TW200911800A - Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses - Google Patents

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200911800 九、發明說明： 本申請案主張於2007年8月1曰申請之美國專利臨护 申請案第60/962,789號之優先權，其全部教示内容係日了 用形式併入本文。 ’' 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種生物活性化學化合物，亦即 名 J用於 f免疫抑制或用於治療或預防炎症與免疫失調之吡啶基装其 Γ衍生物。 土土 【先前技術】 發炎為哺乳動物防禦病原體入侵之機制。然而，短暫 的發炎雖為哺乳動物防禦感染所需，但未經控制之發炎卻 會^致組織傷害，且為許多疾病之潛在病因。發炎典型係 由心原與Τ細胞抗原受體結合所引發。與Τ-細胞結合之抗 原會使得鈣經由鈣離子通道（例如·· ca2+_釋放_活化之Ca2+ 胞。流入細胞之鈣離子進而啟動傳訊聯級（signaling cascade) ’導致此等細胞之活化及以產生細胞激素（cyt〇kine) 為特徵之發炎反應。 ^丨白素2(IL-2)為T-細胞因應鈣離子流入細胞内所分 泌之—種細胞激素。IL_2調控免疫系統中許多細胞之免疫 效應例如.IL-2為T-細胞增生時所需之強力丁_細胞裂殖 素（potent T cell mitogen)’可促使細胞週期自⑴期進展至 S』，IL-2刺激NK細胞生長；以及il_2係作為B_細胞之 94409 5 200911800 生長因子，且刺激抗體合成。 江_2雖然有益於免疫反應，但卻可能引起各種問題。 IL-2 t傷害血腦障壁及腦血管之内皮細胞。料效應可能 為IL-2治療時所觀察到的神經精神性副作用（例如疲勞、 迷惘及沮喪）之潛在原因。IL_2亦會改變神經元之電生理行 為。 由於IL-2對T細胞與B細胞均有影響，因此江_2為 ，免疫反應之重要核心調節子（regulat〇r)。江_2在免疫反應、 i腫瘤追縱以及造血上扮演重要角色。1£_2亦會影響其他細 胞激素之產生，誘發H、TNF_a及TNF_p分泌、，以及刺 激周邊白血球中IFN-γ之合成。 無法產生IL-2之T細胞成為不活化（inactive)(無免疫 反應性（anergic))。這使T細胞對於未來可能接收之i何^ 原刺激具有潛在惰性。因此，抑制IL_2產生之製劑可用於 免疫抑制或用於治療或預防發炎及免疫失調。此方法已由 (免疫抑制性藥物例如環孢靈（cycl〇sp〇rin)、FK5〇6、與 RS61443於臨床上證實有效。儘管此觀念被證實，但抑制 IL-2產生之製劑仍距理想甚遠。姑且不論其他問題，單就 效j上之限制及非所欲之副作用（包括劑量依存性腎毒性 及高血壓）即已阻礙其用途。 IL-2以外之其他促炎細胞激素的過量產生亦與許多 自體免疫疾病有關。例如：介白素5(IL_5；)為一種可提高嗜 酸性白血球（eosinophiI)產生之細胞激素，在氣喘病患體内 可見其增加。IL-5之過度產生與氣喘患者支氣管黏膜中嗜 94409 6 200911800 =::之累積有關，為過敏性炎症之指標。因此，罹 :Ξ:剎’π他涉及嗜酸性白血球累積之炎性失調的患者， 、二'_5生產之新穎藥物的開發而受惠。 ，4(iL·4)及介白素13(iL]3)已鑑別為炎性腸道 之平滑肌過度收縮的介體（mediator)。因此，罹 心風％及炎性腸道疾病之患者將因抑帝4及m產生 之新穎藥物的開發而受惠。 f 員淨求巨巫細胞-群落刺激因子（gm_csf)為顆粒球與 巨巫、、’田胞系無群成熟之調節子，應為炎性及自體免疫疾病 之關鍵因子。阻斷抗GM_CSF抗體已證實可改善自體免疫 疾j因此’抑制GM_CSF產生之新穎藥物的開發將有利 於罹患炎性或自體免疫疾病之患者。 、因此對於可克服目前用於免疫抑制或用於治療或預 防炎性失調、過敏性失調與自體免疫失調之藥物的一項或 多項缺點之新顆藥物仍有持續性需求。新穎藥物所需之特 i 性包括對抗目前盔法A療_、、Λ t J/σ縻次/σ療此力差的疾病或失調之效 力、新的作用機制、口服生體利用率及/或減低之副作用。 【發明内容】 本發明藉由提供某些可抑制CRAC離子通道活性及抑 制 IL-2、IL-4、IL_5、IL_13、GM_CSF、ΤΝρ·α 與辽心產 生之吡啶基苯基衍生物來滿足上述需求。此等化合物特別 適用於免疫抑制及/或治療或預防炎症與免疫失調。 本發明係有關選自下列所組成群組之化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 94409 7 200911800 5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）-N-(2,6-二氟苯曱基）D比啶_2_ 胺； 5- (2-氯_5-(噻唑-2-基）苯基）_N-(2,6-二氟苯甲基）吡啶_2_胺 鹽酸鹽； N-(2,6-二氟苯曱基）_6_(5_(異噚唑_5_基）_2_甲基苯基广比咬 -3 -胺； 6- (2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）-N-(2,6-二氟苯曱基）D比啶 胺； 1 5_(2-氯_5_(噚唑-2-基）苯基）-N-(2,6-二氟苯曱基）吼啶_2_ 胺； 2.6- 二氟-N-(5_(2-曱基-5-(吡唆-3-基）苯基）η比咬-2-基）苯甲 醯胺； 2.6- 二氟-Ν·(5-(2-甲基-5-(嘧。定-2-基）笨基）吡啶-2-基）苯甲 醯胺； N_(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）η比啶_2_基）-3-氟異菸鹼醯 / 胺； V.- 2-氯-6·氟-N-(5-(2-甲基：5个比咬_3_基）苯基）π比啶_2_基）苯 甲醯胺； 2-氯-6-氟-Ν-(5-(2-甲基-5-(吡啶-3-基）苯基）吡啶_2_基）苯 曱醯胺鹽酸鹽； N-|5-(2-氯-5-(噻唑_2_基）苯基）吡啶_2_基）_2_氟苯曱醯胺； 2-氯·Ν-(5-(2-氣-5-(噻唑-2-基）苯基）π比啶-2_基）_6_氟苯甲 醯胺； Ν (5-(2-氯_5_(噻唑_2_基）苯基）D比啶_2_基)_2·氟_6_(三氟甲 94409 8 200911800 基）苯甲醯胺； Ν-(6_(2·氯_5十塞唾一2_基）苯基）〇比咬_3_基）_2_(三氟甲基）苯 曱醯胺； Ν-(5-(2-氯-5-(噻唑_2_基）苯基）吡啶_2_基）甲基_lH_吡咯 -2-甲醯胺； Ν-(5-(2_氯-5·(嗟峻_2-基）苯基广比啶_2_基）q-甲基_m_味唑 -5-曱醯胺； f Ν-(5-(2-氯-5-(噻唑_2_基）苯基）吡啶_2_基）_4_曱基噻唑_5_ 曱醯胺；及 Ν-(5-(2-氯-5十比咬基）苯基）^定々·基；μ2,6-二氟苯曱醯 胺。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶 ll化合物或前藥特別適用於抑制免疫細胞（例如：τ_細胞及 /或Β-細胞）之活化(；例如：因應於抗原之活化特定言之， 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥可抑制某些調節免疫細胞活化之細胞激素的產 生。例如：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、晶籠化合物或前藥可抑制IL_2、IL_4、江_5、江Η GM-CSF、TNF_a、跡7或其組合之產生。此外，本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶蘢化: 前藥可調控涉及免疫細胞活化之一種或多種離子通；之; 性，例如：CRAC離子通道。 ^ 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 蘢化合物或前藥特別適用於免疫抑制，或用於户二勿、日日 、口臀成預防 94409 200911800 炎症、過敏性失調與免疫失調。 本發明亦包括醫藥組成物，其包含本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥；以及 醫藥上可接受之載劑或媒劑。此等組成物可另包含額外的 製劑。此等組成物適用於免疫抑制及治療或預防炎症、過 敏性失調與免疫失調。 本發明復包括治療或預防炎症、過敏性失調與免疫失 調之方法，其包括對有此需要之個體投予有效量之本發明 f 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 前藥，或投予有效量之包含本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。此 等方法亦可包括對該個體投予額外之製劑，該製劑可與本 發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合 物或前藥分開投藥或是組合成組成物投藥。 本發明進一步包括抑制個體之免疫系統之方法，其包 ,括對有此需要之個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥 i .. 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或投予有 效量之包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包括 對該個體投予額外之製劑，該製劑可與本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥分開投 藥或是組合成組成物投藥。 本發明進一步包括於活體内或於活體外抑制免疫細胞 活化（包含抑制T-細胞及/或B-細胞增生）之方法，其包括 10 94409 200911800 對該細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或投予有效量之包含 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥之醫藥組成物。 本發明進一步包括於活體内或於活體外抑制細胞產生 細胞激素（例如：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM_CSF、TNF-a 及/或IFN-γ產生）之方法，其包括對該細胞投予有效量之 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 P合物或前藥，或投予有效量之包含本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成 物。 本發明尚包括於活體内或於活體外調控離子通道活性 (例如：CRAC活性）之方法，其包括投予有效量之本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 前藥，或投予有效量之包含本發明化合物或其醫藥上可接 / 受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。 \ - . 本發明所有方法皆可單獨採用本發明化合物而予以實 施或將本發明化合物與其他製劑（如：其他免疫抑制劑、消 炎劑、治療過敏性失調之製劑或治療免疫失調之製劑）組合 而予以實施。 【實施方式】 定義 除非另行指明，否則本文所使用之下列術語係定義如 下： 11 94409 200911800 本文所使用之術語「芳香環」或「芳 多環之芳香環或包含碳與氫原子之 人* 曰早％或 包括(但不限於):苯基、甲笨基、。：二之=實: 基（azuleny⑽萘基，以及稠合苯之碳環部份，例如.$土， 四氫萘基。芳基可未經取代或經—個或多個取代基取代二 取代基包括（但不限於）：烧基（較佳為低級烧基或經一個^ 多個齒素取代之烷基)、羥基、烷氧基(較佳為低級烷氧 基）、烷基硫基、氰基、鹵素、胺基與硝基）。某些具體實 施例中’芳基為單環，其中該環包含6個碳原子。 Λ 本文所使用之術語「烷基」意指典型具有〗至1〇個碳 原子之飽和之直鍵或分支鏈之非環狀烴。代表性飽和直 院基包，括：曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己 基、正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；而飽和之分支鏈 烷基包括：異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊 基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2·甲基戊基、3-甲基戊基、 4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5_ 曱基己基、2,3-二曱基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基 戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二曱基己基、2,5-二曱基己基、 2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-一甲基己基、4,4-二甲基己基、2 -乙基戍基、3 -乙基戍基、 2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊 基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2 -甲基-3 -乙基己基、2 -甲基-4 -乙基己基、2,2 ~ 二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙 12 94409 200911800 基己基等。本發明化合物中所包含之烷基可視需要經一個 或多個取代基取代，該取代基係例如：胺基、烷基胺基、 烧氧基、烧基硫基、側氧基、鹵素、酿基、頌基、輕基.、 氰基、芳基、烧芳基、芳·基氧基、芳基硫基、芳基胺.基、 碳環基、碳環基氧基、碳環基硫基、碳環基胺基、雜環基、 雜環基氧基、雜環基胺基、雜環基硫基等。此外，烷基部 份中的任何碳均可經氧（=0)、硫（=S)或氮（=NR23,其中R23 為-H、炫基、乙酿基或芳炫基）取代。低級烧基典型較適於 g? 1 本發明化合物。 術語伸烧基意指具有2個附接於2個部份（moiety)之 附接點的烷基（例如：{-CH2-}、-{CH2CH2-}、

接點）。伸烷基可經取代或未經取代。 芳炫基意指透過伸烧基連接基（linker)而附接至另一 個部份之芳基。芳烷基可經取代或未經取代。 本文所使用之術語「烧氧基」意指透過氧:原子而連接 至另一個部份之烷基。烷氧基可經取代或未經取代。 本文所使用之術語「烧氧基烧氧基」意指炫氧基中的 烷基部分經另一個烷氧基取代。 本文所使用之術語「烷基硫基」意指透過二價硫原子 而連接至另一個部份之烷基。烷基硫基可經取代或未經取 13 94409 200911800 代。 本文所使用之術語「烷基胺基」意指胺基中附接至氮 之個氫原子被烧基置換。本文所使用之術語「二院基胺 基」意指胺基中附接至氮之兩個氫原子被烧基置換，其中 該等烷基可為相同或不相同。烷基胺基與二烷基胺基可經 取代或未經取代。 本文所使用之術語「烯基」意指典型具有2至1 〇個碳 原子與至少一個碳•碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。代表性直 鏈與分支鏈烯基包括：乙烯基、烯丙基、〗_丁烯基、2_丁 烯基、兴丁烯基、1-戊烯基、2_戊烯基、3_甲基_ι_ 丁烯基、 1-甲基-2-丁烯基、2,3-二曱基-2-丁烯基、^己烯基、2_己 烯基、3·己烯基、丨_庚烯基、2_庚烯基、3_庚烯基、辛烯 基、2-辛烯基、3-辛烯基、；[_壬烯基、2_壬烯基、3_壬烯基、 1-癸烯基、2·癸烯基、3-癸烯基等。烯基可經取代或未經 取代。 本文所使用之術語「炔基」意指典型具有2至1〇個碳 原子與至少一個碳_碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。代表性直 鏈與分支鏈炔基包括：乙炔基、丙炔基、^丁炔基、2_丁 炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4_戊炔基、 1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1_庚炔基、2_庚炔基、6_ 庚炔基、1-辛炔基、2_辛炔基、7_辛炔基、丨_壬炔基、孓 壬炔基、8-壬炔基、丨-癸炔基、2_癸炔基、9_癸炔基等。炔 基可經取代或未經取代。 本文所使用之術語「環院基」意指典型具有3至】〇 14 94409 200911800 個碳原子之飽和單環或多環烧基。代表性環燒 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環^ = 基、環癸基、金剛燒基、十氫萘基、μ并環n (octahydropentalene)、雙環 m]戊基 土 代或未經取代。衣燒基可經取 本文所使用之術語「環烯基」意指環系中具 一 個碳-碳雙鍵且典型具有5至1()個碳 ^ ^ ，戊浠基、環戊二烯基、環己烯 基、壤己二卸基、環庚烯基、環庚二婦 環辛烯基、環辛二烯基、厌一烯基、 锍其n R 衣辛-烯基、裱辛四烯基、環壬 烯基、％壬一細基、環癸稀基、環癸二稀 經取代或未經取代。 I肺基可 本文所使用之術語「雜環」或「雜環基」音 =純(f型具有3至14個環員），其可為鮮環或= 方香％。3貝雜環可包含至多3個雜原子， 撰白·叮一卜 原千各雜原子係分別獨立地 ^自.可四級化之H ’·以及硫，包括亞硬與钱。 基可透過任何雜原子或碳原子 雜衣 馬啉基、硫代嗎啉基、吡洛 括. 哌啡基、乙内醯縣、Α、 疋基哌啶基、 6内西，腺基心酸胺基、環氧乙烧基 丁基（oxetanyl)、四氫呋咗| 芊^雜衣 四氣㈣基、四氣二基、四氣㈣基、四氯㈣基、 經熟習該項技藝硫代㈣基等。雜原子可 ^ 的保5蒦基取代，例如：氮上 、、以三丁氧基縣取代。此外，雜環基可視需要經一 94409 15 200911800 2或多個取代基取代（該取代基包括（但不限於）：歯 :、規基或芳基）。本定義僅包括此等經取代之雜環美的1、 疋異構物。雜環基可經取代或未經取代。’、土、女 人本文所使用之術語「雜芳香系」或「雜芳 含碳原子環員與一個或多個雜眉；fW知匕 urn 雜原子核貝（例如：氧、硫或氮） 2早壤或夕㈣芳香環(或其基團）。典型地，雜芳香環且 有5至約14個環員，其中至少一個環員為選自氧、硫^ 之雜原子。於另—健體實_中，㈣香為^ 環’且可包含!至約4個雜原子。於另一個具體實施：中貝 雜芳香環系具有7至14個環員且可包含i至約7個雜原 子。代表性雜芳基包括定基"夫喃基”塞吩基、心各 基、嗜唾基、味唾基1畊基、噻唾基、異•基_比唑 基、異嗟唾基、塔哄基…密唆基、π比哄基、三哄基、三唑 基“比义基、嗟二唾基、D比哄基、啥琳基、異噎琳基、吲 坐基苯并1½唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哄基、 咪唑开吼啶基、異噻唑基、四唑基、苯 唾基、苯并㈣基'苯㈣二㈣、苯㈣二絲本^ 四氳吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、 嗓吟基“比嘻并[2,3]嗜咬基、吼唾并[3,4]射基或苯并⑻ 噻吩基等。此等雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代。 雜芳烷基意指透過伸烷基連接基而附接至另一個部份 之雜^基。雜芳烧基可經取代或未經取代。 本文所使用之術語「il素」或「鹵基（halo)」意指_F、 -Cl、-Br 或-I。 94409 16 200911800 本文所使用之術語「_烷基」意指烷基中的一個或多 個-H被鹵基置換。鹵烷基之實例包括_CF3、-CHF2、_CC13、 CH2CH2Br、-CH2CH (CH2CH2Br)CH3、-CHICH3 等。 本文所使用之術語「齒烷氧基」意指烷氧基中的一個 或多個-H被鹵基置換。鹵烷氧基之實例包括_〇Cf3與 -OCHF2。 ’、 生物電子等排體（bioisostere)」與 術語 、 /」土观琶于寻 排性置換（bioisosteric repiacement)」係具有本技術領域所 公認之定義。生物電子等排體係指周圍層之電子可視為實 質上相同之原子、離子或分子。術語生物電子等排體 用於指整個分子之-部份並非指整個分子纟身。生物電子 等排性置換涉及使用-種生物電子等排體來置換另一種生 物電子等排體，藉以維持或稍微修飾第一種 體之生物活性。在此情況下，生 电千4排 王物冤子寻排體則為具有類 似大小、形狀及電子密度之原子或 、 或缓酸類之較佳生物電子等排體° 蔽胺類 之介人蘇私/含有兩個氫鍵接受位置 之化δ物。於一個具體實施例中， 電子等排體為5-員單環雜芳二Μ、酿胺或羧酸生物 坐夷、…: 衣，例如：視需要經取代之 打木坐丞視兩要經取代之噚唑其、u 三唾基或視需要經取代之π，2綱^=时基、[1別 本文所使用之術語「個體 * 土 天竺 交替使用，且包括(但不限於）：乳^广「動物」皆可 豬、難、火雞、鵪鶉、貓、狗…、子、馬、綿羊、 鼠及人類。較佳之個體、患者或動：為兔子 94409 17 200911800 屈本文所使用之術語「低級」意指基團具有至多4個碳 基，「低級熵其^ Γ 系‘八有1至4個碳原子之烷 斥子/二 級絲」則分別指具有2至4個竣 ΓΓΓΓ 基。低㈣氧基或低級㈣硫基係指具有 較佳。㈣原子之燒氧基錢基硫基。典型以低級取代基 份中Ϊ = 3細如I絲取細於—衫結構或部 夕人％ °亥取代基之定義在各情況下係分別獨 里該結構或部份中其他出現之取代基可相同或相 /、外，於本發明特定具體實施例與例示性化合物中之 各取代絲㈣與本發明化合物巾其他此等取代基组人， ㈣此等_取代基並未翻明輕佳取代基或未㈣明 與其他取代基組合。 ^ ^本文中’本發明化合物係以其化學結構式及/或化學名 稱定義。若化合物㈣出示化學結構式及化學名稱而化學 結構與化學名稱衝突時，則以化學結構式決定該化合物。 烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、 =烧基、稀基、炔基、環烧基、環烯基、雜環基、芳基、 方烷基、雜芳基與雜芳烷基之合適取代基包括任何可形成 安定之本發明化合物之取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、 烧基胺基、—院基胺基、伸院基、婦基、块基、環烧基、 %烯基、雜裱基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳烷基之取 代基實例包括烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷 基胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、 94409 18 200911800 雜芳基、芳烧基、雜芳烧基、鹵烧基、-C(0)NRi 3R14、_NRi 5 c(o)r16、鹵基、-or15、氰基、硝基、鹵烷氧基、-c(o)r15、 -nr13r14、-sr15、-c(o)or15、_oc(o)r15、-nr15c(o)nr 13r14、-oc(o)nr13r14、-nr15c(o)or16、-s(o)pr15 或 -S(0)pNR13R14，其中R13與R14每次出現時係分另ij獨立地 為Η、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要 經取代之雜芳烷基；或Rl3及Rl4與其所附接之氮共同形 成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；以及 R15與R16每次出現時係分別獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取 代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基。 此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，以及烯基、 環烯基、炔基、芳烷基及雜芳烷基之任何飽和部份，亦可 經=〇、=S、=N-R15 取代。 當雜環基、雜芳基或雜芳烧基包含氮原子時，該氮原 子可經取代或未經取代。當雜芳基之芳香環中的氮原子具 有取代基時，該氮原子可為四級氮。 本發明所欲涵括之取代基與代號的選擇及組合僅包括 彼等可形成安定化合物者。本文所使用之術語「安定」用 19 94409 200911800 於說明關於具有足以容許加工製造之安定性且維持化合物 之完整性達充分時間以供本文詳述之目的使用（例如：治療 性或預防性投予至個體）之化合物。典型地，此等化合物在 沒有過高之濕氣下、於40°C或以下之溫度，係安定達至少 一週。此等選擇及組合為熟習此項技藝之人士所顯見，且 不需過度實驗即可決定。 除非另行指明，否則含有反應性官能基（例如，但不限 於：羧基、羥基與胺基部份）之本發明化合物亦包括其受保 護之衍生物。「受保護之衍生物」為其反應性部位被一個或 多個保護基封阻之化合物。羧基部份之適當保護基包括苯 曱基、第三丁基等。胺基與醯胺基之適當保護基包括乙醯 基、第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基等。羥基之適當保 護基包括苯曱基等。其他適當之保護基係熟習此項技藝之 人士所熟知，且包括彼等說明於T. W. Greene「有機合成 之保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis)」John Wiley & Sons, Inc. 1981之基團，其完整教示内容係以引用 形式併入本文。 本文所使用之術語「本發明化合物」及類似用語係指 表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥，亦包括其受保護之衍生物。 除非另行指明，否則本文所使用之術語「前藥」意指 本發明化合物之衍生物，該衍生物可於生物條件下（於活體 内或活體外）水解、氧化或行其他反應以形成本發明化合 物。前藥僅能在生物條件下經前述反應而呈活性，但其未 20 94409 200911800 反應之形式亦可能具有活性。 妊r彳曰I up认、 叫括於本發明之前藥實例包 物或衍生物，該生物可水解部份表1化合物的類似 , , 1切為例如：生物可水解之醯 =二可水解之S旨類、生物可水解之胺基甲酸醋類、 物可水解之碳酸§旨類、生物可水解之醯脲類⑽_與生 物可水解之石粦酸醋類似物。其他前藥實例包括含_N〇、 曲那2、_0N0或_圆2部份之表1化合物的衍生物。前藥 〜里可使用驾知之方法製備，如：彼等說明於1 bURGer,s MEDICINAL CHEMISTRY and drug DISCOVERY (1995] 2 178, 949-982 (Manfred E· Wolff ed., 5th ed)之方法，其 完整教示内容係以引用形式併入本文。. ^ 除非另行扣明，否則本文所使用之術語「生物可水解 之1胺」、「生物可水解之酯」、「生物可水解之胺基甲酸 酉曰」、生物可水解之碳酸酯」、「生物可水解之醯脲」與「生 物可水解之磷酸酯類似物」分別指具有下述特性之醢胺、 酉曰、胺曱酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯類似物：1)不會破 壞化合物之生物活性且可於活體内提供化合物之有利性 貝’如：吸收性、作用之持續時間或作用之起始；或2)其 本身無生物活性，但可於活體内轉化成生物活性化合物。 生物可水解之醯胺類實例包括（但不限於）：低級烷基醯胺 類、α -胺基酸醯胺類、烷氧醯基醯胺類及烷胺基烷基羰基 酿胺類。生物可水解之酯類實例包括（但不限於）：低級烷 基S旨類、烷氧醯基氧基酯類.、烷基醯胺基烷基酯類、及膽 驗輯類。生物可水解之胺基曱酸酯類實例包括（但不限 21 94409 200911800 於）：低級烷基胺類、經取代之乙二胺類、胺基酸類、羥烷 基胺類、雜環與雜芳香系胺類、及聚醚胺類。 本文所使用之術語「醫藥上可接受之鹽」為由表丨化 合物其中一者之酸性及鹼性基團所形成之鹽。鹽類之實例 包括（但不限於）：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、 氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氮鹽、磷酸鹽、 酸式石舞酸鹽、異於酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、酸式棒=酸 鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、 抗壞血酸鹽、號拍酸鹽、順丁稀二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁 稀二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸 鹽、苯甲酸鹽、麵胺酸鹽、甲石黃酸鹽、乙續酸鹽、苯石盖酸 鹽、對甲苯石黃酸鹽、及雙經萘酸鹽（亦即u，_亞甲基雙·、 經基-3 -萘曱酸鹽））〇術語「罄蕴 / 又 醬樂上可接受之鹽」亦指由表 4中具有酸性官能基（如：幾酸官能基)之任—化合物，與醫 樂上可接叉之無機或有機鹼所形成之踏人 (但不限於广驗金屬如：鈉、鉀盘口 ^双匕括 屬如··綱之氣氣化物;其:;c驗土金 物；氨’及有機胺類，如：未經取 、午C氧化 4 取代或經羥基取代之單-、 一-或二烷基胺類；二環己基胺； 胺.卜 Ν-乙基胺，·二乙基胺;三乙基丁基：’—Μ -低級烧基）胺，如··單nt 或參_(2-經基 坌—丁Ip ^ ^ 次荃-(2_羥基乙基）胺、2- 二土弟一丁基胺、或麥_(羥基甲基）甲美、 基_N-(經基低級燒基）_胺，如 土 ，-一低級烷 胺或師-經基乙基）胺；N_甲基仰销乙基） D-t)糖胺；以及胺基酸 94409 22 200911800 如：精胺酸、離胺酸等。「醫藥上可接受之鹽」亦指由具有 鹼性基團（如：胺基官能基）之表1化合物，與醫藥上可接 受之無機或有機酸所形成之鹽類。合適之酸包括（但不限 於）：硫酸氫鹽、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、溴化氫、碘 化氳、硝酸、磷酸、異菸酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗 壞血酸、琥珀酸、順丁烯二酸、苯續酸（besylie acid)、反 丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡萄糖二酸、曱酸、苯曱 酸、麩胺酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。 當所揭示之化合物是以結構來命名或描述時，應理解 亦包含該化合物之溶劑合物（例如，水合物）或其醫藥上可 接受之鹽類。「溶劑合物」意指結晶形式，其中溶劑分子係 於結晶期間併入結晶晶格中。溶劑合物可包含水或非水性 溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺，以及 EtOAc^其中以水作為溶劑分子以併入結晶晶格中的溶劑 合物典型稱為「水合物」。水合物包括藉由非共價分子間作 用力所鍵結之化學計量水或非化學計量水。 當所揭示之化合物是以結構來命名或描述時，應理解 該化合物（包含其溶劑合物）可呈結晶形式、非結晶形式或 其混合物。該等化合物或是溶劑合物也可具有同質異晶性 (polymorphism)，亦即能夠產生不同結晶形式的能力。這 些不同結晶形式典型稱為「同質異晶體（polymorph)」。當 所揭示之化合物是以結構來命名或是描述時，應理解所揭 示之化合物與溶劑合物（例如水合物）亦包含其所有同質異 晶體。本文所使用之術語「同質異晶體」意指本發明化合 23 94409 200911800 ::固體結晶形式或是其複合物。相同化合物的不同同質 ==不同的物理、化學以及/或光譜性質。不同的 、广3 (但不限於)：*定性(例如，對光或熱的安定 i：縮性與费度（對於配方與產品製造报重 解率(會影響生體利用率）。安定性的差異可導因)於化= 應性的變化(例如，不同的氧化程度使得包含—種同質里曰 體的劑型比包含另一種同質異晶體的劑型較快變色），或機 :特1±的變化(例如，因為動力學傾向的同質異晶體會轉變 乂、、力干上車乂私疋同質異晶體’故而使錠劑於貯藏期間破 砰）’或兩者(例如，—種同質異晶體的錠劑於高溼度下較 易刀解）。同質異晶體的不同物理性質會影響其加工。 而言，由於諸如同質異晶體的粒子形狀或大小分佈，二此 一種同質異晶體相較於另―種同f異晶體可能較適合 溶劑合物、或可能較難以過濾或洗淨雜質。此外，—種 質異晶體可能於某些條件下轉變成另一種同質異晶體。 當所揭示之化合物是以結構來命名或描述時，應理 亦包含該化合物之晶籠化合物（「包容化合物（inciusi〇n C〇mP_d)」），或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或同質 異晶體。本文所使用之術語“晶籠化合物，，意指本發明化人 物或其鹽王晶格形式，該晶格於所含空間（例如··通道 捕捉客分子（例如：溶劑或水）。 、本文所使用之術語「氣喘」意指一種肺部疾病、失 或症狀，其特徵為可逆性呼吸道阻塞、呼吸道發炎及 種刺激之呼吸道反應提高。 、 94409 24 200911800 「免疫抑制」意指免疫系統之任何成分受損，造成免 疫功能下降。此損傷可利用任何習知方式測量，包括淋巴 細胞功能之全血分析法、淋巴細胞增生之檢測與τ-細胞表 面抗原之表現評估。抗綿羊紅血球細胞(SRBC) —級（IgM) 抗體反應分析法（一般稱為溶斑分析法）為一種專一性方 法。此方法及其他方法說明於Luster, M.I.,Portier, C., Pait， D.G., White, K.L, Jr., Gennings, C., Munson, A.E., and Rosenthal，G.J. (1992)「免疫毒理學之風險評估I :免疫試 驗之敏感性與可預測性（Risk Assessment in Immunotoxicology I ： Sensitivity and Predictability of Immune Tests)」Fundam. Appl. Toxicol” 18，200-210。 另一種特別有用之方法為測量T-細胞依存性免疫原所引 發之免疫反應（Dean, J.H.，House，R.V., and Luster，M.I. :(2001)「免疫毒理學：藥物與化學品之影響及所引發之反 應（Immunotoxicology : Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals)」。其述於第4版毒理學之原理與方法 (Principles and Methods of Toxicology)(A.W. Hayes 編輯）， pp.1415-1450, Taylor & Francis, Philadelphia,

Pennsylvania) ° 本發明化合物可用於治療罹患免疫失調之個體。本文 所使用之術語「免疫失調」與類似術語意指由動物之免疫 系統所引起之疾病、失調或症狀，包括自體免疫失調。免 疫失調包括彼等具有免疫成分之疾病、失調或症狀及彼等 實質上或完全由免疫系統所媒介者。自體免疫失調為動物 25 94409 200911800 本身之免疫系統錯誤地攻擊自身，因而以動物自體之細 胞、組織及/或器官為目標。例如：自體免疫反應係針對多 發性硬化症之神經系統及克隆氏症（Crohn，s disease)之腸 ^於其他自體免疫失調如：全身紅斑性狼瘡（狼瘡）中， 受影響之組織及器官可能隨罹患相同疾病之不同個體而 異。一位狼瘡患者可能是皮膚及關節受到攻擊，而另一位 則可能是皮膚、腎臟與肺臟受到攻擊。最後，免疫系統對 某些組織之傷害可能是永久性傷害，如第1.型糖尿病中對 胰臟之胰島素產生細胞的破壞。可使用本發明化合物與方 法改善之特定自體免疫失調包括（但不限於）：神經系統之 自體免疫失調（例如：多發性硬化症、重症肌無力、自體免 疫神；病父如.加蘭_巴瑞症（GuiUain_Barre)與自體免疫葡 萄膜炎）、血液之自體免疫失調（例如：自體免疫溶血性貧 血惡性貧血與自體免疫血小板減少症）、血管之自體免疫. 失調（例如：顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎如：韋格納 氏肉芽腫（Wegener’s granulomatosis)與貝希特氏症 (Behcet’s disease))、皮膚之自體免疫失調（例如：乾癬、疱 疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡與白斑）、胃腸系統之自體免疫失 调（例如：克隆氏症（Cr〇hn，s disease)、潰瘍性結腸炎、原 發性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis)及自體免疫肝 k )、内分泌腺之自體免疫失調（例如：第1型或免疫媒介 之糖尿病、葛雷芙氏症（Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫卵巢炎與睪丸炎、及腎 上腺之自體免疫失調）；以及多重器官之自體免疫失調（包 94409 26 200911800 ^結缔組織與肌肉骨㈣、統疾病）（例如：類風濕性關節 ί =紅斑性狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、脊椎關 即病父如.僵直性脊椎炎及索忍氏症料（SjGgrenis syndrome))。此外，其他免疫系統所媒介之疾病，如：移 植㈣抗宿主疾病與過敏性失調，亦包括在本文所定義之 免疫失调中。由於多種免疫失調係由發炎引起，因此免疫 失调與發炎失調之間有些重疊。為達本發明之目的，若出 現此等重疊失調時，其可視為免疫失調或發炎失調。「免疫 失调之錢」在本文巾意指將本㈣化合物或组成物投予 f具有免疫失調、此等疾病之症狀或可能罹患此等疾病之 治癒、減輕、改變、影響或預防自體免疫疾病、 其症狀或其患病傾向。 文所使用之術語「過敏性失調」意指與對抗通常無 。貝之過敏性反應有關之疾病、症狀或失調。此等物質 ::::在Τ竟中，:室内空氣污染物與空氣中之過_ "此不“自％境(如：彼等造成皮膚病或食物過敏 者)。過敏原可經由多種途徑進入體内，包括吸入、食入、 與皮膚接觸或注射（包括昆蟲叮咬）。許多過敏性失調盘特 異反應性（atope)有關，其具有產生過敏性抗體Ig“傾 向由於IgE可敏化體内任何部位之肥大細胞，因此特里 ^反應之個體經常在—種以上之器官表現疾病。為達本發 明之目的/過敏性失調包括重覆暴露於敏化過敏原時所發 生之匕度敏感反應’其進而引起發炎介體之釋放。過敏性 失調包括（但不限於）：過敏性鼻炎(例如：花粉熱）、寶炎、 .94409 27 200911800 鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反、 反 乳膠反應、結膜炎、尊麻療、全身性過敏反應(議二 reaCtl〇n)與類過敏反應' (anaPhylactoid reacti〇n)、異位性 皮膚炎、氣喘與食物過敏。 本發月化σ物可用於預防或治療個體之發炎失調。本 斤使用之毛火失调」意指以身體組織發炎或具有發炎 、刀為将徵之疾病、失調或症狀。此等包括局部發炎反應 全身性發炎。此等發炎失調之實例包括：移植物排斥了 匕括皮膚移植物排斥；關節之慢性發炎失調，包括關節炎、 2性濕關節炎、骨關節炎及與骨再吸收一e resorption) Γ7有關之3路疾病’發炎性腸道疾病如：迴腸炎、潰癌 性結腸炎、巴瑞特氏症候群(Barrett，ssyndrome)與克隆氏 f 人f生肺部失調如：氣喘、成人呼吸窘迫症候群與慢 塞性哞吸道疾病；眼睛之發炎失調包括角膜失養症、 砂眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎與眼内炎；牙 2慢性發炎失調包括㈣炎與牙周病；肺結核；麻瘋； 以之發炎疾病包括尿毒併發症、腎小球性腎炎與腎病； 皮膚之發炎失調包括硬皮症、乾癬與濕療；中樞神經系統 之發炎疾病包括神經系統之慢性髓鞍脫失症、多發性硬化 症、與aids相關之神經退化及阿兹海‘默氏症⑷制贿^ dlsease)、傳染性腦膜炎、腦脊縫炎、巴金森氏症 (Parkinson^ disease) > T T ^ ^ (Huntington^ disease) > 肌萎縮性側索硬化症及病毒性或自體免疫性觸炎，·自體免 疫失調、免疫複合性血管炎、全身性狼瘡與紅斑；全身红 94409 28 200911800 斑性狼瘡风E);及心臟之發炎疾病如：心肌病變、缺血性 心臟病、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化；以及多種其他具 有顯著發炎成分之疾病，包括子癇前症；慢性肝衰竭、腦 與，柱創傷、癌症。可能也有身體的全身性發炎，實例為 革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血或過敏性休克，或因 癌症化療法對促炎細胞激素反應所誘發之休克，例如：與 促炎細胞激素有關之休克。此等休克可例如：由癌症化療 法所使用之化療劑所誘發。「發炎失調之治療」在本文中音 指將本發明化合物或組成物投予至具有發炎失調、此等^ 調之症狀或可能罹患此等失調之㈣，以供治癒、減輕、 改變、「影響或預防發炎失調、其症狀或其患病傾向。 「有效量」為化合物投予至個體時可達到有利結果之 化合物用量，或者，具有所欲活體内或活體外活性之化人 物用量。若用於發炎失調、自體免疫失調時，有利之臨； 結果包括：相較於未接受治療之個體，可降低與該疾病或 失調相一關之症狀的程度或嚴重性，及/歧長個體之壽命及 /或提高個體之生活品質。投予個體之化合物確切用量將依 疾病或症狀之類型與嚴重性及個體之特徵（如：一般健康狀 況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性）而定。投予個體 ^化合物確切用量亦依發炎失調或自體免疫失調之程度、 嚴重性與類型或所尋求之免疫抑制程度而定。熟習此項技 藝之人士將可依此等及其他因素來決定適當劑量。所揭示 化合物之有效量範圍典型係介於每天約丨毫克/平方公尺 (mg/m2)，至每天约1〇g/m2之間，較佳為介於每天約忉 94409 29 200911800 mg/m至每天約1 g/m2之間1 本發明化合物可含有一個或多個對掌中 鍵，因此，可存在立體異構物，如：雙鍵異^或雙 何異構物)、鏡像異構物或非鏡像異構物。根據二：’幾 之化學結構式(包括本發明化合物)係涵』所有: •以口物之鏡像異構物與立體異構物，亦即， 立體異構物型（例如，純幾何異構物、像 p純 物之混合物。於某…異構物與幾何異構 、”二月下，某一種鏡像異構物、非鏡像 異構物或幾何異構物具有較他者優越之n ;動力學性質。於彼等情況下，則以本發明 鏡像異構物、非鏡像異構物與幾何異構物較佳。 術語「抑制1L -2產生」與類似用語意指在有能力產生 :，广2之細胞(例如林巴細胞)中抑制IL_2合 及咬抑2由抑制轉錄（mRNA表現）或轉譯（蛋白質表現）） ^ P f，J IL'2 ^ ^ 0 ^ ^ ^ J ^# φ] IL-4> IL.5. IL-13 ^ CSF、TNF_a或ifn_y產生」意指在有能力產生及/或 細胞激素之細胞中抑制此等細胞激素之合成（例 ° .藉由抑制轉錄或轉譯)及/或抑·等細胞激素分泌。 ，本文所使用，組成物「實質上」包含化合物意指該 Ϊ on勿中^該化合物的含量超過約8〇重量％，更佳為超過 約97=:。，甚至更料超過約95重量％，最佳為超過 如本文所使用，組成物「實質上不含」化合物意指該 94409 30 200911800 200911800 20重量％，更佳為低於 重昼％ ’最佳為低於約 組成物中之該化合物的含量低於約 約10重量％，甚至更佳為低於約5 3重量％。 有超過約80重量％之所欲產物，;^王」“該反應含 更佳為超過約9〇重量％ =產物，甚至更佳為超過約95重量%之所欲產物，最 么為超過約97重量％之所欲產物。 中心本ί:使旋混合物意指相對於分子中所有對掌 :構物占、=!異構物占約50%，而其相對應之鏡像 八構物U 5(U。本發明涵括表w =:=者—= 二可广知方法 物結晶呈對掌鹽複合物、或使化合物於對M l口 離析為其組成之鏡像異構物或立體異構物。鏡 非鏡像異構物亦可由姊非尹禮 中間物、試劑構物型或純鏡像異構物型 當投予稱合成法製得。 4碳醫用途或用於改良家畜而 發明化合物典型呈單離形式投率，至人類時’本 祖成物中投藥。本文所使用之離形式含於醫藥 ^ ± ^ 早離」忍指將本發明化合 例如植物或細胞，較佳為細菌培養物； ()。成之有機化學反應混合物之其他成分分離。較佳為 94409 31 200911800 $由習知技術來純化本發明化合物。本文所使用之「純化」 意指當單離時，單離物含有以其重量計至少95%，較佳為 至少98%之本發明單一化合物。 … 本發明僅考量彼等產生安定結構之取代基之選擇與組 合。此等選擇與組合對熟習此項技藝之人士而言為顯而易 見且不需過度實驗即可確定。 可藉由參照下列詳細說明及例示性實施例來徹底瞭解 本發明，而該等說明及實施例係意欲作為本發明非限制性 具體實施例之例示。 明確具體實施例 本發明係有關特別適用於免疫抑制或用於治療或預防 炎症、免疫失調及過敏性失調之化合物與醫藥組成物。 於-具體實施例中’本發明係有關選自下列所組成群 組之=合物或其醫藥上可接受文麗、溶劑合物、晶籠化合 物或前藥： i. -2-胺； 5- (2-氯_5_(嗟峻|基）苯基）_n_(2,6_二氟苯甲基定--2-胺鹽酸鹽； N_(2,6·二氟苯甲基)冬(5-(異噚唑I基）_2- f基苯基） 吡啶-3-胺； 土 6- (2-氯-5十塞唾_2_基.)苯基）·Ν_(2,6_二氟苯甲基卜定 -3-胺； 5-(2-氯_5_(nf唾_2_基）苯基）·Ν_(2,6_二氟苯甲基）吼啶 94409 32 200911800 -2-胺， 2.6- 二氟-N-(5-(2-甲基-5-(吡啶-3-基）苯基）吡啶-2-基） 苯曱醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(2-曱基-5-(嘧啶-2-基）苯基）η比啶-2-基） 苯曱醯胺； Ν-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基;Kb啶-2-基）-3-氟異菸鹼 醯胺； 2-氯-6-氟-N-(5-(2-甲基-5-〇b啶-3-基）苯基）吼啶-2-基) ( 苯曱醯胺； 2-氯-6-氟-N-(5-(2-甲基-5-〇b啶-3-基）苯基）《比啶-2-基） 苯曱醯胺鹽酸鹽； N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）《比啶-2-基）-2-氟苯曱醯 胺； 2-氯-N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吨啶-2-基）-6-氟-苯曱醯胺； / N-(5-(2 -氯- 5- (1¾13坐-2 -基）苯基）°比咬-2 -基）-2 -亂-6-(.二 氟曱基）苯曱醯胺； N-(6-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吼啶-3-基）-2-(三氣甲 基）苯曱醯胺； N"-(5-(2 -氯- 5- (σ塞 σ坐-2-基）苯基）0定-2-基）-3-曱基-1Η 吡咯-2-甲醯胺； Ν-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吡啶-2-基）-1-曱基-1Η-咪嗤-5 -甲醯胺； N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吡啶-2-基）-4-曱基噻唑 33 94409 200911800 -5-曱醯胺；及 N-(5-(2-氯-5-(吼啶-3-基）苯基）°比啶-2-基）-2,6-二氟苯 甲酸胺。 於一態樣中，本發明為5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯 基）-N-(2,6-二氟苯甲基）吡啶-2-胺。 於另一態樣中，本發明為5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯 基）-N-(2,6-二氟苯曱基）吡啶-2-胺鹽酸鹽。 於另一態樣中，本發明為N-(2,6-二氟苯曱基）-6-(5-(異 噚唑-5-基）-2-甲基苯基）吼啶-3-胺。 於另一態樣中，本發明為6-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯 基）_N-(2,6-二氟苯曱基）吡啶-3-胺。 於另一態樣中，本發明為5-(2-氯-5-(噚唑-2-基）苯 基）-N-(2,6-二氟苯甲基）吡啶-2-胺。 於另一態樣中，本發明為2,6-二氟-N-(5-(2-曱基-5-(啦 α定-3 -基）苯基）ntb 11定-2 -基）苯甲酿胺。 於另一態樣中，本發明為2,6-二氟-N-(5-(2-曱基-5-(嘧 ^ ' 啶-2-基）苯基)吡啶-2-基）苯甲醯胺。 於另一態樣中，本發明為N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯 基）°比咬-2 -基）-3 -氟異於驗酸胺。 於另一態樣中，本發明為2-氯-6-氟-N-(5-(2-甲基 -5 - (°比π定-3 -基）.苯基）^比〇定-2 -基）苯曱酿·胺。 於另一態樣中，本發明為2-氯-6-氟-Ν-(5-(2-甲基 -5-(吡啶-3-基）苯基）吡啶-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽。 於另一態樣中，本發明為N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯 34 94409 200911800 基）π比啶-2-基）-2-氟苯甲醯胺。 *於另-態樣中，本發明為2_氯,5仆氣_5_(㈣_2_ 基）本基）啦啶-2-基）_6_氟苯甲醯胺。 —於-態樣^，本發明為Ν_(5_(2ϋ(_·2•基）苯基） 吡啶-2-基）-2·•氟-6-(三氟曱基）苯曱醯胺。 於另-態樣中，本發明為Nm5十塞嗤_2_基）苯 基）吡啶-3-基）-2-(三氟曱基）苯曱醯胺。 於另-態樣中，本發明為N_(5_(2'氯、5十塞唾士基)笨 土）吡啶-2-基）-3-甲基_1H-吡咯_2_甲醯胺。 於另-態樣中，本發明為N_(5♦氣、5十塞唾士基）苯 基）吡啶-2-基）-1-曱基·1H_咪唑_5_甲醯胺。 於另-態樣中，本發明為N_(5-(2•氯 基）吡啶-2-基>4-甲基嗟唑_5_甲醯胺。 於另-態樣中，本發明為N_(5_(2•氣、5十比唆冬基）苯 基）吡啶-2_基）-2,6-二氟苯曱醯胺。 本文所揭示之所有特徵、明確具體實施例與特定取代 土可依任何組合方式組合。本說明書所揭示之各徵、具 =_或取代基可由其他可提供相同、對等或類似目的 ♦寺徵、具體貫施例或取代基予以置換。於化學化合物之 只例中’本文所揭示任何化學式中的代號之特定等值物（例 如.本文所揭示例示性化合物中所示的等值物）可依任何可 產生安定結構之方式組合。此外，於一類型化學結構中的 取代基之特定等值物（無論較佳與否）可與同類型或不同類 型化學結構中的其他取代基之等值物（不論較佳與否）組 94409 35 200911800 合 因此，除非另有說明，否則所揭示各徵、 例:戈軸為對等或類似特徵、具體實施例或= 一般實例。 •於另一具體實施例中，本發明係有關醫藥組成物，其 匕3 ^為/舌性成份之表1化合物，或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，以及包含醫藥上可接 受之載劑或媒劑。該組成物適用於免疫抑制或用於治療或 預防炎症、過敏性症狀或免疫失調。 f ' 於另一具體實施例中，本發明係有關對有需要之患者 進行免疫抑制或治療或預防炎症、免疫失調或過敏性失調 之方法，其包括投予有效量之表丨化合物或其醫藥上可接 受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥。 於另一具體實施例中，本發明係有關對有需要之患者 進行免疫抑制或治療或預防炎症、免疫失調或過敏性失調 之方法’其包括投予有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物 【包含表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠 化合物或前藥。 於另一具體實施例中，表1化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥係特別適用於抑制免 疫細胞（例如：T-細胞及/或B-細胞）活化（例如：因應於抗 原之活化）及/或抑制T-細胞及/或B -細胞增生。免疫細胞活 化之4曰彳示包括由T-細胞分泌IL-2、T-細胞及/或B -細胞之 增生等。於一具體實施例中，表1化合物可抑制哺乳動物 (例如：人類）之免疫細胞活化及/或T-細胞及/或B-細胞增 36 94409 200911800 生。 於另一具體實施例中，表1化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制某些調節免疫 細胞活化之細胞激素的產生。例如：表1化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制江_2、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN- r、TNF- α 及其組合 之產生。於一具體實施例中，表1化合物可抑制哺乳動物 (例如：人類）產生細胞激素。 於另一具體實施例中，表1化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可調控涉及免疫細胞 活化之一種或多種離子通道（如：CRAC離子通道）之活性。 於-具體實施例中，表i化合物可藉由抑制crac離子通 道之作用而抑制鈣離子流入免疫細胞（例如·· T-細胞及/或 B'細胞)。通常，當細胞與化合物接觸時，電流下降 為化合物抑制CRAC離子通道之一種指標。Wc電流可 ，由例如：使用膜片箝制技術（patch clamp technique)測 疋，該技術係進-步詳述於下文之實施例卜於一具體實 施例中，表！化合物可調控哺乳動物（例如：人離子 通道。 本發明之例示性化合物 本發明之例示性化合物係描述於下文表1中。 94409 37 200911800 表1 化合物 編號 結構 化學名稱 1 c, Nws 5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯 基）-N-(2,6-二氟苯曱基） 吼ϋ定· 2 -胺 2 Hy S \=J 5-(2 -氣坐-2 -基）苯 基）-N-(2,6-二氟苯甲基） 吡啶-2-胺鹽酸鹽 3 N-(2,6-二氟苯甲基）-6-(5-(異噚唑-5-基）-2-曱基 苯基）°比唆· 3 -胺 4 产°9 .N\=/s 6-(2 -氯- 5-(π塞 °坐-2-基.)苯 基）-Ν-(2,6-二氟苯曱基） °比0定-3 -胺 5 N 二( C〇 5-(2-氯-5-(噚唑-2-基）苯 基)-N-(2,6-二氟苯曱基） 吡啶-2-胺 38 94409 200911800 6 AXr'r? f 2,6-二氟-N-(5-(2-曱基 -5 ( °比咬-3 -基）苯基）nttj咬 -2-基）苯曱醯胺 7 N kJ 2,6-二氟-N-(5-(2-甲基 °定-2_基）苯基）°比咬 -2-基）苯曱醯胺 8 N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2- 基）苯基）σ比咬-2-基）-3 -鼠 異於驗醯胺 9 ^-N 2-氯-6-氟-N-(5-(2-甲基 _ 5 - ( °比σ定-3 -基）苯基）ntt 0定 -2-基）苯曱醢胺 10 《》 HCI F ^-N 2-氯-6-氟-N-(5-(2-甲基 -5 -(吼α定-3 -基）苯基）°比σ定 -2-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 11 由 Ν-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基户比啶-2-基）-2-氟 苯曱醯胺 12 O c丨’ 2-氯-N-(5_(2-氯-5-(噻唑 -2 -基）苯基）ntb唆-2 -基）-6-氟苯甲醯胺 13 Ν=^:φ ^/S F3c N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基.户比淀-2-基）-2-氟 -6-(三氟曱基）苯曱醯胺 39 94409 200911800 14 ^/S Ν·(6-(2-氯-5_(嗟峻 _2_ 基）苯基）°比啶-3-基）-2-(三氟甲基）苯甲醢胺 15 N=\ Vs >1-(5-(2-氯-5-(。塞峻-2-基）苯基）π比啶-2-基）-3-甲 基-1H-吡咯-2-甲醯胺 16 Cs N-(5-(2-氣-5-(噻唑-2-基）苯基）π比啶-2-基）-1-曱 基-1H-咪唾-5-曱醯胺 17 o 1^-(5-(2-鼠-5-(嗟嗤_2-基）苯基）π比啶-2-基）-4-曱 基噻唑-5-曱醯胺 18 ^-N Ν-(5-(2-氯-5-(吡啶-3- 基）本基）°比α定-2-基）-2,6-二氣笨甲醯胺 作用機制 因應於抗原之T-淋巴細胞活化係取決於舞離j 動。T-淋巴細胞中之鈣離子波動係透過刺激τ_細胞抗及

體而啟動，且涉及經由_池調控（St〇red_operated)Ca'釋 -活化之+ A^ 子通道之分子⑼）通道而使_子流人°雖然CRAC 生理學性質。:/未被鑑定出，但已知該通道之詳細 貝 因此，CRAC離子莆 W電流之抑制程度來測,逼之抑制可藉由測 _、、、田胞中之鈣離子波動 94409 40 200911800 數種轉錄因子（例如：NFAT、Oct/Oap與NF /C B)之活化有 所關聯’而該等轉錄因子為τ_細胞活化之關鍵（Lewis，

Biochemical Society Transactions (2003), 37 : 925-929，其 全部教示内容係以引用形式併入本文）。在不希望受到任何 理卿之限制下，咸信由於本發明化合物會抑制離子 通道之活性’因此可抑制免疫細胞之活化。 治療與預防方法 根據本發明，對需要免疫抑制或需要治療或預防炎 症、免疫失調或過敏失調之患者投予有效量之表丨化合物 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥， ，投予有效量之包含表丨化合物或其醫藥上可接受之鹽、 =背丨口物、晶籠化合物與前藥之醫藥組成物。此等患者可 此未曾接受治療或對習知療法只有部份反應或沒有反應。 、，體對於特定炎症、免疫失調或過敏失調之反應可直 接測1(例如：在投予本發明化合物後，測量發炎細胞激素 如々.IL_2、IL_4、IL_5、IL_13、GM-CSF、TNF-α、IFN-I等）的血中濃度），或可依據對疾病病因與進展之瞭解來 ^ ° ΐ 了所欲之治療或預防活性，表1化合物或其醫藥 人：接：之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥可在使用於 '、剷先於活體外或活體内檢測。例如：可使用炎症、 或過敏失社已知動減式來㈣本料化合物 之文全性與效力。 醫藥組成物與劑型 量之一種或多種活 本毛明醫藥組成物與劑型包含相對 94409 41 200911800 I"生成刀’且係經適當調配以使所得醫藥組成物或劑型可用 於免疫抑制或用於治療或預防炎症、免疫失調或過敏失 凋。較佳醫藥組成物與劑型包含表1化合物或其醫藥上可 接叉之前藥、鹽、溶劑合物或晶籠化合物，視需要與一種 或多種額外之活性成分組合。 本發明之單一單位劑型係適於經口、黏膜（例如：鼻、 ::、陰道、頰内或直腸）、非經腸(例如：皮下、靜脈内、 广濃溶液輸注（bolus inj ection)、肌内或動脈内）或經皮投藥至 心者剑型之貫例包括（但不限於）：錠劑；膜衣錠；膠囊， 如：軟式彈性明膠勝囊；扁囊劑：片劑；蔓形錠劑；分散 液；栓劑；軟膏；泥敷劑（濕敷藥劑）；糊劑；粉劑；敷料； 乳耜，硬月劑，溶液；貼片；氣霧劑（例如：鼻噴液或吸入 劑）；凝膠；適於經口或黏膜投藥至患者之液體劑型，包括 懸浮液（例如：水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油 包水液體乳液）、溶液與酏劑；適於非經腸式投藥至患者之 (液體劑m以及可再組成以提供適於非經腸式投藥I患者 之液體剤型的無菌固體(例如，結晶或非晶形固體)。 本!'明劑型之組成、形狀與類型，典型係依其用途而 異。例如：適於經黏膜投藥之劑型可能比用於治療相 狀之口服劑型含有較少量之活性成分。本發明之此觀點為 熟習此項技藝之人士所能輕易了解。參見例如：雷 學（Remington，s Pharmacemical 第 ^版'

Mack Publishing，Easton PA。 ， 典型之醫藥組成物與劑型包含一種或多種賦形劑。適 94409 42 200911800 當之賦形劑為熟習製藥技藝之人士所熟知，且本文提供適 f賦形劑之非限制性實例。特1之賦形劑是否適合加= 藥組成物或劑型中，端賴此項技藝已知之多項因素而定， 包括（但不限於）：將劑型投予至患者之方式。例如：^服 劑型（諸如’旋劑）可包含不適用於非經腸式劑型之賦形劑。 、特定賦形劑之適用性亦取決於劑型中之特定活性成 分。例如：某些活性成分會因為某些賦形劑（如：乳糖）或 < Z為暴露到水，而加速分解。包含—級或二級胺之活性成 分（例如：N-去甲基文拉法辛（N-deSmethylvenlafaxine)與 N，N-二去甲基文拉法辛）對此等加速分解作用特別敏感。因 此本毛明/函蓋包含少量乳糖（若存在時）之醫藥組成物與 J型1本文所使用之術語「不含乳糖」意指乳糖（若存在時） 的3里不足以實質上提高活性成分之降解速率。本發明不 含乳糖之組成物可包含此項技藝中已知之賦形劑，其列述

;例如.美國樂典（the U.S. Pharmocopia)(USP)SP i (XXI)/NF (XVI)。通常，不含乳糖之組成物包含醫藥上可 相令且西藥上可接受量之活性成分、黏合劑/填料與潤滑 劑。較佳不含乳糖之劑型係包含活性成分、微晶纖維素、 預糊化澱粉與硬脂酸鎮。 ”由於水會促進某些化合物之降解，因此本發明進一步 涵座包3 ’舌性成分之無水醫藥組成物與劑型。例如：於醫 樂技#中，普遍接受添加水（例如：5%)來模擬長期存放之 方式，以測定調配物隨時間變化之特性（如··貨架壽命或安 疋佳）《見例如.Jens 丁. Carstensen(1995)藥物安定性： 43 94409 200911800 原理與操作（Drug Stability : Principles & practjce)第 2 版

Marcel Dekker，NY，NY, 379-80。事實上，水與熱均會加速 某些化合物分解。由於調配物在製造、操作、包裝、保存、 運送及使用期間經常遭遇到水份及/或濕氣，因此，水對調 配物之影響相當重要。 α 本發明之無水醫藥組成物與劑型可使用無水或含低水 伤之成分以及低水份或低濕度之條件予以製備。若預期殿 藥組成物與劑型在製造、包裝及/或保存期間會實質上接= 到水分及/或濕氣，則包含乳糖以及含有一級或二級胺之至 種活性成分之醫藥組成物與劑型較佳為無水。 無水醫藥組成物之製造與保存應維持其無水性質。因 此，無水組成物較佳為使用已知可防止暴露於水之材料包 裝，以使該無水組成物内含於適當之調配套組中。適當包 裝之實例包括(但不限於):密封箔、塑膠.、單位劑量容“ 如.小瓶）、泡罩包裝（blister pack)與長條包裝。 ' 、本發明進一步涵蓋包含可降低活性成分分解速率之一 :或多種化合物之醫藥組成物與劑型。此等化合物在本文 3為「安定劑」，包括（但不限於）：抗氧化劑，如：抗壞 敲、pH緩衝劑、或鹽缓衝劑。 如同賦形劑之用量與類型，劑型.中活性 特定類型亦會依下列因音 里 患者之途徑。然而，於本發明之典型劑型中 = 或其醫藥上可;^ 雜 表1 化& 含旦A :… 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥 里’、、、'.、、笔克至約1000亳克，較佳為約50亳克至約5 94409 44 200911800 ，克，最佳為約75毫克至約350亳克。表】化合物或其醫 藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶蘢化合物或前藥之典型每 曰總劑量範圍可在每天約1毫克至約5〇〇〇毫克之間，較佳 為每天約50毫克至約1500毫克之間，更佳為每天約乃 笔克至約1000毫克之間。為特定病患決定適當劑量與劑型 係屬此項技藝熟習之範圍内。 口服劑型 適於口服投藥之本發明醫藥組成物可呈分立之劑型， 例如（但不限於）：_(例如：口嚼旋）、膜衣錠、膠囊與液 體（例如.加味糖製）。此等劑型包含預定量之活性成分， 且可依熟習此項技藝之人士習知之製藥方法製備。通論泉 ^t^t»^(Remingtonts Pharmaceutical Sciences)〇99 弟 18 版，MackP咖shing, East〇nPA。 蔣、、壬ί Γ月之典型口服劑型係根據習知之醫藥合成技術 呈夕、刀與至少一種職形劑加以組合而製備。賦形劑 夕種形式，端賴投藥所欲之製劑形式而定。例如 =服液體或氣霧劑劑型之_劑包括（但不限於）：水 靜4、油類、軸、調味劑、防腐劑與著色劑。適用: 劑實例例如：粉劑、旋劑、膠囊與膜衣旋)之賦: 劑、、製粒㈣、糖類、微日日日纖維素、稀: 潤π蜊、黏合劑與崩解劑。 由於錠劑與膠囊易於因 劑型的代表，於此情妒下7因此為取有利之口服單/ 可使用標準水性或非水性技術來塗覆㈣。此等=可要 94409 45 200911800 任何藥學方法_播 句混合活性成:1 夜藥組成物與劑型之製法為均 然後若有需要，使產物成形為所欲之3_、或兩者’ 錠劑製法或模製法來製_。壓製 成2:!: 1由流動形式(如：粉末或顆粒)之活性 備:r制二广賦㈣混合，於適當機11中㈣成鍵而製 末狀=由將該以惰性液體稀釋劑予以濕化之粉 末狀化s物混合物於合適機器中模製核而製造。 ::於本發明口服劑型之賦形劑實例包括(但不限 盘、卜填料、崩解劑與㈣劑。適用於醫藥組成物 Ί t之黏合劑包括（但不限於）：玉米殿粉、馬鈴薯殿粉、 或Ί殿粉、明勝、天然與合成膠質如：阿拉伯膠、藻酸 鈉、澡酸、其他藻酸鹽、黃耆膠粉末、關華豆膠、纖維素 與其衍生物（例如：乙基纖維素、纖維素乙酸鹽、叛甲基 纖'、隹素缓ψ基纖維素鈉）、聚乙晞％⑦_、甲基纖維 素、預糊化澱粉、羥丙基曱基纖維素（例如：N〇s. 22〇8、 2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。 微晶纖維素之適當形式包括（但不限於）以下列名稱販 售之商品：AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (來自 FMC Corporation,

American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)、及其混合物。一種特殊的黏合劑為微晶纖維素與羧 甲基纖維素鈉之混合物，其係以AVICEL RC-581為商品名 稱販售。適當之無水或低水分賦形劑或添加物包括 46 94409 200911800 AVICEL-PH-l03J 與 Starch 1500 LM。 適用於本文所揭示之醫藥组成物與劑型的填料實例包 括（但不限於广滑石、竣酸鈣（例如：顆粒或粉末）、微晶纖 維=、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑（dextrates)、高嶺土、 甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、及其混 合物。本發明醫藥組成物中之黏合劑或填料典型地占該醫 樂組成物或劑型之約50至約99重量％。 於本發明組成物中使用崩解劑，以提供暴露於水性環 境即^崩解之鍵劑。含有太多崩解劑之旋劑可能在保存期 間即崩解，而含有太少崩解劑之錠劑則可能無法依所欲速 率或在所欲條件下崩解。因此，應使用不會太多亦不會太 '、、免負面地衫響活性成分釋出之足量崩解劑來形成本發 明之固體口服劑型。崩解劑之用量係依調配物之類型而 異，且為熟習此項技藝之人士所能輕易決定。典型醫藥組 成物包含約0.5至約^重量^❹之崩解劑^交佳包含約工至 約5重量％之崩解劑。 可用於本發明醫藥組成物與劑型之崩解劑包括（但不 限於）.年菜、藻酸、碳酸m纖維素、交雜甲基纖 維素鈉、父聯聚乙烯吡咯啶酮（cr〇sp〇vid⑽匀、鉀型甲基丙 稀酸離子交換樹脂(pGl繼ilinpGtassium)、乙醇酸殺粉二、 馬鈴薯或樹m其他殿粉、預糊錢粉、其他殿粉、 黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠質、及其混合物。 可用於本發明醫藥組成物與劑型之潤滑劑包括（但不 限於）：硬脂關、硬月旨酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、 94409 47 200911800 山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、 月桂基硫酸納、滑石、氫化植物油（例如：花生油、棉轩油、 葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、與大豆油）、硬脂酸辞、 油酸乙醋、月桂酸乙酯、洋菜、及其混合物。其他潤滑劑 包括例如：二氧化矽消光劑（syloid)石夕膠（AEROSIL 200，由 .W.R. Grace Co. Baltimore，MD製造）’合成梦石之凝集氣

霧劑(Plano，TX 之 Degussa Co.之上市產品）、CAB-0-SIL f (由Cabot Co. Boston，ΜΑ販售之熱解二氧化矽產物）、及 1其混合物。若於醫藥組成物或劑型中使用潤滑劑時，潤滑 劑之典型用量係占該醫藥組成物或劑型的約i重量％以 下。 控制釋放劑型 本發明活性成分可利用熟習此項技藝人士習知之控制 釋放方式或輸送裝置.投藥。實例包括（但不限於）彼等·於美 國專利案案號 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 ; t 以及 4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、 5，120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556 及 5,733,566 中所敘述者’各專利案之教示内容皆以引用方式併入本 文。此種劑型可用於緩釋或控制釋放一種或多種活性成 分，例如，藉由使用羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、 凝膠、通透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微 小球或其組合，而提供呈各種比例之所欲釋放性質。由熟 習此項技藝之人士已知的適當控制釋放配方（包括本文所 述者）’可輕易地選出適於與本發明活性成分合用者。本發

4S 94409 200911800 明因此涵蓋適用於口服投藥之單—單位劑型，例如（但 於）·適於控簡放之㈣卜膠囊、凝賴與膜衣鍵。义 戶斤有控制釋放醫藥產品之共同目標為達到比其未經控 H對應產品更高的藥物治療。理想上m療中經最 k设計之控制釋放製劑之應用特徵為使用最少量率物， 或控制症狀。控制釋放調配物之優點包括 l長市物活性、降低投藥頻率、與提高患者遵醫屬性 (compliance)。此外，控制釋放調配物亦可用於影響作 始的時間或其他特性（例如··藥物的血中濃度），因此^ ·#副作用（例如··不良副作用）之發生。 ' '大多數控制釋放調配物被設計成在初始時先釋放可迅 f產生所欲治療效果之藥物（活性成分）量，然後再逐步持 .’、只地釋放其餘量之荜物真 、 要。兔時間維持此治療或預防效 '''耻内維持此恆定之藥物濃度，藥物自劑型釋放 之速度必需可代償被代謝及排出體外之藥物量。活八 :控制釋放可受多種不同條件刺激，包括(但不限於广Ρ: 值、溫度、酵素、水或其他生理條件或化合物。 本發明之特定延長釋放調配物係於球形體中包含治療 2防有效量之表！化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 :专水合物、晶籠化合物或前藥’該球形體復包含微晶 、義，素’且視需要包含經乙基纖維素與經丙基甲基纖維素 :::物被二之羥丙基甲基纖維素。此等延長釋放調配物. 依據吳國專利案“，274，m號製備，該專利案之全部 教不内容係以引用形式併入本文。 94409 49 200911800 本發明之特定控制釋放調配物包含約6重量％至約4〇 重量％之表1化合物、約50重量％至約94重量％之微晶纖 維素，NF’以及視需要約0.25重量％至約1重量％之羥丙 基甲基纖維素，USP，其令該球形體係由乙基纖維素與經 丙基f基纖維素組成之膜衣組成物所被覆。 非經腸式劑型 非經腸式劑型可經由多種不同途徑投予至患者，包括 (但不限於广皮下、靜脈内（包括濃溶液輪注）、肌内與=脈 ^由於其投藥方式典型係繞過患者對抗污染物之天然防 不糸統，因此非經腸式劑型較佳為無菌或 前先殺菌。非經腸式劑型之實括“果心者之 穷、削！之貝例包括（但不限於）：注射用 供溶解或懸浮於醫藥上可接受之注射用媒劑中之乾 燥產σσ、注射用懸浮液、與乳液。 W於提供本發㈣經腸式劑型之適#侧為熟習此 USP.勢士所熟知。其實例包括(但不限於）：注射用水 卜，水性媒劑例如（但不限於）：氯化納注射液、林格氏注 射液、匍萄糖注射液、gj翁 林格氏㈣鈉注射液、及乳酸化 印含’ ，/、水互浴之媒劑例如（但不限於）：乙醇、 :丰、占醇及聚丙二醇；以及非水性媒劑例如(但不限於)： 玉未油、棉籽油、花生油、 ’ 異丙醋、及苯甲酸苯甲二 油酸乙，、肉豆缝酸 -鐘月非I腸式劑型中亦可添加可提高本文所揭示之 • ^種活性成分的溶解度之化合物。 經皮、局部、與黏膜劑型 94409 50 200911800 本發明之經皮、局部與黏膜劑型包括（但不限於）：眼 用溶液、喷液、氣霧劑、乳霜、洗液、軟膏、凝膠、溶液、 乳液、懸浮液、或熟習此項技藝人士已知之其他形式。參 見例如：雷氏醫藥學（Remington's Pharmaceutical Sciences) (1980 & 1990)第 16 與 18 版，Mack Publishing, Easton PA， 與醫藥劑型介紹（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(1985)第 4 版，Lea & Febiger，Philadelphia。適用於 治療口腔黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口内膠。此 '外，經皮劑型包括「儲積型（reserv〇ir type)」或「母質型 (matrix type)」貼布’其可施用於皮膚與傷口上達一段特 定時間’以使所欲量之活性成分滲入。 可用於挺供本發明所涵蓋之經皮、局部、與黏膜劑型 之適當賦形劑（例如，載劑與稀釋劑）及其他材料為熟習製 藥技藝之人士所熟知，且係取決於指定醫藥組成物或劑型 所加用之4寸疋組織。5堇此’典型賦形劑包括（但不限於）： (用以形成洗液、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏之水、丙 酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁 q，％二醇、肉豆蔻酸異丙 酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，此等賦形劑不 具毒性且為醫藥上可接受者。若需要，亦可於醫藥組成物 與劑型中添加濕化劑或濕潤劑。此等附加成分之實例為此 項技蟄中所熟知。參見例如：雷氏醫藥學（Remington,s Pharmaceutical SCienCeS)(l98〇 & 199〇)第 16與 18 版，Mack Publishing, Easton PA。 視欲處理之特定組織而定，额外成分可在以本發明活 94409 51 200911800 性成分處理之前、處理期間、或處理之後使用。例如. 使用滲透增強劑來協助將活性成分傳送至組織。適當之^ 透增強劑包括（但不限於）··丙酮；各種醇類例如：乙醇了 油醇與四氫呋喃醇（tetrahydr〇furyl alcoh〇1);烷基亞碾類例 如.一甲亞硬，二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺一 (PovuW)，PGiyvidGne);尿素；及多種水溶性或水不 ”，例如·· Tween 80 (聚山梨醇酯8〇)與s州心山 醇酐單硬脂酸g旨）。 乂 亦可調整醫藥組成物或劑型之阳值，或調整施 醫藥Μ成物或劑型之組織的pH值 進一 = =之傳送。同樣地，亦可調整溶劑載劑之:㈡ 硬脂酸鹽等化合物至醫㈣ 亦可添加例如 一種赤夕插、本成物或.劑型中，而有利地改變 戍夕種活性成分之親水性或親脂性，以 就适一點而言’硬脂酸鹽可作為調配物之㈣㈣:。 劑或界面活性劑、以及作 曰”诏、乳化 進-步使用活性成分之不 ==劑或渗透增強劑。可 整所得組成物之性質。'^ 水合物或溶劑合物來調 組合療法 :了需要之患者進行免疫 敏失凋與免疫失調之方法 縻及預防炎症、過 合物之患者投予有效量之一 k。、T包括對該投予本發明化 性劑可包括習知用於免疫活性劑。此等活 4火症或免疫失調者。此等 94409 52 200911800 =他活性财可為與本發明化合物 效益者。舉例而古，苴灿、A * 仅樂％了美供其他 醇、非類固醇消；劑:抗可包括(但不限於):類固 其適當混合物。於此等:^ 痛劑、免疫抑制劑及 -·#衣d可呈早一劑型或呈分開之劑型投他 ==之有效量乃為編項技藝之人士所熟知。 二了解如何衫其他治療劑之最適有 於本發明之一具體實施例中，當對個體投予另一種治 ’劑時發明化合物之有效量低於其未投予其他治療劑 時之有效量。於另一項具體實施例中，習知藥劑之有效量 低=其未投予本發明化合物時之有效量。依此方式，可將 各樂劑之高劑量相關非所欲副作用減至最低。其他潛在優 點（包括’但不限於：改善給藥法及/或降低藥物成本）係熟 習此項技藝之人士所顯見。 在有關自體免疫與炎症之一具體實施例中，其他治療 劑可為類固醇或非ijg|消炎劑。特別適用之非類固醇消炎 劑包括（但不限於）：阿斯匹靈、異丁苯丙酸（ibupr〇fen)、雙 氯芬酸（diclofenac)、曱氧萘丙酸^邛⑺狀…〜苯噚洛芬 (ben〇xaprofen)、氟比洛芬（flurbipr〇fen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、氟布芬（flubufen)、酮洛芬（ket〇pr〇fen)、吲 哚洛芬（indoprofen)、吡洛芬（pir〇pr〇fen)、卡洛芬 (carprofen)、H琴丙 Π井（oxapr〇zin)、普嗎洛芬（pram〇pr〇fen)、 94409 53 200911800 慕洛芬（muroprofen)、三氧洛芬（trioxaprofen)、速洛芬 (suprofen)、胺洛芬（aminoprofen)、°塞洛芬酸（tiaprofenic acid)、氟普洛芬（fluprofen)、布克酸（bucloxic acid)、α引口朵 美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、托美》'丁（tolmetin)、 嗤美皮克（zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、疊氮矧酸 (zidometacin)、阿西美辛（acemetacin)、芬、;丁賽（fentiazac)、 環氣茚酸（clidanac)、歐比納克（oxpinac)、曱芬那酸 (mefenamic acid)、甲氣滅酸（meclofenamic acid)、氟滅酸 (flufenamic acid)、尼氟滅酸（niflumic acid)、托芬滅酸 (tolfenamic acid)、二氟利（diflurisal)、氟苯柳（Hufenisal)、 炎痛喜康（piroxicam)、噻氧噻畊（sudoxicam)、異索昔康 (isoxicam);水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水揚酸鈉、膽 驗三水揚酸鎮、水揚酸水揚酸g旨（salsalate)、二氟尼柳 (diflunisal)、水楊基水楊酸（saiicyisaiicyiic acid)、柳氮磺-· 胺嘧啶（sulfasalazine)與奥沙拉畊（〇isaiazin);對胺基酚衍 生物包括醋胺酚（acetaminophen)與乙醯對胺苯乙醚 (phenacetin);吲哚與茚乙酸類，包括吲哚美辛 (indomethacin)、舒林酸（suiin(iac)與抑特拉（etodolac);雜 芳基乙酸類，包括托美汀（tolmetin)、雙氯芬酸（diclofenac) 與酮咯酸(ketorolac);胺茴酸類（芬那酸（fenamate)),包括 甲分那酉夂（mefenamic acid)與曱_氯滅酸（meclofen.amic acid)，~酉夂類’包括吾康類（oxicam)(炎痛喜康（pir〇xicajn)、 特昔康（tenoxicam))，與吡唑啶二酮類（苯基布嗒松 (phenylbutazone)、氧吩。荅松（OXyphenthartazone));以及烧 54 94409 200911800 酮類，包括萘丁美酮（nabumetone)與其醫藥上可接受之鹽 及其混合物。有關NSAIDs之更詳細說明可參見Paul A. Insel之“用於治療痛風之鎭痛-解熱與消炎劑及藥物 (Analgesic- Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout)’’，述於 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617_57 (Perry B. Molinhoff 與 Raymond W. Ruddon 編輯， 第9版1996)與Glen R. Hanson之“鎮痛、解熱與消炎藥物 (Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs)’’，述 於雷氏：藥理科學及操作（Remington : The Science and Practice of Pharmacy)Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro 編 輯，第19版1995)，其完整教示内容係以引用形式併入本 文。 與過敏失調特別相關之其他治療劑可為抗組織胺。適 用之抗組織胺包括（但不限於）：氯雷他定（loratadine)、西 替利畊（cetirizine)、非索芬唆（fexofenadine)、地氯雷他π定 (desloratadine)、苯海拉明（diphenhydramine)、氣苯那敏 (chlorpheniramine)、氯環利哄（chlorcyclizine)、°比拉明 (pyrilamine)、異丙 D井（promethazine)、特非那定 (terfenadine)、多慮平（doxepin)、卡比沙明 (carbinoxamine)、氯馬斯、;丁（clemastine)、去敏靈 (tripelennamine)、溴苯那敏(brompheniramine)、經基d井 (hydroxyzine)、克利哄（cyclizine)、美其敏（meclizine)、賽 庚淀（cyproheptadine)、苯茚胺（phenindamine)、阿伐斯、;丁 55 94409 200911800 (acrivastine)、氮卓斯 丁（azelastine)、左卡巴；丁 (levocabastine)、及其混合物。有關抗組織胺之更詳細說明 可參見Goodman & Gilman之“醫療法之藥學基礎（The

Pharmacological Basis of Therapeutics)’’(2001) 651-57 第 10 版）。 免疫抑制劑包括糖皮質激素、皮質類固醇（例如：潑& 松（Prednisone)或索門醇（Solumedrol))、Τ-細胞阻斷劑（例 如：環孢靈A與FK506)、嘌吟類似物（例如：硫唾。票α令 f (azathioprine(Imuran)))、嘧咬類似物（例如：胞喷唆阿拉伯 糖苷（cytosine arabinoside))、烧化劑（例如：氮芥、苯基丙 胺酸氮芥、布西凡（buslfan)與環磷醯胺）、葉酸拮抗劑（例 如：胺基蝶呤與胺甲蝶呤）、抗生素（例如：雷帕黴素 (rapamycin)、放線菌素D、絲裂黴素C、普拉黴素（puramycin) 與氯黴素）、人類· IgG、抗淋巴細胞球蛋白（ALG)、及抗體（例 如：抗-CD3(OKT3)、抗_CD4 (OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、 (抗-IL-2 受體、抗-α / 石 TCR、抗-ICAM-1、抗-CD20 (Rituxan)、抗-IL-12及對抗免疫毒素之抗體）。 前述及其他適用之組合療法應為熟習此項技藝之人士 所了解及察知。此等組合療法之潛在優點包括：不同之效 力性質（efficacy profile);可使各活性成分之用量減少，以 將毒性副作用降至最低；可加乘改善效力；改善投藥或使 用方便性；及/或降低化合物製備或調配之總成本。 其他具體實施例 本發明化合物可使用作為研究工具（例如：作為評估其 56 94409 200911800 m 他潛在 CRAC 抑制劑、或 TNF-a及/或iFN_r抑制劑之陽性對照組）。本發明化合物 與組成物之此等與其他用途及具體實施例係熟習此項技藝 之人士所顯見。 本發明係參照詳述本發明化合物製法之下列實施例來 做進-步界疋。熟習此項技藝之人士咸了解，許多修飾（包 括材料與方法）均可在不偏離本發明之目的與利益下進 行。提出下述實施例之目的在於幫助瞭解本發明，而不擬 對本文所敘述及請求之本發明構成侷限。本發明之此等變 化，包括在熟習此項技藝者可預見範圍内之目前已知或曰 後才發展出的所有同等物之替代，以及配方之改變或實驗 設計上之些微改變，均被視為落於本文所揭示之本發明範 圍内。 實施例 實驗原理闡述 不欲文理論所限制，咸信本發明化合物抑制 CRAC 離 子通道，藉以抑制IL-2與涉及發炎與免疫反應之其他關鍵 性細胞激素之產生。下列實施例證實此等性質。 材料與一般方法 下文所使用之試劑與溶劑可自商業來源獲得，例如： Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) 〇 H-NMR 與 c_NMR 光譜係記錄於 Varian 3〇〇MHz NMR /刀光汁。顯著波峰係依下述順序列表：占(沖瓜）：化.學位移， 多重性（s’單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m， 57 94409 200911800 多重峰；br s，寬單峰），偶合常數[單位為赫茲（Hz)]，與 質子數。 膜片箝制實驗係於21至25°C下，以密封之全細胞組 態進行。利用電腦化膜片箝制放大器系統（EPC-9，HEKA， Lambrecht, Germany)取得高解析電流記錄值。在填充標準 細胞内溶液後，膜片吸量管之電阻係介於2至4 ΜΩ之間。 建立全細胞組態後，立即將該跨越-100至+ 100mV之電壓 範圍且具50至200毫秒之持續時間的電壓斜升（voltage ^ ramps)以0·5Ηζ之速率傳送，總計歷時300至400秒。當 使用麩胺酸鹽作為細胞内陰離子時，所有電壓均經過校 正，使細胞外溶液與細胞内溶液之間的液界電位（liquid junction potential)為 10 mV。於 2.9 kHz 過濾電流，並以 10 // s間隔數位化。於各電壓斜升之前，使用EPC-9之自 動化電·容補償來測定並校正電容電流及串聯電阻。自各斜 升電流（ramp current)記錄值提取-80 mV或+ 80 mV之電流 , 振幅，以評估膜電流之低解析時間進展。 \ 一般而言，本發明化合物可使用類似於美國專利申請 案序號10/897,681與美國臨時專利申請案序號11/233,224 中敘述之方法予以合成，此等專利申請案之全部教示内容 均以引用形式併入本文。 本發明代表性例示化合物之合成 實施例 1 : N-[6_(2_氯_5_二氣曱基-苯基）-°比°定_3-基]·2,6-二氣-苯曱酿胺 58 94409 200911800

將含有2-氯-5-三氟曱基-苯基硼酸（a，1 mmol)、6-溴-0比唆-3-基胺（b，1 mmol)、把催化劑（0.1 mmol)與碳酸氫納 f— f (1 mmol)混合物之曱苯（5 mL)、水（1 mL)、乙醇（1 mL)混合 物以100°C加熱24小時。使該混合物混溶於EtOAc (100 1111〇，以水（211〇〇„^)洗滌並脫水^&2304)。將濃縮所得之 油狀物以快速層析法純化，得到呈黃色油狀之c (0.20 mg)。 於室溫下，以溶於DCM (5 111；1)與0比咬（0.2 mL)之 2,6-二氟苯甲醯氯（〇 6 mm〇i)處理上述油狀物2小時。移除 溶劑’藉由層析法將殘質純化，得到呈黄色固體狀之產物 (d (0.15 g)。lH_NMR (CDCl3) δ 8.8 (d，1H，j = 2)，8.5 ⑽， 1H, = 9, J2 = 2), 7.91 (s, 2H), 7.8 (d, 1H, J = 8), 7.6 (m> 2H)，7.5 (m，m)，7 〇 (t，2H,】=8) ppm; Ci9Hi〇c1F5N2〇 之 ESMS 计鼻值：412.0 ;實測值：413.0 (M + H+)。 實施例2 : Ν-(5-(5·(異噚唑-5」基）-2-甲基苯基”比啶 基）-4-甲基-i，2,3_噻二唑_5_甲醯胺 94409 59 200911800

铃木交叉偶合法（Suzuki cross coupling)之一般程序： 於5-(3-溴-4-曱基苯基）異噚唑（200 mg，0.84 mmol)、 二氯雙（三苯基膦）鈀（II) (Pd(PPh3)2Cl2, 60 mg，0.09 mmol) 與6-胺基σ比咬-3-基鄉酸品那可醇酯（64111丨11〇卩3^(1111-3-ylboronic acid pinacol ester)(185 mg, 0.84 mmol)之曱苯溶 液（10 mL)中添加 Na2C03 (2N，1.0 mL)及乙醇（1.0 mL)。將 攪拌之混合物加熱至高達80°C達16小時。使溶液冷卻至 室溫，並以H2O(10 mL)及EtOAc(10 mL)稀釋。有機相經 Na2S04脫水，濃縮，並層析，以提供純產物（120 mg，57°/〇)。 醯胺鍵形成之一般程序A: 於5-(5-(異噚唑-5-基）-2-曱基苯基）吡啶-2-胺（60 mg， 0.24 mmol)之 3DCM(4 mL)溶液中添加 EDC(85 mg，0.45 mmol)及 4-甲基-1,2,3·噻二唑·5-羧酸(70 mg，0.48 mmol)。 於室溫攪拌該溶液6小時，之後進行濃縮及層析，以提供 純產物（50 mg，55%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.32-8.28 (m, 2 H), 7.99-7.95 (m, 1 H), 7.78-7.74 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.45-7.43 (m, 1 H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz，1 H)，2.35 (d, 3 H); C19H15N5〇2S 之 ESMS 計算 60 94409 200911800 值：377.1 ;實測值：378·1(Μ + Η)。 實施例 3 : 2,6-二氟·Ν_(5_(2-甲基-5-(1，3,4-噚二唑-2-基）苯 基）α比唆-2-基）苯曱酿胺

於5-(2-甲基-5-(1，3,4-噚二唑_2_基）苯基）π比啶_2_胺 (100 mg，0.4 mmol)之 DCM (3 mL)溶液中添加 2,6-二氟苯 曱醯氯（0·1 mL，0.8 mmol)。於室溫攪拌該反應溶液6〇分 鐘，之後將其濃縮並層析，以提供單醯胺與二醯胺產物之 混合物。將該混合物溶解於5 mL MeOH，於50°C加熱25 分鐘，之後濃縮並於乙酸乙g旨與H2〇之間萃取。將有機相 脫水並濃縮，以提供純質最終產物（117 mg，75%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.16 (s, 1 Η), 8.51-8.48 (m, 2 Η)，8.14-8.12 (m，1 Η)，8.01 ⑽，/ = 8‘1 and 2.1 Ηζ，1 Η)， 7.91 (d,J= 1.8 Hz, 1 Η), 7.79 (dd, /= 8.7 and 2.4 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H)； C21H14F2N4〇2 之 ESMS 計算值：392 1 ;實測值:393 2(m + H)。 實施例4 : 5-(2-氯-5-(噻唑基）苯基）_枣(2,6_二氟苯甲基） 吡啶-2-胺 94409 61 200911800

lB. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1 H), 7.95-7.86 (m, 3 H), 7.65-7.59 (m, 3 H), 7.40-7.31 (m, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 Η), 6.70-6.66 (m, 1 H)，4.64 (s，2 H) ; C21H14C1F2N3S 之 ESMS 計算值：413.1 ;實測值：414.2 (M+H)。 實施例5 : 5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）-7V-(2,6-二氟苯甲基） 吡啶-2-胺鹽酸鹽

!H NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 8.19-7.95 (m, 5 Η), ：7.73-7.70 (m, 2 Η), 7.55-7.46 (m, 1 Η), 7.25-7.09 (m, 3H), \ ' . . 4.77 (s, 2 H) ; C21H14C1F2N3S 之 ESMS 計算值：413.1 ;實 測值：414.2 (M+H)。 實施例6 :善(2,6-二氟苯曱基）-6-(5-(異噚唑-5-基）-2-曱基 本基）ntb ϋ定-3 -胺

62 94409 200911800 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.25-8.20 (m, 2 H)，7.79-7.69 (m, 2 H), 7.38-7.14 (m, 4 H), 6.95 (t, J= 8.1 Hz, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 4.52 (brs, 2 H), 4.29 (brs, 1 H), 2.40 (s, 3 H)； 匸221^17?2^"3〇之£8以8計鼻值-377.1;實測值：378.2 (^1+11)。 實施例7: 6-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）-#-(2,6-二氟苯甲基） 0比咬-3 _胺

!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1 Η), 8.11 (s, 1 Η), 7.91-7.84 (m, 2 Η), 7.66-7.61 (m, 2 Η), 7.35-7.22 (m, 2 Η), 7.14-7.10 (m, 1 Η), 6.98-6.90 (m, 2 Η), 4.50 (brs, 2 Η), 4.32 (brs，1 Η) ; C21H14C1F2N3S 之 ESMS 計算值:413.1 ; 實測值：414.2 (M+H)。 實施例8 . 5-(2 -氯- 5- (1%嗤-2 -基）苯基）-7V- (2，6 -二氟苯甲基） 吡啶-2-胺

!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 (s, 1 Η), 8.05-7.91 (m, 2 Η), 7.71 (s, 1 Η), 7.62-7.41 (m, 4 Η), 6.98-6.90 (m, 2 Η), 6.62-6.59 (m, 1 Η), 5.04 (brs, 1 Η), 4.69 (brs, 2 Η)； C21H14C1F2N30 之 ESMS 計算值：397.1 ;實測值：398] 63 94409 200911800 (M+H)。 實施例9 : 2,6-二氟-iV-(5-(2-曱基-5-〇b啶-3-基）苯基）吡啶 -2-基）苯曱醯胺

NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.90 (s, 1 Η), 8.65-8.35 (m, 3 Η), 8.29 (s, 1 Η), 7.90-7.81 (m, 2 Η), 7.55-7.40 (m, 5 Η), 7.01 (t, J = 8·1 Ηζ，2 Η), 2·36 (s, 3 Η) ; C24H17F2N30 之 ESMS 計算值：401.1 ;實測值：402.2 (Μ+Η)。 實施例10 : 2,6-二氟-7V-(5-(2-曱基-5-(嘧啶-2-基）苯基）吡啶 -2-基）苯曱醯胺

!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.96 (brs, 1 Η), 8.83-8.80 (m, 2 Η), 8.47-8.19 (m, 4 Η), 7.84-7.80 (m, 1 Η), 7.46-7.40 (m, 2 Η), 7.23-7.19 (m, 1 Η), 7.03-6.97 (m, 2 Η), 2.35 (s, 3 Η) ; C23H16F2N40 之 ESMS 計算值：402.1 ;實測值：403.2 (M+H)。 64 94409 200911800 實施例11 : y-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吡啶-2-基）-3-氟 異菸鹼醯胺

C20H12C1FN4OS 之 ESMS 計算值：410.0 ;實測值：411.0 (M+H)。 〔 實施例12 : 2-氯-6-氣-#-(5-(2-甲基-5-(σ比σ定-3-基）苯基）π比 啶-2-基）苯甲醯胺

]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.80 (m, 1 Η), 8.51-8.48 (m, 1 Η), 8.36-8.32 (m, 2 Η), 8.15-8.08 (m, 1 Η), 7.93-7.88 (m, 1 Η), 7.63-7.18 (m, 7 Η), 2.45 (s, 3 Η)； C24H17C1FN30 之 ESMS 計算值：417.1 ;實測值：418.2 (M+H)。 實施例13 : 2-氯-6-氟-，(5-(2-曱基-5-(吼啶-3-基）苯基）吼 啶-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽

]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.30-9.29 (m, 1 Η), 9.03-8.99 (m, 1 Η), 8.85 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 8.55-8.50 (m, 65 94409 200911800 2 Η), 8.22-8.17 (m, 1 Η), 7.91-7.85 (m, 3 Η), 7.66-7.57 (m, 2 Η), 7.49-7.43 (m, 1 Η), 7.37-7.30 (m, 1 Η), 2.45 (s, 3 Η) ; C24H17C1FN30 之 ESMS 計算值：417.1 ;實測值：418.2 (M+H) 〇 實施例 14: N-(5-(2 -氯- -基）苯基-基）-2 -鼠 苯曱醯胺

^-NMR (CD3〇D) δ 8.5 (m, 2H), 8.0 (m, 4H), 7.7 (m, 3H), 7.3 (m, 3H) ppm ； C21H13C1FN30S 之 ESMS 計算值： 409.1 ;實測值：410.0 (M + H+)。 實施例15 : 2-氯-N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吡啶-2-基）-6-氟苯甲醯胺 ，

!H-NMR (CD3OD) δ 8.48 (S, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.0 (m, 4H), 1.1 (m, 2H), 7.5 (m, 1H)? 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H) ppm ； C21H12C12FN30S 之 ESMS 計算值：443.0;實測值：444.0 (M + H+) 〇 實施例16 : N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吼啶-2-基）-2-氟 -6-(三氟曱基）苯曱醯胺 66 94409 200911800

^-NMR (CD3〇D) δ 8.48 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.9 (m，1H), 7.5-7.7 (m, 5H) ppm ; C22H12C1F4N30S 之 ESMS 計算值：477.0 ;實測值：478_0 (M + H+)。 貫施例17.N-(6-(2 -氯- 5- (e塞e坐-2 -基）苯基）°比σ定-3-基）-2-(二 氟曱基）苯曱醯胺

^-NMR (CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.5-8.0 (m, 10H) ppm ; C22H13C1F3N30S 之 ESMS 計算值：459.0 ;實 測值：460.1 (Μ + H+) 〇 實施例18: Ν-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吼啶-2-基）-3-曱 基-1H-吡咯-2-曱醯胺

]H-NMR (CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.0 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.49 (s, 3H) ppm ； C20H15C1N4OS 之 ESMS 計算值：394.1 ;實測值：395.1 (M + H+)。 實施例19 : N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吡啶-2-基）-1-曱 67 94409 200911800 基-1H-咪嗤-5-甲醯胺

^-NMR (CDC13) δ 8.4 (m, 2H), 7.9 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm ； C19H14C1N50S 之 E S M S §十异值.3 9 5.1 ;實測值：3 9 6.1 (]\4 + h+)。 實施例20 : N-(5_(2-氣_5·(π塞唾_2_基）苯基）n比咬_2_基)_4_甲 基噻唑-5-甲醯胺

^-NMR (CDCI3) δ 8.8 (m, 1H), 8.4 (m, 3H), 8.0 (m, 3H),

7.3-7.5 (m，3H)，2.88 (s，3H) ppm; C19H13C1N40S2 之 ESMS 計算值：412.0 ;實測值：413.0 (M + Η+；)。 貫施例21 · N-(5-(2-鼠-5-(吼咬-3-基）苯基）吼咬_2·基).2,6. 二氟苯曱醯胺

C23H14C1F2N30 之 ESMS 計算值：421.1 ;實測值：422 1 (M + H+)。 具有-CH^-NH-或-NH-CH2·連接基(丨inker)之本發明化 94409 68 200911800 合物可藉由將具有-NHC(S)-或-C(S)NH-連接基之化合物與 雷氏鎳（Raney Ni)接觸而製備。或者，具有·<：Η2-ΝΗ-或 -NH-CH2·連接基之本發明化合物可分別藉由使用例如测 氫化鈉將具有-C(0)-NH-或-NH-C(O)-連接基之化合物還原 而製備。或者，具有-NHCH2-連接基之化合物可藉由將醛 (f)與胺（XX)反應，接著再如反應圖Via所示使用硼氫化鈉 將席夫驗（shift base)還原（參閱2004年7月22日申請之美 國專利申請案第10/897,681號，其整體教示内容係以引用 形式併入本文）而製備。 反應圖Via

具有硫脈連接基（-NHC(S)NH-)之本發明化合物可藉 由使用勞森試劑（Lawesson’s reagent)處理具有脲連接基之 化合物而製備。 L為-NHC(S)-或-C(S)NH-之本發明化合物可藉由使用 勞森試劑處理具有醯胺連接基之化合物而製備。 實施例A: IL-2產生之抑制 將Jurkat細胞置於96孔盤（每孔0.5百萬個細胞，在 1% FBS培養基中），接著添加不同濃度之本發明試驗化合 物。10分鐘之後，使用PHA(最終濃度2.5 gg/mL)活化讓 69 94409 200911800 等細胞，並在37°C、於C〇2下培養2〇小時。最終體積為 200 pL。培養之後，將該·#細胞離心，收集上清液並儲藏 於-70 C，以供後續分析IL-2產生之用。使用市售ELISA 套組（IL-2 ELi-pair，Diaclone Research，Basanc〇n，France) 偵測IL-2之產生，由此獲得劑量反應曲線。相對於未刺激 之對照組，計算接受刺激後之最大IL_2產生量受到5〇%抑 制時之濃度，以作為IC5〇值。 化合物編號 ic50 (nM) 1 56 2 21 3 48 4 19 5 17 6 3 7 12 8 11 9 >1000 10 7 11 13 12 10 13 66 14 71 15 348 91 17 81 6 其他細胞激素（例如：IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、 TNF- α及ifN_ 7 )之抑制，可藉由使用各細胞激素專用之 市售ELISA套組，依類似方式檢測。

實施例B :以膜片箝制方法研究RBL細胞、JURKAT 70 94409 200911800 細胞及初代τ細胞中的iCRAC電流之抑制 一般而言，是使用全細胞膜片箝制方法來檢測本發明 化合物對於媒介ICRAC之通道的影響。在此實驗中，為膜 片細胞建立基線量測。接著將将試驗的化合物灌流（或吹噴） 到外部溶液中的細胞，並且量測該化合物對於ICRAC的影 響。調節ICRAC(例如：抑制）的化合物為本發明中可用於供 調節CRAC離子通道活性的化合物。 1)RBL·細胞 細胞 取大鼠嗜鹼性白血病細胞（RBL-2H3)置於補充有10% 胎牛血清的DME1V[培養基中，於95%空氣/5% C02的氣體 環境中生長。在使用前，將細胞接種於蓋玻片上1至3天。 紀錄條件 使用膜片箝制技術之全細胞組態，以· EPC10(HEKA Electronik, Lambrecht，Germany)記錄個別細胞之膜電流。 由觸石夕酸玻璃毛細管（Sutter Instruments，Novato，Ca)形成 電極（電阻2至5 ΜΩ)。在室温下進行記錄。 細胞内吸量管液（pipette solution) 細胞内吸量管液含有Cs—麩胺酸鹽120mM、CsCl 20mM、CsBAPTA 10mM、CsHEPES 10mM、NaCl 8mM、 MgCl2 ImM、IP3 0.02mM，使用 CsOH 調整為 pH=7.4。在 實驗進行前，使該溶液維持在冰上並且遮光。 細胞外溶液（Extracellular solution) 細胞外溶液含有 NaCl 138mM、NaHEPES 10mM、CsCl 71 94409 200911800 10mM、CaCl2 10 mM、葡萄糖 5.5mM、KCl 5.4 mM、ΚΗ2Ρ〇4 0.4mM、Na2HPO4.H2O 0.3mM，使用 NaOH 調整為 pH=7.4。 化合物處理 取各試驗化合物之10 mM母液，使用DMSO進行一 系列稀釋。最終的DMSO濃度維持在0.1%。 實驗程序 使用50毫秒（msec)協定每2秒監控I CRAC電流，其中 電壓由-100 mV斜升到+100 mV。在每次試驗斜升之間， 將膜電位維持在〇 mV。於典型實驗中，峰值向内電流（peak inward current)係預計在50至100秒的範圍内產生。一旦 該IcRAC電流達穩定，將細胞外溶液中的試驗化合物灌流 到該等細胞。於實驗結束時，使用對照組化合物（SKF96365, 10 μΜ)測試殘留ICRAC電流，以確定該電流仍會受到抑制。 數據分析 使用MATLAB於離線分析中量測在-80 mV電壓斜升 時之向内電流振幅，以測定該Icrac電流大小。各濃度之 Icrac電流抑制作用係使用實驗開始時得自相同細胞之峰 值振幅予以計算。將所有個別的數據點代入單一 Hill方程 式，以評估各化合物的IC5〇值及Hill常數。 結果 預期本發明化合物會抑制RBL細胞之I CRAC電流。 2) Jurkat 細胞 細胞 使Jurkat T細胞生長於蓋玻片上，移至記錄室並且維 72 94409 200911800 持在具有下列組成之標準改良林格氏溶液中：NaCl 145mM、KC1 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10 mM、MgCl2 2 mM、葡萄糖 lOmM、HEPES · NaOH lOmM，pH7.2。 細胞外溶液 細胞外溶液含有lOmMCaNaR、11.5mM葡萄糖及各 種濃度的試驗化合物。 細胞内吸量管液 標準細胞内吸量管液含有：Cs-麵胺酸鹽145mM、NaCl 8mM、MgCl2 ImM、ATP 〇.5mM、GTP 0.3 mM，使用 CsOH 調整至pH 7.2。該溶液補充有i〇mM Cs-BAPTA與4.3至 5.3mM CaCl2的混合物，以緩衝[ca2+]i達1 〇〇至15〇nM的 靜止濃度（resting level)。 膜片箝制記錄 膜片箝制實驗係於21至251下，以密封之全細胞組 恶進行。利用電腦化膜片箝制放大器系統（EpC_9, HEka， Lambrecht，Germany)取得高解析電流記錄值。在填充標準 細胞内溶液後’塗覆Sygard®的暝片吸量管具有介於2至 4 ΜΩ的電阻。建立全細胞組態後，立即將該跨越·! 〇〇至 + 100mV之電壓範圍且具50毫秒持績時間的電壓斜升 (voltage ramps)以0.5Hz之速率由維持電位〇mV傳送，總 計歷時300至400秒。所有電壓岣經過校正，使外部與内 部溶液之間的液界電位為10 mV。於2 3 kHz過濾電流， 並以100//s間隔數位化。於各電壓斜升之前，使用Epc_9 之自動化電容補償來測定並校正電容電流及串聯電阻。 94409 73 200911800 數據分析 在Icrac活化之前最初的數個斜升（通常為1至3個） 係以2 kHz數位化過濾，匯集並用於所有後續電流記錄之 漏電減除。藉由量測-80 mV或選定電壓下的電流振幅，自 經漏電校正的個別斜升電流記錄，取得向内電流的低解析 時間進展。 3)初代T細胞 製備初代T細胞 添加100pL的RosetteSep®人類T細胞富集混合液 (human T cell enrichment cocktail)至 2 毫升的全血中，自 人類全血樣品獲得初代T細胞。將該混合物於室溫培養20 分鐘，接著以等體積之含2%FBS的PBS稀釋。使該混合 物成層堆積於Rosette Sep ®DM-L密度培養基上，然後於室 溫以1200g離心20分鐘。從血漿/密度培養基界面回收富 集之T細胞，接著使用含2% FBS的PBS清洗2次，然後 依據前文RBL細胞所敘述之程序將該等富集之T細胞用於 膜片1¾•制貫驗。 實施例C :初代人類PBMCs中多種細胞激素之抑制 在各種濃度之本發明化合物或環孢靈A(CsA，一種已 知的細胞激素產生抑制劑）存在下，使用植物血球凝集素 (phytohemagglutinin，PHA)刺激週邊血液單核細胞 (PBMCs)。使用市售可得之人類ELISA分析套組（來自Cell Science股份有限公司），依照廠商的使用說明來量測細胞 邀:素產生量。 74 94409 200911800 預期本發明化合物為初代人類PBM細胞中之、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN- r 及 TNF- α 的有效抑 制劑。此外，預期本發明化合物不會抑制抗發炎性細胞激 素 IL-10 〇 實施例D: RBL細胞去顆粒化作用之抑制 程序： 在進行分析之前一日’.將RBL細胞（已經在96孔盤中 生長至匯合（confluence))在3rc培養至少2小時。以含有 2 # Lg/mL=2 # L抗-DNP IgE的i 〇〇 # l新鮮培養基更換各 孔中的培養基。 於次日，使用PRS(2.6 mM葡萄糖及〇.i〇/0 BSA)清洗

該等細胞一次，並將16〇#L的pRs加至各孔。將試驗化 合物之ιοχ預期濃度的20/zL溶液加至孔内，並在3rc 培養20至40分鐘。添加20#L的1〇χ老鼠抗巧找（1〇# L /mL)。在添加抗-IgE後之15至4〇分鐘，發生最大的去顆 粒化現象。 預期本發明化合物會抑制去顆粒化作用。 實施例E : T細胞趨化性之抑制 T-細胞之單離： 取經肝素處理之全血（以20 ml等份分裝；2份來自 豬，1份來自人類)在Fic〇H Hypaque上施以密度梯度離 心。將該代表含有淋巴細胞與單核細胞之週邊血液單核細 胞（PBMCs)的血沉棕黃層（buffy coat iayer)洗務_次.，並再 懸浮於12 ml之不完全rpmI 1640中，接著再於37°C置於 94409 75 200911800 經明膠塗覆的T75培養瓶内1小時。將該代表無單核細胞 之週邊血液淋巴細胞（PBLs)的未黏附細胞再懸浮於完全 RPMI培養基中，且放置在已使用溫熱培養基平衡過之疏 鬆填充活化尼龍絨毛管柱内。於37°C歷經1小時之後’使 用額外培養基洗滌管柱以溶析出未黏附的T細胞群。將該 T細胞群製備物離心，再懸浮於5 ml不完全RPMI中，並 使用血球計數器計數。 細胞遷移分析： 使用Calcien AM(TefLabs)，將各個等份分裝之T細胞 製備物予以標記，並以2.4xl06/ ml的濃度懸浮於含有1.83 mM CaCl2 與 0.8 mM MgCl2 且 pH 值為 7.4 的 HEPES-經緩 衝Hank’s平衡鹽溶液（HHBSS)中。然後加入等體積之含有 0、20 nM、200 nM、或 2000 nM 化合物 1 或 20 nM EDTA 的HHBSS，且於37°C培養該等細胞30分鐘。將該等以50 pL等份分裝之細胞懸浮液（60,000個細胞）放置在 Neuroprobe ChemoTx96孔趨化性單元的膜（孔徑5 μιη) 上，該膜係固定在裝有含10 ng/mLMIP-la之HHBSS的孔 上。使該等T細胞於37°C遷移2小時，之後將位於該膜之 頂部表面上的細胞拭淨。然後將該趨化性單元放置在

CytoFlour 4000 (PerSeptive BioSystems)中，並量測各孔的 螢光（激發波長與發射波長分別為450奈米（nm)與530奈 米）。測量在固定該膜之前放置在該趨化性單元之下孔内經 連續兩倍稀釋的標記細胞所具有之螢光，由其產生標準曲 線’在自該標準曲線測定各孔内遷移細胞的數目。 76 94409 200911800 預期本發明.化合 h 本文引用之张女會抑制T細胞之趨化性反應。 又5丨用之所有文獻、專申 件的全部内容均以引用形式併案專利、與其他文 下，將以本發明說明書（包括定義部文八。=生抵觸之情況 材料、方法、及實施例僅供說明之用作為對照。此外， 之侷限。 而非意指任何形式 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 94409 77

Claims (1)

1. 200911800 « 十、申請專利範圍： 1. 一種選自下列所組成群組之化合物或其醫藥上可接受 之鹽： 5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）_N-(2,6-二氟苯甲基）η比啶-2- 胺； 5- (2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）_ν_(2,6-二氟苯甲基）吡啶-2- 胺鹽酸鹽； Ν-(2,6-二氟苯甲基）-6-(5-(異噚唑-5-基）-2-甲基苯基）吼 咬-3 -胺， 6- (2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）_N-(2,6-二氟苯甲基;Kb啶-3- 胺； 5-(2-氯-5-(噚唑-2-基）苯基）_N-(2,6-二氟苯甲基）吼啶-2-胺； 2,6-二氟-N-(5-(2-曱基-5-0匕。定_3_基）苯基）吼咬-2-基)苯 曱醯胺； ' ^ 2,6-二氟-N_(5-(2-曱基-5十密啶-2·基）苯基户比啶-2-基）苯 甲醯胺； N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基p比啶_2_基）_3_氟異菸鹼 醯胺；' 2-氯-6-氟-N-(5-(2-曱基-5-(吡啶_3_基）苯基）吡啶-2-基） 苯甲醯胺； 2_氯-6-氟-N-(5-(2-曱基-5-(吡啶_3_基）苯基)吡啶-2-基） 苯曱醯胺鹽酸鹽； N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吡啶_2_基）_2_氟苯曱醯 78. 94409 200911800 « 胺； 2_氯_N-(5-(2-氯-5-(噻唑_2_基）苯基）吡啶_2·基）-6、氟苯 甲醯胺； Ν-(5·(2-氣-5-(噻唑_2_基）苯基)咐^定·2·基）_2_氟（三氣 曱基）苯曱酿胺； N-(6-(2_氯_5-(噻唑_2_基）苯基）π比啶_3_基）士(三氣曱基） 苯曱醯胺； 土 Ν-(5-(2-氣-5-(噻唑_2_基）苯基）π比啶_2_基）_3_甲基-出一吡 σ各-2-曱醒胺； Ν-(5-(2-氯_5-(噻唑_2_基）苯基户比啶·^基_旧_咪 °坐-5-甲酿胺； ,、 Ν-(5·(2-氯·5-(噻唑_2_基）苯基）0比啶_2_基）_4_甲基噻唑 -5-曱醯胺；及 Ν-(5-(2-氣-5-(吡啶_3_基）苯基）吡啶_2_基）_2,6_二.氣笨甲 醯胺。 k 2.種醫藥組成物，包括醫藥上可接受之載劑以及如申靖 專利範圍第1項之化合物。 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，復包括一種或多 種額外之治療劑。 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中，該額外之 /α療劑係選自免疫抑制劑、消炎劑、及其適當混合物所 組成之群組。 5 t .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該額外之 治療劑係選自類固醇、非類固醇消炎劑、抗組織胺、止 79 94409 200911800 痛劑、及其適當混合物所組成之群組。 6.種抑制免疫細胞活化之方法，包括對該細胞投予如申 請專利範圍第1項之化合物。 7·如申請專利範圍第6項之方法，其中，係藉由對個體投 予該化合物而抑制個體之免疫細胞活化。 8. 如申明專利範圍第7項之方法，其中，該個體為人類。 9. 一種抑制細胞產生細胞激素之方法，包括對該細胞投予 如申請專利範圍第1項之化合物。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，係藉由對個體投 予該化合物而抑制該個體之細胞激辛產 12. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，該細胞激素係 選自 IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM_CSF、IFN_Y、TNF_a、 及其組合所組成之群組。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中，該細胞激素為 14· 一種調節細胞中之離子通道 斗 , 项連之方法，其中，該離子通主 係涉及免疫細胞之活化，兮古p μ # t 通方法包括對該細胞投予如$ 請專利範圍第1項之化合物。 15. 如申請專利範圍第14項之 <万去，其中’該離子通道係 位於個體體内’且係藉由對； ' 了邊個體投予該化合物而調备 該離子通道。 1 16. 如申請專利範圍第15項之t、+ &丄 * 、之方法，其中，該個體為人類 17. 如申請專利範圍第15項 、之方法，其中，該離子通道為 94409 80 200911800 t Ca2、釋放-活化之Ca2+通道（CRAC)。 18. —種抑制T_細胞及/或3_細胞因應抗原而增生之方法， 包括對該細胞投予如申請專利範圍第1項之化合物。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中，係藉由對個體 投予該化合物而抑制該個體之τ_細胞及/或B_細胞增 生。 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中，該個體為人類。 ,21.—種治療或預防有需要之個體之免疫失調之方法，包括 對該個體投予有效量之如申請專利範圍第丨項之化合 物。 22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中，該個體為人類。 23. 如申叫專利範圍第21項之方法，其中，該失調係選自 下列所組成之群組：多發性硬化症、重症肌無力、加蘭 -巴瑞症（Guillain-Ban^)、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫 溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小板減少症、顳動 ( 脈炎、抗磷脂症候群、血管炎如：韋格納氏肉芽腫 (Wegener’s granui〇matosis)、貝希特氏症（Behcet，s disease) '乾癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡、白斑、 克隆氏症（Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁 性肝，化、自體免疫肝炎、第免疫士某介之糖尿:病、 葛雷芙氏症（Grave’s disease)橋本氏曱狀腺炎 (Hashimoto Vthyroiditis)、自體免疫卵巢炎與睪丸炎、 腎上腺之自體免疫失調、類風濕性關節炎、全身紅斑性 狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、僵直性脊椎炎及索忍 94409 81 200911800 氏症候群（Sjogren's syndrome))。 24. —種治療或預防有需要之個體之炎症之方法，包括對該 個體投予有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物。 25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中，該個體為人類。 26. 如申請專利範圍第24項之方法，其中，該失調係選自: 移植物排斥、皮膚移植物排斥、關節炎、類風性濕關節 炎、骨關節炎及與骨再吸收提高有關之骨骼疾病；發炎 性腸道疾病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群 (Barrett's syndrome)、克隆氏症；氣喘、成人呼吸窘迫 症候群、慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜失養症、砂眼、 蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼内炎；齒齦炎、 牙周病；肺結核；痲瘋；尿毒併發症、腎小球性腎炎、 腎病，硬皮症、乾癬、濕疹；神經系統之慢性髓鞘脫失 症、多發性硬化症、與AIDS相關之神經退化、阿茲海 默氏症（Alzheimer’s disease)、傳染性腦膜炎、腦脊髓 火、巴金森氏症（parkinson，s disease)、亨丁頓氏症 (Huntington s disease)、肌萎縮性侧索硬化症病毒性或 :體免疫性腦炎；自體免疫失調、免疫複合性血管炎、 王身性狼瘡與紅斑；全身紅斑性狼瘡（SLE);心肌病變、 缺血性心臟病、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、子癇前 症；慢性肝衰竭、腦與脊柱創傷、及癌症。 27·，抑制有需要之個體之免疫系統之方法，包括對該個 體投予有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 28.如申清專利範圍第”項之方法，其中，該個體為人類。 94409 82 200911800 t 29·-種治療或預防有需要之 法包括對該個體投予 义敏失調之方法，該方 化合物。 里之如申凊專利範圍第1項之 利範圍第29項之方法，其中，該個體為人類。 31.如申U利範圍第29項之方法，其中，該失調為過敏 性鼻炎、竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復發性中耳炎、 藥物反應、昆蟲叮咬反應、乳膠反應、結膜炎、蓴麻療、 全身性過敏反應、類過敏反應、異位性皮膚炎、氣喘、 或食物過敏。 94409 83 200911800 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無代表化學式 4 94409