TW200838543A - Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation by pulsatile administration of a progesterone antagonist - Google Patents

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200838543 九、發明說明： 【發明背景】 【00001】雌激素乃一群爲各種生理程序包括子宮及乳房發 育、骨密度維持、及經由對脂質輪廓正向效應之心血管保 護所必需之激素。雌激素之效應係經由其與核內雌激素受 體之結合作用予以媒介。按照古典模型，核內之未經佔用 雌激素受體在與雌激素結合時獲得與雌激素反應性基因內 DNA序列交作之能力。DNA結合型雌激素受體對此等基因之 轉錄作用進行正向或者負向調節。 【00002】雌激素已知對於乳房及子宮組織具有過量增生效 應。舉例言之，對停經婦女投施未拮抗雌激素經證實會導 致子宮內膜畸形生長及子宮內膜癌二者。爲抵制未拮抗雌 激素之效應，通常將孕激素處方成激素置換治療（HRT)之 一部份。然而，一項由婦女健康發起協會所做大型臨床硏 究在最近確定接合型雌激素與甲羥孕酮（medroxyprogesterone) 乙酸酯 之結合使演變成心血管病變 、中風 、肺栓 塞及乳癌之風險增高。此外，在予手術停經之短尾猴上所 得實驗數據顯示，雌激素與孕酮相結合之體系所導致乳房 增生及畸形生長之位準較雌激素單項爲高（Cline等人， 1 9 96 )。孕激素之共同投施亦與穿破性出血相關聯，而進一 步限制其作爲雌激素過量增生效應反制用劑之合宜性。 【00003】業界已知有許多化合物影響雌激素受體之雌激素 相依性活化作用。視不同因素而定，此等化合物可爲完全 雌激素性（因彼等模擬雌激素）、爲完全抗雌激素性（因彼 等阻礙雌激素之效應）、或者可落於其間之某處。呈現雌激 6 200838543 素性與抗雌激素性之混合性質之化合物稱爲選擇性雌激素 受體調節劑（SERM )。SERM以組織專一方式發揮其雌激素 性或抗雌激素性效應。此種組織專一性背後之機制不明， 但尤其可能涉及輔助抑制蛋白質及輔助活化蛋白質之補 充，彼等之相對表現位準在雌激素受體異形物α及β之組 織類型及組織專一性表現作用間變化。雌激素受體α係一 種活化劑，而雌激素受體β可藉由與之形成雜二聚物而抑 制雌激素受體α活性。 【00004】 SERM之雙重活性對婦女提供若干潛在之利益。 SERM之雌激素性質可用以治療或預防雌激素缺乏引起之 病變譬如骨質疏鬆，同時將雌激素之一些非所欲之效應最 小化。反之，SERM之抗雌激素性質可用以治療或預防各種 病變譬如乳癌，其中雌激素性活性乃非所欲者。無論如何， 子宮內膜畸形生長與SERM治療相關聯，故而限制其使用 性。 【00005 】舉例言之，屬SERM之他莫西芬（tamoxifen)曾 顯示在乳房內爲抗雌激素性，其在該處阻礙雌激素之增生 效應，因而有利於作爲對某些乳癌類型之治療。另一方面， 他莫西芬對骨骼及子宮顯示雌激素性效應，故與增高之子 宮內膜畸形生長及子宮內膜癌發生率相關聯，而限制其作 爲抗雌激素之使用性。 【00006】因此，業界持續存在對於降低子宮內膜畸形生長 及子宮內膜癌以及其他雌激素相依性狀況發生率之治療需 200838543 【本發明綜述】 【00007 】本發明提供隨意與目前雌激素及SERM治療重疊 之各種使用孕酮拮抗物之方法。更明確言之，本發明有關 一種用於較佳爲以足以阻礙子宮內膜組織內孕酮受體功能 之劑量對病患進行脈動（亦即斷續或不連續）投施孕酮拮 抗物之雌激素相依性狀況治療方法。依據本發明，孕酮拮 抗物之脈動投施爲使病患經歷月經。該孕酮拮抗物可爲抗 孕激素或選擇性孕酮受體調節劑（SPRM )。該孕酮拮抗物較 佳爲以有效抑制子宮內膜增生之量使用L在無抗孕激素期 間隨意投施促性腺激素釋放激素（GnRH )激動劑或拮抗物， 以於重新啓動抗孕激素治療前加快子宮內膜脫落及換新。 【簡要圖說】 【00008】圖1爲描繪選擇性孕酮受體調節劑對大鼠血清皮 質醇之效應之圖表。 【00009】圖2爲描繪CDB· 4124對大鼠血清皮質醇之劑量 相依效應之圖表。 【本發明詳述】 【00010】 > 有效劑量〃 一詞意指組合物之足以治療雌激素 相依性狀況之活性成份量。 【0001 1】> 雌激素相依性狀況〃一詞包括任何與雌激素相 關聯之狀況，譬如但不限於子宮內膜增生、穿破性出血、 出斑疹及子宮內膜癌。 【00012】〜選擇性孕酮受體調節劑〃 一詞意指以組織專一 方式影響孕酮受體功能之化合物。該等化合物在一些組織 8 200838543 (譬如子宮）內作用如孕酮受體拮抗物而在其他組之內作 用如孕酮受體激動劑。 【000 1 3】〜治療〃 一詞係指醫療或預防性措施，其目的爲 防止或緩慢（減小）非所欲之生理變化或失調。就本發明 之目的而言，有利或所欲之臨床結果包括但不限於症狀之 減輕、病變程度之縮小、穩定（即非惡化）之病變狀態、 病變進展之延遲或緩慢、病變狀態之改善或緩和、以及解 除（部份或全部），不論屬可察覺或不可察覺。^治療〃亦 可意指使生存期相較於未接受治療時之預期生存期加長。 需要治療者包括已患有該狀況或失調以及傾向患有該狀況 或失調或該狀況或失調待預防者。 ‘ 【000 1 4】〜孕酮激動劑〃 一詞意指結合於孕酮受體並模仿 天然激素之作用之化合物。 【0001 5】'\孕酮拮抗物〃一詞意指結合於孕酮受體並抑制 孕酮之效應之化合物。 【0001 6】本發明有關各種孕酮拮抗物之使用，較佳爲以足 以遏制子宮內膜增生之劑量。更明確言之，本發明提供一 種用於治療雌激素相依性狀況之方法，包含將至少一孕酮 拮抗物對病患進行脈動投施，較佳爲以足以阻礙子宮內膜 組織內孕酮受體功能之劑量，且其中該孕酮拮抗物之投施 爲使病患經歷月經。雌激素相依性狀況包括但不限於子宮 內膜畸形生長及子宮內膜癌。雌激素相依性狀況可能與目 前採用雌激素或SERM之激素治療相關聯。該等方法部份源 自對於孕酮拮抗物以劑量相依方式對子宮內膜呈現抗增生 200838543 效應之意外發現。明確言之，曾經發現高劑量之孕酮拮抗， 物遏阻子宮內膜增生而較低劑量不擁有抑制效應。 【0 00 1 7】依據本發明，有雌激素相依性狀況之病患係在脈 動之基礎上予投施孕酮拮抗物。該病患可正經歷採用雌激 素或SERM之現行激素治療，而在該情況中，孕酮拮抗物治 療體系可與病患之現行激素治療重疊。因此，該病患經歷 包含 ''開〃及”關〃交替時段之週期之孕酮拮抗物治療體 系。在”開"時段期間內，該病患予投施一劑量之孕酮拮 抗物，較佳爲足以在該治療體系進行期間阻斷子宮內膜組 織內各項孕酮受體功能之劑量。孕酮拮抗物之投施量在 A關"時段期間內減弱。 【0001 8】對病患譬如經歷月經之病患進行孕酮拮抗物之脈 動投施容許子宮內膜在該孕酮拮抗物治療進行期間換新。 預期此手法避免與增厚或停滯之子宮內膜相關聯之可能伴 同延長抗孕酮治療體系之不利效應。 【00019】”開"時段及v'關〃時段之各期間爲病患在該孕 酮拮抗物治療體系進行期間經歷月經並維持足以治療雌激 素相依性狀況之孕酮拮抗物位準者。舉例言之，v開"時段 及/或A關，時段之期間可爲1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11' 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30 日或更多。又，、開' 時段及/或 >關"時段之期間可因不同週期而改變。舉例 言之，&開〃時段可在某一週期內爲3日而在次一週期內爲 4曰。 10 200838543 【00020】在一具體形式中，"開〃時段包含在至少一動情 週期內每日期間之孕酮拮抗物投施。在此具體形式中〃關" 時段包含於一動情週期終止時投施孕酮拮抗物後隨即開始 而於一稍後動情週期例如次一動情週期啓動時投施孕酮拮 抗物前立即結束之時間。舉例言之，該等 > 開’及$關〃 時段可包含交替之動情週期。另外，"開〃時段可包含二個 連續之動情週期，而 >關〃時段則包含每一個第三動情週 期。 【00021 】在另一具體形式中，〜開"時段包含在至少一動 情週期內每日期間之孕酮拮抗物投施。在此具體形式中， 、、關〃時段包含於一動情週期終止時投施孕酮拮抗物後隨 即開始而於一稍後動情週期例如次一動情週期啓動時投施 孕酮拮抗物前立即結束之時間。 【00022 】在又一具體形式中，'開"時段包含在該動情週 期內第15日之孕酮拮抗物投施。在此具體形式中’ '"關〃 時段包含於一動情週期內第1 5日投施孕酮拮抗物後隨即 開始而於次一動情週期內第15日投施孕酮拮抗物前立即 結束之時間。 【00023】在一較佳具體形式中，"開〃時段包含在始於該 動情週期內第15日而停於該動情週期終止時之該動情週 期內連續日上之孕酮拮抗物投施。在此具體形式中’ >關" 時段包含於一動情週期終止時投施孕酮拮抗物後隨即開始 而於次一動情週期之第1 5曰投施孕酮拮抗物前立即結束 之時間。 200838543 【00024】在又一具體形式中，a開〃時段包含在始於一動 情週期內第15日而停於該動情週期終止時之該動情週期 內隔日上之孕酮拮抗物投施。在此具體形式中，$關"時段 包含於一動情週期終止時投施孕酮拮抗物後隨即開始而於 次一動情週期之第1 5日投施孕酮拮抗物前立即結束之時 間。 【00025】在又一具體形式中，> 開"時段包含在始於一動 情週期內第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 ' 11、12、 13或14日而停於該動情週期終止時之i酮拮抗物投施0 在此具體形式中，關〃時段包含於一動情週期終止時投施 孕酮拮抗物後隨即開始而於次一動情週期之第1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13或14.日投施孕酮拮抗物 前立即結束之時間。 【0002 6】該孕酮拮抗物治療體系可長時間進行直至獲得效 益爲止。舉例言之，該治療體系可進行1、2、3、4、5'6、 7、8、9、10、11、12' 13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、 34、35、36個週期或更多。 【00027】在〃關"時段期間可隨意投施促性腺激素釋放激 素（GnRH)激動劑或拮抗物，以於恢復％關"時段前加快 子宮內膜脫落及換新。 【0002 8】 GnRH激動劑之實例包括纳法瑞林（nafuel in ) ' 布賽瑞林（buserelin)、流普瑞林（leuprorelin)、崔妥 瑞林（triptorelin)、果賽瑞林（goserelin)、[DLys6]- 12 200838543

GnRH、[DAla6]GnRH —類。 【00029】 GnRH拮抗物之實例包括美國專利第4,409,208 號、4,547,3 70 號、4,565,804 號、4,569,927號及4,619,914 號中所發現者，凡此均以其整體納入本文。拮抗物之其他 實例包括組織瑞林（histrelin)及亞貝瑞利斯（&6&1^-1 i X )。 【00030】任一 GnRH激動劑或拮抗物之投施模式可爲使該 化合物有效之任何習用路徑，例如口服、靜脈內、肌肉內、 皮下、舌下、經直腸、鼻內、陰道內或ά皮之方式。 【00031】在 ''關"時段期間可對病患隨意投施孕激素俾使 該病患獲得正常之月經。在 ''關〃時段期間投施孕激素較 佳爲產生一模仿月經期間孕酮位準自然升降之孕酮輪廓。 此等治療體系均詳知於業界。在 >關#時段期間投施孕激 素亦可在因孕酮拮抗物之投施而收受者之外提供對雌激素 效應之對抗，故而有助治療雌激素相依性狀況譬如子宮內 膜增厚。 " 【00032】孕激素之實例包括甲氫孕酮（medrogestone)/ 甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮V孕酮、羥孕酮、乙醯氧孕 烯醇酮、嫌丙雌烯醇（allyestrenol)、胞質雌酮（cypro-terone)、脫氧孕酮（desogestrel)、二甲 17 -乙炔翠酮（di-methisterone)、17 -乙炔睪酮、乙炔雌二醇（ethynodiol) 二乙酸酯、孕嫌（gestadene)、萊恩雌嫌醇（lynestrenol) 一類。 【000 3 3】任一孕激素之投施模式可爲使該化合物有效之任 13 200838543 何習用路徑，例如口服、靜脈內、肌肉內、皮下、舌下、 經直腸、鼻內、陰道內或透皮之方式。任一孕激素之劑量 可爲任何造成正常月經及/或對抗孕激素效應以便治療雌 激素相依性狀之劑量。 【0003 4】本發朋之孕酮拮抗物可爲抗孕激素。任何已知之 抗孕激素因其對孕酮受體之已知拮抗物效應而均可用於本 發明之施作。此等抗孕激素之實例包括但不限於歐納降植 酮（〇1^1>4 31:〇116) (116-（口-(二甲基胺基）苯基）-17以-經 基_17-(3-羥基丙基）_ 13α -雌-4,9-二“_3-酮）、米費降 植酮（mifepristone) (11β-(4-(二甲基胺基苯基）-17β-羥基-17-(丙-1-炔基）-雌·4,9 -二烯-3-酮）、里洛降植酮 (lilopristone) (11β-(ρ-(二甲基胺基）苯基）-17β-羥基 -17-((2卜3-羥基丙烯基）-雌-4,9-二烯-3-酮）以及21(230 211。抗孕激素之進一步實例包括美國專利第4,814,327 號；4,829,060 號；5,089,635 號；6,339,098 號；6,391， 9 07號及6,417,214號中所揭示者，其內容均整體以指述 方式納入本文。依據本發明，抗孕激素較佳爲以足以治療 子宫內膜畸形生長及子宮內膜癌之劑量予以提供。 【0003 5 】專一性孕酮受體調節劑（SPRM)亦在本發明範疇 內。任何具有上述化合物特徵之已知SPRM均可由施作本發 明之技士加以使用。此等SPRM之實例包括美國專利第 6，861，415號中揭示之化合物，其整體以指述方式納入本 文，即具有下列通式之21-取代19-正孕烷： 14 200838543

x\

式中： x可爲例如烷基、烯基、炔基、氫、鹵素、二甲基胺基、 胺基、N，N -二甲基胺基；

Ri可爲例如Ο、Ν0Η或NO-甲基； 可爲例如氫或乙醯基；而 R3可爲例如甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、乙醯噻吩甲醢 基、甘胺酸根、乙烯醚、乙醯乙基氧基甲基、甲基碳酸根、 鹵素、甲基、羥基、及乙基氧基。 21_取代19-正孕烷之實例包括但不限於以下揭示之24種 化合物。 1 .CDB-4247 ( 21 -丙炔醯氧基-17 α -乙醯氧基-Ηβ - (4N ,Ν-二甲基胺基苯基）-19-正孕-4, 9 -二烯-3, 20 -二酮），具有下 列結構式：

15 200838543 2 .CDB-4361 ( 21-乙烯醚-17α -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲

基胺基苯基）-1 9 -正孕-4，9 -二烯-3，20 -二酮），具有下列結 構式：

3 .CDB- 405 9 ( 21 -乙醯氧基-17 α -乙醯氧基-1 1 β - (4N，N-二 甲基胺基苯基）-19-正孕-4，9-二烯4，20-二酮），具有下列 結構式：

HX

〇 4.CDB-4124 ( 2卜甲氧基-17 α ·乙醯氧基-11β-(4Ν,Ν-二甲 基胺基苯基）-1 9 -正孕-4，9 -二烯-3，20 ·二酬），具有下列結 構式： 、

16 200838543

式 5.CDB-4031 ( 21-溴-17α -乙醯氧基 _11β-(4Ν，Ν-二甲基胺 基苯基）-1 9 -正孕-4，9 -二烯-3，20 -二酮），具有下列結構 式：

6 .CDB- 3 876 ( 21-氯-17α ·乙醯氧基-11β-(4Ν,Ν-二甲基胺 基苯基）-19 -正孕-4,9 -二烯-3, 20胃二酮），具有下列結構

CQA 7.CDB-4058 ( 21-氟-17α -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基胺 基苯基）-19 -正孕-4,9 -二烯-3 ,20 -二酮），具有下列結構 式：

17 200838543 8 .CDB-4030 ( 2 卜甲基-17α -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基 胺基苯基）-1 9 -正孕-4，9 -二烯-3，20 -二酮），具有下列結構

9.CDB-4152 (21-羥基-17α -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基 胺基苯基卜19-正孕-4,9-二烯-3,20-二酮），具有下列結構 式：

10 ,CDB-4167( 21-乙氧基-17α ·乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲 基胺基苯基广19-正孕-4,9-二烯-3，20-二酮），具有下列結 構式：

18 200838543 11 · CDB - 410 1 ( 2 1，甲氧基硫-1 7 α ·乙醯氧基· 11 β - ( 4N，N -二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯- 3,20 ·二酮），具有下 列結構式： CH.

1 2 · CDB - 41 1 0 ( 2 1 ·丙酮化物-1 7 α -乙醯氧基-1 1 β - ( 4N，N -二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有下 列結構式= 13，CDB-411 1( 21 - BMD-17 α -乙醯氧基-1 1β- (4N，N-二甲基 胺基苯基>-,19-正孕，4,9-二烯**3,20-二酮），具有下列結構 J ϊ ^ 式：

CH, H3C

19 200838543 14.CDB-412 5 ( 21-羥基- Cyp-17a -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基胺基苯基）-19、正孕-4，9-二烯-3，20-二酮)，具有下 列結構式：

15.CDB- 4205 ( 3 -羥基胺基- 21-甲氧基-17α -乙醯氧基-1 1 β - ( 4Ν，Ν -二甲基胺基苯基）-1 9 -正孕-4，9 -二烯-3，20 -二 酮），具有下列結構式：

16.CDB-4206 ( 3-羥基胺基-21-乙醯氧基-17α -乙醯氧基-11 β - ( 4Ν , Ν -二甲基胺基苯基）-1 9 -正孕-4，9，二烯-3，20 ,二 酮），具有下列結構式： 〇

20 200838543 17.CDB-4226 ( 3 -羥基胺基- 21-乙基氧基-17α…乙醯氧基-118-(相，1二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯-3,20-二 酮），具有下列結構式：

18.CDB-4 26 2C 3-甲氧基胺基- 21-乙基氧基-17α -乙醯氧基 -1 1β - (4Ν，Ν -二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9 -二烯-3，20-二酮），具有下列結構式：

19 .CDB-422 3 ( 21-甲基噻吩-17α -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯-3,20-二酮），具有下 列結構式：

〇 21 200838543 20.CDB-4119 ( 4-安息香-21 -乙醯基噻吩-17 α -乙醯氧基-116-(4^1二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯-3,20-二 酮），具有下列結構式： 〇

21 .CDB-423 9 ( 4-安息香-2卜甲氧基·17 α _乙醯氧基-118-(相，1二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯~3,20-二 酮），具有下列結構式：

22 .CDB-4306 ( 21-甘胺酸根-17α -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有下 200838543 列結構式： 〇

23 .CDB- 4352 ( 2 1 -氰基〃塞吩-17 α -乙醯氧基-11β - (4N，N-二甲基胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有下 列結構式'·

24.CDB‘ 4 362 ( 2卜邛氧基乙醯基-17 α -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν·二甲基胺基苯基）-19 -正孕-4,9 -二烯-3, 20-二 酮），具有下列結構式： 〇

【00036】依據本發明，任何已知之孕酮拮抗物可以較諸標 23 200838543 準治療體系期間所投施者爲高之劑量投施，而該劑量依此 通常約等於或小於25毫克之活性化合物。就脈動及連續二 種投施體系而言，於治療雌激素相依性狀況時投施較高劑 量之孕酮拮抗物乃獲得出人意表之利益。舉例言之，投施 較通常爲高之孕酮拮抗物劑量譬如50毫克，可獲得子宮內 膜厚度之減小及/或子宮纖維肌瘤嚴重性之降低。 【00037 】在一較佳具體形式中，孕酮拮抗物爲屬SPRM之 CDB-4124 (21-甲氧基-17α -乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基 胺基苯基）-19-正孕-4,9-二烯-3，20·二酮 > 圖2證實以高 劑量（50毫克/日）投施CDB· 4 124即遏制成年女性之子 宮內膜增生，但於較低劑量（25毫克/日及1 2 . 5毫克/ 曰）時則不遏制子宮內膜增生。 【0003 8】本發明之孕酮拮抗物組合物可投給正經歷雌激素 相依性狀況例如子宮內膜異位之病患。本發明之孕酮拮抗 物組合物亦可投給正經歷與雌激素相依性狀況譬如子宮內 膜畸形生長及子宮內膜癌之增高風險或發生率相關聯之任 何激素治療之病患。此等治療可包括但不限於投施雌激素 或投施SERM 〇本發明之孕酮拮抗物組合物亦可投給正經歷 抗雌激素治療之病患，蓋因該等病患可由孕酮拮抗物化合 物於子宮內膜組織內施展之抗增生效應而獲利。 【00039】 SERM在目前係予投施以治療各種失調，包括乳 癌、骨質疏鬆、結腸癌、神經退化病變譬如柏金森症及阿 茲海默症、心血管病變、陰道萎縮以及肥胖。然而，SERM 治療乃與子宮內膜畸形生長及子宮內膜癌相關聯。舉例言 24 200838543 之，乳癌之他莫西芬治療對子宮完好之婦女造成約20%之 異型畸形生長之發生率。子宮內膜檢體顯示異型之病患具 有25%進展成腫瘤之可能性。本發明之化合物可以足以對 抗SERM治療所伴隨畸形生長之劑量予以投施。本發明之化 合物可與SERM結合投施供治療任何前述失調。 【00040】雌激素在目前係作爲激素置換治療（HRT)之一 部份投施於不再生成雌激素之停經婦女◊然而，由於伴隨 子宮內膜畸形生長，僅用雌激素之療法經認爲對子宮完好 之停經婦女不安全。處方中常以孕激素之共同投施對抗雌 激素之過量增生效應；然而，雌激素之添加業於WHI硏究 中與乳癌相連結且會造成穿破性出血。本發明之化合物可 與雌激素結合投施作爲激素置換療程之一部份。 【0004 1】本發明中揭示之各化合物在子宮內可作用如孕酮 拮抗物。本發明之化合物適合正經歷激素置換治療之停經 病患所需長期使用^如同對於其他指示。當考慮此種用法 時，該等化合物較佳爲僅具低度之糖皮質激素受體結合活 性，故而該等化合物不實質干擾糖皮質激素受體之功能。 因此，該等化合物之應用可有低副效應譬如心情動盪、疲 倦及減重等典型於使用具有高度糖皮質激素受體親和力之 抗孕激素時所發現者。 【00042】在另一具體形式中，本發明教示各種可用於辨識 擁有選擇性孕酮受體結合活性之化合物。此等方法包括受 體結合及活體內生物分析譬如抗麥金堤（anti-McGinty)、 抗克羅伯格（anti-Clauberg)、糖皮質激素性、雌激素性、 25 200838543 雄激素性、抗糖皮質激素（AG)、抗雌激素性、及抗雄激素 性等活性以及交媾後與抗排卵等活性，其中本發明之主要 化合物係予用作參考。 【00043】在另一具體形式中，本發明所教示爲該等潛在之 SPRM亦可就其等對人體細胞內轉錄活性效應加以分析。當 將本發明所揭示之化合物用作參考時，此種分析可提供關 於（1 ) SPRM與受體交作、（2)該活化受體與其他轉錄因 子交作、及（3 )以一孕酮反應元素（？1^)將轉錄複合體 活化之資訊；以及最後其對基因表現之效應。此等實驗中， 表現hPR-B之質粒可在PRE相依啓動區下與相關業界人士 已知之任何報信子（reporter )倂發轉染成HeLa、HepG2 或T47D細胞。該等報信子可包括但不限於蟲螢光素酶、β 半乳糖苷酶、綠螢光蛋白質、紅螢光蛋白質或黄螢光蛋白 質。轉染後，用一受試化合物或本案所揭示SPRM中之一作 爲正向對照組處理該等細胞。處理後，分析各細胞之報信 子表現作用。 【00044】在另一具體形式中，本發明所教示爲該等有前景 之SPRM亦可就其等對抗人體淋巴球細胞系CEM. 7內地塞米 松誘發式細胞死亡之能力，並與本案所揭示SPRM之效應比 較。在此等實驗中，地塞米松可以一造成細胞死亡之濃度 添加。然後用濃度介於1(Τ6與ΙΟ#%間之RU486、或本發 明SPRM中之一或一受試化合物處理。 【00045】就前述目的言，本發明之化合物可經由任何使孕 酮拮抗物爲活性之習用路徑投施於病患。舉例言之，本發 26 200838543 明之孕酮拮抗物可以口服、靜脈內、皮下、肌肉內、舌下、 透皮、經直腸、鼻內或陰道內等方式投施。投施形式可爲 錠劑、膠囊、九劑、鼻煙、氣溶膠、片劑、植入物（或其 他貯存體）之類。 【00046】孕酮拮抗物之有效劑量可視採用之特定化合物、 投施模式及受治療病況之嚴重性而改變。在所有情況下， 特定化合物之有效劑量乃足以治療雌激素相依性狀況者。 該劑量較佳爲將遏制子宮內膜增生。然則，一般而言，令 人滿意之結果係於本發明之化合物以約爲0.5至1000毫克 /千克動物體重之劑量投施時獲得，較佳爲於νν開"時段 期間內分成一日二至四次之劑量，或用長時釋出形式。對 於大部分大型哺乳類，日總劑量約爲1至200毫克，較佳 爲約60至160毫克。此劑量體系可予調整以提供最佳之治 療反應。舉例言之，每日可將劑量分若干次投施，或可依 治療狀況之緊急狀態所指示將該劑量按比例減少。 【00047 】本發明之組合物可含有約25至90%之活性成分 與載體結合，較常約在重量之5%與6%間。 【00048】固態載體可包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖 維素、蔗糖及高嶺土，而液態載體可包括無菌水、聚乙二 醇、非離子性表面活性劑及食用油譬如玉米油、花生油及 芝麻油等對該活性成分之本質及所欲之特定投施形式爲屬 適當者。香味劑、著色劑、防腐劑、以及抗氧化劑例如維 生素Ε及抗壞血酸亦可包括於製劑內。在通常之儲存及使 用狀況下，該等製劑可包含防腐劑以防止微生物生長。 27 200838543 【00049】本發明之組合物可用相關領域內熟練技士詳知之 技術於壓錠機內配製成錠劑。本發明之活性成份亦可隨意 予分別壓成二層式錠劑。依據本發明，各錠劑可包括抗雌 激素、雌激素或SERM作爲活性成份之一。該等錠劑亦可包 括GnRH作爲活性成份之一。本發明之組合物亦可配製成油 性溶液。

【00050】經歷以本發明組合物治療之病患應予例行監檢其 血清雌激素及糖皮質激素位準。 【0005 1】下列非限制性實例予提供以輔助了解本發明之各 項教示。 實例1 :本發明配方可製備成錠劑 【00052】爲獲得供施作本發明之錠劑，可在壓錠機內將下 列成份壓合： 50.0 毫克 CDB-4124 140.5毫克 5乳糖 69.5毫克 玉米 2.5毫克 聚乙烯基吡略啶 2.0毫克 氣溶膠 0.5毫克 硬脂酸鎂 【0005 3 】爲獲得供施作本發明之二層式錠劑，可在壓錠機 內將下列成份壓合： 20.0毫克 他莫西芬 50.0 毫克 CDB-4124 105.0毫克 乳糖 28 200838543 40.0毫克 玉米 2.5毫克 聚-N-乙烯基吡咯啶25 2.0毫克 氣溶膠 0.5毫克 硬脂酸鎂. 【00054】爲獲得供施作本發明之含抗雌激素錠劑，可在壓 錠機內將例如下列成份壓合： 10.0毫克 拉洛西芬（Raloxifene) 50.0毫克 CDB-4124 125.0毫克 乳糖 50,0毫克 玉米 2.5毫克 聚-N-乙烯基吡咯啶25 2.0毫克 氣溶膠 0.5毫克 硬脂酸鎂

【00055】爲獲得供施作本發明之油性製劑，可將例如下列 成份混合並盛裝於安瓿內： 100.0 毫克 CDB-4124 343.4毫克 蓖麻油 608.6毫克 苯甲酸苄酯 董例2 :本發明之化合物可能僅息有微弱之抗糖皮質激素 受體結合活性 【00056】將某些SPRM於受體結合分析中測試其與兔孕酮 受體（PR)及糖皮質激素受體（GR)結合之能力。此等實 驗之結果以該二種活性（ICso値）之比摘列於表1。 表1 - SPRM之受體結合及生物活性 29 200838543 SPRM rbPR/ rbGR兔生物活性SPRM rbPR/rbGR兔生物活性

4239 14.80 0.60 4241 9,10 0.34 4361 7,20 3.03 4306 5.90 0.95 4363 5.75 2.53 3875 5 · 1 1 1 . 40 4362 4.74 1.25 4352 4.21 0,57 4176 3.83 0.20 4243 2 · 90 0,00 41 19 2.60 0.10 4324 2,16 1.10 4247 2.06 1.70 4205 1.99 Ί.00 4059 1 . 89 2.90 4400 1,76 2.29 3247 1 ,74 0.10 4167 1，69 1.50 41 24 1.58 3 . 60 4226 1.51 0.54 4206 1.44 0,68 4416 1 .33 0.77 4417 1.31 0.70 4111 1 .30 0.36 4125 1.19 1,55 4223 1.17 未提供 4398 1.16 0.99 4058 1 . 08 0.90 4418 1 .03 0.25 4177 1.03 0.0 0 4030 0.96 0:30 4374 0,95 2.25 4399 0.93 0.35 4152 0.82 1 . 40 4110 0.70 0.10 403 1 0.69 0.7 0 4101 0.61 0.6 5 4248 0.42 0.00 4227 0.38 0.00 4393 0.35 0.00 4396 0.18 未提供 2914 1 .07 1 .00 【0005 7】此一差異反映在一擁有二個受體及必要轉錄輔因 30 200838543 子之細胞或組織內之相對化合物活性。該表內亦列出以抗 麥金堤及抗克羅伯格等分析所得相同化合物在兔子宮內之 相對生物活性。化合物CDB-2914 (表末所列）係用作此等 實驗之對照組或參考化合物（兔生物活性=1.00)，蓋因使 用CDB-2914之實驗結果在此之前已然公開（Hild-Petito 等人，1996;Passaro 等人，1997;Reel 等人，19 98;Larner 等人，2000 )。 【00058】受試之SPRM基於各化合物在超過對兔GR之對兔 PR之選擇力予以排序，如表1所列。各SPRM亦基於在兔 子宮內之生物活性予以排序。表1中所呈資料顯示各主要‘ 化合物對孕酮受體之親和力高出其等對糖皮質激素受體之 親和力至少h 5倍。 【00059 】此等硏究之結果亦顯示CDB-4124及CDB- 4059 二種主要化合物相較於RU 4 86及CDB-2914具有強烈之兔 子宮內抗孕激素活性。二者化合物均欠缺雌激素性、雄激 素性、抗雌激素性、及抗雄激素性等活性。二者化合物均 不擁有抗糖皮質激素受體活性’此乃一種使彼等與在糖皮 質激素受體結合中爲屬中度活性之RU 486及CDB-291 4相 區別之特色。在此等分析中，CDB-4124表現稍優於CDB-4059 〇 實例3 :測量皮質暖· 【00060】若干不同之實驗系統均支持486使皮質醇增 高之結論，蓋因486對人類及靈長類具有強烈之抗糖皮 質激素性質。 31 200838543 【00 061 】然如圖1所示，用ι〇毫克/千克RU 486處理之 大鼠不顯示顯著之皮質醇位準差異。反之，以相同劑量爲 準之CDB-4 124及CDB-4059所處理大鼠較諸對照組群之大 鼠具有顯著較高之血清皮質醇位準。 【00062】此等較高之位準在3-4微克/分升（30-40奈克 /毫升）範圍內。該等效應屬劑量相依，因增加CDB-4 124 之劑量導致皮質醇增加（圖2)。 【00063】RU 486較諸CDB-4124或CDB-40 59對皮質醇位 準之效應上之差異可藉由假設大鼠肝臟在慢性加劑21曰 後將RU 486代謝之能力優於該二CDB化合物中任一者予以 解釋。 實例4 :測量皮質酮 【00064】皮質酮乃大鼠體內含量最大之糖皮質激素。圖1 及2中所示SPRM對皮質醇之效應可能次於對皮質酮之強烈 效應。爲更清楚探究此一現象，分組測量皮質酮之位準， 顯示皮質醇位準有最強烈之改變，譬如用20毫克/千克或 10毫克/千克CDB-4 124所處理之各組。爲做比較，亦分 析下列各組：接受20毫克/千克CDB-4 124加10毫克/千 克孕酮之一組、接受10毫克/千克CDB-4124加10毫克/ 千克孕酮之一組、接受10毫克/千克RU 486之一組、單 一接受10毫克/千克孕酮之一組、一對照組。皮質酮之位 準高於皮質醇位準10.40倍。然而，在各組間幾乎未觀察 到平均皮質酮位準之差異0於處理之前（p = 〇. 43，柯魯斯 卡-華利斯撿驗）、於處理21日後（p = 0.57，柯魯斯卡- 32 200838543 華利斯檢驗）、或於處理28日且犧牲之後（p：=0.061，柯魯 斯卡-華利斯檢驗），各組間均無差異。 【00065】爲測量外源孕酮對血清皮質酮之效應，以3對差 別爲接受外源孕酮與否之配對組比較皮質酮之位準（例如 對照組相對孕酮、或20毫克/千克CDB-4 124相對20毫克 /千克CDB-4124加上孕酮、或10毫克/千克CDB-4124 相對10毫克/千克CDB-4124加上孕酮之比較）。所偵測到 之統計有效差異爲：孕酮所處理動物體內之皮質酬位準於 處理21日後降低（p = 0.029，曼-懷特尼威可森雙尾檢 驗）。此一效應未就犧牲時所取血清予以驗證。在孕酮與 CDB-4124各組間、孕酮與RU 486各組間、或RU 486組與 CDB-4124各組間未發現血清皮質酮之差異。 【00066 】亦檢視每組中血清皮質醇與血清皮質酮間之關 係。對於20毫克/千克之CDB-4124 ( r 2 = 0.78 )、10毫克 / 千克之 CDB-412(( γ2 = 0·82)、及 RU 486 ( r2 = 0.85)，該 二者間有強烈正向線性相關。對首二CDB-4 124組添加孕酮 使該項關係遠較弱（分別爲第10組爲r2 = 0.34而第11組 爲r2 = 0.37)〇孕酮本身不顯示此種正向關係（r2= -1.0)/ 對照組證實該二種糖皮質激素間沒有關係（r2= 0.064 )。 因此，或許因皮質酮之轉化作用有所提升，故在接受CDB· 4124之各組中皮質醇位準之增高與皮質酮之位準相關。此 與以上所見CDB-4 124之效應一致：在代謝酶上之效應係對 孕酮及皮質醇之位準負責β 【00067 】雖然未發現CDB-4 124對大鼠之初級糖皮質激素 33 200838543 有強烈效應，但就安全理由言，給予CDB-4 124或CDB-4059 之階段I臨床實驗病患均應予監檢可能之抗糖皮質激素效 應，包括血清皮質醇、皮質酮、或ACTH之可能增高。 實例5 :測試SPRM在子宮細朐內之抗增生效應 【00068】任何子宮細胞系均可使用。增生作用係在96井 型顯微滴定平皿上測量。每一井均添加5x1 03個細胞。用 柏金斯艾默氏Cetus PRO/PETTE將培養基及藥物溶液添加 於各井。培養基爲以5%胎牛血清補充之IMEM。以0.078 微摩爾至1 0微摩爾間八種藥物濃度各測試二次。試樣包括 他莫西芬單項以及本說明書中所掲示每一化合物與他莫西 芬之組合。 【00069】培養四日後，該培養基予置換成含藥物之新鮮培 養基，並在總共七日後，用三氯乙酸固定各細胞單層並用 硫氫酸胺染料予染色。用Titertek多重掃描平皿讀數器 測量各萃取後染料溶液之吸光度（492奈米）。繪構劑量反 應曲線（對照組吸光度百分比相對藥物濃度）以估算IC50 値，後者定義成抑制50%增生量之藥物濃度（微摩爾）。 ICsd値與受試藥物抑制細胞增生之效能相關，故而提供辨 識適合防止子宮細胞過量增生之化合物所需資訊。 奮例6 : CDB-4124降低長尾獼猴體內之黃體期孕酮 【〇〇〇7〇】長尾獼猴（心(：2<^/^5^/0/打/45〇(11 = 7)用1.〇 毫克/千克/日之CDB-4124或RU 4 86或者用安慰藥（對 照組）以口服方式處理36週ΰ另一組（n = 7)接受Lupron® IM每月一次。在該項硏究中期之一個月（第14-17週）及 34 200838543 該項硏究之最後一個月（第33-36週）測量每一動物之尿 液孕酮位準。各項結果呈現於下： 黃體期孕 對照組 1 13

Lupron® 13 1 RU 486 9 5 CDB-4124 8 6

實例7 : CDB-4124不路低長尾獼猴體內之卵泡期雌激素 【00071 】在該項硏究中期之一個月（第14-17週）及該項 硏究之最後 一個月（第33-36週） 測量實例6 中每一動物 之尿液雌激素位準。卵泡期之各項結果係以35個基線排卵 週期爲基礎 。各項結果呈現於下： 平均値 標準偏差 鮫低？ 卵泡期 68.3 19.6 對照組 第18週 81.5 27.4 否 第.36凋 86.3 23.8 否 Lup rοηφ 第18週 49.9 19.3 是 第36调 41 .7 13· 4 是

RU 486 第 18 週 67.4 27.1 否 _第 36 调 64·8_30,0_g CDB-4124 第 18週 63.8 24.6 否 第 36调 67 . 3 22.9 否 35 200838543 實例8 : CDB-4124及Lupron®遏制長尾獼猴子宫內膜上皮 增生但RU 486則否 【00072】 實例6之每一組動物中有三個在第 36週用溴脫 氧尿苷（BrdU)處理以評估增生作用： 子宮上皮 子宮基質 乳房 TXT Brdu - % Br du - % Brdu - % 對照組 10.0土2.5 2.6±0.6 2.4±1.1 Lup rοηφ 3.1±0.8 2.2±1.0 0.3±0 . 1 RU 486 12.6±1.8 3.111.0 0.9 + 0.3 CDB-4124 2. 1+2.2 1‘1土0·25 1.9+0.7 實例9: CDB-4124及RU 48 6提升長尾獼猴子宮內膜上皮脫 垂但L u d r 〇 n ®則否 【00073】以TUNEL技術於載玻片上評估脫垂現象： 子菏上皮 子宮基質 乳房 TXT Apo% Α ρ 〇 % Αρο% 對照組 0.2±0.1 0.7±0.2 0.5±0.3 Lup ron® 0♦2土0 ♦ 1 0·2±0. 1 1.410.7 RU 486 0· 5土0·1 0·5±0. 1 1 ·2土0·6 CDB-4124 0.5±0.2 0.5土0· 1 2·6±0·9

實例10: CDB-41 24以劑量相依方式遏制人類子宫內膜上皮 增生 【00074】39位經診斷有子宮內膜異位之成年婦女在子宮 36 200838543 纖維肌瘤治療中接受六個月之Proellex™(CDB-4124)硏 究。該項硏究包括三種劑量位準之CDB-4 124以及一正向對 照組。該正向對照組爲Luc rin@ ，一種常用於治療纖維肌 瘤之GnRH激動劑（亦稱Lupron®)。迄此，16位婦女已完 成三個月之加劑工作。CDB-4124係以12.5毫克/日（n = 2)、25毫克/日（n = 3)及50毫克/日（n = 3)等劑量之 膠囊U服。另一組（η = 4)每月一次注射緩慢釋出之Luc r in® 配方作爲正向對照組。 【00075】所有CDB-4 124劑量以及Luc I* in®劑量平均而言 在暴露於藥物三個月之進程內減少痛苦。該苦楚份素，係用 子宮內膜異位症狀觀察予以評估。痛楚日記指示，平均而 言使用Luc riii®之婦女在三個月期間內經驗痛楚達19.4 日。使用50毫克CDB· 4 124之婦女在相同期間內顯現痛楚 不到於1日。使用25毫克及12.5毫克CDB-4124之婦女顯 現痛楚之日數較諸接受最高CDB-4 124或Luc r in®劑量之婦 女所記錄者爲多。顯然對痛楚之減輕存在劑量相依效應。 由於GnRH激動劑之各效應在加劑至少三個月後予最詳盡 估計’此等初期結果可藉臨床試驗之最終結果予以逆轉。 【00076】 Lucrin^平均而言使雌激素降至停經後位準（< 20皮克/毫升）。所有劑量之CDB-4 124均顯著維持高於使 用Luc ]：丨1^時所見且保持於正常低範圍內之濃度。具有停 經後雌激素位準之婦女業已顯示對骨質流失及其他醫學狀 況之較大風險θ因此，Luc ri η®未被指示用於持續超過六個 月之治療。 37 200838543 【00077】該項硏究中之婦女密'+胃1 變化。此16位婦女之結果暗示對子宮內膜存在CDB-4 124 之劑量相依效應。對子宮內膜厚度之基線及超音波測値做 成比較0接受50毫克劑量CDB~-4124 ( n = 4)之婦女在治療 三個月後無一顯現增厚之子宮內膜。有一位接受25毫克劑 量CDB-4124( n = 4 )之婦女及二位接受12 · 5毫克劑量CDB-4124(n = 4)之婦女顯現增厚之子宮內膜。五位接受Lucrin® 之婦女因低雌激素狀態而不具有子宫內膜增厚作用。各項 結果呈現於下： 子宫內膜（臺来） 篩選 第一劑 3個月 Lup r οηφ 7.9 7.5 2.75 CDB-4124 ( 12·5 毫克） 7*5 8,0 20,33 CDB-4124 ( 25 毫克） 8.4 11.7 19.6 CDB-4124 ( 50 毫克） 8.0 10.8 7.7 38

Claims (1)

1. 200838543 十、申請專利範圍： 1. 一種治療女性體內雌激素相依性狀況之方法’包含 對所述女性進行一有效量之孕酮（黄體酮）拮抗物之脈動 投施，所述脈動投施係由至少一包含一 ★開〃階段及一>關〃 階段之週期組成且所述脈動投施足以容許所述女性有月 經 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該孕酮拮抗物 爲抗孕激素。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該孕酮拮抗物 爲選擇性孕酮受體調節劑（SPRM)。 4 .如申請專利範圍第3項之方法，其中該SPRM爲一具 有下式（I )之化合物：

   (I) 式中： X代表院基、烯基、炔基、氫、_素、二甲基胺基、 胺基、或N，N-二甲基胺基； Ri代表Ο、NOH或N0-甲基； R2代表氫或乙醯基；而 R3代表甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、乙醯塞吩甲醯 基、甘胺酸根、乙烯醚、乙醯乙基氧基甲基、甲基碳酸根、 鹵素、甲基、羥基、及乙基氧基。 200838543 j 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中所述化合物爲 CDB-4124 或 CDB-4059 ° 6.如申請專利範圍第5項之方法，其中所述化合物爲 CDB-4124 。 .7·如申請專利範圍第4項之方法，其中所述化合物係 以0.5毫克/千克至1000毫克/千克之劑量投施。 8 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中所述化合物係 以每曰50毫克之劑量投施。 9 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該雌激素相依 性狀況爲子宮內膜畸形生長、子宮內膜癌、穿破性出血或 出斑疹。 I 0 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該女性正經歷 包含投施雌激素或抗雌激素之激素治療。 II ·如申請專利範圍第1 0項之方法，其中該激素治療包 含投施一選擇性雌激素受體調節劑（SERM )。 1 2 ·如申請專利範圍第11項之方法，其中該SERM係投 施以治療乳癌、骨質疏鬆、結腸癌、神經退化病變譬如桕 金森症及阿茲海默症、心血管病變、陰道萎縮以及肥胖。 1 3 ·如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該激素治療爲 激素置換治療（HRT)。 14·如申請專利範圍第1項之方法，其中所述化合物對 孕酮受體之親和力高出所述選擇性孕酮受體調節劑對糖皮 質激素受體之親和力至少1 . 5倍ύ 1 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該孕酮拮抗物 2 200838543 具有低度之對糖皮質激素受體親和力。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該女性爲停經 之女性。 17.如申請專利範圍第1項之方法，其中在所述、關〃 階段期間投施一促性腺激素釋放激素激動劑。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中該促性腺激素 釋放激素激動劑係由：纳法瑞林（nafarelin)、布賽瑞林 (13118^61丨11)、流普瑞林（161^1：0^1丨11)、崔妥瑞林（1]：1口-torelin)、果賽瑞林（goserelin)、[DLys6]GnRH、[DAla6]-GnRH所組成群組中選出。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在所述、、關〃 階段期間投施一促性腺激素釋放激素拮抗物。 20 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中該促性腺激素 釋放激素拮抗物爲組織瑞林（hi s t re 1 in )或亞貝瑞利斯 (abarelix)0 ' 2 1 .如申請專利範圍第1項之方法，其中在所述、、關夕 階段期間投施一孕激素。 22.如申請專利範圍第21項之方法，其中該孕激素係 由：甲氫孕酮（medrogestone)、甲經孕酮、甲地孕酮、快 諾酮、孕酮、羥孕酮、乙醯氧孕烯醇酮、烯丙雌烯醇（ally-estrenol)、胞質雌酮（cyproterone)、脫氧孕酮（deso-gestrel)、二甲 17 -乙炔睪酮（dimethisterone)、17 -乙 炔翠酮、乙炔雌二醇（ethynodiol )二乙酸酯、孕烯（gesta-dene)及萊恩雌烯醇（lynestMiiol )所組成群組中選出。 200838543 23. —種辨識選擇性抗孕激素之方法，包含： 1) 測量一受試化合物及CDB-4 124對孕酮受體之親 和力； 2) 測量所述受試化合物及CDB 41 24對糖皮質激素 受體之親和力； 3) 測定該受試化合物及CDB-41 24之孕酮受體親和 力與糖皮質激素受體親和力間之比値；以及 ® 4)比較步驟3中所得之二比値，從而 藉由所述受試化合物所具比値大於或等於CDB-4124而予 辨識爲選擇性抗孕激素。 24, 一種辨識選擇性抗孕激素之方法，包含： 1) 測量一受試化合物及CDB-4059對孕酮受體之親 和力； 2) 測量所述受試化合物及CDB-4059對糖皮質激素 受體之親和力； ® 3)測定該受試化合物及CDB-4059之孕酮受體親和 力與糖皮質激素受體親和力間之比値；以及 4 )比較步驟3中所得之二比値，從而 藉由所述受試化合物所具比値大於或等於CDB-4059而予 辨識爲選擇性抗孕激素。