多末端產物相 對地，EET具有各式各樣之消炎及抗高血壓性質且已知係 為強效之血管擴張劑及血管通透性介體。 雖然EET於體内具有極強效果，但EET之環氧化物部分 迅速被稱為可溶性環氧化物水解酶（sEH)之酶水解成活性 較之二羥基二十碳三烯酸（DHET)形式。已發現抑制sEH大 幅降低高血壓動物之血壓（參見例如Yu等人C/rc. 87:992-8 (2000)及 Sinai 等人 乂 5,〇/· 275:40504-10 (2000))、減少促發炎氧化氮（NO)、細胞激素及脂質介體之 製造且於體内藉由增進脂氧素A4製造而幫助發炎消散（參 見 Schmelzer 等人Proc. Sc/· 102(28):9772-7 (2005))。 已發現有各種用以抑制sEH且提高EET水平之小分子化 合物（Morisseau等人/?ev. Pharmaco/. 7bx/c?o/·萃5:311-33 (2005))。在治療涵蓋極廣之由sEH轉化成EET所中介的 病症（包括發炎及高血壓）時，極期望可取得可抑制sEH及 其將EET減活的性質之更強效化合物。 【發明内容】 本發明有關化合物及其醫藥組合物、有關其製備且有關 其用於治療由可溶性環氧化物水解酶（sEH)所中介之疾病 的用途。根據本發明之一態樣，提供具有式（I)之化合物或 其醫藥上可接受之鹽： 134258.doc 200930359

其中 L1係為共價鍵、·ΝΗ·或CR，R"_，其中R，及R”係獨立地為 Η或烷基或R’及R"—起形$c3_C6環烷基環； L2係為共價鍵或_CH2-; A係為經取代之環燒基或視情況經取代之雜環； X係選自由以下組成之群：_〇_、_c(=0)_、_s 、_s〇及 -S02-.;且X不連接於l2; 各個R1係獨立選自由以下組成之群：烧基、經取代之炫 基、環烷基、經取代之環燒基、雜環烷基、經取代之 雜環烧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之 雜芳基； η係為 〇、1、2、3或 4 ; Ρ係為0、1、2或3 ; Q係為Ο或S ; R係選自由以下組成之群：c：6 ι〇環烷基、經取代之q ^ 環烷基，且

其中R4及R8係獨立地為氩或氟； 134258.doc 200930359 R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、画基、 烷基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺基 羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基 胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺醯基、（經取代之磺醯 基）胺基、_院基、_烧氧基、齒院硫基、氰基及 烷基磺醯基； 其限制條件為當R係為金剛烷基，η係為〇且p係為2時， X不為-c(==o)-。 某些具體實施態樣中，提供具有式（11)之化合物或其醫 藥上可接受之鹽： R5

A係為經取代之環烷基或視情況經取代之雜環； X係選自由以下組成之群：-〇·、_c( = 〇)·、_s 、_s〇_ 及-S〇2-; 各係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷 基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代 之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取 代之雜芳基、氰基及i基； 11係為 〇、1、2、3 或 4 ; 134258.doc 200930359 P係為0、1、2或3 ; Q係為ο或s ; R4及R8係獨立地為氫或氟； R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵基、 烷基、酿基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺基 羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基 胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺醯基、（經取代之磺醯 基）胺基、函烷基、齒烷氧基、齒烷硫基、氰基及 烧基項酿基。 某些具體實施態樣中’提供具有式（ΠΙ)之化合物或其醫 藥上可接受之鹽：

Α係為經取代之環烷基或視情況經取代之雜環； X係選自由以下組成之群：_〇_、c( = 〇)_、_s_、_s〇_ 及-S02-; 各R係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷 基、環貌基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代 之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取 代之雜芳基、氰基及齒基； η係為〇、1、2、3或4· 134258.doc 200930359 P係為0、1、2或3 ;且 Q係為Ο或S ;

其限制條件為當η係為0且P係為2時，χ不為_c(=〇)_。 另一具體實施態樣中，提供具有式（IV)之化合物或其醫 藥上可接受之鹽：

L丨係為共價鍵、捕-或_CR’R'，其中化及r”係獨立地 為Η或燒基或R，及R"_起形成C3_c6環烧基環； L2係為共價鍵或_CH2-; 各個R,係獨立選"以下組成之群：㈣、經取代之 烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取 ❹ 代之雜我基、芳基、絲代U基、㈣基及經 取代之雜芳基，其限制條件為Rl不為經取代之派唆 基； η係為 〇、1、2、3 或 4 ; Ρ係為0、1、2或3; Q係為〇或s ; 經取代之 R係選自由以下組成之群. ^ # 野.C6.1〇環烷基 C 6 - 1 G核烧基，且 134258.doc -11· 200930359

其中R4及R8係獨立地為氫或氟； R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵 基、烷基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺 基、胺基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧 基、胺基磺醯基胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺 醯基、（經取代之磺醯基）胺基、函烷基、鹵烷 氧基、函烷硫基、氰基及烷基磺醯基。 另_具體實施態樣中，提供具有式（V)之化合物或其醫 藥上可接受之鹽：

© 其中：

為Η或烷基或R，及R" 一起形成C3_C6環烷基環； 2 ^ ,、 ___ L係為共價鍵 L係為共價鍵或-CH2-;

134258.doc •12· 200930359 基； n係為 0、1、2、3 或 4 ; Ρ係為Ο、1、2或3 ; Q係為〇或S ; 經取代之 汉係選自由以下組成之群：c6丨〇環烷基、 G-io環烷基，且

〇 其中R4及R8係獨立地為氫或氟； R、R及R7係獨立選自由以下組成之群·氫鹵 基、烷基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醢基胺 基、胺基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧 基、胺基磺酿基胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺醯 基、（經取代之磺酿基）胺基、函烷基、i烷氧 基、函烧硫基、氰基及烷基磺醯基； 其限制條件為當η係為〇ip係為2時 ，R不為金剛烷基。 另一具體實施態樣中’提供具有式（Via)、（VIb)或（Vic) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

134258.doc •13- 200930359

R

(VIb)

(Vic) 其中：

❹ L1係為共價鍵、-NH_或_CRiR，，_，其中r，及r"係獨立地 為Η或烧基奸，及R"_起形成C”C6環燒基環； L2係為共價鍵或_Ch2-; 各個R1係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷 基、環⑥基、、經取代之環烧基、雜環烧基、經取代之 雜環烧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之 雜芳基，其限制條件為R1不為經取代之哌啶基； η係為 〇、1、2、3或 4 ; Ρ係為0、1、2或3 ; Q係為Ο或S ; R係選自由以下組成之群：C6_1Q環烷基、經取代之 環烷基，且

R5 R8 其中R4及R8係獨立地為氫或氟； R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵 134258.doc • 14· 200930359 基、烷基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺 基、胺基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、 胺基磺醯基胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺醯基、 (經取代之磺醯基）胺基、齒烷基、鹵烷氧基、鹵烷 硫基、氰基及院基續醯基。 另一具體實施態樣中，提供表丨之化合物或其醫藥上可 接受之鹽。

根據本發明另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含醫 藥上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽。 根據本發明另一態樣，提供一種治療由可溶性環氧化物 水解酶中介之疾病的方法，該方法係包含將一種醫藥組合 物杈藥於患者，該組合物係包含醫藥上可接受之載劑及治 療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明另—態樣，提供__種抑制可溶性環氧化物水 :酶之方法’該方法係包含使該可溶性環氧化物水解酶與 效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。、 發明之詳細說明 定義 否則應適用以下定 義使用於本發明時’除非另有表示 "環氧化物水解酶旧⑴·物咐解酶權 134258.doc 15 200930359 曼家族中之酶，將水添加於稱為環氧化物之3員環醚。 ”可溶性環氧化物水解酶"（"sEH”）係為在内皮、平滑肌及 其他細胞類型中將EET轉化成稱為二羥基二十碳三烯酸 (DHET")之二羥基衍生物的酶。鼠sEH之選殖及序列係公 開於 Grant 等人 ’ J. Bi〇i chem. 268(23):17628-17633 (1993)中。人類seh序列之選殖、序列及寄存編號係公開 於Beetham等人，Arch. Biochem. Biophys. 305(1):197-201 (1993)中。人類SEH之胺基酸序列亦公開為美國專利編號 5’445,956之8£(^10>10:2;編碼人類8冊之核酸序列係公 開為該專利之3£(^1〇]^〇:1的核苷酸42-1703。基因之演化 及命名係討論於Beetham等人，DNA Cell Biol. 14⑴:61-71 (1995)中。可溶性環氧化物水解酶表示在哺齒類及人類之 間具有超過90%同源性的單一高保守基因產物（Arand等 人，FEBS Lett.，338:251-256 (1994))。 "慢性阻塞性肺疾"或"COPD"有時亦稱為”慢性阻塞性氣 管疾病"、”慢性阻塞性肺部疾病”及"慢性氣管疾病"。 COPD通常定義為具有最大呼氣流率降低且肺部強制排空 緩慢之特徵的病症。COPD視為包含兩種相關病況，肺氣 腫及慢性支氣管炎。COPD可由一般執業者使用技術界公 認之技術診斷出來，諸如患者之用力肺活量（"FVC")，最 大吸氣後可強迫排出之最大量空氣體積。在一般執業診所 中，FVC —般係經由肺功能計藉6秒最大呼氣量來估計。 COPD、肺氣腫及慢性支氣管炎之定義、診斷及治療係技 術界所熟知且洋細讨論於例如Honig and Ingram之 134258.doc -16 - 200930359

Harrison's (Fauci等人

Principles of加咖“…心⑹

York, pp. of Internal

Eds), 14th Ed., 1998, McGraw-Hill, New U5M460 (以下稱"Harris〇n,s pdncipies 則心6")中。如*稱所*，與限制性疾病相反地，，，阻塞 性肺疾”及”阻塞性肺部疾病，•係、表示阻塞性疾病。此等疾 病特別包括COPD、支氣管氣喘及小氣管疾病。 Ο ❹ "肺氣腫"係為一種肺部疾病，特徵為末端細支氣管遠端 二間無明顯纖維化的永久性破壞放大。 "慢性支氣管炎"係為-種肺部疾病，特徵為在一個月、 -個月 年、兩年等之大部分日子中持續有慢性支氣管 分泌物。 "小氣管疾病"係表示單獨或主要因為涉及小氣管而致之 氣流阻塞的疾病。此等係定義為直徑小於2毫米之氣管， 且對應於小軟骨支氣管、末端細支氣管及呼吸細支氣管。 J、氣S疾病（SAD)係表示因為增加氣管阻力之發炎及纖維 性變化所致之管腔阻塞。該阻塞可能為暫時性或永久性。 ”間質性肺疾（ILD)"係為涉及肺泡壁、肺泡周圍組織及鄰 近支撐結構之限制性肺疾。如美國肺臟協會（八邮士⑽ Lung Association)網站所討論，介於肺臟氣囊間之組織係 為間質’且此係為在疾病中受纖維化影響的組織。與患有 阻塞性肺部疾病者不同地，患有該種限制性肺疾者因為肺 臟組織硬化而吸氣困難，但呼氣無困難。間質性肺疾之定 義、診斷及治療係技術界所熟知且詳細討論於例如前述

Reynolds，Η. Y.之 Harrison's Principles of internaI 134258.doc 17 200930359

Medicine，pp. 1460-1466 中。Reynolds記載，雖然ILD 具有 各式各樣之起始事件，但肺臟組織之免疫病理反應有限， 因此ILD具有一般特徵。 "特發性肺纖維化"或"IPF”係視為原型ILD。雖然其因原 因未明而為特發性，但前述Reynolds記載該術語係指定義 明確之臨床病例。 "支氣管肺泡灌洗"或"BAL"係為一種容許移除並檢驗來 自下呼吸道之細胞的試驗，使用於人類作為肺部病症（諸 如IPF)之診斷方法。在人類患者中，通常於支氣管鏡檢查 中進行。 "糖尿病性神經病變"係指因糖尿病所致之急性及慢性末 梢神經功能障礙。 - "糖尿病性腎病變”係指因糖尿病所致之腎疾病。 ”烷基”係指具有1至1〇個碳原子且較佳}至6個碳原子之 單價飽和脂族烴基。此術語係包括用以例示之直鏈及分支 鏈烴基’諸如曱基（CH3-)、乙基（CH3CH2-)、正丙基 (CH3CH2CH2-)、異丙基（(CH3)2CH-)、正丁基 (CH3CH2CH2CH2-)、異丁基（(CH3)2CHCH2-)、第二丁基 ((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基（（CH3)3C-)、正戊基 (CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。 "烯基"係指具有2至6個碳原子且較佳2至4個碳原子且具 有至少1個且較佳1至2個乙烯基（>C=C<)不飽和部位的直鏈 或分支鏈烴基。該等基團之實例有例如乙烯基、烯丙基及 丁-3-烯-1-基。此術語包括順式及反式異構物或此等異構 134258.doc 200930359 物之混合物。 "炔基"係指具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子且耳 有至少1個且較佳1至2個乙炔基（-CeC-)不飽和部位的直鍵 或分支鏈單價烴基。該等炔基之實例係包括乙炔基（_Cs CH)及炔丙基（-CH2CeCH)。 "經取代之烧基"係指具有1至5個，較佳1至3個或更佳i 至2個選自由以下組成之群的取代基之烷基：烷氧基、經 取代之烧氧基、醯基、醯基胺基、酿基氧基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺 基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基績酿 基氧基、胺基崎酿基胺基、脉基、芳基、經取代之芳基、 ^基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫 基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰 基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環 烧基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取 代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯硫 基、經取代之環烯硫基、胍基、經取代之胍基、齒基、羥 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜 芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代 之雜環、雜環氧基、經取代之雜環氧基、雜環硫基、經取 代之雜環硫基、硝基、s〇3H、經取代之磺醯基、磺醯基 氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中 該等取代基係如本文所定義。 經取代之烯基"係指具有i至3個取代基且較佳i至2個取 134258.doc 19· 200930359 代基之烯基，該取代基係選自由以下組成之群：烷氧基、 經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經 取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、 胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺 醯基氧基、胺基磺酿基胺基、脒基、芳基、經取代之芳 基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳 硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰 基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環 烷基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取 代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯硫 基、經取代之環烯硫基、胍基、經取代之胍基、齒基、羥 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜 芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代 之雜環、雜環氧基、經取代之雜環氧基、雜環硫基、經取 代之雜環硫基、硝基、S〇3H、經取代之磺醯基、磺酿基 氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中 該等取代基係如本文所定義且其限制條件為任一羥基或硫 醇取代基皆不連接於乙烯基（不飽和）碳原子。 "經取代之炔基"係指具有1至3個取代基且較佳丨至2個取 代基之炔基，該取代基係選自由以下組成之群：烷氧基、 經取代之烷氧基、醢基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經 取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、 胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺 醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代之芳 134258.doc -20· 200930359 基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳 硫基、叛基、幾·基醋、（幾基醋）胺基、（緩基s旨）氧基、氰 基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環 烷基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取 代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯硫 基、經取代之環烯硫基、胍基、經取代之胍基、iS基、羥 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜 芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代 〇 之雜環、雜環氧基、經取代之雜環氧基、雜環硫基、經取 代之雜環硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯基 氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中 該等取代基係如本文所定義且其限制條件為任一羥基或硫 醇取代基皆不連接於乙炔基碳原子。 -”烷氧基”係指基團烷基，其中烷基係如本文定義。 烧氧基係包括例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、第三丁氧基、舁二丁氧基及正戊氧基。 ••經取代之烷氧基”係指基團-〇-(經取代之烷基），其中經 取代之烧基係如本文定義。 ”醯基"係指基團H-C(o)-、烷基-C(O)-、經取代之烷 ' 基-c(o)-、烯基-c(o)-、經取代之烯基-c(o)-、炔 基-c(o)-、經取代之炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、經取代 之環烷基-c(o)-、環烯基-c(o)-、經取代之環烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、經取代之芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經 取代之雜芳基-c(o)-、雜環-c(o)-及經取代之雜環-c(o)- 134258.doc -21 - 200930359 ’其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、 經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義》醯基係 包括"乙醯基"CH3C(〇)_。 "醯基胺基''係指基團_nr17c(o)烷基、-nr17c(o)經取代 之烷基、-NR17C(〇)環烷基、_Nr〗7c(0)經取代之環烷基、 -NR17C(0)環烯基、_NR丨7c(〇)經取代之環烯基、 -NR17C(0)烯基、-NR17C(0)經取代之烯基、-NRi7C(0)炔 基、-NRnC(0)經取代之炔基、_NR丨7c(〇)芳基、 -NRi7C(0)經取代之芳基、_NRi7c(〇)雜芳基、·NRi7c(〇) 經取代之雜芳基、_nr17c(o)雜環及-nr17c(o)經取代之雜 環，其中R17係為氫或烷基且其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環 係如本文所定義。 "醯基氧基"係指基團烷基-c(0)0-、經取代之烷 基-c(o)o-、烯基_c(〇)〇-、經取代之烯基-c(o)o-、炔 基-C(0)0-、經取代之炔基_c(〇)〇-、芳基-c(o)o·、經取 代之芳基-c(o)〇·、環烷基_c(0)0-、經取代之環烷 基-C(0)0-、環烯基_c(〇)〇-、經取代之環烯基-c(0)0-、 雜芳基-c(0)0-、經取代之雜芳基_C(〇)〇、雜環_C(0)〇_ 及經取代之雜環-c(o)o-，其中烷基、經取代之烷基、烯 134258.doc -22· 200930359 基、經取代之稀基、炔基、經取代之快基、環炫基、經取 代之環烧基、環稀基、經取代之環絲、芳基、經取代之 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係 如本文所定義。 "胺基”係指基團-νη2。 Ο ❹ "經取代之胺基"係指基團.NR1 8r19，其中R,8及…係獨 立選自由以下組成之群：氫、燒基、經取代之院基、稀 基二經取代之稀基、炔基、經取代之快基、芳基、經取代 之芳基、環燒基、經取代之環院基、環稀基、經取代之環 1基、雜芳基' 經取代之料基、雜環、經取代之雜 環、_S02i基、·S〇2•經取代之燒基、_s〇2稀基、佩峻 取代之烯基、-SCV環燒基、_S(V經取代之環燒 基、_S〇2_環烯基、_s〇2_經取代之環烯基·芳 2、-SCV經取代之芳基、_s〇2_雜芳基、·s〇2經取代之雜 芳基、-s〇2_雜環及_s〇2_經取代之雜環且其中rU&r19係 視情況連同其所鍵結《氮結合形成雜環或經取代之雜環 基，其限制條件為及非兩者皆為氫且其中院基、經 取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔 基、環職、經取代之環m縣、經取代之環歸 基芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基雜 環及經取代之雜環係如本文所定義。#r1、為氫且R19係 為丨，基,’經取代之胺基在本文中有時稱為烷基胺基。當 R及R19係為垸基時，經取代之胺基在本文中有時稱為二 烷基胺基。t指稱經單取代之胺糾，表示r18或r19係: 134258.doc -23· 200930359 氫，但非兩者皆是。當指稱經二取

及W9兩者皆不為氫。 吁表不R 胺基：基”係指基團_c(〇)nr2()r'其中r2。及 二:由以下組成之群：氣、院基、經取代之貌基、稀 土丄取代之烯基、炔基、經 , 八及炔基、方基、經取代 基、經取代之環院基、環稀基、經取代之環 =二經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環且 ❹

、 係、視情況連同其所鍵結之氛結合形成雜環或 經取代之雜環基，且其W基、經取代之院基、稀基、經 取代之稀基、炔基、經取狀快基、社基、經取代之環 燒^環稀基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、 雜方基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文 所定義。 "胺基硫代羰基，，係指基團-C(S)NR20R21，其中尺2〇及R2,係 獨立選自由以下組成之群ϋ基、經取代之烧基、稀 基二經取代之稀基、炔基、經取代线基、芳基、經取代 之芳基、環貌基、絲狀環烧基、㈣基、經取代之環 、 雜^基經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環且 ’、中R及R係視情況連同其所鍵結之氮結合形成雜環或 、么取代之雜環基，且其中烧基、經取代之絲、烯基、經 取代之婦基、快基、經取代之炔基、環烧基、經取代之環 烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文 所定義。 I34258.doc -24- 200930359

,胺基羰基胺基"係指基團_NR17C(〇)NR20R21，其中R”係 為氫或烧及β係獨立選自由町組成之群：氫^ 烧基、經取代之院基、稀基、經取代之稀基、炔基、經取 代之快基、芳基、經取代之芳基、環院基、經取代之環燒 基、環稀基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜= 基、雜環及經取代之雜環且其中汉2〇及r21係視情況連同立 所鍵結之氮結合形成雜環或經取代之雜環基，u中二 基、經取狀縣、料、、⑽狀縣、㈣、經取= 之炔基、㈣基、經取代之㈣基、輯基、經取代之環 烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環及經取代之雜環係如本文所定義。 "胺基硫代幾基胺基"係指基團，其中 R17係為氫或燒基且r2〇及係獨立選自由以下组成之群. 氫、院基、經減U基、縣、經取狀料、块基、 經取代之炔基、芳基、經取代以基、環烷基、經取代之 環院基、_基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜環及經取代之雜環且其中Rl、Rn係視情況連同 其所鍵結之I結合形成雜環或經取代之雜環基且其中烧 基、經取狀録、料、經取代之職、絲、經取^ 之炔基、敎基、經取代之我基、$㈣基、經取代之環 稀基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環及經取代之雜環係如本文所定義。 "胺基羰基氧基"係指 R21係獨立選自由以下組 基團 _〇-C(〇)Nr2〇r2i，其中 R2〇及 成之群：氫、烷基、經取代之烷 134258.doc -25· 200930359 基稀基、經取代之稀基、炔基、經取代之块基^、芳基、 、’i取代之芳基、環院基、經取代之環烧基、環烯基、經取 代之環婦基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之 雜環且其中R2〇及r21係視情況連同其所鍵結之氣結合形成 雜裒或、..呈取代之雜環基，且其中烧基、經取代之燒基、歸 基I取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取 $之環院基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之 Ο ❹ 芳基雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係 如本文所定義。 "胺基績酿基，.係指基團_s〇2Nr20r21，其中r2〇及r2i係獨 立選自由以下組成之群：氫、烧基、經取代之院基、埽 基二經取代之埽基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代 之方基、我基、經取代之環燒基、㈣基、經取代之環 稀基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環且 其中R2。及R2、視情況連同其所鍵結之氮結合形成雜環或 經取代之雜環基，且盆&、岭# 且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之稀基、炔基、經取代之块基、環院基、經取代之環 炫基、環烯基、經取代之環職、芳基、經取代之芳美、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如I文 所定義。 "胺基磺醯基氧基"係指基團-O-ShNRY，其中R2〇及 ^係獨立選自由以下組成之群：氫、院基、經取代之烧 基、烯基、經取代之稀基、快基、經取代之炔基、芳基、 經取代之芳基、環貌基、經取代之環烧基、環歸基、經取 134258.doc -26. 200930359 代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之 雜環且其中R2°及1^視情況連同其所鍵結之氛結合形成 ^環或經取代之雜環基，且其中㈣、經取代之院基、稀 基、經取代之稀基、快基、經取代之块基、環燒基、經取 代之環貌基、料基 '經取代之環烯基、芳基、經取代之 芳基'雜芳基'經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係 如本文所定義。 Ο

"胺基磺酿基胺基"係指基團-NRnjhNR2%2,，其中r| 係為氫或统基且獨立選自由以下組成之群： 風、燒基、經取代之院基、歸基、經取代之烯基、块基、 經取代之絲、芳基、經取狀芳基、我基、經取代之 ^院基、環烯基 '經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜環及經取代之雜環且其中r2g及r21係視情況連同 其所鍵結之氮結合形成雜環或經取代之雜環基，且其中烷 基、經取代之烷基、稀基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環 烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環及經取代之雜環係如本文所定義。 脎基"係指基 g-c(=nr22)nr20r21，其中 R2〇、R2i 及 r22 係獨立選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取 代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之 環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環 且其中R20及R2!係視情況連同其所鍵結之氮結合形成雜^ 134258.doc •27· 200930359 次、、!取代之雜環基，且其中炫基 經取代u絲、稀基、 Γ=稀基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳 i文所定義。、絲狀㈣基、料w狀雜環係如 方基& Ar係指具有6至14個碳原子之單價芳族碳環 ^ 單Γ環⑽苯基）或多重料彻如萘基或 ❹

一，該稠合環可為或可不為芳族性（❹2.苯并鳴嗅嘴 酮、2PM，4_笨并料_3叫酮·7_基及諸如此類者），，其限 制條件為連接點係位於芳族碳原子。較佳芳基係 及萘基。 ’盈取代之芳基係指具有丨至5個，較佳丨至3個或更佳1 至2個選自由以下組成之群的取代基之芳基：絲、經取 代线基、料、絲狀烯基、絲、絲代之快基、 元氧基、經取代之院氧基、醯基、醯基胺基、酿基氧基、 胺基、經取代之胺基、胺基幾基、胺基硫代幾基、胺基幾 基胺基、胺基硫代幾基胺基、胺基幾基氧基、胺基續酿 基、胺基磺醯基氧基、胺基磺酿基胺基、脒基、芳基、經 取代之芳基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經 取代之芳硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯） 氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經 取代之環烧基氧基、環炫硫基、經取代之環烧硫基、環婦 基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧 基、環烯硫基、經取代之環烯硫基、胍基、經取代之胍 134258.doc •28- 200930359 基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧 基、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫 基、雜環、經取代之雜環、雜環氧基、經取代之雜環氧 基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、so3h、經取 代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經 取代之烷硫基，其中該等取代基係如本文所定義。 ”芳基氧基”係指基團-〇-芳基，其中芳基係如本文所定 ' 義，係包括例如苯氧基及萘氧基。 〇 "經取代之芳基氧基"係指基團-〇-(經取代之芳基），其中 經取代之芳基係如本文所定義。 ”芳硫基”係指基團-S-芳基，其中芳基係如本文所定義。 ”經取代之芳基硫基"係指基團-s-(經取代之芳基），其中 經取代之芳基係如本文所定義。 "羰基”係指二價基團-c(o)-，等同於-c(=o)-。 "羧基''或”羧基”係指-COOH或其鹽。 ”羧基酯”或”羧基酯'’係指基團-c(o)o-烷基、-c(o)o-經 取代之烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-經取代之烯基、 c(o)o-炔基、-c(o)o-經取代之炔基、-c(o)o-芳基、 -c(o)o-經取代之芳基、-c(o)o-環烷基、-c(o)o-經取代 之環烷基、-c(o)o-環烯基、-c(o)o-經取代之環烯基、 -c(o)o-雜芳基、-c(o)o-經取代之雜芳基、-c(o)o-雜環 及-c(o)o-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯 基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取 代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之 134258.doc -29- 200930359 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係 如本文所定義。 "(羧基酯）胺基”係指基團-NRn-C(0)0-烷基、-NR17-c(o)o-經取代之烷基、-nr17-c(o)o-烯基、-nr17-c(o)o-經取代之烯基、-nr17_c(o)o-炔基、-nr17-c(o)o-經取代 之炔基、-nr17-c(o)o-芳基、-nr17-c(o)o-經取代之芳 基、·νιι17-(：(ο)ο-環烷基、-nr17-c(o)o-經取代之環烷 基、-nr17-c(o)o-環烯基、-nr17-c(o)o-經取代之環烯 基、-nr17-c(o)o-雜芳基、-nr17-c(o)o-經取代之雜芳 基、-nr17-c(o)o-雜環及-nr17-c(o)o-經取代之雜環其 中R17係為烷基或氫且其中烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之 環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如 本文所定義。 "(羧基酯）氧基”係指基團-0-C(0)0-烷基、經取代之-0-c(o)o-烷基、-0-C(0)0-烯基、-0-C(0)0-經取代之烯 基、-〇-C(〇)〇_炔基、-0_c(0)0-經取代之炔基、 -0-C(0)0-芳基、-〇_C(0)〇_經取代之芳基、-0-(^0)0環 烷基、-0-C(〇)〇-經取代之環烷基、-〇_c(o)〇-環烯基、 -0-C(0)0-經取代之環烯基、-0-(^0)0-雜芳基、-〇_ C(0)0-經取代之雜芳基、_0_c(0)0_雜環及-0_c(0)〇_經取 代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、快基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環 134258.doc -30· 200930359 稀基左取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 τ<取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。 "氰基”係指基團-CN。

環燒基"係指具有單一或多個環狀環（包括稠合、橋連及 螺環系統）而有3至1()個碳原子之環狀烧基。其中—或多個 裒可為芳基、雜芳基或雜環，其限制條件為連接點係經由 非芳族、非雜環性環碳環。適當之魏基的實例係包括例 如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。環烷基 之其他實例係包括雙環[2,2,2，]辛院基、原冰片基及螺雙環 基’諸如螺[4.5]癸-8-基：

環烯基"係指具有單一或多個環狀環且具有至少一個 >(：«環不飽和且較佳1至2個>C=C<環不飽和部位而有3 〇 至1 〇個碳原子之非芳族環狀烷基。 π經取代之環烷基"及"經取代之環烯基"係指具有1至5個 . 或較佳1至3個選自由以下組成之群的取代基之環烷基或環 烯基：側氧基、硫酮、烷基、經取代之烷基、烯基、經取 代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧 基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺 基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代之芳基、芳基氧基、 134258.doc -31 - 200930359 經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基羧基羧 基酯、（羧基酯）胺基、（羧基醋）氧基、氰基、環烷基、經 取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷 硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、^ 烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯硫基、經取代之= 烤硫基、脈基、經取代之胍基、函基、經基、雜芳基、^ 取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳 硫基、經取代之雜芳硫基、料、經取代之料、雜環氧 基丄取代之雜環氧基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、 石肖基、so3H、經取代之績酿基、續酿基氧基、硫代酿 基、硫醇、烧硫基及經取代之烧硫基，其中該等取代基係 如本文所定義。 ” Π環炫基氧基"係指-〇_環烷基。 ，，’里取代之環烷基氧基”係指_〇_(經取代之環烷基）。 ”環烷硫基’’係指-S-環烷基。 ❹ 經取代之環烷硫基”係指_ s _ (經取代之環烷基卜 ”環婦基氧基”係指·〇_環烯基。 &取代之料基氧錢指_Q_(絲代之環婦基）。 "環烯硫基"係指-S-環烯基。 :經取代之環稀硫基”係指_3•(經取代之環稀基）。 脈基係指基團_NHC(=NH)NH2。 ^取代之胍基”係指领、nr23)n(r23)2，其中各R23 =二選自由以：組成之群：氯、貌基、經取代之燒基、 土經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及 134258.doc •32· 200930359 經取代之雜環，且兩個連接於共同胍基氮原子之R23基團 係視情況連同其所鍵結之氮結合形成雜環或經取代之雜環 基，其限制條件為至少一個R23不為氫且其中該等取代基 係如本文所定義。 "i基”或"齒素"係指氟、氣、溴及碘，較佳係為氟或 氣。 ❹ ❹ "函烷基”係指經1至5個、1至3個或！至2個齒基所取代之 烷基，其中烷基及鹵基係如本文所定義。 "函烷氧基，，係指經丨至5個、丨至3個或丨至2個齒基所取代 之烷氧基，其中烷氧基及函基係如本文所定義。 .，齒烷硫基，，係指經丨至5個、丨至3個或丨至2個齒基所取代 之烷硫基，其中烷硫基及齒基係如本文所定義。 "經基”或"經基"係指基團-OH。 雜方基"係指環内具有1至10個碳原子及1至4個選自由 氧、氮及硫所組成之群的雜原子之芳族基團。該等雜芳基 環(編咬基或。夫°南基)或多重稠合環(物卜朵 二：二：开噻'^基)’其中該稠合環可為或不為芳族且/或 :有：原子，其限制條件為連接點係經由芳族雜芳 =-具體實施態樣中，雜芳基之氮及/或硫環原子(等） 氧化’以提供N_氧化物(㈣)、亞績醯基及/ 或磺醯基部分。較佳 久 基、嗟吩基及咬喃基。土係匕括°比録、料基"引嗓 "經取代之雜芳基" 至2個選自由如间私’ 至5個、較佳1至3個或更佳1 °對經取代芳基所定義之取代基所組成 134258.doc -33- 200930359 之群的取代基所取代之雜芳基。 雜芳基乳基"係指_〇_雜芳基。 Α取代之雜方基氧基"係指基團◦_(經取代之雜芳 ”雜芳硫基”係指基團-S-雜芳基。 ❹ Ο 經取代之雜芳基硫基”係指基團-S-(經取代之雜芳基 "雜環"或"雜環性纽基"或"雜環基”係指。 10個環碳原子及1至4個選自由氮、硫或氧所組成之群之環 雜原子的飽和或部分飽和但非芳族基團。雜環涵蓋單 多重稠合環’包括稠合橋連及螺環系統。在稠合 :，一或多個環可為環燒基、芳基或雜芳基，4限制= 為=接點係經由非芳族雜環性環H體實施態樣中， 雜％基之氮及/或硫環原子（等）係視情況經氧化，以提供& 氧化物、亞磺醯基及/或磺醯基部分。 "經取代之雜環"或”經取代之雜環烷基"或”經取代之雜環 基"係指經⑴個或較佳⑴個如同經取 ' 義之取代基所取代的雜環基。 所疋 "雜環氧基”係指基團_〇_雜環基β "經取代之雜環基氧基"係指基團(經取代之雜環基）。 雜環硫基"係指基團-S-雜環基。 ，’經^代之雜環基硫基"係指基團_s_(經取代之雜環基）。 雜環及雜芳基之實例係包括但不限於氮吸、吼洛、味 :坐：吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲哚嗪、異吲哚、 引' —氣°引嘴、°引β坐、嗓吟、°秦、冑啥·#、啥琳、酞 嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌#、喋啶、咔唑、咔 134258.doc • 34- 200930359 琳、菲咬，，、異嘆嗤、吩嗪、異喔唾、吩成 嗪、吩售嗪”米㈣、_、_、娘嗪、物、醜 醯亞胺、1，2,3,4-四氫㈣淋' 4,5,6 7四氫苯并叫售吩、 嘆唆L定、料、苯并[b]料、嗎琳基、硫代嗎琳基 (亦稱為嗎琳基）、M·二側氧基硫代嗎淋基K基: 0比咯啶及四氫呋喃基。 土 "破基”係指基團_no2。 ❹

"側氧基"係指原子（=〇)或（_〇_)。 "螺環系統”係指具有兩環共用之單—環碳原子的雙環性 環系統。 ”磺醯基M係指二價基團-s(o)2·。 "經取代之磺醯基"係指基團_S02_烷基、_scv經取代之 烷基、-so2-烯基、_s〇2-經取代之烯基、·s〇2_環烷 基、-s〇2·經取代之環烷基、_8〇2_環烯基、_8〇2_經取代之 環稀基、-so2-芳基、_s〇2_經取代之芳基、_s〇2雜芳 基、-S〇2_經取代之雜芳基、·s〇2_雜環、_s〇2·經取代之雜 環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、 經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。經取代 之磺醯基係包括基團諸如曱基_S02_、苯基_S02_及扣甲基 苯基-s〇2·。術語"烷基磺醯基，，係指_8〇2_烷基。術語"_烷 基磺醯基"係指-S〇2_鹵烷基，其中鹵烷基係如本文定義。 術語"（經取代之磺醯基）胺基"係指_ N H (經取代之磺醯基）， 134258.doc -35· 200930359 且術語"（經取代之磺醯基）胺基羰基”係指-C(0)NH(經取代 之磺醯基），其中經取代之磺醯基係如本文所定義。 '’磺醯氧基"係指基團-0S02-烷基、-0S02-經取代之烷 基、-oso2-烯基、-oso2-經取代之烯基、-oso2-環烷 基、-oso2-經取代之環烷基、-oso2-環烯基、-oso2-經取 代之環烯基、-oso2-芳基、-oso2-經取代之芳基、-oso2-雜芳基、-oso2-經取代之雜芳基、-oso2-雜環、-oso2-經 ' 取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 〇 烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、 環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定 義。 ”硫代醯基”係指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代之烷 基-c(s)-、烯基-c(s)-、經取代之烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、經取代之炔基-c(s)-、環烷基-c(s)-、經取代之環烷基-c(s)-、環烯基-c(s)-、經取代之環烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、經取代之芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經取代之雜芳基-c(s)-、雜環-c(s)-及經取代之雜環-c(s)-、其中烷基、經 取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔 ' 基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 環及經取代之雜環係如本文所定義。 "硫醇”係指基團-SH。 ”硫代羰基"係指二價基團-c(s)-，等同於-c(=s)-。 134258.doc -36- 200930359 "硫酮”係指原子（=s)。 ”烷硫基"係指基團-s_烷基，其中烷基係如本文所定義。 "經取代之烷硫基，，係指基團_s_(經取代之烷基），其中經 取代之烧基係如本文定義。 本發明所使用之”化合物"或"化合物等”係用以表示具 有所示通式之立體異構物及互變異構物。 八 "立體異構物"或”立體異構物等"係表示—或多個立體中 Ο

心之對掌性相異的化合物。立體異構物係包括鏡像異構物 及非鏡像異構物。 互變異構物”係表示化合物之質子位置相異的交替形 式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物，或含有同時連 接於環-NH-部分及環=N_部分之環原子的雜芳基的互變異 構形式，諸如吡唑、咪并咪唑、三唑及四唑。 患者”係指哺乳類且包括人類及非人類哺乳類。 1醫藥上可接受之鹽"係指化合物之醫藥上可接受之鹽， 該等鹽係自技術界熟知之各種有機及無機相對離子衍生， 省離子係僅供例示地包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基 銨，且當分子含有鹼性官能性時，係為有機或無機酸之 鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸 鹽、顺丁烯二酸鹽及草酸鹽。 進仃治療"或"治療"患者之疾病係指（1)預防易罹患或尚 未顯不疾病症狀之患者發生疾病；（2)抑制疾病或遏止其發 展’或（3)減輕疾病或使之復原。 除非另有陳述’否則本發明未明確定義之取代基命名係 134258.doc •37- 200930359 为’接著是朝向連接點方向的相 取代基"芳基烷基氧基羰基”係指 藉由命名官能性之末端部分， 關官能性來達成。例如，取# 基團（芳基）-(烧基）-〇_C(〇)_。 已知在前文定義之所有經取代基團中，藉由定義本身具 有其他取代基之取代基（例如具有經取代之芳基作為取代 基之經取代之芳基’其本身經由經取代芳基所取代而該 取代基進一步經由經取代之芳基取代等）所達成之聚合物 不包括於本文中《該等情況下，該等取代基之最大數目係 為三。例如，經取代之芳基由兩個其他經取代芳基所連續 取代係限制於-經取代之芳基·（經取代之芳基）經取代之芳 基。 相同地，已知前文定義不包括不容許之取代模式（例如 經5個氟基取代之甲基）。該等不容許之取代模式係熟習此 技術者所熟知》 是故’本發明提供一種式⑴化合物或其醫藥上可接受之

其中： L1係為共價鍵、-NH-或-CR，R"-，其中R·及R"係獨立地 為Η或烷基或R’及R"—起形成C3-C6環烷基環； L2係為共價鍵或-CH2-; 134258.doc -38· 200930359 Α係為經取代之環燒基+、 X係選自由以下組成2視經取代之雜環； ⑴不連接於L2t 〇.、啊、8、办及挑- 各個R1係獨立選自由以 « i!S ^ , 卜、·且成之群：烷基、經取代之烷 基、％烷基、經取代 ^ a ^ ^ '之1烷基、雜環烷基、經取代之 雜％烷基、芳基、經取 仙#w 代之务基、雜芳基及經取代之 雜芳基； Ο η係為 〇、1、2、3 或 4 ; Ρ係為0、1、2或3 ; Q係為Ο或S ; R係選自由以下組成之群.Γ _ ^ „ 坪_ C6-1G環烧基、經取代之C6.10 環烷基，且 R5 1¾ R8 Ο 其中r4及r8係獨立地為氫或氟； R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫鹵基、 - 烷基、醯基、酿基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺基 羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基績醯基 胺基、（幾基醋）胺基、胺基續酿基、（經取代之續醯 基）胺基、齒烧基、齒烧氧基、齒貌硫基、氰基及 烷基磺醯基； 其限制條件為當R係為金剛院基’ η係為〇且ρ係為2時， X不為-C(=〇)-。 134258.doc -39- 200930359 有關式⑴化合物或醫藥上可接受之鹽的各種具體實施態 樣係列於下文。此等具體實施態樣可彼此組合或與本案所 述之任何其他具體實施態樣組合。某些態樣中，提供具有 以下一或多項特色的式化合物。 式⑴之某些具體實施態樣中，υ係為_ΝΗ_β某些具體實 施態樣中，L〗係為-CRiR”·，其中Ri&R，，係獨立地或烷 基或R，及R"—起形成C3_C0環烷基環。某些具體實施態樣

Ο 中，L1係為-CH2·。某些具體實施態樣中，L〗係為共價 鍵。 某些具體實施態樣中，Q係為〇。 某些具體實施態樣中，Q係為S。 某些具體實施態樣中’ Κ_-Ι^·〇：((^)-ΝΗ-係為R-NH-C(O)· NH-或 R-CH2-C(0)-NH-。 某些具體實施態樣中，η係為0。某些具體實施態樣中， η係為1。某些具體實施態樣中，η係為2且R1係為烷基。某 些具體實施態樣中，η係為4且R1係為甲基。 式⑴之某些具體實施態樣中，R係為C6_1()環烷基。式（I) 之某些具體實施態樣中，R係為經取代之C6_1()環烷基。 某些具體實施態樣中，R係選自由以下組成之群

，及

i 某些具體實施態樣中，R係為金剛烧基。 某些具體實施態樣中，R係為 134258.doc • 40- 200930359

A R8 其中R4及R8係獨立地為氫或氟； R、R及R係獨立選自由以下組成之群：氫、函基、烧 基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺基羰基、胺 基艘基胺基、胺基幾基氧基、胺基績酿基胺基、（叛基酯） 〇 胺基、胺基磺醯基 、（經取代之磺醢基）胺基、齒烷基、卤 烷氧基、自烷硫基、氰基及烷基磺醯基。 某些具體實施態樣中，R4及R8係為氫。 某些具體實施態樣中，R4及R8中至少一者係為氟或氣。 某些態樣中，R4及R8中之一係為氟，且R4及R8中另一者為 氫。 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7係獨立選自由以下組 成之群：氫、齒基、烷基、_烷基、齒烷氧基、烷基胺 Ο 基、雜環烷基氧基、烷硫基、鹵烷硫基、氰基、烷基磺醯 基及_烷基績醯基。 - 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7中至少一者係選自由 以下組成之群：_基、烷基、函烷基、鹵烷氧基、烷基胺 基、雜環烧基氧基、烷硫基、自烷硫基、氰基、烷基磺醯 基及齒烷基續醯基。 某些具體實施態樣中，R5、尺6及R7中之一係選自由以下 組成之群：鹵基、烷基、齒烷基、齒烷氧基、烷基胺基、 134258.doc •41 · 200930359 雜環烷基氧基、烷硫基、函烷硫基、氰基、烷基磺醯基及 鹵烷基磺醯基且R5、R6及R7係中其餘者為氫。 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7中至少一者係選自由 以下組成之群：鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺醯 基及鹵烷基續醯基。 某些具體實施態樣中，R6係選自由以下組成之群：氣、 氟、二氟甲基及三氟甲氧基。某些具體實施態樣中’ r4、 R5、R7及R8係為氩。 、 某些具體實施態樣中， (R1)n

係選自由以下組成之群

其中虛線係表示連接至L2之點。 某些具體實施態樣中， (R1)n

係選自由以下組成之群 134258.doc -42- 200930359

I I I -CK KI)30

某些具體實施態樣中，L2係為Ch2。 某些具體實施態樣中，L2係為共價鍵。 其他具體實施態樣中’提供具有式（π)之化合物或其醫 藥上可接受之鹽：

其中： A係為經取代之環烷基或視情況經取代之雜環； X係選自由以下組成之群：_〇_、_c(=〇)_、_s·、及 -S〇2-; ❹ 各個R係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷 基、環烧基、經取代之環燒基、雜環烧基、經取代之 雜較基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜方基、氰基及齒基，其限制條件為R1不為經取代之 °辰咬基； η係為 〇、1、2、3 或 4 ; Ρ係為0、1、2或3 ; Q係為Ο或S ; R4&R8係獨立地為氫或氟； 134258.doc -43· 200930359 R、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷 基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺基羰 基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺酿基胺 基、（羧基酯）胺基、胺基磺醯基、（經取代之磺醯基） 胺基、齒烷基、自烷氧基、齒烷硫基、氰基及烷基磺 醯基。 Ο 有關式（II)化合物或醫藥上可接受之鹽的各種具體實施 態樣係列於下文。此等具體實施態樣可彼此組合或與本案 所述之任何其他具體實施態樣組合。某些態樣中，提供具 有以下一或多項特色的式（11)化合物。 某些具體實施態樣中，Q係為〇。 某些具體實施態樣中，Q係為S。 某些具體實施態樣中，

〇 n ❷

s=o \. (R1)n 某些具體實施態樣中，

力R1V、: R1

〇 R1

134258.doc -44 - 200930359 係選自由以下組成之群 (H^CH3 某些具體實施態樣中，η係為〇。 某些具體實施態樣中，尺丨係為俨Λ 甘& 你為烷基。某些態樣中，R丨係 為甲基^ 〇 某些具體實施態樣中，R4及R8係為氫。 某些具體實施態樣中，心中至少一者係為氣或氯。 某些態樣中，R4及R«中之一係為氟’且…及尺8中另一者為 氫。 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7係獨立選自由以下組 成之群：氫、齒基、烷基、齒烷基、南烷氧基、烷基胺 基、雜環烷基氧基、烷硫基、卣烷硫基、氰基、烷基磺醯 基及齒烷基續醯基。 ❹ 某些具體實施態樣中’ R5、R6及R7中至少一者係選自由 以下組成之群：鹵基、烷基、齒烷基、齒烷氧基、烷基胺 • 基、雜環烷基氧基、烷硫基、画烷硫基、氰基、烷基磺醯 基及函烷基磺醯基。 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7中之一係選自由以下 組成之群··齒基、烷基、.烷基、鹵烷氧基、烷基胺基、 雜環烷基氧基、烷硫基、_烷硫基、氰基、烷基磺醯基及 鹵烷基磺醯基且R5、R6及R7係中其餘者為氫。 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7中至少一者係選自由 134258.doc •45- 200930359 以下組成之群：鹵基、三氟甲基、三氣曱氧基、燒基績酿 基及函烧基續醯基。 某些具體實施態樣中，R6係選自由以下組成之群：氯、 H、三氟甲基及三氟甲氧基。某些具體實施態樣中，R4、 R5、R7及R8係為氫。 其他具體實施態樣中，提供具有式（III)之化合物或其醫 藥上可接受之鹽：

Ο 其中： A係為經取代之環烷基或視情況經取代之雜環； 之群：-〇-、-c(=o)-、-S-、-SO-、 X係選自由以下組成 -S〇2-; 各個Ri係獨立選自A π k +

目由以下組成之群：烷基、經取代之烷 經取代之環院基、雜環院基、經取代之 2環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基'經取代之 雜芳基、氰盖》 齒基’其限制條件為R丨不為經取代之 哌啶基； η係為 〇、！、2、3 或 4 ; Ρ係為0、1、2或3 ;且 Q係為〇或S ; 其 限制條件為當η係 為0且Ρ係為2時，X不為_C(=〇)_。 134258.doc -46 * 200930359 有關式（III)化合物或醫藥上可接受之鹽的各種具體實施 態樣係列於下文。此等具體實施態樣可彼此組合或與本案 所述之任何其他具體實施態樣組合。某些態樣中，提供具 有以下一或多項特色的式（III)化合物。 某些具體實施態樣中，Q係為〇。 某些具體實施態樣中，Q係為S。 某些具體實施態樣中，

(R1)n

係選自由以下組成之群

某些具體實施態樣中，

(R1)〇

係選自由以下組成之群

某些具體實施態樣中 為甲基。 某些具體實施態樣中 R1係為烷基 η係為〇。 某些態樣中 R1係 134258.doc -47- 200930359 另一具體實施態樣中，提供具有式（IV)之化合物或其醫 藥上可接受之鹽： Q (R1)n R、

其中： ❹ ❹ L1係為共價鍵、-NH-或-CR'R"-，其中R，及R"係獨立地 為Η或烧基或R’及R" 一起形成（：3_(：：6環烷基環； L2係為共價鍵或-CH2-; 各個R1係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷 基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代之 雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之 雜芳基，其限制條件為Ri不為經取代之哌啶基； η係為 〇、1、2、3或4 ; Ρ係為0、1、2或3 ; Q係為Ο或S ; 6-10 R係選自由以下組成之群：C6 i〇環烧基、經取代之c 環烷基，且

其中R4及R8係獨立地為氫或氟； 氫、鹵 R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群 134258.doc _48· 200930359 基、燒基、酿基、醯基氧基、羧基醋、醯基胺 基、胺基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、 胺基績酿基胺基、（幾基s旨）胺基、胺基績酿基、 (經取代之磺醯基）胺基、i烷基、函烷氧基、鹵烷 硫基、氰基及烷基磺醯基。 另一具體實施態樣中，提供具有式（V)之化合物或其醫 藥上可接受之鹽：

(V) 其中： L1係為共價鍵、-nh-或 _CR，R"_ ’其中R，及R"係獨立地 為Η或炫基或R，及R" 一起形成（：3_(：：6環烷基環； L2係為共價鍵或_Ch2_ ;

各個R〗係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷 基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代之 雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之 雜芳基’其限制條件為Ri不為經取代之哌啶基； η係為〇、1、2、3或4; Ρ係為〇、1、2或3 ; Q係為〇或s ; 系選自由以下、组成之群：c6.10環;)¾基、經取代之c6-1( 環烷基，且 134258.doc •49· 200930359

其中R4及R8係獨立地為氫或氟； R、R及R係獨立選自由以下組成之群·氫鹵基、 烧基、醯基、 酿基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺基 羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基 胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺醯基、（經取代之磺醯 基）胺基、南烷基、函烷氧基、齒烷硫基、氰基及 烧基績醯基； 其限制條件為當η係為〇且p係為2時，尺不為金剛烷基。 另一具體實施態樣中’提供具有式（VIa)、（VIb)或（VIc) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

L1係為共價鍵、-NH·或-CRiR"-，其中R'及R"係揭立地 為Η或烷基或R'及R" —起形成C3-C6環烷基環； 134258.doc -50· 200930359 L2係為共價鍵或-Ch2_ ; 各個Ri係獨立選自由w Λ上、 、 下組成之群：院基、經取代之烧 基、環烧基、經取代之環燒基、雜環烧基、經取代之 雜環烧基、芳基、雜跑处+ #社 、！取代之方基、雜芳基及經取代之 雜芳基其限制條件為Ri不為經取代之旅咬基； η係為〇 2、3 或 4 ; Ρ係為0、1、2或3 ; Q係為Ο或S ;

R係選自由以下組成之雜.r TS _ ^ ^ .Q-io環烷基、經取代之C6 環烷基，且

其中R4及R8係獨立地為氫或氟；

R、R及R係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵基、 烷基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺基 羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基 胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺醯基、（經取代之磺醯 基）胺基、齒烷基、齒烷氧基、函烷硫基、氰基及 烧基續酿基。 有關式（IV)、（V)或（Via)至（Vic)化合物或醫藥上可接受 之鹽的各種具體實施態樣係列於下文。此等具體實施態樣 可彼此組合或與本案所述之任何其他具體實施態樣組合。 某些態樣中’提供具有以下一或多項特色的式（IV)、（V)或 134258.doc -51 - 200930359 (Via)至（Vic)化合物。 式（IV)、（V)或（Via)至（Vic)之某些具體實施態樣中，L1 係為-NH-。某些具體實施態樣中，L1係為-CR’R··-，其中R， 及R"係獨立地為Η或烷基或R'及R"—起形成c3-C6環烷基 環。某些具體實施態樣中，L1係為-CH2-。某些具體實施 態樣中，L1係為共價鍵。 某些具體實施態樣中，Q係為〇。 某些具體實施態樣中，Q係為S。 ® 某些具體實施態樣中，Κ_-ΐΛ〇((^)-ΝΗ-係為R-NH-C(O)- NH-或 R-CH2-C(0)-NH-。 某些具體實施態樣中，η係為0 ^某些具體實施態樣中， π係為1。某些具體實施態樣中，η係為2且R1係為烷基《某 些具體實施態樣中，η係為4且R1係為曱基。

式（IV)、（V)或（Via)至（VIc)之某些具體實施態樣中，R 係為環烷基。式⑴之某些具體實施態樣中，R係為經 0 取代之C6.1G環烷基。 式（IV)、（V)或（Via)至（VIc)之某些具體實施態樣中，R 係選自由以下組成之群：

式（IV)或（Via)至（VIc)之某些具體實施態樣中，R係為金 剛烧基。

式（IV)、（V)或（Via)至（Vlc)之某些具體實施態樣中，R 134258.doc -52- 200930359 係為

R5 R8 其中R4及R8係獨立地為氫或氟； R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、函基、院 基、酿基、酿基氧基、叛基Sa、醜基胺基、胺基数基、胺 基幾·基胺基、胺基幾基氧基、胺基確醯基胺基、（缓基醋） © 胺基、胺基磺醯基、（經取代之磺醯基）胺基、函烷基、齒 烷氧基、齒烷硫基、氰基及烷基磺醯基。 某些具體實施態樣中，R4及R8係為氫》 某些具體實施態樣中，R4及R8中至少一者係為氟或氣。 某些態樣中，R4及R8中之一係為氟，且R4及R8中另一者為 氫。 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7係獨立選自由以下組 _ 成之群：氫、鹵基、烷基、鹵烷基、函烷氧基、烷基胺 〇 基、雜環烷基氧基、烷硫基、齒烷硫基、氰基、烷基磺醯 基及齒炫基墙醯基。 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7中至少一者係選自由 以下組成之群：_基、烷基、由烷基、_烷氧基、烷基胺 基、雜環烷基氧基、烷硫基、齒烷硫基、氰基、烷基磺醯 基及函烧基績醯基。 某些具體實施態樣中，R5、R6及R7中之一係選自由以下 組成之群：齒基、烷基、鹵烷基、函烷氧基、烷基胺基、 134258.doc -53· 200930359 雜環烷基氧基、烷硫基、鹵烷硫基'氰基、烷基磺醯基及 鹵烷基磺醯基且R5、R6&R7係中其餘者為氫。 某些具體實施態樣中，R5、R6* R7中至少一者係選自由 以下組成之群：^'三氟甲基、三氟f氧基、烧基績酿 基及函院基績酿基。 某些具體實施態樣中，R6係選自由以下組成之群：氣、 氟、二氟甲基及三氟甲氧基。某些具體實施態樣中，R4、 R5、R7及R8係為氫。 某些具體實施態樣中，提供選自表丨之化合物或其醫藥 上可接受之鹽。 134258.doc •54- 200930359

表1 化合物 結構 名稱 1 H H 1-金剛烷-1-基-3-((四氫-211-哌 喃_4-基)甲基)脲 2 Ρ3〇γ^Ι 0 N 人 Η H U 1-((四乳-2Η-派喃-4-基)曱基)-3· (4·(三氟曱基)苯基)脲 3 "Ό^ναν〇° Η Η 1-(四氫-2Η-哌喃-4-基)-3-(4-(三 氟甲基)苯基)脲 4 F3°XX 义 Η Η 二側氧基·四氮-2Η-α塞喃_ 4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲 5 F3Ctx 义 Λ。 Η Η 1-(3,3,5,5-四甲基-4-側氧基環己 基)-3-(4-(三氟曱基)苯基)脲 6 Η Η 1-金剛烷-1-基-3-(3,3,5,5-四甲基-4-側氧基環己基)脲 7 Η Η 1-金剛烧-1-基-3-(1,1-二側氧基-四Βτ2Η-α塞味-4-基)腺 8 Η Η 1-金剛烧-1·基-3-(四風-2Η-σ底喃-4·基)脲 於一具體實施態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含醫 藥上可接受之載劑及治療有效量之式⑴至（IV)或（Via)至 (Vic)或表1中任一種化合物或醫藥上可接受之鹽，其係用 134258.doc -55- 200930359 以治療由可溶性環氧化物水解酶中介之疾病。 另-具體實施態樣中’提供—種治療由可溶性環氧化物 水解酶中介之疾病的方法，該方法係包含將_種醫藥植人 物投藥於患者，該組合㈣包含錢上可接受之載劑及治 療有效量之式（1)至（IV)或（VIa)至（VIe)或表i中任一種化合 物或醫藥上可接受之鹽。 先^已證明可溶性環氧化物水解酶（”sEH”）之抑制劑可

降低高血壓（參見例如美國專利編號6,351，5〇6) ^該等抑制 劑可用於控制具有不需要之高血壓者的血壓包括患有糖 尿病者。 較佳具體實施態樣中，本發明化合物係投藥於需要治療 以下疾病之健：高血遷，特別是腎性、肝性或肺性高血 壓；發炎、特別是腎發炎、肝發炎、也管發炎及肺發炎； 成人呼吸困難症候群；糖尿病併發症；末期腎病；雷諾氏 症候群（Raynaud syndrome);及關節炎。 治療ARDS及SIRS之方法 成人呼及困難症候群（ARDS)是一種肺部疾病，具有 死亡率，由出現於外傷患者及嚴重燒傷受害人之各種狀況 所致的肺部損傷所造成。Ingram, R. H. Jr.，"Adult Respiratory Distress Syndrome/'Harrison's Principals of Internal Medicine，13, p· 124〇, 1995。除糖皮質激素可能 之外尚無已知可預防或減輕與在ARDS早期發展中發生 的急性發炎有關的組織損傷（諸如微企管損傷）的療劑。 部分定義為發展肺泡水腫之ARDS代表因直接及間接兩 134258.doc •56· 200930359 種肺損傷所致之肺部疾病的臨床表現。雖然先前研究已詳 述種種似乎無關之致病因子，但仍未完全明瞭ARDS之病 理生理基礎的起始事件。ARDS原來被視為單一器官衰 竭’但現在被視為多系統器官衰竭症候群（M〇FS)之一部 分。發炎反應之醫藥治療或預防現在被視為較改良呼吸支 持技術更有希望控制病程的方法。參見例如Demling，

Annu. Rev. Med., 46, pp. 193-203, 1995。 、 涉及急性發炎之另一種疾病（或另一組疾病）係全身發炎 〇 反應症候群或SIRS，此名稱是最近由一組研究人員所制 定，用以描述由例如敗血症、胰腺炎、多重創傷諸如腦損 傷及組織損傷諸如肌肉裂傷、腦手術、失血性休克及免疫 中介器官損傷所致之相關病況（jAMA，268(24):3452-3455 (1992))。 ARDS病症係見於各式各樣之嚴重灼傷或敗血症患者。 敗血症又是SIRS症候群之一。在ARDS中，存在大量嗜中 ❹ 纟白血球移動進人間質及肺泡内之急性發炎反應。若此狀 況進展，則發炎、纟M、細胞增殖增加，最後結果是萃取 &之能力受損。A卿因此是許多各種疾病及創傷常見之 併發症。唯一之治療係支持性療法。估計每年有15〇,〇〇〇 個病例，死亡率係1 〇%至9〇%。 ARDS之確切原因未知。然而，推論是嗜中性白血球之 過度活化導致經由鱗酸醋酶〜活性釋出高濃度亞油酸。亞 油酸又藉由嘻中性白幻求細胞色素p_45〇環氧合酶及/或突 然釋出之活性氧而酶催性轉化成9,1〇_環氧基_12-十八碳烯 I34258.doc •57- 200930359 =在灼傷皮膚及灼傷患者之血清及支氣管灌洗物中發 現向濃度之此種脂質環氧化物或白細胞毒素。此外，當注 射於大鼠、小鼠、犬售β孙 、 人隻及其他哺乳類動物時，其導致 ARDS。ARDS之作用機制去A ^ L 、 饵削未知。然而，由可溶性環氧化物 水解酶之作用產生的白么 、，、田胞毒素二醇顯然為粒線體内膜通 透性轉換（MPT)的專一性镑欲也丨,^ ^ r生诱發劑。此種白細胞毒素二醇之 誘發作用、細胞色素c之啥齡經必 β 〈 Μ斷釋放、核濃染、DNA段裂及 ❹

導致細胞死亡之CPP32活化皆由環孢靈Α所抑制，其係 ΜΡΤ誘發細胞死亡之診斷。粒線體及細胞層級之作用與此 作用機制相符’顯示本發明抑制劑可在治療上與阻斷聰 之化合物一起使用。 因此於一具體實施態樣中提供一種治療A R D s之方法。 另一具體實施態樣中，提供一種治療SIRS2方法。 抑制腎損壞（腎病變）惡化及降低血壓之方法： 本發明另一態樣中，本發明化合物可減少腎損壞尤其 是因糖尿病所致之腎損傷（以蛋白尿測量）。本發明化合物 甚至可減少不具有高血壓之個體因糖尿病所致的腎損壞 (腎病變）。治療投藥之條件係如前文所述。 順式-環氧基二十碳三烯酸（"EET")可與本發明化合物結 合使用，以進一步減少腎損傷D EET係為花生四烯酸之環 氧化物，已知係為血壓之效應劑、發炎之調整劑及血管通 透性之調節劑。環氧化物被sEH水解則降低此種活性。抑 制sEH提高EET之水平，因為降低EET水解成DHET之速 率。在不受限於理論下，相信提高EET水平干擾腎臟細胞 134258.doc -58- 200930359 因為微血管改變及糖尿病血糖過高之其他病理效應所致的 損傷。因此’相信提高腎臟之EET水平保護腎臟，防止微 量蛋白尿惡化成末期腎病。 EET係技術界所熟知。可使用於本發明方法之EET按優 先順序係包括 14，15·ΕΕΤ、8,9-EET 及 11，12-EET，及 5,6 EET。EET較佳係以較安定之甲酯形式投藥。熟習此技術 者明瞭EET係區位異構物，諸如8S，9R-及14R，15S-EET。 8,9-EET、11，12-EET 及 14R，15S-EET 係購自例如 Sigma-Aldrich (目錄編號個別是E55 16、E5641 &E5766，Sigma-Aldrich Corp.，St. Louis，Mo)。 内皮所製造之EET具有抗高血壓性質，而eet 11，12-EET及14,15-EET可能為内皮衍生之超極化因子（EdhFs)。 此外，EET諸如11，12·ΕΕΤ具有前纖維蛋白分解效應、消炎 作用且抑制平滑肌細胞增殖及遷移。在本發明内文中，相 仏此等較佳性質在腎臟及心血管疾病狀態中保護血管及器 官。 sEH活性之抑制可藉由增加ΕΕΤ水平來進行。此點容許 ΕΕΤ與一或多種sEH抑制劑結合使用，以於本發明方法中 減少腎病變。另外容許EET與一或多種SEH抑制劑結合使 用，以減少高血壓或發炎或兩者。因此，可製得可與一或 多種sEH抑制劑結合投藥之EET藥劑，或含有一或多種sEH 抑制劑之藥劑可視情況含有一或多種eet。 EET可與sEH抑制劑同時投藥，或在sEH抑制劑投藥之後 投藥。應瞭解的是，如同所有藥物，抑制劑具有半衰期， 134258.doc -59· 200930359 定義為其被身體新陳代謝或排出之速率，且抑制劑在投藥 後具有存在足以提供效能之量的時期。因此，若eet係於 投予抑制劑之後投藥，則期望ΕΕΤ係於抑制劑存在可延遲 ΕΕΤ之水解的量的時期間投藥。_般，係、在投予細抑制 劑之48小時内投予EET或EET等。較佳係於抑制劑之以小 時内投後EET或EET等，更佳係12小時内。依漸增之期望 順序，在抑制劑投藥後之1〇、8、6、4、2小時、〖小時或 半小時内投予EET或EET等。最佳情況為EET或EET等係與 抑制劑同時投藥。 較佳具體實施態樣中，EET、本發明化合物或兩者係提 供於容許其分時釋出以提供較長作用時間的材料中。緩釋 塗層係醫藥界所熟知；特定緩釋塗層之選擇對於本發明之 進行不重要。 EET在酸性條件下易降解。因此，若EET欲經口投藥， 則期望加以保護，防止於胃中降解。理想的是經口投藥之 EET可經塗覆以容許通經胃部酸性環境進入腸的鹼性環 境。該等塗層係技術界所熟知。例如，市面上隨處可取得 塗覆所謂"腸塗層"之阿斯匹靈。該等腸塗層可在通經胃部 時用以保護EET。例示塗層係列於實施例中。 雖已確認EET之抗高血壓效果，但尚未投予EET以治療 兩血壓，因為之前認為内源性sEH會太快將EET水解，而 無法具有任何有效之效果。令人驚異的是，在本發明研究 期間發現外源投予之sEH抑制劑成功地充分抑制8£11，eet 水平可藉由投予外源ΕΕΤ而進一步提高。此等發現成為前 134258.doc 200930359 述共同投予sEH抑制劑及EET來抑制腎病變之發展及惡化 的基礎。此係增強治療之重要&良。#然預期内源性耐 之水平隨著藉sEH抑制劑作用抑制sEH活性而升高，且因 此至少使症狀或病狀得到部分改善，但可能並非在所有情 況下皆可充分地完全抑帝j腎臟損傷《惡化或抑制到所需之 程度。尤其是疾病或其他因素已將内源性EET濃度降低至 一般存在於健康個體中之濃度以下的情況。因此，預期外 -源性EET與sEH抑制劑結合投藥較佳且增強sEH抑制劑減輕 〇 糖尿病性腎病變之惡化的效果。 本發明可使用於任何及所有形式之與腎臟或腎功能之漸 進式損傷有關的糖尿病。糖尿病之慢性血糖過高係與各種 器官（尤其是眼睛、腎臟、神經、心臟及血管）之長期損 傷、功能異常及衰竭有關。糖尿病之長期併發症包括可能 喪失視力之視網膜病變；導致腎衰竭之腎病變；具有足部 /貝瘍、截肢及夏克氏關節病（Charcot joint)風險之末梢神經 病變。 〇 此外’具有代謝症候群者處於惡化成第2型糖尿病的高 度風檢下’因此處於高於糖尿病性腎病變之平均值的風險 下。因此期望偵測該等個體之微量蛋白尿，且投予sEh抑 制劑及視情況使用之一或多種EET作為降低腎病變發展的 醫療措施。醫師可等到發現微量蛋白尿，方開始醫療措 施。因為診斷具有代謝症候群者可不具有130/85或更高之 血壓’故具有130/85或更高之血壓者及具有低於13〇/85之 血壓者皆可自投予sEH抑制劑及視情況使用之一或多種 134258.doc 61 200930359 EET得到療效，減緩對其腎臟之損壞的惡化。某些較佳具 體實施態樣中，個體具有代謝症候群及低於1 30/85之血 壓。 血脂異常或脂質代謝障礙為心臟病之另一風險因子。該 等障礙係包括LDL膽固醇濃度增高、HDL膽固醇濃度降低 及三酸甘油酯之濃度增高。血清膽固醇（尤其是LDL膽固 醇）濃度增高與心臟疾病風險增高有關。腎臟亦因此種高 ' 濃度而受損。相信高濃度三酸甘油酯與腎臟損傷有關。尤 〇 其，膽固醇濃度超過200 mg/dL，特別是超過225 mg/dL， 則建議應服用sEH抑制劑及視情況使用之EET。相同地， 三酸甘油醋濃度高於215 mg/dL，尤其是250 mg/dL或更 高，顯示需要服用sEH抑制劑及視情況使用之EET。本發 明化合物連同或不連同EET之投藥可降低將他汀類藥物 (HMG-COA還原酶抑制劑）投予患者之需要或降低他汀藥 物之需要量。某些具體實施態樣中，本發明方法、用途及 組合物之志願者具有高於21 5 mg/dL之三酸甘油酯濃度及

Q 低於130/85之血壓。某些具體實施態樣中，志願者具有高 於250 mg/dL之三酸甘油酯濃度及低於130/85之血壓。某 些具體實施態樣中，本發明方法、用途及組合物之志願者 • 具有高於200 mg/dL之膽固醇濃度及低於130/85之血壓。 某些具體實施態樣中，志願者具有高於225 mg/dL之膽固 醇濃度及低於130/85之血壓。 抑制血管平滑肌細胞增殖之方法： 其他具體實施態樣中，式（I)至（III)或表1之化合物抑制 134258.doc -62- 200930359 血管平滑肌（VSM)細胞之增殖，而無明顯細胞毒性（例如， 對VSM細胞具有專一性）。因為VSM細胞增殖係動脈粥狀 硬化之病理生理學中不可缺少之過程，故此等化合物適於 減緩或抑制動脈粥狀硬化。此等化合物可用於處於動脈粥 狀硬化風險之個體’諸如具有糖尿病之個體及有過心臟病 發作或測試結果顯示到達心、臟之血液循環降低者。治療投 藥之條件係如前文所述。 ❹ ❹ 本發明方法特別可使用於已進行經皮介入治療措施(諸 如用以重新打開狹窄動脈之血管造形術）之患者，以減少 或減緩重新打開之通道因為再狹窄而變窄。某些較佳具體 實施態樣中’該動脈係為冠狀動脈。本發明化合物可放置 於企管支架上聚合物塗層中，提供受控之局部釋藥，以減 少再狹窄。用於可植入醫療裝置諸如支架之聚合物組合物 及將藥劑包埋於聚合物中以進行受控釋藥的方法係技術界 已知，且教示於例如美國專利編號6,335,〇29; 6,322,847; 6,299,604 ； 6,290,722 ； 6,287,285 ； ^ 5,637,113 t ^ 具體實施態樣中，該塗層於—時間週期釋出抑制劑，較佳 係數日、數週或數個月之週期.特定聚合物或所選擇之其 他塗層非本發明之關鍵部分β Ζ' 本發明方法可用於減緩或抑制天然及合成血管血管移植 物之狹窄或再狹窄。如前文有關支架之註記，期望合成之 血管移植物包含隨時間釋出本發明化合物之材料，2減2 或抑制VSM增殖及隨之而來之移植物狹窄。血液透移栢 物為特佳具體實施態樣。 134258.doc • 63 - 200930359 除了此等用途之外，本發明方法可用以減緩或抑制已經 。臟病發作者或測試結果顯*處於心、臟病發作之風險者的 血管狹窄或再狹窄。

藉由諸如血管造形術或以組織血纖維蛋白溶酶原激活劑 (tPA)治療移除血凝塊亦可導致再灌流損傷，其中血液及氧 ί新供應於缺氧細胞導致氧化損傷且觸發發炎事件。某些 〃體實施態樣中，&供投予本發明化合物及組合物以治療 ^ #灌流損傷之方法。有些該等具體實施態樣中，該等化I ❹ *及組合物係於血管造形術或投予tPA之前或之後投藥/ 於一組較佳具體實施態樣中，本發明化合物係投藥以減 少不具有高血壓之個體的VSM細胞增殖。另一組具體實施 態樣中，本發明化合物係用以減少正在治療高血壓但使用 非sEH抑制劑之藥劑的個體之VSM細胞增殖。 本發明化合物可用以妨礙展現不當之細胞週期調節的細 胞之增殖。於一組重要之具體實施態樣中，該等細胞係為 〇 癌細胞。該等細胞之增殖可藉由使細胞與本發明化合物接 觸而加以減緩或抑制。特定之本發明化合物是否可減緩或 抑制任一特定類型癌細胞之增殖的決定可使用技術界慣用 之檢測決定。 除了使用本發明化合物之外，可藉由添加EET提高eet 之濃度。同時與EET及本發明化合物兩者接觸之VSM細胞 展現較單獨暴露於EET或單獨暴露於本發明化合物之ΕΕτ 緩慢的增殖性。是故，若需要，則可藉由連同本發明化合 物地添加ΕΕΤ以促進本發明化合物對VSM細胞之減緩或抑 134258.doc •64· 200930359 制°若為例如支架或血管移植物，則可藉著將EET連同本 發月化合物包埋於塗層中，使得支架或移植物就定位時即 同時釋出兩者，而適宜地達成此點。 抑制阻塞性肺疾、間質性肺疾或氣喘之惡化的方法： 慢性阻塞性肺疾或COPD涵蓋兩種病況-肺氣腫及慢性支 氣e炎，與由空氣污染、慢性暴露於化學物質及吸煙對肺 造成之傷害有關。肺氣腫疾病與肺部之肺泡受損有關，導 致喪失肺泡間之分隔，因而縮小可用於氣體交換之整體表 面積。慢性支氣管炎與支氣管刺激有關，導致過度製造黏 蛋白，因而使到達肺泡之氣管被黏蛋白所組斷。雖然患有 肺氣腫並非必然具有慢性支氣管炎或相反，但具有其中一 種病況者一般亦具有另一種，及其他肺部病症。 因COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎及其他阻塞性肺部病 症所致之某些肺損傷可藉由投予已知為可溶性環氧化物水 解酶或"sEH”之酶的抑制劑而加以抑制或逆轉。sEH抑制劑 ❹ 之效果可藉由亦投予EET而增加。該效果至少是個別投予 兩種藥劑之加成，且可能實際上為協同性。 本文記載之研究顯示EET可結合SEH抑制劑使用於降低 因為吸煙或（廣義言之）因為職業或環境刺激物所致之肺部 損傷。此等發現顯示sEH抑制劑與EET之共同投藥可用以 抑制或減緩COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎或其他對肺部 造成刺激之慢性阻塞性肺部疾病的發展或惡化。 COPD之動物模型及患有c〇pD之人類具有高濃度之免疫 調節淋巴細胞及嗜中性白血球。嗜中性白血球釋出造成組 134258.doc •65- 200930359 織損傷之作用劑，若不加以調節，經過一段時間則具有破 壞性效果。在不欲受缚於理論下，相信降低嗜中性白血球 濃度減少造成阻塞性肺部疾病諸如C0PD、肺氣腫及慢性 支氣管炎之組織損傷。在C0PD動物模型中將sEH抑制劑投 藥於大鼠導致在肺中發現之嗜中性白血球的數目減少。在 S E Η抑制劑之外另外投予Ε Ε τ亦降低嗜中性白血球濃度。 嗜中性白血球濃度於sEH抑制劑及ΕΕΤ存在下之降低大於 僅存在sEH抑制劑時。 雖然預期内源性EET之濃度隨著藉sEH抑制劑作用抑制 sEH活性而升高，且因此至少使症狀或病狀得到部分改 善’但可能並非在所有情況下皆可充分地完全抑制C〇pD 或z、他肺。(5疾病之惡化。尤其是疾病或其他因素已將内源 性EET濃纟低至一般存在於健康個射之漢度以下的情 況。因此，預期外源性EET與sEH抑制劑結合投藥增強sEH 抑制劑抑制或減輕c 〇 p D或其他肺部疾病之惡化的效果。 ❹ ’ 了抑制或減輕慢性阻塞性氣管病況之 惡化外，本發明 亦提供減輕慢性限制性氣管疾病的嚴重性或惡化的新穎方 式雖然阻塞性氣管疾病傾向來自肺主質（尤其是肺泡）之 破壞，但限制性疾病傾向因肺主質中過度沈積膠原所致。 此等限制性疾病一般稱為”間質性肺疾，，或"ILD”，且包括 諸如特發性肺纖維化之病況。本發明方法、組合物及用途 了用於減輕ILD諸如特發性肺纖維化之嚴重性或惡化。巨 噬細胞在刺激間質細胞（尤其是纖維母細胞）配置膠原上扮 演重要角色。在不欲受縛於理論下，相信嗜中性白血球涉 I34258.doc -66· 200930359 及激活巨噬細胞，且本 ώ , 孰研究中發現的嗜中性白士 球浪度降低證明本發明方 〒性白血 嚴重性及惡化。 之 某些較佳具體實施熊揭由 _ ττ 化。其他I , ，δΛ D係為特發性肺纖維 其他較佳具體實施態樣中，該咖係為與職業或 暴露有關者。該等ILD之實你丨右r始& '一 貫例有石棉肺、梦肺症、媒 人塵肺症及鈹肺症。此外，相俨麒屎礦工 相L職業性暴露於許多益機粉 塵及有機粉塵中之任一種係輿㈣，心、 夕…、機粉

裡係與黏液過度分泌及呼吸疾病有 關’包括水泥粉塵、焦爐排氣、雲母、岩石粉塵、棉塵及 糧食粉塵有關（有關此等病況之職業粉塵的更完整列示參 見表前述 Speizer，”Envir〇nmental Lung Diases ” rison s Principles of Internal Medicine^pp. 1429-1436 之表254-1)。其他具體實施態樣中，該ILD係為肺部之類 肉瘤。ILD亦可為醫療（尤其是乳癌）中之放射線所致及由 締連組織或膠原疾病諸如類風濕性關節炎及全身性硬化所 致。相信本發明方法、用途及組合物可用於此等間質性肺 疾中之每一種。

另一組具體實施態樣中，本發明係用以減輕氣喘之嚴重 性或惡化。氣喘一般造成黏蛋白過度分泌’導致部分氣管 阻塞。此外’刺激氣管造成導致氣管阻塞之介體釋出。雖 然在氣喘中募集至肺部之淋巴細胞及其他免疫調節細胞可 能異於因COPD或ILD而募集者’但預期本發明會降低免疫 調節細胞（諸如嗜中性白血球及嗜酸性白血球）之流入，降 低阻塞之程度。因此’預期投予sEH抑制劑及投予與EET 134258.doc •67- 200930359 組合之sEH抑制劑可用於降低因為氣喘所致之氣管阻塞。 在此等疾病及病況中之每一種中，相信至少某些肺部損 傷係因為浸潤肺部之嗜中性白血球所釋出的作用劑所致。 嗜中性白血球存在於氣管中因而是表示持續有來自疾病或 病況之損傷，而嗜中性白血球之數量減少係表示損傷或疾 病惡化情況減輕。因此，嗜中性白血球數目在作用劑存在 下之減少係為作用劑降低因為疾病或病況所致之損傷的象 徵，且顯示疾病或病況進一步發展。存在肺中之嗜中性白 〇 血球數目可由例如支氣管肺泡灌洗來決定。 降低中風損傷之預防及治療方法： 可溶性環氧化物水解酶（"SEH")抑制劑及EET連同SEH抑 制劑投藥已顯示可降低因中風所致之腦損傷。基於此等結 果’吾人預期在缺血性中風之前服用SEH抑制劑可能會降 低後來之損傷程度。縮小之受損面積亦應連帶著較快自中 風之影響恢復。 ❹ 雖然不同亞型之中風的病理生理相異，但皆造成腦損 傷。出血性中風異於缺血性中風之處在於損傷大多是在腦 血管破裂後血液累積於顱骨内有限空間中壓迫組織所造 成，而在缺血性中風中，損傷大多是因為血管被血凝塊阻 塞使下游組織喪失供氧所造成。缺血性中風分成血栓性中 風，其中血凝塊阻塞腦中血腦，及栓塞性中風，其中身體 其他地方所形成之血凝塊被帶動通經血流並於該處阻塞血 管。在出血性申風及缺血性中風兩者中，損傷皆為腦細胞 死亡所致》基於吾人研究觀察結果，預期在所有類型中風 134258.doc -68 - 200930359 及所有亞型中皆至少使腦損傷有部分減輕。 許夕因素與中風之風險增加有關。考慮構成本發明之研 九的結果，sEH抑制劑投予具有以下病況或風險因子中之 或多項之個體：高血壓、煙草使用、糖尿病、頸動脈疾 病、外周血管疾病、心房顫動、暫時性腦缺血（TIA)、血 液病症諸如高值紅血球計數及鎌刀形紅細胞疾病、血中膽 固醇高、肥胖、女性每日飲酒一杯以上或男性每日兩杯以 上、使用古柯鹼、家族中風病史、先前中風或心臟病發作 或年齡增長，會減少因中風受損之腦部面積。關於年齡增 長中風之風險母十年即增加。因此，當個體達到6〇、70 或80歲時’投予sEH抑制劑具有愈來愈高之潛在效益。如 下段所述’ EET結合一或多種sEH抑制劑投藥可幫助進一 步減輕腦損傷。 某些較佳用途及方法中，sEH抑制劑及視情況使用之 EET係投藥於具有以下狀況之個體：使用煙草、具有頸動 脈疾病、具有外周血管疾病、具有心房顫動、已有一或多 次暫時性腦缺血（TIA)、具有血液病症諸如高值紅血球計 數或鎌刀形紅細胞疾病、具有血中膽固醇高、係肥胖、女 性飲酒超過每日一杯或男性超過每日兩杯、使用古柯鹼、 具有豕族中風病史、先前已中風或心臟病發作且不具有高 也壓或糖尿病或為60、70或80歲或更大年紀且不具有高血 壓或糖尿病。 已證實若在中風後數小時内立即投予血凝塊溶解劑，諸 如組織血纖維蛋白溶酶原激活劑（tpA)，則可降低因為缺血 134258.doc -69- 200930359 性中風造成之損傷兹疮 中風後ϋ Α已由FDA核准使用於 帛初三小時。因此，至少有些來自中風之 j並非即時出現’而是在—段時期或在中風後經過-段時 二發生4。3預：若在中風發生後6小時内，更佳係發生中風 後5、4、3或2小時内投予咖抑制劑且視情況連同£ 可減經腦損傷’錢績間隔愈短愈佳。再更佳情況係於中 風後2小時或更短或甚心、時或更短時間内投予抑制劑或 Ο

抑制劑等’以使腦損傷之減輕達到最大。熟習此技術者熟 =如何診斷患者是否已中風。該等決定一般係於醫院急診 至依循標準鑑別診斷程序及成像程序進行。 某些較佳用途及方法中，sEH抑制劑及視情況使用之 EET係投藥於具有以下狀況而在最近6小時内中風之個 體.使用煙草、具有頸動脈疾病、具有外周血管疾病、具 有心房顫動、已有一或多次暫時性腦缺血（TIA)、具有血 液病症諸如高值紅血球計數或鎌刀形紅細胞疾病、具有血 中膽固醇高 '係肥胖、女性飲酒超過每日一杯或男性超過 每日兩杯、使用古柯鹼、具有家族中風病史、先前已中風 或心臟病發作且不具有高金壓或糖尿病或為6〇、7〇或8〇歲 或更大年紀且不具有高血壓或糖尿病。 組合療法 如前文所述，本發明化合物在某些情況下係與其他療劑 組合以產生所需之效果。附加療劑之選擇大部分係視所需 之目標療法而定（參見例如Turner，N.等人prog Drug Res. (1998) 51: 33-94 ; Haffner，S. Diabetes Care (1998) 21: 134258.doc -70- 200930359 160-178 ;及 DeFronzo，R.等人（eds)，Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4)。已有許多研究探討使用經口療劑之 組合療法的效益（參見例如Mahler, R.，J. Clin. Endocrinol, Metab. (1999) 84: 1165-71 ; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92 ； Bardin, C. W.,(ed), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997) ; Chiasson, J.等人，Ann. Intern. Med. ❹ （1994) 121: 928-935 ; Coniff，R.等人，Clin. Ther. (1997) 19: 16-26 ; Coniff，R·等人，Am. J. Med. (1995) 98: 443-451 ;及 Iwamoto，Y.等人，Diabet. Med. (1996) 13 365-370 ； Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U)。組合療法包括投予含有式（I)至（IV)或（Via)至 (Vic)或表1化合物及一或多種附加活性劑之單一醫藥劑量 調配物，以及以其本身個別醫藥劑量調配物投予該化合物 _ 及各個活性劑。例如，式（I)至（IV)或（Via)至（Vic)或表1之 ❹ 化合物及一或多種血管收縮素受體阻斷劑、血管收縮素轉 化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、α阻斷劑、/3阻斷 劑、中柩作用劑、血管肽酶抑制劑、腎浩素抑制劑、内皮 ~ 素受體促效劑、AGE (晚期糖基化末端產物）交聯裂解劑、 鈉/鉀ATP酶抑制劑、内皮素受體促效劑、内皮素受體拮抗 劑、血管收縮素疫苗及諸如此類者；可以單一經口劑量組 合物（諸如錠劑或膠囊）一起投予人類個體，或每一藥劑可 以個別經口劑量調配物投藥。使用個別劑量調配物時，式 134258.doc -71 - 200930359 ⑴至（IV)或（VIa)至㈣或表1之化合物及-或多種附加之 活性劑可基本上在同一時間（即同時）或於各別铒 依序）投藥。應瞭解組合療法係包括所此等療程了、間（即 投藥及t藥组合物 通常’本發明化合物係藉由提供類似實用性之藥劑的任 何公認投㈣式❹㈣效4投藥。本發明化合物（即活 性成份）之實際量係視許多因素而定，諸如待治療之疾病

的嚴重性、個體之年齡及相對健康、所使用之化合物的效 月匕、投藥路徑及形式及其他因素。藥物可每日投藥一次以 上’較佳係每日-次或兩次。所有此等因素皆在隨待臨床 人員之技巧範圍内。 化合物之治療有效量可為約〇 〇5至5〇毫克/公斤受藥者體 重/日；較佳約0.1-25毫克/公斤/日，更佳係約〇5至1〇毫 克/公斤/日。因此，投藥至70公斤個體時，劑量範圍最佳 係約35至70毫克/曰。 通常，本發明化合物係藉由以下任一路徑以醫藥組合物 形式投藥：經口、全身（例如經皮、鼻内或藉栓劑）、非經 腸（例如肌内、靜脈内或皮下）或顱内投藥。較佳投藥方式 係使用可根據疾患程度調整之適宜每曰劑量治療方案經口 投藥。組合物可採用錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、 持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酊劑、氣溶膠或任何其 他適當之組合物形式。投予本發明化合物之另一種較佳方 式係為吸入。此係為將療劑直接輸送至呼吸導之有效方法 (參見美國專利5,607,915)。 134258.doc -72· 200930359

❹ 調配物之選擇係視各種因素而定，諸如藥物投藥模式及 藥物物質之生物可利用性。經由吸入輸送時’化合物可調 配成液體溶液、懸浮液、氣溶膠推進劑或乾粉且填入適當 之投藥用分配器内。有數種類型之醫藥吸入裝置_霧化器 吸入器、計量劑量吸入器（讓）及乾粉吸入器_卜霧化 器裝置產生间速氣流’使得療劑（調配成液體形式）喷麗成 霧，被帶入患者之呼吸道。MDI一般係以屢縮氣體包裝之 調配物。啟動時’裝置藉由壓縮氣體排出經計量之量的療 劑，因而產生投予設定量之藥劑的可信方法。Dpi分配自 由流動粉末形式之療劑，該粉末可藉由該I置於患者呼吸 期間分散於吸入氣流中。為了達到自由流動粉末，療劑係 以賦形劑（諸如乳糖）調配。經測量之量的療劑係以膠囊形 式儲存且以每一次啟動分配。 近來’已基於生物可利用性可藉由增加表面積(即縮小 粒度）而增加的原理’特別針對顯示較差生物可利用性之 藥物發展醫藥調配物。例如，美國專利編號4，1〇7,288描述 -種具有粒度範圍為1〇m，000奈米之粒子的醫藥調配 物，其中活性物質係承載於巨分子之交聯基質上。美國專 利編號5,⑷，684描述—種醫藥調配物之製造，其中藥物物 質係於表面修飾劑存在下粉碎成奈米粒子(平均粒度400夺 米）’隨後分散於液體介質中，產生具有異常高生物可利 用性之醫藥調配物。 該等組合物一般係由本發明化合物結合至少一種醫藥上 可接受之賦形劑組成。可接受之賦形劑係無毒性、幫助投 134258.doc -73- 200930359 藥且對化合物之療效不會有負面影響。該種賦形劑可為熟 習此技術者一般可取得之任何固體、液體、半固體或（若 為氣溶膠組合物）氣體賦形劑。 固體醫藥賦形劑係包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、 乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂 酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氣化鈉、脫脂奶粉及 諸如此類者。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、 水、乙醇及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源， 例如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。較佳液體載劑 (尤其是用於注射溶液）係包括水、鹽水、葡萄糖水溶液及 二醇類。 壓縮氣體可用以分配氣溶膠形式之本發明化合物。適用 於此目的之惰性氣體有氮、二氧化碳等。其他適當之醫藥 賦形劑及其調配物係描述於E. w. Martin編之Remington，s

Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, 18th ed.，1990) ° 調配物中化合物之量可於熟習此技術者所採用之全範圍 内變化。一般，調配物含有以重量百分比（重量計約整 體調配物之〇.〇1-99.99重量％的化合物，其餘係為一或多種 適當之醫藥賦形劑。較佳，該化合物係存在約丨_8〇重量0/〇 之濃度。下文描述含有式⑴至（IV)或（VIa)至（VIc)或表1之 化合物的代表性醫藥調配物。 一般合成方法 本發明化合物可使用以下一般方法及程序自可輕易取得 134258.doc • 74- 200930359 或較佳程序條件（即 劑、壓力等）時，亦 最佳反應條件可視 但S亥等條件可由熟 之起始物質製備。應瞭解當列出一般 反應溫度、時間、反應物莫耳比、溶 可使用其他程序條件，除非另有陳述。 所使用之特定實施例物或溶劑而改變， 習此技術者藉由慣用最佳化程序來決定

二卜熟習此技術者應明瞭可能需要習用保護基以防止 基進行不需要之反應。剌於各種官能基之保護 基以及適料㈣敎官職及㈣職護的條件係技術 界所熟知。例如，許多保護基係描述於T· w. Greene and α μ’⑽細^胸 Edmon，Wdey，New York，！ 999及其中所列之參考資料。 此外，本發明化合物可含有一或多個對掌性中心。是 故’若需要’則該等化合物可製備或單離成純立體異構物 形式，即個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式，或為舍含 立體異構物之混合物的形式。所有該等立體異構物（I富 集混合物）皆包括於本發明範圍β，除非另有陳述。純立 體異構物（或富集混合物）可使用例如技術界熟知之光學活 性起始物質或立體選擇性試劑製備。或者，該等化合物之 消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性離析劑及 諸如此類者分離。 用於以下反應之起始物質一般為已知化合物或可藉已知 程序或其顯而易知之修飾方法製備。例如，其中許多起始 物質係取自市面供應商，諸如Aldrieh chemieal Ct) (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Bachem (Torrance, 134258.doc -75- 200930359

California, USA)、Emka-Chemce 或 Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他可藉標準參考書籍諸如Fieser and Fieser’s 第 1 至 15 冊（John

Wiley and Sons, 1991) ' Rodd's Chemistry of Carbon CompowwA 第 1 至 5 冊及補充資料（Elsevier Science Publishers, 1989)、Or尽α⑴·c 似第 1 至 40 冊（John

Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic （John Wiley and Sons，第 4 版）及 Larock's

Comprehensive Organic Transformati ons (VCH Publishers Inc.，1989)所述之程序或其顯而易知之修飾方法製備。 本發明之各種起始物質、中間物及化合物可適當地使用 、過渡、結晶、蒸發、蒸館及層析）而

行。 習用技術（諸如沉;殿、 單離及純化。此笪儿 〇 I34258.doc 流程圖1

Η 1-4 Q R-CH2-C(=Q)Lg R^AN^L2

-76- 200930359 本發明化合物之合成係顯示於流程圖〗*，其中Α、χ、 Q、R、R1、L2、11及？)係如先前定義，且其中Lg係為〇11或 脫離基，諸如齒素。胺M可作為形成各種具有脲、硫 脲、醯胺或硫代醯胺鍵之化合物的起始物質。卜丨係與異 氰酸酯或硫代異氰酸酯RNCq反應產生對應之脲或硫脲卜 2。一般’脈之製備係使用極性溶劑諸如dmf (二甲基甲醯 胺）於60至85°C下進行。 化合物1-1可與RC(=Q)Lg或RCH2C(=Q)Lg於醯胺形成條 件下反應’其中Lg係為脫離基或〇H，以個別產生醯胺1_3 及 1 -4。 當Lg係為OH時，可使用各種醯胺偶合試劑以形成酿胺 鍵結，包括使用碳化二亞胺，諸如N-N1-二環己基碳化二 亞胺（DCC)、N-N、二異丙基碳化二亞胺（DIPCDI)及1·乙 基二曱基胺基丙基）碳化二亞胺（EDCI) »該等碳化二 亞胺可結合使用添加劑，諸如二甲基胺基吡啶（DMAP)或 苯并三唑諸如7-氮雜-1-羥基苯并三唑（HOAt)、1-羥基苯并 三唑（HOBt)及6-氣-1 -羥基苯并三唑（Cl-HOBt)。 酿胺偶合試劑亦包括以胺钂（amininum)及鱗為主之試 劑。胺鑌鹽係包括六氟磷酸N-[(二甲基胺基）-1Η-1，2,3-三 唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-曱基曱胺鏽N-氧化物 (HATU)、六氟磷酸N-[(1H-苯并三唑-1-基）（二甲基胺基）亞 甲基]-N-甲基甲胺鑌N-氧化物（HBTU)、六氟磷酸Ν-[〇Η-6-氣苯并三唑-1-基）(二甲基胺基）亞甲基]-Ν-曱基甲胺鏽Ν_ 氧化物（HCTU)、四氟硼酸Ν_[(1Η-苯并三唑-1-基）（二曱基 134258.doc •77- 200930359 胺基）亞曱基]-N-甲基甲胺鏽N-氧化物（TBTU)及四氟硼酸 Ν-[(1Η-6-氣苯并三唑-ΐ_基）（二甲基胺基）亞甲基]-Ν-甲基 甲胺鏽Ν-氧化物（TCTU)。鱗鹽係包括六氟磷酸7-氮雜苯并 三唑-1 -基-Ν-氧基-參（吡咯啶）鱗（PyAOP)及六氟磷酸苯并 三唑-1-基-N-氧基-參（吡咯啶）鱗（pyB〇p)。醯胺形成步驟 可於極性溶劑諸如二甲基甲醯胺（DMF)中進行，且亦可包 括有機鹼’諸如二異丙基乙基胺（DIEA)或二曱基胺基吡啶 (DMAP)。 通常’可使用於流程圖1之胺化合物可輕易取自市售來 源或藉熟習此技術者已知之習用方法及程序製備。例如， 如流程圖2所示’胺2-1可於還原條件（諸如在諸如阮氏鎳 (Raney nickel)存在下氫化）下自對應之肟化合物2_2製備。 化合物2-2可得自對應之味酮（het〇ne) 2-3。 流程圖2

〜 2-2 2-1 流程圖3顯示製備具有式2-1之起始物質的例示程序，其 中η係為2且Ri係如前文定義。化合物31與Rix (其中X係 為脫離基’諸如鹵基）於鹼存在下反應，產生經二-R1取代 之化合物3-2。化合物3-2可經由（1)於酸性條件下水解及 藉由適當之還原劑還原而轉化成羥基化合物3-3。化合物3· 3可藉由於驗性條件下與MsC1反應以甲磺醯化且接著與 134258.doc -78- 200930359

NaN3反應，以產生疊氣化物中間物，其可還原成胺基化合 物3-4。化合物3_4隨後可使用於流程圖，以製得本發明 所涵蓋之化合物。 流程圖3

❹ 【實施方式】 以下實施例係用以說明本發明特定態樣且幫助熟習此技 術者施行本發明，此等實施例絕不視為限制本發明範圍。 Ο 實施例 以下實施例及本發明全文中，以下縮寫具有以下意義。 若未定義 ’則術語具有其一般公認之意義。 aq.: = 水溶液 brs : = 寬單峰 d ： = 雙峰 DCM = 二氣曱烷 DMAP = 二甲基胺基吡啶 DMF = 二曱基甲醯胺 134258.doc -79- 200930359 DMSO = 二甲基亞砜 EtOAc = 乙酸乙6旨 g = 克 h = 小時 Ο LCMS = 液體層析質譜 m = 多峰 MHz = 百萬赫 mL = 毫升 m.p.= 炫點 N = 當量濃度 s = 單峰 t = 三峰 TLC = 薄層層析 實施例1 ι-((四氩-2H-哌喃_4·基）甲基）-M4-(三氟甲基）苯基m(2)

(四氫-2H-哌喃-4-基）曱胺^ (〇1 g，〇87 mm〇1)於二氣 甲烷（10 mL)中之攪拌溶液於〇至5。〇下添加異氰酸4_三氟甲 基苯自曰1.2 (0· 1 7 g，〇·96 mm〇l)。反應於此溫度授拌，此 期間藉由TLC偵測反應進行。反應完全時，將反應混合物 分溶於二氣甲烷與水之間。有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓 下蒸發溶劑，粗產物以乙喊洗蘇，產生化合物2 (〇. 1 62 g， 134258.doc 200930359 62.3%)JHNMR(CD3〇D)S:7.42_7 45 (m4H);45〇(bs， m);4.〇(t，2H);3.55(t，2H);31〇(d，2H);i9〇i92 (m，1H) ; 1·75 (m，2H) ; 1.25 (m，2H);質譜：（M+1，3〇3, 100%) ; M.P.: 148-149〇C。 實施例2 1-(四氩-2H-哌喃-4-基）-3- (4-(三氟甲基）苯基）脲（3)

nh4oh.hci

Η2,阮氏Ni 甲醇

2.3 β比咬

THF 0-5°C 1.2

NCO 一 IL-2H-略喃-4(3H)-酮 2.1 (i.o g，i〇 mm〇1)於乙醇（5〇 mL)中之授拌溶液中添加η比咬（IQ〗g，no mm〇i)及經基胺 鹽酸鹽（1.08 g，15 mmol)，且形成之混合物於8〇cC攪拌8小 時。藉TLC偵測反應之進行。反應完全時，蒸發乙醇，殘 留物分溶於1〇〇/0甲醇之二氣甲烷溶液與水之間。有機層以 硫酸鈉乾燥’於真空中濃縮，產生化合物2.2 (1.0 g， 86.8%) 〇 化合物2.2 (1.0 g，8.7 mmol)於甲醇（50 mL)中之授拌溶 液中添加阮氏Ni (1 〇%)，形成之混合物於室溫在氫下攪拌 5小時。藉TLC偵測反應之進行。反應完全時，過濾甲醇 溶劑且於真空中濃縮’產生化合物2.3 (0.5 g，57%)。 化合物2.3 (0.1 g，0.98 mmol)於THF中之攪拌溶液於〇至5 °C下添加異氰酸4-三氟曱基苯酯1.2 (0.20 g，1.08 mmol)， 134258.doc • 81 - 200930359 形成之混合物於該溫度攪拌2小時。藉TLC偵測反應之進 行。反應兀全時，將反應混合物分溶於二氣甲烧與水之 間。有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。粗產物藉 由於矽膠（100-200目）上使用45%乙酸乙酯之己烷溶液作為 溶離劑進行管柱層析加以純化，產生純化合物3 (〇 2〇 g， 71%) 〇 'Η NMR (CDC13) δ: 7.62-7.55 (d, 2H); 7.42-7.40 (d, 2H); 6.30 (bs, 1H); 4.40 (bs, 1H); 4.40-4.35 (m, 3H); 3.50(t，2H); 2.10-1.95(m，2H); 1.75 (m，2H);質譜：（M+l， ❹ 289，100%); Μ·Ρ.: 196-198。。。 實施例3 1-金剛烷-1-基-3-((四氩-2Η-裱喃·4·基）甲基）脲（1)

(四氫-2Η-哌喃-4-基）曱胺 1.1 (0.2 g，1.7 mmol)於THF 中 之攪拌溶液於0至5°C下添加異氰酸金剛烷酯3.1 (0.3 g，1.9 〇 mm〇l)，且混合物於該溫度檀拌2小時《藉TLC偵測反應之 進行。反應完全時，將反應混合物分溶於二氣曱烷與水之 間。有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑，產生粗產 物，其以乙醚洗滌，產生化合物1 (0.20 g, 44%)。NMR (CDC13) δ: 4.20 (bs, 1H) ； 4.00 (t, 2H) ； 3.55 (t, 2H) ； 3.10 (t, 2H) ； 2.10 (d, 2H) ； 2.00-1.92 (m, 3H) ； 1.75 (m, 6H)； 1.65-1.45 (m，10H);質譜：（M+l，293，100%) ; M.P.: 196-198〇C 〇 134258.doc -82 - 200930359 實施例4 1-(1,1-二側氧基-四氩-2H-噻喃-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基) 脲（4)

乙酸

NH4OH NaOH

N-OH H2〇2

4.3 I阮氏Ni

NH2 4.4

二氫-2H-嘆喃-4(3H)-綱 4.1 (1.50 g，12.9 mmol)於乙酸中 之溶液於氮下添加H2〇2 (1.30 g, 38.7 mmol)，形成之混合 物加熱至100°C歷經3小時《藉TLC偵測反應之進行。反應 完全時’於減壓下蒸發乙酸，形成之粗產物以1〇%甲醇之 二氣甲烧溶液萃取。結合之有機萃取液以水洗滌，以硫酸 鈉乾燥，於真空中移除溶劑，產生化合物4 2 (1 〇 g， 52%) 〇 化合物4·2 (0·15 g，1·〇3 mmol)於乙醇中之攪拌溶液中添 加NaOH及50%羥基胺，形成之混合物加熱至8〇t歷經w、 時。藉TLC偵測反應之進行。反應完全時，蒸發乙醇，形 成之殘留物以1〇。/〇曱醇之二氣甲烷溶液萃取。'結合之有機 萃取液以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，於真空中移除溶劑，產 生化合物 4.3 (0.14 g，84.8%)。 化兮物(υ. 14 . 視秤溶液中添 加阮氏Ni，形成之混合物於室溫在氫氛圍下授掉 〜 藉TLC偵測反應之進行。反應完全眭、 ’、時。 ’過據反應混合物， 134258.doc • 83 - 200930359 於減壓下濃縮甲醇濾液，產生化合物4.4 (〇.10 g> 78%广 化合物4.4 (0·15 g，1.07 mmol)於氣仿中之授拌溶液於〇 至5C下添加異氰酸三氣甲基苯醋1.2 (〇,3〇 g，1.1〇 mmol)，形成之混合物於室溫擾拌2小時。藉ΤΙχ偵測反應 之進行。反應完全時，將反應混合物分溶於二氣甲烧與水 之間。有機層以硫酸鈉乾燥’於減壓下蒸發溶劑。粗產物 使用管柱層析以2%曱醇於二氣甲烷中之溶液溶離加以純 化’產生純化合物4 (0.02 gm，6%)。咕 NMR (DMSO-d6) δ: 〇 7.42-7.45 (m, 4H) ； 6.25 (bs, 1H) ； 4.0 (m, 1H) ； 3.20-3.15 (m，4H) ; 2.40 (t，2H) ; 2.20 (m，2H);質譜：（M+l，337, 100%) ; M.P·: 196-198〇C 0 實施例5 1-金剛烷-1-基-3-(1,1-二侧氧基四氩-2H-嘍喃-4-基）脲（7)

4.4 3.1 化合物4.4 (0.20 g，1.3 mmol)於氯仿中之攪拌溶液於0至 5C下添加異氰酸金剛烧g旨3.1 (0.26 g，1.4 mmol)，形成之 混合物於攪拌下以2小時溫至室溫。藉TLC偵測反應之進 行。反應完全時，將反應混合物倒入水内。分離有機層， 以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。粗產物使用管柱層析 以10/〇甲醇於二氣曱烷中之溶液溶離加以純化，產生純化 合物 7 (0.015 g，3.5%)。NMR (CDC13) δ: 4.20 (bs， 1Η) ; 4.20 (t，2Η) ; 4.0 (m，1Η) ; 3.10 (m，4Η) ; 2.30 (m， 134258.doc -84· 200930359 2H) ; 2.10 (m，5H) ; 2.0(m.92 (m，5H) ; i 75 (m，6h);質 譜：（M+l，327，100%) ; M.P.: 244-246°C。 資施例6 1·金剛烷-1-基_3_(四氩·2Η-哌喃基）脲（8)

化合物2.3 (0.20 g，1.7 mmol)於CHCl3f之攪拌溶液於〇 〇 至5°C下添加異氰酸金剛烷酯3.1 (0.38 g，2.17 mmol)，形 成之混合物於相同溫度攪拌2小時。藉TLC偵測反應之進 行。反應完全時，將反應混合物分溶於二氣甲烷與水之 間。有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。粗產物以 乙喊洗條產生純化合物8 (0.14 gm，25%)。NMR (CDC13) δ: 4.20 (m, 5H) ； 3.80 (m, 1H) ； 3.55 (t, 2H) ； 2.10 (m, 4H) ； 2.00-1.92 (m, 6H,) ； 1.75 (m, 6H) ； 1.65-1.45 (m, 2H) ； flf ： (M+l, 279, 100%) ； M.P.: 239-242〇C。 ❹ 實施例7 l-(3,3,5,5-四甲基-4-側氧基環己基）-3_(4-(三氟甲基）苯基） 脲（5)

4-侧氧基-3,3,5,5-四甲基環己基胺7.1 (250 mg，1.4 mmol，如《/. C/zew. 1982，47，347-352所記載般製備） 134258.doc -85- 200930359 於氣仿（20 mL)中冷卻至。C的攪拌溶液中緩緩添加溶解於 氣仿（10 mL)中之異氰酸4-三氟甲基苯基酯（331 mg，17 mmol) ’形成之混合物於攪拌下溫至室溫。藉tlc偵測反 應之進行。2小時後，反應完全，將反應混合物倒入水 中。分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。粗產物藉由 於矽膠（100-200目）上使用乙酸乙醋：己烷〇 : 3)溶離進行 管柱層析加以純化，產生純化合物5之白色固體（65 44%產率）。NMR (CDC13) δ: 7.40 (d’ 2H) ; 7.20 (d， 〇 2H) ； 6.60 (bs, 1H) ； 4.60 (bs, 1H) ； 2.15 (d, 2H) ； 1.80 (d, 2H) ; 1.40 (s，6H) ; 1.20 (s，6H);質譜：（M+1，357, 100%) ； M.P.: 152-153〇C « 實施例8 1-金剛烷-1-基-3-(3,3,5,5-四甲基·4_側氧基環己基）脏（6)

〇=< V-nh2 7.1

4-側氧基-3,3,5,5-四甲基環己基胺7.i (25〇 mg, h4 mmol，如乂 〇rg. C/ze 所.1982，47，347-352所記載般製備） 於氣仿（20 mL)中冷卻至。C的攪拌溶液中緩緩添加溶解於 氣仿（10 mL)中之異氰酸金剛烷酯3.1 (0.39 g，1.7 mmol)， 形成之混合物於攪拌下溫至室溫。藉TLC偵測反應之進 行。6小時後，反應完全。反應混合物倒入水中，分離有 機層，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。粗產物藉由於矽膠（1〇〇_ 200目）上使用乙酸乙酯：己烷（1 : 4)溶離進行管柱層析加 134258.doc -86 - 200930359 以純化’產生純化合物6之白色固體（55 mg, 46%產率）。 NMR (CDC13) δ: 4.20 (m, 1H) ; 4 〇〇 (bs，1H) ; 3 85 (bs， 1H) ； 2.20-2.15 (m, 5H) ; 2.00-1.90 (m, 6H) ； 1.80-1.75 (m, 6H) ; 1.60(t，2H) ; 1.25 (s，6H) ; 1.10 (s，6H);質譜： (M+l，347，100ο/〇) ; M.P.: 234-238〇C ° 生物實施例 實施例1 .小鼠及人類可溶性環氧化物水解酶之螢光檢測 重組小鼠sEH (MsEH)及人類sEh (HsEH)係於桿狀病毒 表現系統中製造’如先前Grant等人，J. Biol. Chem.， 268:17628-17633 (1993); Beetham等人，Arch. Biochem.

Biophys.，3〇5:197-201 (1993)所記載。所表現之蛋白質係 藉親和性層析自細胞溶解物純化。Wixtr〇m等人，Αη&ι

蛋白質濃度係使用Pierce BCA檢測使用牛血清白蛋白作為校正標準加以定量。製劑 以SDS-PAGE及掃描密度測量法判斷至少為97%純。其不 含可偵測之酯酶或穀胱甘肽轉移酶活性，該等活性會干擾 檢測。該檢測於粗製細胞溶解物或組織均質物中評估亦有 類似之結果。 各抑制劑之IC5G係根據以下程序決定： 受質：

乙烷-2-基） 碳酸氰基（2-甲氧基萘-6-基）曱基（3_苯基環氧 134258.doc -87- 200930359 曱 g旨（CMNPC ; Jones P. D.等人；Analytical Biochemistry 2005 ； 343: pp. 66-75) 溶液：

Bis/Tris HC1 25 mM pH 7.0，含有 0.1 mg/mL 之 BSA (緩衝 劑A) CMNPC於 DMSO 中 0.25 mM。 酶於緩衝劑A中之母液（小鼠sEH 6 pg/mL且人類sEH 5 ' pg/mL)。 〇 溶解於DMSO中於適當之濃度的抑制劑。 方法： 於黑色96孔板中，以1 50 pL緩衝劑A裝填所有孔洞。 將2 pL DMSO添加於孔A2及A3中，隨後添加2 μί抑制劑溶 液於Α1及Α4至Α12。 將150 μι緩衝劑Α添加於Α列，之後混合數次，並將150 pL移至B列。重複此操作直至Η列。將自Η列取出之150 pL 置於廢棄物。 〇 將20 μί緩衝劑A添加於第1及2行，隨後將20 μΐ^酶溶液添 加於第3至12行。 該板於30°C在讀板機中培育5分鐘。 _ 在培育期間，藉由混合3.68 mL緩衝劑A (4x0.920 mL)與 266 μί (2x133 pL)受質溶液而製備操作溶液。 在t=0時，以標有"Briggs 303”多爪式吸量管添加30 μί操作 受質溶液並開始讀取（[S]u : 5 μΜ)。 每30秒以激發：330奈米（20奈米）及發射：465奈米（20奈 134258.doc •88- 200930359 米）讀取一次歷經10分鐘。使用該等速度分析且計算IC50。 表2顯示化合物1至8使用該檢測於50、500、5000 nM測 試之抑制百分比（％ Inh)。 表2 化合物 濃度(nM) % Inh 1 200 89 2 200 70 3 200 91 4 200 92 5 200 98 6 200 100 7 200 82 8 200 90

調配物實施例 以下是含有本發明化合物之代表性醫藥調配物。 實施例1 :錠劑調配物 充分混合以下成份並壓製成單一刻痕錠劑。 成份 每狡之量，毫克 本發明化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 實施例2:膠囊調配物 充分混合以下成份並填入硬殼明膠膠囊内。 成份 每旋之量，毫克 本發明化合物 200 乳糖，喷霧乾燥 148 硬脂睃錢 2 134258.doc -89· 200930359 實施例3 :懸浮液調配物 混合以下成份以形成經口投藥用之懸浮液（q.s. =足量）。 成份 數量 本發明化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化鈉 2.0 g 對氧苯甲酸甲酯 0.15 g 對氧苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.0 g 山梨糖酵(70%溶液） 13.0 g Veegum K (Vanderbilt Co) 1.0 g 調味劑 0.035 mL 著色剤 0.5 mg 蒸麵水 q.s.至 100 mL 實施例4 :注射調配物 ❹ 混合以下成份以形成注射調配物。

成份 每錢之量，毫克 本發明化合物 0.2 mg-20 mg 乙酸納緩衝劑溶液，〇·4 Μ 2.0 mL HC1 (IN)或 NaOH (IN) q.s.至適當之pH 水(蒸俺，無菌） q.s.至 20 mL

實施例5:栓刺調配物 總重2.5克之栓劑係藉由混合本發明化合物與Witepsol® Η-1 5 (飽和植物脂肪酸之三酸甘油S旨；Riches-Nelson，Inc，， New York)製備，且具有以下組成： 成份 每旋之量，毫克 本發明化合物 500 mg Witepsol® H-15 其餘量 134258.doc • 90·

Claims (1)

1. 200930359 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   其中：

   L1係為共價鍵、·νη-或_CR，R”_，其中R^R"係獨立地為 Η或烷基或R，及R" 一起形成C3-C6環烷基環； L2係為共價鍵或_Ch2_ ; A係為經取代之環烷基或視情況經取代之雜環； X係選自由以下組成之群：·〇·、_c( = 〇)、_s 、_s〇、 -S〇2-;且X不連接於[2 ; 各個Ri係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷 土裒烧經取代之環烧基、雜環烧基、經取代之 雜環院基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之 雜芳基’其限制條件為Rl不為經取代之派咬基； η係為〇、1、2、3或4 ; Ρ係為〇、1、2或3 ; Q係為〇或s ; R係選自由以下組成之群 環烷基、及 C6-1G環烷基、經取代之C6-i〇

   134258.doc 200930359 其t R4及R8係獨立地為氫或氟； R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵基、 烧基、醒基、酿基氧基、叛基酯、醯基胺基、胺 基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺 醯基胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺醯基、（經取代 之續酿基）胺基、函烷基、鹵烷氧基、齒烷硫基、 氰基及烷基磺醯基； 其限制條件為當R係為金剛烷基、n係為〇且p係為2時，χ © 不為-C(=〇)-。 2.如請求項1之化合物，其中

   係選自由以下組成之群

   其中虛線係表示連接至L2之點。 3.如請求項2之化合物，且由

   係選自由以下組成之群

   i-o 9 I34258.doc 200930359 4.如印求項1之化合物，其中Q係為0。 5·如請求項1之化合物，其中q係為s。 6.如凊求項1之化合物，其中L2係為-CH2-。 7_如請求項i之化合物，其中l2係為共價鍵。 8.如請求項！之化合物，其中r_l,_c(q)_nh_係為r nH-C(〇)-NH-或 R-CH2-C(0)-NH-。 9，如請求項1之化合物，其中r係為Gw環烷基或經取代之 C6-10環烷基。 ❹ 1 〇.如請求項9之化合物，其中R係選自由以下組成之群：

   11.如請求項9之化合物，其中r係為金剛烷基。 12·如請求項1之化合物，其中r係為 :念 R8 其中R4及R8係獨立地為氫或氟； R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群··氫、齒基' 烷基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺基羰 基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基胺基、 (羧基酯）胺基、胺基磺醯基、（經取代之磺醯基）胺基、 鹵烷基、鹵烷氧基、画烷硫基、氰基及烷基磺醯基。 13.如請求項12之化合物，其中R係選自由以下組成之鮮： 134258.doc 200930359 友-氟甲基苯基、3_三氟甲氧基苯基、3_氣苯基、扣彡 '甲基笨基、4·:氟甲氧基苯基及4氣苯基。 Μ·如請求項1之化合物，其中η係為〇。 15.如請求項^化合物，其中Rl係為院基。 16·=請求項1之化合物，其中n係為4j_r1係為甲基。 17· 一種式（Π)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   (Π) 其中： A係為經取代之環院基或視情況經取代之雜環； X係選自由以下組成之群：_〇、_c(=〇)、_s、_s〇一 、-so2-; 各個R係獨立選自由以下組成之群：烧基、經取代之 燒基、m、經取代之環炫基、雜環烧基、經 取代之雜環院基、芳基、經取代之芳基、雜芳 基、經取代之雜芳基、氛基及幽基，其限制條件 為R1不為經取代之哌啶基； η係為〇、1、2、3或4; Ρ係為0、1、2或3; Q係為〇或s ; R及R係獨立地為氫或氟； 134258.doc 200930359 R、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵基、 燒基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基胺基、胺 基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺 酿基胺基、（鲮基酯）胺基、胺基磺酿基、（經取代 之磺酿基）胺基、函烷基、_烷氧基、函烷硫基、 氰基及烷基磺醯基。 18.如請求項17之化合物，其中

   19.如請求項18之化合物其中 ❹ 係選自由以下組成之群

   H3C. .ch3

   ο Η3έ CH3 ,及 i 二:卜之化合物，其中Q係為： 22.如項17之化合物，其中Q係為S “項”之化合物，其中η係為〇 134258.doc

   其中R4、R5、R7及R8係為氫且R6 :三氟甲基、三氟甲氧基、氟及 其中R4、R6、R7及R8係為氫且尺5 .二氟甲基、三氟甲氧基、氟及 200930359 23.如4求項17之化合物，其中Rl係為燒基。 24·如請求項17之化合物，其中η係為係為μ。 25. 如請求項17之化合物，其中R4及R8係為氫。 26. ^求項17之化合物，其中各尺5、R6及R7中至少-者係 選自由以下組成之群：鹵基、烷基、鹵烷基及鹵烷 氧基。 27.如請求項26之化合物 1 一 1乐選目由 ?組成之群：三氧甲基、三氣甲氧基、氟及氣， R及R之剩餘者係為氫。 28.如凊求項26之化合物， 係選自由以下組成之群 氣。 29.如請求項26之化合物， 係選自由以下組成之群 氣。 3〇· —種式（III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽·

   其中： A係為經取代之環烧基或視情況經取代之雜環. X係選自由以下組成之群：·〇·、_c( = 〇)、S ⑽ 、胃so2·; 134258.doc 200930359 各個R1係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之 烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經 取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜― ::::::基…，制條: η係為0、1、2、3或 4; Ρ係為0、1、2或3 ;且 Q係為Ο或S ; ❹ 3 其限制條件為當η係為〇且Ρ係為2時 •如請求項30之化合物，其十

   係選自由 32. 以下組成之群

   如請求项31之化合物，其令 R1 A 係選自 由以下組成之群

   ΚΙΚ，κ·(3=〇 ]34258.doc 200930359 33. 如請求項3〇之化合物，其中n係為 34. 如請求項3〇之化合物，其中r丨係為烷基。 月求項30之化合物，其中n係為彳且尺丨係為甲基 36. 如請求項3〇之化合物，其中Q係為〇。 37. 如請求項3〇之化合物，其中Q係為s。 38. —種式（IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   L係為共價鍵、-NH-或-CR，R”…其中R，&R，，係獨立地 為Η或烷基或R|及R"—起形成（：3〇6環烷基環； L2係為共價鍵或-CH2-; 各個Ri係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之 烧基、環烧基、經取代之環垸基、雜環烧基、經 取代之雜環院基、芳基、經取代之芳基、雜芳基 及經取代之雜芳基，其限制條件為Rl不為經取代 之哌啶基； η係為〇、1、2、3或4 ; Ρ係為0、1、2或3 ; Q係為Ο或S ; * R係選自由以下組成之群：搭κ*盆 ^ 丨〇環烧基、經取代之 C6.1G環烷基、及 134258.doc 200930359 1¾ R8 其中R4及R8係獨立地為氫或氟； ❹ R5、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵 基、烧基、醯基、醯基氧基、羧基酯、醯基 胺基、胺基幾基、胺基幾基胺基、胺基幾基 氧基、胺基績醯基胺基、（羧基酯）胺基、胺基 磺醯基、（經取代之磺醯基）胺基、自烷基、鹵 院氧基、函燒硫基、氰基及烧基續醯基。 39. —種式（V)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   L1係為共價鍵、-NH-或-CR’R"·，其中RiR"係獨立地 為Η或烷基或R’及R" 一起形成(：3_(：6環烷基環； L2係為共價鍵或_ch2-; 各個R1係獨立選自由以下組成之群：烷基、經取代之 烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經 取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基 及經取代之雜芳基，其限制條件為…不為經取= 之哌啶基； 134258.doc -9- 200930359 n係為0、1、2、3或4 ; Ρ係為Ο、1、2或3 ; Q係為Ο或S ; 經取代之 尺係選自由以下組成之群：c6 ^環烷基 C 6-1 G環烧基、及

   其中R4及R8係獨立地為氫或氟； R、R6及R7係獨立選自由以下組成之群：氫、卤 基、烧基、醯基、醯基氧基、叛基酯、醯基胺 基、胺基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧 基、胺基磺醯基胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺 醯基、（經取代之磺醯基）胺基、齒烷基、鹵烷 氧基、自烷硫基、氰基及烷基磺醯基； 其限制條件為當η係為〇且ρ係為2時，R不為金剛烷基。 4〇· —種式（via)、（VIb)或（VIc)之化合物或其醫藥上可接受 之鹽：

   134258.doc 200930359

   .〇 (Vic) 其中： L1係為共價鍵、_ΝΗ-或CR，R"-，其中r，及R”係獨立地 為Η或烧基或R1及R"—起形成^广。環烷基環； L2係為共價鍵或_CH2_ ; ❹ φ 各個R1係獨立選自由以下組成之群：院基、經取代之 烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經 取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基 及經取代之雜芳基，其限制條件為Ri不為經取代 之哌啶基； η係為〇、1、2、3或4 ; Ρ係為0、1、2或3 ; Q係為Ο或S ; R係選自由以下組成之群· Γ 掙栌Α 双·^砰.環烷基、經取代之 C6-1G壤烧基、及

   其中R及R8係獨立地為氫或氟； R5、R6及R7係獨立選自由以下 基、烷基、醯基、醯基氧基 以下組成之群： 基、胺基羰基、 、醯基氧基、羧基_ 胺基幾基胺基、胎: .氫、鹵 、醯基胺 _基羰基氧 134258.doc 200930359 基、胺基磺醯基胺基、（羧基酯）胺基、胺基磺 醯基、（經取代之磺醯基）胺基、函烷基、鹵烷 氧基、鹵烷硫基、氰基及烷基磺醯基。 41.如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自 表3 : 表3

   化合物 結構 名稱 1 人 Η H U 1-金剛烧-1-基-3-((四氮·2Η-略鳴-4· 基)甲基)脲 2 Ρ3〇γ^ϊ| 0 Ν 人 H H IJo 1-((四風-2Η-娘喃-4-基）曱基)-3-(4-(三氟曱基)苯基)脲 3 "XXXO Η H 1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4-(三氟甲 基)苯基)脲 4 Η H 二側氧基-四氮喃-4-基)-3-(4-(三氟曱基)苯基)脲 5 F3Cxx 又 Η H 1-(3,3,5,5-四曱基-4-側氧基環己基)-3-(4-(三氟曱基)苯基)脲 6 Η H 1-金剛烷-1-基-3-(3,3,5,5-四甲基-4-側氧基環己基)脲 7 Η H 1-金剛烷-1-基-3-(1，1-二側氧基-四 氫-2H-噻喃-4-基)脲 8 Η H 1 -金剛烧-1 -基-3 -(四氫-2H-°底喃-4-基)脲 42. —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有 134258.doc -12- 200930359 ^量之如請求項β41中任—項之化合物 接受之鹽。 /、醫藥上可 43. —種如請求項1至41中任一項之 受之豳〇物或其醫藥上可接 又之鹽的用途’其係用於製造供治療由可 水解酶中介之疾病使用的醫藥。 裏乳化物 从一種治療由可溶性環氧化物水解酶中介之 ❹ ==含將如請求項_中任一項之化合丄 醫樂上可接受之鹽投予患者。 45·如請求項43或44之方法’其中該疾病係選自由以下组成 之群：高血壓、發炎、成人呼吸困難症候群、糖尿病併 發，、末期腎病、雷諾氏症候群（Raynaud ―⑺则）、 關節炎、阻塞性肺疾、間質性肺疾及氣喘。 46. —種抑制可溶性環氧化物水解酶之方法，其包含使可溶 性環氧化物水解酶與有效量之如請求項丨至41中任一項 之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。 134258.doc 200930359 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   134258.doc