TW200822931A - Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation - Google Patents

Description

200822931 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及抑制子宮內膜增生的組成物和方法。更具 體地講，本發明涉及用於抑制子宮內膜增生的包含一或多 種黃體激素拮抗劑的組成物。 相關申請的交叉參考 本申請案要求2006年10月24日提交的美國臨時專 利申請號60/8 62,63 2爲優先權文件，該內容倂入本文爲 參考資料。 【先前技術】 雌激素是對包括以下的各種生理過程必需的一組激素 =子宮和乳房的發育、骨密度的維持以及經由其對脂質方 面的正面作用的心血管保護。雌激素的作用經由其與胞核 中的雌激素受體結合而介導。在經典模型中，細胞核中未 佔據的雌激素受體在結合雌激素時，需要與雌激素回應性 基因的啓動子中的DNA序列相互作用的能力。結合DNA 的雌激素受體或者正向或者負向調節這些基因的轉錄。 已知雌激素對乳房和子宮組織具有高增生性作用。例 如，已證實停經的婦女採用非對抗性（unopposed )雌激 素能導致子宮內膜增生和子宮內膜癌。相反地，黃體激素 能有效對抗雌激素依賴性子宮內膜增生和癌症的發展。因 此，爲對抗非對抗性雌激素的作用，一般黃體激素作爲激 -4- 200822931 素替代療法（HRT )的處方一部分。但是，近來來自婦女 健康促進會（Women’s Health Initiative)的大量臨床硏 究表明結合的雌激素和醋酸甲羥黃體激素的聯合療法增加 發生心血管疾病、中風、肺阻塞和乳癌的風險。另外，在 手術停經的獼猴中得到的實驗資料表明，雌激素和黃體激 素的組合治療方案導致較高水準的乳腺增生和隨後的雌激 素的單獨增加。共同投服黃體素還與突然性出血有關，從 而進一步限定了其作爲對抗雌激素的高增生性作用的藥物 的適用性。 已知本領域很多化合物可影響雌激素受體的雌激素依 賴性活化。依據各種不同的因素，這些化合物可以是模擬 雌激素的完全雌激素性的、阻斷雌激素作用的完全拮抗雌 激素性的或者可以是介於兩者之間的。將呈現混合的雌激 素的和抗雌激素的性質的化合物稱爲選擇性雌激素受體調 節劑（SERMs ) 。SERMs以組織特異性方式呈現其雌激素 的和抗雌激素的作用。其組織特異性機制並不清楚，但可 能，尤其是’與輔阻遏物和共活化劑蛋白質的募集有關， 它們的相關的表現水準隨組織類型和雌激素受體同種型α 和々的組織特異性表現而變化。雌激素受體α是一種活化 劑，而雌激素受體Θ可經由與雌激素受體α形成雜二聚體 而抑制其活性。 SERMs的雙重活性爲婦女提供了數種潛在的優點。 可使用SERMs的雌激素的性質治療或預防由雌激素缺乏 引起的疾病，如骨質疏鬆症，同時使雌激素的某些不需要 -5- 200822931 的作用降到最低。相反地，可利用SERMs的拮抗雌激素 的性質預防或治療諸如乳癌的疾病，其中雌激素活性是不 合乎需要的。但是，子宮內膜增生一直與SERM療法相關 ，因此限制了其用途。 例如，已表明SERM他莫昔芬（tamoxifen)在乳房 中爲抗雌激素的，其中它阻斷雌激素的增生性作用，由此 已發現其治療某些類型乳癌的益處。另一方面，他莫昔芬 對骨和子宮呈現出雌激素的作用，並一直與子宮內膜增生 和子宮內膜癌的發病率增加有關，從而限定了其作爲抗雌 激素藥的用途。 對靈長類的初步硏究似乎表明，抗黃體素藥對子宮內 膜具有抗增生作用。但是，存在一種擔心，即長期用抗黃 體素藥治療可能導致由非對抗性雌激素作用引起的子宮內 膜增生。幾個最近對成年婦女的調查硏究已顯示，在長期 用高劑量的抗黃體素治療過程中，子宮內膜增厚，推測可 能是非對抗性雌激素活性的結果，其在低劑量中並不出現 〇 目前對能對抗雌激素的增生性作用，同時保持雌激素 對身體的有益作用的適於長期投服的治療方案，一直存在 一種需求。 【發明內容】 本發明提供抑制子宮內膜增生的方法，該方法包括至 有此需要的患者投服有效量的黃體激素拮抗劑以抑制子宮 -6- 200822931 內膜組織增生。所述有此需要的患者可以是患有子宮內膜 異位的女性。所述黃體激素拮抗劑可以是純的抗黃體素藥 或者選擇性黃體激素受體調節劑（SPRM )。在一較佳的 具體例中，所述黃體激素拮抗劑對糖皮質激素受體具有低 的親和力。在另一較佳的具體例中，投服女性黃體激素拮 抗劑降低女性黃體期的黃體激素含量。在又一較佳的具體 例中，投服女性黃體激素拮抗劑基本上不降低女性的雌激 素含量。 在另一方面，本發明提供在雌激素和SERM療法中使 用黃體激素拮抗劑以預防雌激素依賴性病症的方法。更具 體地講，本發明在經歷包括投服雌激素或SERM的療法的 女性中，使用足以抑制子宮內膜增生的量的黃體激素拮抗 劑。例如，所述患者可以是經歷激素替代療法的停經的或 停經後的女性。在又一方面，本發明提供在雌激素和 SERM療法中使用黃體激素拮抗劑以預防子宮內膜增生和 /或子宮內膜癌的發展的方法。所述黃體激素拮抗劑可以 是抗黃體素藥或者選擇性黃體激素受體調節劑（SPRM ) ’只要所使用的黃體激素拮抗劑的量能有效抑制子宮內膜 增生即可。 在又一方面，本發明提供使用黃體激素拮抗劑治療與 子宮內膜異位有關的疼痛的方法。所述黃體激素拮抗劑可 用於長期治療與子宮內膜異位有關的疼痛。 【實施方式】 200822931 發明詳述 術語有效劑量，指足以達到所要求的作用的組成物 中活性成分的量’所述作用可以是例如抑制子宮內膜增生 或治療與子宮內膜異位有關的疼痛。 術語“選擇性黃體激素受體調節劑，，指以組織特異性 方式#響頁體激素受體功能的化合物。所述化合物在某起 組織中（例如子宮中）可作爲黃體激素受體拮抗劑，而在 其他組織中作爲黃體激素受體激動劑。 術語“治療”或“處理”指治療學上的治療和預防性 或防治性的措施，其中其目的是預防或減慢（減輕）不需 要的生理學改變或紊亂。對於本發明的目的，有益的或所 要求的臨床結果包括，但不限於，緩解症狀、減輕疾病程 度、穩定（即不加重）疾病狀態、延遲或減慢疾病進展、 緩解或減輕疾病狀態以及減輕（無論部分或全部）病症， 無論是可檢測到的或不可檢測到的。“治療”還可指與如 果不接受治療所期望的存活率相比延長的存活率。需要此 種治療的那些患者包括已患有所述病症或疾病的患者以及 有易於患所述病症或疾病的傾向的受治療者，或其中需要 預防所述病症或疾病的那些受治療者。 術語“黃體激素激動劑”指與黃體激素受體結合並模 擬該天然激素的作用的化合物。 術語“黃體激素拮抗劑”指與黃體激素受體結合並抑 制黃體激素作用的化合物。 在本文有關子宮內膜組織的增生中使用的術語“抑制 -8 - 200822931 ”或“阻止”指相對於相同條件下未治療的子宮內膜組織 ’在投服黃體激素拮抗劑時子宮內膜組織的有絲分裂增生 受到抑制，並且其與經由例如細胞凋亡的細胞死亡不同。 黃體激素拮抗劑在抑制子宮內膜有絲分裂增生中的活性可 例如在子宮細胞系中，經由例如比較用黃體激素拮抗劑處 理的細胞與對照（未處理）細胞中結合的溴去氧尿核苷（ BrdU )來測定。 在本文有關女性激素含量中使用的術語“基本上不降 低”指在投服本發明的組成物期間，激素含量保持在正常 範圍。因此，認爲只要激素含量保持在正常範圍內，可出 現激素含量的某些降低。 在本文有關女性激素含量中使用的術語“基本上不升 高”指在投服本發明的組成物期間，激素含量保持在正常 範圍。因此，認爲只要激素含量保持在正常範圍內，可出 現激素含量的某些升高。 本發明涉及使用有效量的黃體激素拮抗劑抑制子宮內 膜增生。所述方法起因於意外地發現，即某些黃體激素拮 抗劑對子宮內膜增生呈現相反的（inverse )劑量依賴性作 用，同時雌激素含量保持在正常範圍內。特別是，已發現 儘管在高和低劑量下觀測到相似的雌激素含量，但長期投 服高劑量的抗黃體素藥/SPRM CDB-4124抑制子宮內膜 增生，而低劑量不能抑制子宮內膜增生，且甚至趨向於促 進子宮內膜增生。特別令人吃驚的是，對於高劑量下抗黃 體素藥/ SPRM RU 486不能抑制子宮內膜增生，下文進 200822931 行證實，近期數個報告報導長期投服高劑量的抗黃體素藥 促進子宮內膜增生，推測原因是非對抗性雌激素的作用。 本發明亦證實黃體激素拮抗劑出人意料地可治療與子宮內 膜異位有關的疼痛。 在下述的包括6個月期間每日投服有效量的黃體激素 拮抗劑的治療方案過程中，子宮內膜增生的抑制證明了這 種黃體激素拮抗劑的用途，其中需要慢性/長期投服。關 於這一點，本發明的方法可包括在至少1、2、3、4、5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19 、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31 曰或更多日的投服期間內，投服包含足以抑制子宮內膜增 生的量的黃體激素拮抗劑的組成物。還可將該組成物投服 至少 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12 個月或更 多個月的投服期。還可將該組成物投服至少1、2、3、4 、5、6、7、8、9、1 0年或更多年的投服期。在投服期間 ，可將組成物每日投服，或者以諸如每隔一日、每隔一月 等週期性投服。還可將組成物間歇性投服。例如，可將組 成物投服1、2、3、4、5個月或更多個月的投服期，接著 中斷一段時期，然後投服1、2、3、4、5個月或更多個月 的投服期，依此類推。 “間歇投服”指在一段時間內投服治療有效量的黃體 激素拮抗劑，接著經過一段時間的停藥，其後進入另一段 投服期，以此類推。 “停藥期”或“間斷期”指在以日、週、月爲單位的 -10- 200822931 停藥或兩次投服黃體激素拮抗劑之間的停藥期。停藥期的 時間段可以比投服期長或比投服期短’但總是比投服期間 的給藥間隔時間長。例如，當投服期包括每日、每週、每 月給藥時，則停藥期分別爲至少2天，至少8天或至少 3 2天。因此，停藥期可以爲至少約2、3、4、5、6、7、8 、9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 2 1、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32 ^ 更多天。 在一具體例中，間歇投服所述組成物，以使患者在至 少一個停藥期間內經歷月經。該方法有望避免因用黃體激 素拮抗劑延長治療而可能伴有的與子宮內膜增厚或停滯有 關的不利作用，如斑點、突發性出血、子宮內膜過度增生 或子宮內膜癌。對於患者來說，至少一個，且較佳每個停 藥期具有足夠的長的時間以經歷月經。更佳地，所述患者 在每個停藥期間經歷月經。在一特別佳的具體例中，每曰 投服所述組成物，投服期4個月，接著是一個停藥期，在 此期間患者經歷月經，隨後是另一個4個月的投服期，如 此等等。 選擇性地，在停藥期間可以投服促性腺激素釋放激素 (GnRH )激動劑或拮抗劑，以促使子宮內膜脫落或更新 。GnRH激動劑的非限制性實例包括那法瑞林、布舍瑞林 、亮丙瑞林、triptorelin、戈舍瑞林、[DLys6]GnRH、 [DAla6]GnRH等。GnRH拮抗劑的非限制性實例包括組氨 瑞林、阿巴瑞克和在美國專利號4,409,208、4,547,370、 -11 - 200822931 4,565,804、4,569,927和4,619,914中發現的那些拮抗劑 ，其全部內容倂入本文爲參考資料。 選擇性地，在停藥期可以投服黃體素，以使患者獲得 正常月經。投服黃體素較佳導致模擬月經期間黃體激素含 量的自然產生或下降的黃體激素分佈。這樣的治療方案是 本領域熟知的。在停藥期間投服黃體素除了對抗投服黃體 激素拮抗劑所公認的作用外，也可提供對抗雌激素的作用 ，因此可有助於治療雌激素-依賴性病症如子宮內膜增厚 。黃體素的非限制性實例包括美屈黃體激素、甲羥黃體激 素、甲地黃體激素、炔諾酮、黃體激素、羥基黃體激素、 乙酸基孕烯醇酮、烯丙雌醇、環丙黃體激素、去氧孕烯、 地美炔酮、炔黃體激素、二醋酸炔諾醇、gestadene、炔雌 烯醇等。 在一具體例中，患有子宮內膜異位的女性患者投服包 含有效量抑制子宮內膜增生的黃體激素拮抗劑的組成物。 在相關的具體例中，將包含有效治療與子宮內膜異位相關 的疼痛的量的黃體激素拮抗劑的組成物投服至患有子宮內 膜異位的女性。例如，投服所述黃體激素拮抗劑可降低與 子宮內膜損害有關的疼痛。疼痛是子宮內膜異位最普遍和 最使人虛弱的症狀，並且是該疾病的藥物和手術治療的最 主要的適應症。疼痛可表現爲經痛（dysmenorrheal)、骨 盤痛、背痛、腹部痛、乳房痛、性交困難等。投服黃體激 素拮抗劑還可降低子宮內膜損害的體積。治療子宮內膜異 位的目前療法包括GnRH激動劑，其包括經由抑制卵巢雌 -12 - 200822931 激素分泌誘發假性停經狀態，因此不用於長期投服，原因 是骨密度丟失、體內總鈣缺失和其他骨質疏鬆樣副作用。 可長期投服本發明組成物，同時雌激素含量沒有明顯的降 低。 在另一具體例中，本發明提供經由共同投服有效抑制 子宮內膜增生的量的黃體激素拮抗劑，治療與目前使用雌 激素性化合物（如雌激素或S ERM S )的激素療法相關的 雌激素依賴性病症的方法。與目前雌激素/ SERM激素療 法相關的雌激素依賴性病症包括，但不限於，子宮內膜增 生和子宮內膜癌。關於這一點，可將所述孕黃體激素拮抗 劑作爲組合激素療法的一部分，在雌激素或S E R M S投服 之前、期間或之後投服。 在又一具體例中，本發明提供一種激素替代療法，其 包括停經或停經後的女性投服有效量的黃體激素拮抗劑和 雌激素性化合物，其中黃體激素拮抗劑的量能有效抑制雌 激素依賴性病症。雌激素性化合物可以是雌激素或S E RM 。可將雌激素性化合物在投服黃體激素拮抗劑之前、之後 投服，或者與其共同投服。雌激素依賴性病症可以是，但 不限於，子宮內膜增生、子宮內膜過度增生或子宮內膜癌 〇 在本發明各方法的一較佳具體例中，女性投服所述黃 體激素拮抗劑基本上不降低女性的雌激素含量。因此，本 發明提供比目前經常使用促性腺激素釋放激素（GnRH ) 激動劑，如Lupron® (醋酸亮丙瑞林），治療子宮內膜異 -13- 200822931 位的療法的優點。 在本發明各方法的另一較佳具體例中，投服女性所述 黃體激素拮抗劑基本上不增加女性的黃體激素含量。更佳 地’女性投服所述黃體激素拮抗劑降低女性的黃體激素含 量’特別是黃體期的黃體激素含量。 在本發明各方法的又一較佳具體例中，所述黃體激素 拮抗劑對糖皮質激素受體呈現降低的親和力。更佳地，黃 體激素拮抗劑對黃體激素受體的結合親和力爲黃體激素拮 抗劑對糖皮質激素受體的結合親和力的至少1 .5倍。 技術人員在實施本發明中可使用具有上述化合物特性 的任何已知的黃體激素拮抗劑。特別適用的包括諸如在美 國專利6,861，415 (經由引用全文結合到本發明中）中揭 示的那些化合物，它們是具有以下通式的2 1 -經取代的 19-去甲孕留院（norpregnane):

其中： X可以是，例如烷基、烯基、炔基、氫、鹵基、單烷 基胺基或二烷基胺基，如N，N-二甲胺基；

Ri可以是，例如〇、NOH或NO-甲基； -14- 200822931 R2可以是，例如氫或乙醯基；以及 r3可以是，例如甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、醯 氧基、S-烷氧基、乙醯基噻吩甲醯基、甘胺酸酯（ glycimate)、乙嫌基醚、乙醯氧基甲基、碳酸甲酯、鹵素 、甲基、羥基或乙氧基。 2 1-經取代的19-去甲孕甾烷的實例包括，但不限於’ 以下所述的24個化合物。 1.具有以下結構式的CDB-4247 ( 21-丙醯[Π]]氧基-17oc-乙醯氧基-11β- ( 4N，N-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾 (norpregna) -4,9-二燃-3,20-二酮）： Ο C3

2.具有以下結構式的CDB-4361 ( 21-乙烯基醚-17α-乙醯氧基]1β- ( 4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20 -二酮）： -15- 200822931

3.具有以下結構式的 CDB-4059 ( 21-乙醯氧基-17α-乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯·3,20-二酮）：

4.具有以下結構式的CDB-4124(21-甲氧基-17α-乙 醯氧基-110-(4>^-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二 嫌-3,2 0 -二酮）： -16- 200822931

5.具有以下結構式的CDB-4031 ( 21-溴-17α-乙醯氧 基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）：

CH. H3C

6.具有以下結構式的CDB-3876 ( 21-氯-17α-乙醯氧 基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： C 3 Η

C A -17- 200822931

7.具有以下結構式的CDB-4058 ( 21-氟-17α-乙醯氧 基·11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾_4,9-二烯-3,20-二酮）： H3C

8.具有以下結構式的 CDB-4030 ( 21-甲基-17α-乙醯 氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： CH。

9.具有以下結構式的 CDB-4152 ( 21-羥基-17α-乙醯 氧基-11β·(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕留- 4,9-二烯-3,20-二酮）： -18- 200822931

CH, H3CT

1 0 .具有以下結構式的 CDB-4167(21-乙氧基-17α-乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾·4,9-二烯-3,20-二酮）：

CH

11.具有以下結構式的 CDB-4101 ( 21-甲氧基硫基-17α-乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： -19- 200822931

CH, H3C

12·具有以下結構式的 CDB-4110(21-縮酮-17oc-乙 醯氧基-11β- ( 4N，N-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9·二 烯-3，2 0 -二酮）：

1 3 . 具有以下結構式的 C D Β - 4 1 1 1 ( 2 1 - B M D - 1 7 α -乙 醯氧基-110-(4氺1二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二 烯-3,20-二酮）： -20- 200822931 CK h3ct

14·具有以下結構式的 CDB-4 125 ( 21- ( Cyp1-羥基 )-17oc-乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕 甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： h3c

-21 - 1

Cyp = 3-環戊基丙醯氧基- 15.具有以下結構式的CDB_4205 ( 3 -羥基胺基-21-甲氧基-17oc-乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去 甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： 200822931

16.具有以下結構式的 CDB_4206 ( 3-羥基胺基-21-乙醯氧基-17α-乙醯氧基-11β- ( 4N，N-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾_4,9 -二烯-3,20 -二酮）：

〇 ο 17.具有以下結構式的 CDB-4226 ( 3-羥基胺基-21-乙氧基-17α-乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去 甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： -22- 200822931

CH

18.具有以下結構式的 CDB-4262 ( 3-甲氧基胺基_ 21-乙氧基-17oc-乙醯氧基-11β_(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）- 19 -去甲孕甾-4,9 -二烯-3,20 -二酮）： CH.

19.具有以下結構式的 CDB-4223 ( 21-甲硫基·17α-乙醯氧基-1 1β- ( 4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20 -二酮）：

s-ch3 丄、、OAc

-23- 200822931 20·具有以下結構式的 CDB-4119 ( 4-苯偶姻（ benzoin) -21-乙醯基硫基-17α-乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二 甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： 〇

2 1.具有以下結構式的CD Β-42 3 9 ( 4-苯偶姻- 21-甲 氧基-17α-乙醯氧基-11β- ( 4N，N-二甲胺基苯基）-19-去甲 孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）：

c——N

O-CH

200822931 22.具有以 glycinate ) -17α- 19 -去甲孕留-4,9- Η, 2 3 .具有以 17α-乙醯氧基-1 1 4,9-二烯-3,20-二 下結構式的 CDB-43 06 ( 2 1 -甘胺酸酯（ 乙醯氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）_ .二烯-3，2 0 -二酮）： 〇

下結構式的 CDB-43 52 ( 2 1 -氰基硫基-β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-酮）:

24.具有以 基-17α-乙醯氧基 留-4,9 - 一. -3,20 下結構式的 CDB-4362 ( 21-甲氧基乙醯 -11β-(4Ν，Ν-二甲胺基苯基）-19-去甲孕 -二酮）： -25- 200822931

以上揭示的24個化合物的1 1β-單去甲基化衍生物（ 即其中X爲N-甲基胺基的化合物）也特別適用於實施本 發明。關於這一點，已證實一種CDB_4 124的單去甲基化 衍生物，CDB-4453 ( 21—甲氧基—17α —乙醯氧基—11β —(4一 Ν—甲胺基苯基）—19_去甲孕甾一4,9一二烯一 3，20-二酮）比其母體具有甚至更低的抗糖皮質激素活性 。Attardi 等人，2002，Mol. Cell· Endocrin. 1 88 : 1 1 1-123，其內容倂入本文爲參考資料。 雖然較佳爲以上通式的化合物及其單去甲基化衍生物 ，但可將任何黃體激素拮抗劑用於本發明的對黃體激素受 體的拮抗作用的實施中。較佳地，所述黃體激素拮抗劑具 有一或多種以下特性：低的抗糖皮質激素活性、極小的雌 激素的和抗雌激素活性，並且基本上不升高黃體激素含量 〇 用於本發明的抗黃體素藥包括，但不限於asoprisnil (苯甲醛，4— [(11β，17β) — 17 —甲氧基一17—(甲氧 基甲基）一3 —酮基雌一 4,9 —二烯—11 一基]_1— (Ε) -26- 200822931 —肟）；J867)、其代謝物 J912(4— [17β —羥基—17α — (甲氧基甲基）一 3 —酮基雌一 4,9 —二烯一 11β—基]苯甲 醛—（1Ε)—肟），以及 DE43 32 283 和 DE 43 32 284 中描述的其他化合物；CDB— 2914 ( 17α-乙醯氧基一 11β —(4— Ν，Ν—二甲胺基苯基）一19—去甲孕甾—4,9 一二 燒—3,20 —二酮）以及 Stratton 等人，2000，Hu. Reprod· 1 5 : 1 092- 1 099 中揭示的其他化合物；JNJ- 1 25 0 1 32和

Allan 等人在 2006，Steroids 7 1 : 949-954 中描述的其他 化合物；Zhi 等人在 1998，J. Med. Chem. 41: 291-302 中 描述的5 —芳基—1，2 —二氫色烯並[3,4-f]喹啉；Zhang等 人的美國專利 Nos·: 6,509,334、6,566,358 和 6,713,478 中描述的 1，4一二氫-苯並[d][l，3]噁嗪一 2—酮；Fensome 等人的美國專利N〇.6,391，907中描述的1，3 —二氣一Π引哄 —2—酮；Ulrich等人的美國專利N〇.6,417,214中描述的 2.3 —二氫—1H -吲哚；Zhang 等人的美國專利 Ν〇·6,3 80,23 5中描述的苯並咪唑酮及其類似物；Collins 等人的美國專利N〇.6,3 3 9,098中描述的2，1—苯並異噻唑 啉 2,2 —二氧化物；Santilli等人的美國專利 Nos.: 6.3 06,8 5 1和6,44 1，〇19中描述的環胺基甲酸酯和環醯胺； Zhang等人的美國專利No.6,369,056中描述的環脲和環醯 胺；以及Zhang等人的美國專利No.6,358,948中描述的 喹唑啉酮及苯並噁嗪衍生物。 可用於本發明的其他抗黃體素藥包括，但不限於，（ 6(χ，11β，17β) — 11— (4 — 二甲胺基苯基）一6 —甲基一 -27- 200822931 4’，5’ —二氫螺[雌—4,9 一二烯—17,2，（3，H) - 呋喃]—3 —酮（ORG-31710)和美國專利No. 4,871，724中揭示的 其他化合物；（IIP，17α) — 11— (4 —乙醯基苯基）— 17,23 - 環氧基—19,24 — 一 降膽留—4,9,20 — 二儲一3 —嗣 (dinorchola — 4,9,20 — trien - 3 — one ) ( ORG-3 3 628 )； (7β，11β，17β) — 11— (4 — 二甲胺基苯基一7 —甲基）— 4’，5’ —二氫螺[雌一 4,9 一二烯—17，2’（ 3，H)—呋喃]一 3 —酮（ORG-3 1 806 )和美國專利No. 4,92 1,845中揭示的 其他化合物；ZK- 1 1 2993和 Michna等人在 1 992，J. Steroid Biochem. Molec. Biol· 41 : 339-348 中揭示的其他 化合物；0RG-3 1 3 76； ORG-3 3245 ； ORG-31167 ; 0RG-3 1 3 4 3 ； RU-2992 ； RU- 1 479 ; RU-2505 6 ； RU-49295 ；RU-46556 ; RU-26819 ; LG1127 ； LG120753 ； LG120830 ；LG 1 447 ； LG1 2 1 046 ； CGP- 1 9984A ； RTI-302 1 -0 1 2 ； RTI-302 1 -022 ； RTI - 3 0 2 1 - 0 2 0 ; RWJ-253 3 3 ； ZK- 1 3 6 796 ; ZK-114043 ； ZK-230211 ； ZK-136798 ; ZK-98229 ； ZK-98734 和 ZK-137316。 本發明還可使用的其他抗黃體素藥包括，但不限於’ 米非司酮（11β —[對—（二甲胺基）苯基]—17β —羥基一 17— (1—丙炔基）雌—4,9 —二烯—3 —酮；RU 486)和 美國專利 Nos· : 4,3 86,08 5、4,447,424、4,5 1 9,946 和 4,63 4,695中揭示的其他化合物；Jiang等人在 2006 ’ Steroids 71: 949— 954中描述的含磷的17β —側鏈米非司 酮類似物；奧那司酮（1 1 β —[對一（二甲胺基）苯基]一 -28- 200822931 17α—羥基—17— (3—羥基丙基）一 13α—雌— 4,9—二燃 一 3 -酮）和美國專利N 〇 _ 4，7 8 0，4 6 1中揭示的其他化合物 ;利洛司酮（（（Z ) — 1 1 β — [ ( 4 —二甲胺基）苯基]— 17 — β —羥基—17α— (3 —羥基—1—丙烯基）雌_4,9_ 二燃—3 —嗣）和美國專利No. 4,609,651中揭示的其他化 合物；11β—經取代的19一降甾族化合物，如Belagner等 人在 1981，Steroids 37: 361— 382 中揭示的 11β— (4 — 甲氧基苯基）一17β —羥基—17oc —乙炔基—4,9一雌二嫌 —3 —酮；11β —芳基—4 —雌燃（estrenes)，如美國專利 No· 5,728,689 中揭示的（Z) — 11β— [(4 —二甲胺基]苯 基]—17β —經基—17α— (3 —羥基—1—丙烯基）雌—4 — 稀一3 —酮；美國專利Nos·: 5，843,933和5,843,931中揭 示的11β—芳基—雌烯（estrene) ; 11—苯甲醒脂—雌二 烯衍生物，如美國專利N 〇 · 5,6 9 3，6 2 8中揭示的4 - [ 1 7 β —甲氧基—17α—(甲氧基甲基）—3 —酮基雌—4,9 —二 烯一11β —基]苯甲醛一 1 一 （Ε) —肟；11 一苯甲醛肟― 17β —甲氧基一17α —甲氧基甲基一雌二烯衍生物，如美國 專利No· 5,576,310中揭示的4 — [17β —甲氧基一17α—( 甲氧基甲基）一3—酮基雌一4,9 —二烯一11β —基]苯甲醛 —1 一（ Ε) — [0-（乙胺基）羰基]肟；S-經取代的11β 一苯甲醛肟一雌一 4,9一二烯一碳酸硫醇酸酯，如 W0 99/45023中揭示的 4-[17β—甲氧基一17oc—(甲氧 基甲基）一 3 —酮基雌一 4,9 一二烯一 11β-基]苯甲醛—1 一（Ε) — [〇— （乙硫基）羰基]肟；類固醇酯，如 -29- 200822931 DE 19652408 、 DE4434488 、 DE4216003 、 DE4216004 和 WO 9 8/24803中描述的（Z) —6’— （4—氰基苯基）— 9，11α —二氫—17β —羥基—17α— [4— (1 — 酮基一3 —甲 基 丁氧基）—1— 丁 烯基]4，Η —萘並[3’，2’，1’；10,9，11]雌— 4 一烯—3 —酮；氟化17α -院基鏈類固醇，如 W0 98/34947中所述的11β— (4—乙醯基苯基）-17β — 羥基一17«—(1，1，2,2,2—五氟乙基）雌—4,9一二烯—3 一酮；1 7 —螺呋喃一 3 ’ 一亞基類固醇，如美國專利 No. 5,292,878中揭示的11β— (4 —乙醯基苯基）一19,24 —二去甲一17,23 —環氧基—17ot —膽留—4,9,20 —三 — 3 —酮；（Z) — 11β，19— [4— (3 - D比D定基）—鄰—伸苯基 卜17β -羥基一 17α — [3 —羥基—1-丙烯基]—4 —雄甾烯 —3 —酮以及美國專利No. 5,439,913中揭示的其他化合物 ;1 3 —烷基—1 1 一 β —苯基甾烷，如美國專利 No· 5,446,036中揭示的11β— [4— (1-甲基乙烯基）苯 基]—17α—羥基—17β- (3-羥基丙基）—13α—雌一4,9 一二烯一 3 -酮；1 1 一芳基類固醇，如美國專利 No. 4,921，845 中揭示的 4’，5’ —二氫一11β— [4—（二甲胺 基）苯基]—6β —甲基螺[雌一4,9-:·—17β，2，（3，Η) —呋喃]—3 —酮；美國專利 Nos.: 4,829,060，4,814,327 和5,〇89,488中揭不的11— β 一芳基—雌二醇；美國專利 Nos·: 5,739，125，5,407,928 和 5,273,971 中揭示的 Ηβ — 芳基—4,9 —留二燦（gonadiens)和 11β —芳基—13 —院 基一4,9 —笛一錄；ΕΡ289073中揭示的11— β 一芳基—6 — -30- 200822931 烷基（或烯基或炔基）類固醇；美國專利No. 5,093,507 中揭示的10— β，11 一 β —橋接類固醇；美國專利 No. 5,24 4，886中揭示的11— β —芳基-14— β -類固醇； 美國專利 Nos. : 5,095，129、5,446，178、5,478,956 和 5,23 2,9 1 5中揭示的19，11 — β -橋接類固醇；美國專利 No. 5,684,151中揭示的1—芳基磺醯基、芳基羰基和1 一 芳基磷酿基一 3 -苯基一 1,4，5,6 -四氫噠嗪；美國專利 No· 5，753,655中揭示的1—芳基磺醯基、芳基羰基和芳基 硫代羰基噠嗪基衍生物；美國專利 Nos· : 5，68 8,808、 5,693,646、5，693,647、5，696,127、5,696,130 和 5,696，133中揭示的1,2—二氫—[l，2-g]喹啉衍生物和1，2 —二氫一色烯—[3，4-f]喹啉衍生物；Kang等人在2007， Bioorg· Med. Chem. Lett· 1 5: 907-9 1 0 中所述的源於（ 8S，13S，14R) — 7-氧雜—雌—4,9—二烯—3，17—二酮 1 的氧雜-類固醇 6 ; Kang等人在 2007，Bioorg. Med. Chem. Lett. 17: 2531-2534中所述的7 —氧雜—類固醇4 〇 在較佳具體例中，所述黃體激素拮抗劑是抗黃體素藥 /SPRM CDB-4124(21-甲氧基一17α —乙醯氧基一11β —(4Ν，Ν—二甲胺基苯基）一19—去甲孕甾—4,9—二烯 —3,2 0—二酮）。實施例10證明投服高劑量（50mg/日 )的CDB-4124能抑制成人女性的子宮內膜增生，但是在 低劑量（25mg/日和12.5mg/日）下並不抑制子宮內膜 增生。 -31 - 200822931 可將本發明的黃體激素拮抗劑組成物投服患者，該患 者正經歷與子宮內膜增生或子宮內膜癌風險或發病率增加 相關的任何激素療法。這些療法可包括，但不限於，給予 雌激素或者投服SERMs。還可將本發明的黃體激素拮抗 劑組成物投服正經歷抗雌激素的治療的患者，原因是所述 患者可得益於黃體激素拮抗劑化合物在子宮的內膜組織中 發揮的抗增生作用。 當前投服SERMs治療各種疾病，包括乳癌、骨質疏 鬆症、結腸癌、神經退化性疾病（如帕金森氏症和阿茲海 默氏症）、心血管疾病、陰道萎縮和肥胖症。但是， SERM療法與子宮內膜增生和子宮內膜癌有關。例如，他 莫昔芬（tamoxifen )治療乳癌導致具有完整子宮的婦女 的約20 %非典型增生的發病率。呈現非典型子宮內膜樣 本的患者的2 5 %具有發展爲癌症的可能性。投服足夠劑 量的本發明化合物能對抗用SERMs治療所伴隨的過度增 生。可將本發明化合物與SERMs組合給藥以治療任何以 上提及的疾病。 目前作爲激素替代療法（HRT )的一部分，投服於不 再產生雌激素的停經後婦女。但是，目前認爲僅用雌激素 的療法對於具有完整子宮的婦女是不安全的，原因是其伴 隨有子宮內膜增生。處方中通常共同投服黃體素以對抗雌 激素的高增生作用，但是在WHI硏究中，雌激素加入一 直與乳癌關聯，並可能導致突然出血。可將本發明化合物 作爲激素替代療法的一部分與雌激素組合投服。 -32- 200822931 本發明中揭示的化合物可作爲子宮中的黃體激素拮抗 劑。本發明的化合物可適用於經歷激素替代療法的停經期 婦女所要求的長期使用，其他適應症亦適合。當考慮此種 用法時，所述化合物較佳僅具有降低糖皮質激素受體結合 活性，因此，所述化合物基本上不干擾糖皮質激素受體的 活性。所以，應用所述化合物可降低當使用對糖皮質激素 受體具有高親和性的抗黃體素藥時一般發現的副作用，如 情緒變化、疲勞和體重減輕等。 在另一具體例中，本發明說明可用於鑒定具有選擇性 黃體激素受體結合活性的化合物的方法。這些方法包括受 體結合和體內生物檢定法，如抗-McGinty、抗-Clauberg、 糖皮質激素、雌激素的、雄激素的、抗-糖皮質激素（AG )、抗雌激素和抗雄激素活性以及性交後和抗排卵活性， 其中使用本發明的先導化合物作爲參考物。 在另一具體例中，本發明說明還可分析潛在的 SPRMs對人細胞內轉錄活性的作用。當使用本發明揭示 的SPRMs作爲參考物時，該分析可提供以下有關資訊： (1 ) SPRM’s與受體的相互作用，（2 )經活化受體與其 他轉錄因數的相互作用，（3 )黃體激素應答元件（PRE )上轉錄複合物的活化；以及最終其對基因表達的作用。 在這些實驗中，可將表達hPR-B質粒與相關領域技術熟 練人員已知的任何受體在PRE-依賴性啓動子存在下，共 轉染到HeLa、HepG2或T47D細胞內。所述受體可包括 ，但不限於，螢光酶、β-半乳糖苷酶、綠螢光蛋白、紅螢 -33- 200822931 光蛋白或黃螢光蛋白。轉染後，將細胞用試驗化合物或者 用作陽性對照的本申請中揭示的其中一種SPRMs處理。 處理後，將細胞進行受體表現測試。 在另一具體例中，本發明說明可對預期的SPRMs進 行測試，以測定其在人淋巴細胞系CEM-7中對抗地塞米 松（dexamethasone )誘發的細胞死亡的能力，並與本說 明書揭示的SPRMs的作用相比較。在這些實驗中，可加 入導致細胞死亡濃度的地塞米松。然後將細胞用濃度在 1 (Γ6至1 (Γ8Μ之間的RU486 ( —種本發明的SPRMs )或者 試驗化合物處理。 本發明可使用的黃體激素拮抗劑化合物可經由使用本 領域已知的合成化學技術，如美國專利N 〇 · 6,8 6 1，4 1 5揭 示的方法合成。應清楚的是在所述反應條件下，某些官能 基可干擾其他反應物或試劑，因此可需要暫時的保護。保 遵基的使用在 “Protective Groups in Organic Synthesis” ’弟 2 版，T. W. Greene & P. G. M. Wutz，Wiley-Interscience ( 1991)中描述。 在一具體例中，本發明組成物包含一或多種黃體激素 拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。根據製備的不同條件，所 得到的鹽化合物可以是中性或鹽的形式。鹽的形式包括水 合物和其他溶劑化物，還包括晶體的多晶型。本發明可使 用這些最終產物的游離鹼和鹽。 可以以本身已知的方式，使用鹼性試劑（如鹼）或者 經由離子交換，將酸加成鹽轉化爲游離鹼。所得到的游離 -34- 200822931 鹼還可與有機或無機酸形成鹽。 在製備酸加成鹽中，較佳使用適於形成藥學上可接受 的鹽的這類酸。這類酸的實例爲鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸 、脂肪酸、脂環羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀 酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血 酸、葡糖醛酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、 門冬胺酸、谷胺酸、對羥基苯甲酸、雙羥萘酸、乙磺酸、 經基乙磺酸、苯乙酸、扁桃酸、alogenbensenesulfonic acid、甲苯磺酸、黏酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。本發明可 使用所有晶型的多晶體。 本發明還可使用鹼加成鹽，其可經由按常規方式使所 述游離酸形式與足量的所要求的鹼接觸，生成所述鹽。所 述游離酸形式可經由按常規方式使所述鹽形式與酸接觸， 然後單離該游離酸來再生。藥學上可接受的鹼加成鹽可用 金屬或胺形成，例如鹼金屬和鹼土金屬或者有機胺。作爲 陽離子使用的金屬實例是鈉、鉀、鈣、鎂等。適合的胺的 實例是胺基酸（如賴胺酸）、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、 N -甲基葡萄糖胺等。 對於以上所提及的目的，可經由任何常規途徑，投服 本發明化合物，其中所述黃體激素拮抗劑是活性成分。例 如’可將本發明的黃體激素拮抗劑經口服、非腸道、舌下 、經皮、直腸、經黏膜、局部、經由吸入、經由頰內給藥 或者組合方法給藥。非腸道給藥包括但不限於靜脈內、動 脈內、腹膜內、皮下、肌內、鞘內、關節內、腦池內和心 -35- 200822931 室內結樂。給樂的形式可以是片劑、膠囊、九劑、鼻霧劑 、氣霧劑、小糖九、植入劑（或其他貯庫劑）等。 用於治療所需的組成物的治療有效量隨所用的具體化 合物、給藥方式、所治療的疾病的嚴重程度、所要求的活 性的時間長度等諸多因素而變化，並且最終由主治醫生確 定。在所有情況下，特定化合物的有效劑量是足以抑制子 呂內Μ增生的量。但是，通常情況下，用於人體治療的劑 重一般的範圍爲約每日〇.〇〇lnig/kg-500mg/kg，例如每日 約 lpg/kg-lmg/kg 或者每日 lpg/kg-lOOpg/kg。對於大的 哺乳動物，日總劑量約爲1-100 mg，較佳約2-80 mg。可 調整該劑量方案以提供最佳的治療回應。一般可將所要求 的劑量以單劑量方便地投服，或者以適當的間隔以多劑量 投服，例如每日以2、3、4或更多個亞劑量投服。 例如，可將本發明組成物投服患者以爲患者提供大約 下列量的黃體激素拮抗劑：約lpg/kg-lmg/kg體重，例如 約 lpg/kg、約 25pg/ kg、約 50pg/kg、約 75pg/kg、約 100pg/kg、約 125pg/kg、約 150pg/kg、約 175pg/kg、約 200pg/kg、約 225 pg/kg、約 2 5 0pg/kg、約 275 pg/kg、約 300pg/kg、約 325pg/kg、約 350pg/kg、約 375pg/kg、約 400pg/kg、約 42 5 μ g/kg > 約 4 5 0 μ g/kg ^ 約 475pg/kg、約 500pg/kg 、約 525pg/kg、約 550pg/kg、約 575pg/kg、約 600pg/kg、約 625pg/kg、約 6 5 0 μ g/kg ^ 約 675pg/kg、約 700pg/kg、約 725pg/kg、約 750pg/kg、約 775pg/kg、約 800pg/kg、約 825pg/kg、約 850pg/kg、約 875pg/kg、約 -36- 200822931 900gg/kg、約 925 pg/kg、約 95 0pg/kg、約 975 pg/kg 或約 1 mg/kg 體重。 本發明組成物可包含與載體混合的約25 - 90 %的活 性成分，更通常爲約5 % — 60重量％的活性成分。 當適合所述活性成分的性質和所要求的給藥的具體形 式時，固體載體可包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維 素、蔗糖和高嶺土，而液體載體可包括無菌水、聚乙二醇 、非離子型表面活性劑和食用油類，例如玉米油、花生油 和芝麻油。製劑中還可包括矯味劑、著色劑、防腐劑和抗 氧劑，例如維生素E和抗壞血酸。在正常儲存和使用條件 下，所述製劑可包含防止微生物生長的防腐劑。 經由使用相關領域技術熟練人員熟知的技術，可將本 發明的組成物在片劑壓製機中製成片劑。還可任選將本發 明的活性成分分別壓製成兩層片劑。本發明的片劑可包括 作爲活性成分之一的抗雌激素藥、雌激素或SERMs。還 可將本發明組成物製成油狀溶液。 應對用本發明組成物進行治療的患者常規地監測其血 清雌激素和糖皮質激素含量。 提供下列非限制性實施例以幫助理解本發明的內容。 本文參考的所有專利、專利申請和出版物均在法律允 許下，倂入本文爲參考資料。 實施例1 .可將本發明的製劑製成片劑 爲獲得實施本發明的片劑，可將下列組分在壓片機內 -37- 200822931 一起壓製 5 0.0 mg CDB-4124 14 0.5 mg 乳糖 6 9.5 mg 玉米澱粉 2.5 mg 聚-N-乙烯基吡咯烷酮 2.0 mg ae r〇 s i1 0.5 mg 硬脂酸鎂 爲獲得實施本發明的兩層片劑，可將下列組分在壓片 機內一起壓製： 2 0.0 mg 他莫昔芬 5 0.0 mg CDB-4124 10 5.0 mg 乳糖 4 0.0 mg 玉米澱粉 2.5 mg 聚-N-乙烯基吡咯烷酮25 2.0 mg aero sil 0.5 mg 硬脂酸鎂 爲獲得實施本發明的包含抗黃體素藥的片劑，例如 可將下列組分在壓片機內一起壓製： 10.0 mg 雷洛昔芬 5 0.0 mg CDB-4124 12 5.0 mg 乳糖 5 0.0 mg 玉米澱粉 -38- 200822931 2.5 mg 聚-N-乙烯基吡咯烷酮25 2.〇mg aerosil 〇.5mg 硬脂酸鎂 爲獲得實施本發明的油狀製劑，例如，可將下列組分 混合在一起並裝入安瓿內： 100.0 mg CDB-4124 343.4 mg 蓖麻油 608.6 mg 苯甲酸苄基酯 實施例2 ·本發明化合物可僅具有弱的抗糖皮質激素受體 結合活性 使用受體結合試驗測定某些抗黃體素藥結合兔黃體激 素受體（rbPR )和糖皮質激素受體（rbGR )的能力。簡 單地講，分別用雌二醇-致敏的（primed )未成熟兔的子 宮和胸腺，在 TEGMD緩衝液（10mM Tris，ρΗ7·2， 1.5mM EDTA，0.2mM 鉬酸鈉、10% 甘油、ImM DTT)中 製備含有PR或GR的胞質溶膠（cytosol )。對於PR結 合，將該胞質溶膠與 6nM 1，2-[3Η]黃體激素 （ 50.0Ci/mmol)培養，加入濃度爲2-100ηΜ的競爭劑。對 於GR結合，將該胞質溶膠與6nM 6,7-[3H]-地塞米松（ 40Ci/mmol) —起培養，加入濃度爲20- 1 00nM的試驗化 合物。在4 °C培養過夜後，經由加入葡聚糖包覆的活性炭 並在4 °C下以2 1 0 0 X g離心1 5分鐘，分離結合和未結合 -39- 200822931 的[3Η]類固醇。將含有[3Η]-甾體受體複合物的上清液傾入 含有 4ml Optifluor ( Packard Instrument Co.)的管中， 渦旋、在液體閃爍計數器中平衡3 0分鐘，然後計數2分 鐘。經由將計數的資料登錄到四參數S形（sigmoidal ) 電腦程式 （RiaSmart® Immunoassay Data Reduction Program，Packard Instrument Co.，Meriden，Conn.)中 ，測定各標準曲線和各化合物曲線的EC5〇 (有效濃度） 。使用下列方程計算各化合物的相對結合親和力（RB A ) :標準物的EC5G/試驗化合物的EC5G X 100。PR和GR 試驗中的標準物未被分別標記黃體激素和地塞米松。這些 試驗結果槪括在表1中，爲各化合物對rbPR和rbGR受 體的相對結合親和力的比率（rbPR/rbGR )。這種差別反 映了化合物在具有兩種受體並需要轉錄輔助因數的細胞或 組織中的相對活性。 表1中還給出經由抗-McGinty和抗-Clauberg分析測 量兔之子宮內相同化合物的相對生物活性。使用化合物 CDB-2914 (列於表末端）作爲這些實驗的對照或參考化 合物（兔生物活性=1.00 )，原因是以前已揭示使用CDB-2914 的實驗結果（Hild-Petito 等，1 996 ; Passaro 等， 1 997 ; Reel 等，1 998 ; Larner 等，2000 )。對於抗-McGinty試驗，未成熟雌兔接受連續6日每日皮下注射 5 pg雌二醇的1 〇 %乙醇/芝麻油溶液。第7日，爲動物施 行無菌腹部手術，將兩個子宮喇叭口結紮3 -4 cm片段。 將適當溶劑中的試驗化合物腔內注射到一個子宮喇叭口的 -40- 200822931 結紮部分內，另一個只注射載劑。接下來的三日內每曰皮 下投服各家兔刺激量的黃體激素（267^/日）以誘發子宮 內膜增生。在第10日，將所有動物處死，取出子宮，其 中將移出結紮中段，固定於10 %中性緩衝福馬林中，進 行組織處理。對用蘇木精和曙紅染色的5微米切片經顯微 鏡評估子宮內膜腺增生的程度。計算各兔的子宮內膜增生 的抑制百分率，記錄5隻動物組的平均値。對於抗-Clauberg試驗，使未成熟雌兔接受連續6日每日皮下注射 5 pg雌二醇的1 0 %乙醇/芝麻油溶液。第7日，給動物皮 下注射黃體激素（160 gg/日），並連續5日口服或皮下投 服適當載劑中的試驗化合物。一組兔僅接受黃體激素。最 後給藥後2 4小時，將所有動物處死，取出子宮，清除所 有的脂肪和結締組織，稱重至最接近〇.2mg，然後置於10 %中性緩衝福馬林中，以進行隨後的組織處理。對用蘇木 精和曙紅染色的5微米切片經顯微鏡評估子宮內膜腺增生 的程度。經由與僅用黃體激素刺激的動物比較，得出各劑 量水準試驗化合物抑制子宮內膜增生的百分率。表1中呈 現的資料（兔生物活性）反映相對於CDB-2914，各化合 物經由抗-M c G i n t y和抗-C 1 a u b e r g試驗得到的結果的平均 値。 根據各化合物對兔PR與兔GR的選擇性，將各試驗 抗黃體素藥排序，見表1中所示。還可根據在兔子宮中的 生物活性對這些抗黃體素藥排序。表1中呈現的資料表明 先導化合物對黃體激素受體的親和力爲對糖皮質激素受體 -41 - 200822931 的親和力的至少1 . 5倍。 這些硏究結果還表明與RU486和CDB-2914相比，兩 種先導化合物CDB-4124和CDB-4059在兔中具有強烈的 抗黃體素活性。兩化合物均缺乏雌激素性、雄激素性、抗 雌激素性和抗雄激素性活性。兩種化合物均具有極小的抗 糖皮質激素受體的活性，這是使其區別於在糖皮質激素受 體結合中具有適度活性的RU486和CDB-2914的特徵。在 這些試驗中，CDB_4124比CDB-4059進行的稍好。 / i -42- 200822931 表1 . SPRMS的受體結合和生物活性 SPRM rbPR/rbGR 兔的牛物活件 SPRM rbPR/rbGR 兔的生物活件 4239 14.80 0.60 4416 1.33 0.77 4241 9.10 0.34 4417 1.31 0.70 4361 7.20 3.03 4111 1.30 0.36 4306 5.90 0.95 4125 1.19 1.55 4363 5.75 2.53 4223 1.17 未給出 3875 5.11 1.40 4398 1.16 0.99 4362 4.74 1.25 4058 1.08 0.90 4352 4.21 0.57 4418 1.03 0.25 4176 3.83 0.20 4177 1.03 0.00 4243 2.90 0.00 4030 0.96 0.30 4119 2.60 0.10 4374 0.95 2.25 4324 2.16 1.10 4399 0.93 0.35 4247 2.06 1.70 4152 0.82 1.40 4205 1.99 1.00 4110 0.70 0.10 4059 1.89 2.90 4031 0.69 0.70 4400 1.76 2.29 4101 0.61 0.65 3247 1.74 0.10 4248 0.42 0.00 4167 1.69 1.50 4227 0.38 0.00 4124 1.58 3.60 4393 0.35 0.00 4226 1.51 0.54 4396 0.18 未給出 4206 1.44 0.68 2914 1.07 1.00 實施例3 ·測定氫化可的松（cortisol ) 由於RU 4 8 6在人體和靈長類動物中具有較強的抗糖 皮質激素的性質，數個不同的實驗系統支援RU486增加 氫化可的松的結論。 但是，如圖1所示，用10 mg/kg RU 48 6治療的大鼠 -43- 200822931 在氫化可的松含量上未呈現明顯的差別。相反，用相同劑 量水準CDB-4124或CDB-405 9治療的大鼠比對照組大鼠 具有明顯增高的血清氫化可的松含量。 這些較高的含量範圍爲 3-4 ug/dl( 30-40 ng/ml)。 這些作用呈劑量依賴性關係，增加CDB-4 124劑量導致氫 化可的松增加（圖2 )。 RU 486與CDB-4124或CDB-4059對氫化可的松含量 影響的差別可經由推測慢性給藥2 1日後，大鼠肝能夠比 兩種CDB化合物之一更好地代謝RU486來解釋。 實施例4 .測定皮質酮 皮質酮是大鼠中最爲豐富的糖皮質激素。圖1和2中 所示的SPRMs對氫化可的松的作用可能是對皮質酮強大 作用的續發作用。爲更好地探索這種現象，測定各組中的 皮質酮含量，其表明如用20mg/kg或10mg/kg CDB-4124 處理的組別，氫化可的松含量變化最大。爲了對比，還進 行如下組別的實驗：接受20mg/kg CDB-4124加10 mg/kg 黃體激素的組、接受10mg/kg CDB-4124加10 mg/kg黃體 激素的組、接受l〇mg/kg RU 486的組、單獨接受 l〇mg/kg黃體激素的組、對照組。皮質酮的含量比氫化可 的松含量高10-40倍。但是，對於平均皮質酮含量，各組 間幾乎未發現差別。治療前（ρ = 〇·43，Kruskal-Wallis試 馬双）、治療21日後（ρ = 〇·57，Kruskal-Wallis試驗）或者 治療28曰後及處死時（p = 〇.〇61，Kruskal- Wallis試驗） -44 - 200822931 ，各組間沒有差異。 爲測定外源性黃體激素對血清皮質酮的作用，比較3 對組別的皮質酮水準，各組差別在於它們是否接受外源性 黃體激素（例如比較對照組與黃體激素，或者20mg/kg CDB-4124與 20mg/kg CDB-4124加黃體激素，或者 10mg/kg CDB-4124 與 l〇mg/kg CDB-4124 加黃體激素）。 檢測到存在統計上的顯著差異，在治療21日後，用黃體 激素治療的動物中，皮質酮含量降低（p = 0·029，Mann-Whitney Wilcoxon試驗，雙尾）。在處死時取出的血清中 未證實這種作用。在黃體激素和CDB-4124組別、黃體激 素和RU-486組別或者RU-486組和CDB-4124組別之間， 未發現血清皮質酮差別。 還測定各組中血清氫化可的松和血清皮質酮之間的關 係。對於 20mg/kg CDB-4124 ( r2 = 0.78 ) 、1 Omg/kg CDB- 4124(r2 = 0.82)和 RU 486 (, = 0.85)兩者之間存在較強 的正向線性關係。向第一兩個CDB-4124組中加入黃體激 素，使得其關係大大降低（組10和組1 1分別爲r2 = 0.3 4 、r2 = 0.37 )。黃體激素本身不呈現這種正向關係（r2 = -10 )。對照組在兩種糖皮質激素之間不呈現關聯（ r2 = 0.064 )。因此，接受CDB-4124的組別內氫化可的松 含量的增加與皮質酮的含量相關，原因可能是某些情況下 增加了從皮質酮的轉化。這與以上觀察到的CDB-4124的 作用一致，對負責黃體激素和氫化可的松的含量的代謝酶 的作用一致。 -45- 200822931 雖然未發現CDB-4 124對大鼠的原發性糖皮質激素的 強大作用，儘管如此，基於安全原因，應監測I期臨床試 驗中投服CDB-4124或CDB-4059的患者可能的抗糖皮質 激素影響，包括可能的血清氫化可的松、皮質酮或ACTH 的增加。 實施例5.測定子宮細胞中SPRMs的抗增生作用 可使用任何子宮細胞系。在96-孔微量滴定板中測定 增生作用。向各孔中加入5xl03個細胞。用Perkin Elmer Cetus PRO/PETTE向各孔中加入培養基介質和藥物溶液。 培養基爲補充 5%胎牛血清的1MEM。測試0.07 8 uM-10 uM的 8個藥物濃度，一式兩份。樣本包括他莫昔芬（ tamoxifen)本身以及本說明書揭示的各化合物與他莫昔 芬的組合。 4曰孵育後，將培養基用含藥物的新鮮培養基置換， 總計7日後，將細胞單層用三氯乙酸固定，用硫氰酸胺（ sulforhodamine)染料染色。用 Titertek Multiscan 板讀數 器測定所提取的染料溶液的吸收度（492nm )。建立劑量 反應曲線（對照吸收度對藥物濃度的的百分比）以估算 1C 5〇値，IC 5G値被定義爲抑制50%增生的藥物濃度（微 莫耳）。IC5G値與試驗藥物抑制細胞增生的效能相關，因 此其提供鑒定適於防止子宮細胞高度增生的化合物所需的 資訊。 -46- 200822931 實施例 6. CDB-4124 降低短尾猴（Cynom〇lgUS Monkeys) 的黃體期黃體激素 投服短尾猴（Macaca fascicularis ) (n=14) 口服 36 周的1 .Omg/kg/日CDB-4 124或RU 4 86或者安慰劑（對照 )。另一組（n=14 )每月接受一次Lupron® 1M。在硏究 中間過程的一個月（第1 4-1 7週）和硏究的最後一個月（ 第3 3 - 3 6週），對各動物測定子宮黃體激素含量。結果給 出如下z 黃體期黃體激素降低 黃體期黃體激素未降低 對照 1 13 Lupron® 13 1 RU 486 9 5 CDB-4124 8 6 實施例7. CDB-4124不能降低短尾猴的卵泡期雌激素 在硏究中間過程的一個月（第1 4-1 7週）和硏究的最 後一個月（第3 3 -3 6週），對實施例6的各動物測定子宮 雌激素含量。卵泡期結果根據3 5個基線排卵週期獲得。 -47- 200822931 結果給出如下： 平均 Sd 是否降低？ 卵泡期 68.3 19.6 對照 18週 8 1.5 27.4 否 36週 86.3 23.8 否 Lupron® 18週 49.9 19.3 是 36週 41.7 13.4 是 RU 486 18週 67.4 27.1 否 3 6週 64.8 30.0 「否 CDB-4124 18週 63.8 24.6 否 36週 67.3 22.9 否 實施例8. CDB-4124和Lupron® (但不是RU 48 6 )抑制短 尾猴的子宮內膜上皮的增生 在3 6周，將實施例6的各組中的3隻動物在處死的 24小時內注射胸腺嘧π定核苷類似物溴去氧尿核苷（BrdU )、一種增生細胞的標記物及其子代（progeny )，以評 估組織增生。將完全增厚的子宮切片染色，然後經顯微鏡 檢測增生的證據，以結合BrdU的陽性細胞百分率表示： 子宮上皮 子宮基質 乳房 TXT B r d u - % Β r d u - % B r d u - % 對照 10·0±2·5 2 · 6±〇 · 6 2·4±1 · 1 Lupron® 3.1±0·8 2.2±1·〇 0.3±0· 1 RU 486 12·6±1·8 3·1±1 _〇 0·9±0·3 CDB-4124 2·1±2·2 1.1+0.25 1 ·9±0·7 實施例9· CDB-4 124和RU 48 6 (但不是Lupr〇n®)增加短 尾猴的子宮內膜上皮的細胞凋亡 -48- 200822931 經由末端去氧核苷酸基轉移酶介導的dl；TP-生物素缺 口末端標記（TUNEL )技術，在載玻片上的相同動物組織 中評估細胞凋亡。以下給出凋亡細胞百分率。 子宮上皮 子宮基質 乳房 TXT Α ρ 〇 % Αρο % Αρο% 對照 〇·2±〇·ι 0·7±0·2 0·5±0·3 Lupron® 〇·2±〇·1 0·2±0· 1 1 ·4±0·7 RU 486 〇.5±ο.ι 0.5±0.1 1 ·2±0·6 CDB-4124 0.5±0.2 0.5±0.1 2.6±0·9 實施例10. CDB-4124以劑量依賴性方式抑制人子宮內膜 上皮的增生 被診斷爲子宮內膜異位的3 9位停經前成年婦女爲治 療子宮內膜異位的6個月proellexTM(CDB-4124)硏究的 受治療者。該硏究包括三個劑量水準的C D B - 4 1 2 4以及一 個陽性對照目標。陽性對照是Lucrin®，一種GnRH激動 V · 劑’通常用於治療子宮內膜異位（也稱爲Lupron® )。以 雙盲方式，每曰投服劑量爲12_5mg/日（n = 2 ) 、25mg/日 (n = 3 )和 50mg/曰（n = 3 )的口服膠囊形式的 CDB-4124 。給另一組（n = 4 )每月注射一次作爲陽性對照的Lucrin® 緩釋製劑。 所有劑量的CDB-4124以及Lucrin®的劑量一般在給 藥的6個月的過程中，均能降低與疼痛有關的不良應激， 50mg劑量的CDB-4124比1 2 · 5 m g或2 5 m g劑量能更有效 地降低疼痛持續時間和疼痛強度，並且在硏究過程的降低 -49- 200822931 疼痛的天數上比Lucrin®顯著更好（ρ = 〇·〇〇12)。降低疼 痛也比活性對照Lucrin®出現的更快。以兩種方式分析該 硏究中疼痛對治療的反應。對硏究中的患者保持記錄每曰 疼痛日誌以及記錄疼痛的嚴重程度和頻率。另外，在每次 正式訪問中’患者須填寫子宮內膜異位症狀的調查，其包 括一張在最嚴重的天內以0-10分制（10分最爲嚴重）評 估疼痛的強度的調查表。每日的疼痛日誌表明在開始的3 個月中，Luc ri η®治療的婦女經歷19.4日的疼痛。50m g CDB-4 124治療的婦女在相同期間內顯示疼痛的天數小於 1天。25mg和12.5mg CDB-4124治療的婦女顯示的疼痛 天數比接受最大劑量CDB-4124或Lucrin®治療的婦女所 紀錄的天數更多。這似乎表明對疼痛的降低呈現劑量依賴 性影響。在1 8 0日的治療階段，疼痛日誌表明劑量5 Omg 的CDB-4 124治療的婦女有170日或96%的無痛日（標準 差= 8.86日）。其比Lucrin®達到的無痛日117.8日（74% ;標準差=5 1 .4日），該疼痛持續時間的降低顯著更好（ ρ = 0·0012)。對於無痛日，50mg劑量的CDB-4124在統計 學上也顯著優於25mg劑量和12.5mg劑量。12.5mg和 2 5mg劑量CDB-4 124治療的患者分別具有1 15.9個無痛日 (66% ;標準差= 69.2日）和133.6個無痛日（75% ;標 準差=2 7.4日）。這些結果清楚地支持CDB-4124的劑量 反應作用。25mg和12.5mg劑量的CDB-4124與Lucrin® 沒有顯著性差別。在治療第一個月結束時，與基線相比， 50mg Proellex組的疼痛日在統計學上明顯降低（ρ = 0·031 -50- 200822931 )，但其他三個治療組無差別。經由以下問題評價疼痛的 強度：“分數爲1-10，〇表示無疼痛’ 10爲極其疼痛’ 在情況最差的一天你的疼痛強度如何？ ”基線處疼痛強度 的平均分數，CDB-4124組爲6.3，Lucrin®爲6_1。第一個 月內2 5 m g和5 0 m g P r 〇 e 11 e X組別可見統計學上明顯的疼 痛緩解。在第三個月，與基線相比’所有四個活性治療組 都有統計學上明顯的疼痛緩解，分數如下：1 2 · 5 m g C D B -4124 爲 3.7 ( p = 0.03 ) ，25mg CDB-4124 爲 3.2 ( p = 0.03 )，50mg CDB-4124 爲 1.6 ( ρ = 0·015) ，Lucrin® 爲 1.5 (p = 0.016 )。直至當疼痛強度分數分別爲2·0(ρ = 0·008 )、2.8(ρ = 0·023) 、0.6(ρ = 0.004)和 0.7 ( p = 0.016 ) 時的第6個月，這些劑量相關性降低仍持續。終止治療後 2個月疼痛恢復，所有四個治療組的疼痛強度類似。 硏究中接受Lucrin®的婦女在第3個月一般經歷雌激 素降低到停經水準（<2〇pg/ml )的過程，並且一直保持至 治療的第6個月。與第三個月的基線値比較，這種結果與 骨吸收的生物標記物的統計學顯著增加（p = 〇.023 )有關 ，因此增加了骨損失的風險。在第6個月以及隨訪觀察的 1個月內，這種骨吸收標記物的增加仍存在於Lucrin®治 療的婦女中。CDB-4124的所有劑量所維持的雌激素濃度 都明顯在Lixciriri®組所觀察到的雌激素濃度之上，並保持 在正常的低範圍（平均値>40 pg/ml )。重要的是，在3 和6個月治療中，任何劑量目標的C D B - 4 1 2 4中，骨吸收 的生物標記物都無明顯變化。已表明具有停經後水準的雌 -51 - 200822931 激素的婦女面臨更大的骨遺失和其他醫學症狀的風險。因 此，L u c r i η ®不能表明治療可持續超過6個月。 CDB-4 124的副作用通常是溫和的，沒有系統性地涉 及個別器官系統。雖然這只是一個小的硏究並且從安全資 料中未做出明確的結論，但尙未有發現一例安全性徵兆。 密切監測硏究中婦女子宮內膜結構的變化。這些檢查 中的資料表明在3個月期間內CDB-4 124對子宮內膜厚度 的反向劑量依賴性作用。對基線和訪問一個超聲測量子宮 內膜厚度的患者進行比較。3個月治療後，接受50mg劑 量的CDB-4124(n = 3)的婦女未呈現子宮內膜增厚，與基 線相比，實際上呈現子宮內膜厚度降低的趨勢。一名接受 25mg劑量的CDB-4124(n = 4)的婦女和2名接受12.5mg 劑量的CDB-4124 ( n = 4 )的婦女呈現出子宮內膜增厚。接 受Lucrin®的5名婦女沒有子宮內膜增厚，原因是低的雌 激素狀態。結果給出如下： 子宮內膜（nm) 第一次劑量 3個月 Lupron 7.9 7.5 2.75 CDB-4124(12.5mg) 7.5 8.0 20.33 CDB-4 1 24(25mg) 8.4 11.7 19.6 CDB-4 1 24(50mg) 8.0 10.8 7.7 在12.5mg和25mg CDB-4124組中子宮內膜過度增厚 的患者中發現的非月經斑點和出血的兩種情況下，進行擴 張術和刮除術（D&C )步驟以終止出血。類似的情況在 -52- 200822931 5 Omg劑量的治療期過程中並未發現。終止治療後，在 5 Gmg CDB 4 1 24組中的兩位患者中出現大於正常的出血， 在一例中進行D&C，而另一例成功地進行保守治療。 【圖式簡單說明】 ® 1是描述選擇性黃體激素受體調節劑對大鼠中血清 氫化可的松（cortis〇l )的作用的圖。 圖2是描述CD B-4 124對大鼠中血清氫化可的松的劑 量-依賴性作用的圖。 -53-

Claims (1)

1. 200822931 十、申請專利範圍 1. 一種用於在有需要的女性中抑制子宮內膜增生的 藥學組成物，其包含有效量的黃體激素拮抗劑。 2 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該有 需要的女性爲患有子宮內膜異位的女性。 3 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該組 成物與作爲激素替代治療方案部分的雌激素或選擇性雌激 素受體調節劑同時、分別或依序投服。 4 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該黃 體激素拮抗劑對黃體激素受體的結合親和力爲該黃體激素 拮抗劑對糖皮質激素受體的結合親和力的至少1 . 5倍。 5 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該女 性中的黃體激素含量在投服該組成物後實質上不升高。 6 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該女 性中的雌激素含量在投服該組成物後實質上不降低。 7 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該黃 體激素拮抗劑是式（I)化合物：

   或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中： X代表院基、嫌基、炔基、氫、鹵基、單烷基胺基或 二烷基胺基； -54- 200822931 Ri代表0、NOH或NO-甲基； R2代表氫或乙醯基；和 R3代表甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、醯氧基、S-烷 氧基、乙醯基噻吩甲醯基、甘胺酸酯、乙烯基醚、乙醯氧 基甲基、碳酸甲酯、鹵素、甲基、羥基或乙氧基。 8 .如申請專利範圍第7項的藥學組成物，其中該化 合物是CDB-4124。 9 ·如申請專利範圍第8項的藥學組成物，其中該化 合物以〇.5mg/kg至500mg/kg的劑量投服。 10.如申請專利範圍第9項的藥學組成物，其中該化 合物以每日50mg的劑量投服。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項的藥學組成物，其中投 服該化合物至少約1至約6個月的時期。 12·如申請專利範圍第1 1項的藥學組成物，其中投 服該化合物約4個月的時期。 1 3 · —種用於在有需要的女性中治療與子宮內膜異位 有關的疼痛的藥學組成物，該藥學組成物包含有效量的黃 體激素拮抗劑。 1 4.如申請專利範圍第1 3項的藥學組成物，其中該 黃體激素掊抗劑是式（I)化合物： -55- 200822931 P

   或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中： X代表烷基、烯基、炔基、氫、鹵基、單烷基胺基或 二烷基胺基； Ri代表〇、NOH或NO -甲基； R2代表氫或乙醯基；以及 R3代表甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、醯氧基、S-烷 氧基、乙醯基噻吩甲醯基、甘胺酸酯、乙烯基醚、乙醯氧 基甲基、碳酸甲酯、鹵素、甲基、羥基或乙氧基。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項的藥學組成物，其中該 化合物是CDB-4124。 1 6 .如申請專利範圍第1 3項的藥學組成物，其中該 女性的子宮內膜損害的尺寸降低。 1 7 .如申請專利範圍第1 3項的藥學組成物，其中該 女性的黃體激素含量在投服該組成物後實質上不升高。 1 8 .如申請專利範圍第1 3項的藥學組成物，其中該 女性的雌激素含量在投服該組成物後實質上不降低。 1 9 .如申請專利範圍第1 3項的藥學組成物，其中該 黃體激素拮抗劑對黃體激素受體的結合親和力爲該黃體激 素掊抗劑對糖皮質激素受體的結合親和力的至少1 . 5倍。 -56 - 200822931 2 0 .如申請專利範圍第1 3項的藥學組成物’其中該 化合物的投服劑量爲〇.5mg/kg至5 00mg/kg。 21. 如申請專利範圍第2 0項的藥學組成物’其中該 化合物的投服劑量爲50mg/天。 22. 如申請專利範圍第2 1項的藥學組成物，其中投 服該化合物至少約1至約6個月的時期。 23. 如申請專利範圍第22項的藥學組成物，其中投 服該化合物約4個月的時期。 2 4. —種用於在經歷激素療法的女性中治療雌激素依 賴性病症的藥學組成物，其包含有效量的黃體激素拮抗劑 〇 25.如申請專利範圍第24項的藥學組成物，其中該 病症爲子宮內膜增生或子宮內膜癌。 26 ·如申請專利範圍第24項的藥學組成物，其中該 黃體激素拮抗劑是式（I )化合物：

   (I) 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中： X代表烷基、烯基、炔基、氫、鹵基、單烷基胺基或 二烷基胺基； -57- 200822931 Ri代表0、NOH或NO -甲基； R2代表氫或乙醯基；以及 R3代表甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、醯氧基、S-烷 氧基、乙醯基噻吩甲酿基、甘胺酸酯、乙烯基醚、乙醯氧 基甲基、碳酸甲酯、鹵素、甲基、羥基或乙氧基。 27.如申請專利範圍第26項的藥學組成物，其中該 化合物是CDB-4124。 28·如申請專利範圍第26項的藥學組成物，其中該 激素療法是包括投服雌激素的激素替代療法。 29·如申請專利範圍第26項的藥學組成物，其中該 激素療法包括投服選擇性雌激素受體調節劑（SERM )。 3 〇 ·如申請專利範圍第2 9項的藥學組成物，其中投 服SERM以治療選自下列的疾病：乳癌、骨質疏鬆症、結 腸癌、神經退化性疾病（如帕金森氏症和阿茲海默氏症） 、心血管疾病、陰道萎縮和肥胖症。 3 1 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其中該 化合物對黃體激素受體的結合親和力爲該選擇性黃體激素 受體調節劑對糖皮質激素受體的結合親和力的至少1 · 5倍 〇 3 2 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其中該 女性的黃體激素含量在投服該組成物後實質上不升高。 3 3 ·如申請專利範圍第26項的藥學組成物，其中該 化合物的投服劑量爲0.5mg/kg至5 00mg/kg。 3 4 ·如申請專利範圍第3 3項的藥學組成物，其中該 -58- 200822931 化合物的投服劑量爲50mg/天。 3 5.如申請專利範圍第3 4項的藥學組成物，其中投 服該化合物至少1個月的時期。 3 6.如申請專利範圍第3 4項的藥學組成物，其中投 服該化合物至少6個月的時期。 3 7.如申請專利範圍第3 4項的藥學組成物，其中投 服該化合物至少1年的時期。 3 8.如申請專利範圍第1、1 3或24項中任一項的藥 學組成物，其中該組成物被間歇投服至該女性，且其中該 女性在至少一個停藥期間經歷月經。 3 9 .如申請專利範圍第3 8項的藥學組成物，其中該 投服期爲約4個月。 -59-