TW200817321A - Anthracene derivatives and their use for treating benign and malignant tumour disorders - Google Patents

Description

200817321 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於用於治療良性和惡性腫瘤病症之新穎的蒽 衍生物類。該等化合物作爲微管蛋白聚合之抑制劑及/或 作爲以微管爲底質之運動蛋白（特別是趨動蛋白和動力蛋 白）的抑制劑且係適於治療或預防生理及/或病理生理徵 狀及各種不同之腫瘤病症，其中該生理及/或病理生理徵 狀之治療可藉由抑制微管蛋白聚合及/或抑制以微管爲底 質之運動蛋白。 【先前技術】 對未來數年，預期全球因罹患腫瘤病之人數和與腫瘤 有關之死亡人數將會戲劇性地增加。於200 1年中，全球 約有1千萬人罹患癌症且超過6百萬人死於癌症。腫瘤之 發展係植物界、動物界及人之高等生物的重要疾病。一般 認定之致癌作用的多步驟模式假定個別細胞中多種突變所 累積之結果係使該細胞之增生和分化行爲改變，進而經由 良性中間階段最終達到具有轉移性之惡性狀態。在癌或腫 瘤一詞之背後所隱藏的是超過200種不同之個別疾病所顯 現之臨床圖像。腫瘤病可以良性或惡性之態樣發展。最爲 重要之腫瘤係肺、乳房、胃、頸、前列腺、頭部和頸部、 大腸和小腸、肝及血液系統之腫瘤。對療程、預後及治療 反應存有極大之差異。確認之案例中超過90%係有關固體 腫瘤，且現今特別在進階階段或在轉移中之固體腫瘤係難 -5- 200817321 以治癒或不能治癒。對癌控制之3種柱石仍然是手術切 除、放射線治療及化學治療。縱然有顯著的進展，仍然未 能開發出可顯著延長存活期間或甚至完全治癒廣泛之固體 腫瘤的藥物。對臨床腫瘤治療之耐受性的發展所產生的問 題亦逐漸增加。因此，發明能控制癌之新穎藥物係深具意 義的。 控制腫瘤病之一種可能方法係抑制細胞分裂（有絲分 裂）。迄今，已發現許多抗有絲分裂之作用藥物於臨床腫 瘤上係爲有效。該等作用藥物之實例係用於治療白血病和 Hodgkin氏淋巴瘤之生物鹼長春新鹼和長春花鹼及用於治 療轉移之乳癌、肺癌瘤及卵巢癌瘤之紫杉醇和多西紫杉醇 (docetaxel) 〇 然而，該等藥物顯現某些嚴重之副作用，諸如例如神 經毒性（QuasthoffS. et al·，J. Neurol. 2002，249: 9-17) 且於某些案例中該等藥物亦導致多重抗藥性（Gottesman M. M. et al·，Nat. Rev. Cancer 2002，2: 48-58; Dumontet C et al. ? J. Clin. Oncol. 1 999，1 7: 1061-1070 ； Sangrajrang S et al.，Chemotherapy 2000, 46: 3 27-3 34 )。 相對上近來之硏究領域係涉及以微管爲底質之運動蛋 白的硏究。該以微管爲底質之運動蛋白包括特別是涉及有 絲分裂和細胞器運送之趨動蛋白（Yildiz A. et al.，Trends Cell Biol· 2005，15·· 112-120)。該趨動蛋白超家族之特 性係詳細描述於Miki Η· et al.之文獻（Pr〇c. Natl. Acad· Sci· USA 200 1, 98: 7004-70 1 1 )中。專注於趨動蛋白、彼 200817321 之多種功能及第一種趨動蛋白抑制劑之進一步相關硏究係 描述於文獻 Hirokawa N. et al·，Exp· Cell Res· 2004，301: 5 0-59 ； Zhu C. et al.? Mol. Biol. Cell 2005? 16: 3187-3199； Sarli V. et al.5 ChemMedChem 2006? 1: 293 -298 中〇

Farid及共同硏究人員揭示藉由競爭性光加成作用將 乙炔加入至對醌之C = C和C = 0鍵中。然而，並未揭示或 建議商業上之應用，特別是作爲藥物（Farid S. et al.， Tetrahedron Letters 1 968，9(39): 4147-4150)。 DE 1 02 0 1 22 8描述作爲微管蛋白聚合之新穎抑制劑 的10-亞苄基-9 ( 10H)蒽酮類。 DE 1 02 5 3 720描述作爲微管蛋白聚合之新穎抑制劑 的10-苯基亞胺基-9(10H)蒽酮類。 DE 1 02 53 746描述作爲微管蛋白聚合之新穎抑制劑 的10-亞苄基-1，8-二氯-9 ( 10H)蒽酮類。 WO 2004/007470描述新穎之蒽衍生物類及其於作爲 藥物上之用途。所描述之化合物可藉由抑制微管蛋白聚合 而發生作用。 EP 1 645 556描述芳基哌嗪苯醯胺衍生物類，其係爲 微管蛋白聚合之抑制劑且適於作爲藥劑。 WO 02/060872描述化合物之合成方法，該等化合物 於篩選中之特徵可作爲微管蛋白聚合之有效抑制劑。

Bryce-Smith及共同硏究人員描述藉由光加成作用將 二苯基乙炔、環辛-1，3 -二烯及環辛烯加入至蒽醌中。然 200817321 而’並未揭示或建議商業上之應用，特別是作爲藥物 (Bryce-Smith D. et al.5 Tetrahedron Letters 1 968，9(24): 2863-2866) °

Polman及共同硏究人員描述乙炔之光化學反應。藉 由光加成作用將芳香族酮加入至芳基乙炔中。然而，並未 揭示或建議商業上之應用，特別是作爲藥物（Polman H. et al.，Recueil des T r avaux Chimiques de s P ay s - B as 1 9 7 3, 92(7): 845-8 54 ) ° 【發明內容】 於是，本發明之目標係提供適於治療腫瘤病t新1 1頁_ 物。 於一方面，本發明之目標係令人驚訝地藉由提供式 (I )之新穎蒽衍生物而達成’

R8 X

其中 取代基X係獨立地選自·· “0、s、N R11、N—〇R12及 雙連接氫和羥基”； 取代基 γ係獨立地選自：‘‘〇、S、NR13及N- 200817321 〇 R 1 4，，； 取代基 R1、R2、R3、R4 別係獨立地選自：“氫、未經取卜—及R8彼此各 m ^ ’、 代或經取代之烷基、未經 取代或經取代之環烷基、未經 其 土 取代或經取代之環烷基-烷 -、未經取代或經取代之雜環基、 環其户其 土 ^ 未經取代或經取代之雜 土 k基、未經取代或經取代 代之苦# ^ _ — 方基、未經取代或經取 ，广 未經取代或經取代之雜芳基、未經取代 或經取代之雜芳基-院基、胺基 未匕取代 基、鹵、_F、 —早烷基月女基、二烷基胺 基、=氟^ r 1經—或多個氟原子取代之烷 基、:CO: ::?、直鏈或支鏈氰基-院基、《'殘

H丨兀氧羰基、羧基_烷基、P 基、I ^ 基丨兀興叛基-烷基、羥 “基、城i氧基、㈣ 氧幾基胺基及院氧_胺基-院基，，；方基基'院 、：代基R9係獨立地選自：“未經取代或經取代之院 基、未經取代或經取代之環& 兀 院基产其# 冗未經取代或經取代之環 兀土未經取代或經取代之 取代之雜環某户宜 未經取代或經 代或經取代之芳 取代之方基、未經取 兀基、未經取代或經取代之雜芳某 未經取代或經取代之雜芳某p I 雑方基、 《雑方基-k基、—〇Ri5及一NR1 取代基R10係猸丄她、BB * 之燒基、未㈣代; “氫、未經取物 芳基-烷其未f‘㈣代之方基、未經取代或經取代之 ^基未經取代或經取代之雜芳基 取代之雜芳基-烷基”； 木匕取代或經 R17彼 取代基 R11、Rl2、Rl3、R14、R15、Rl6 及 200817321 此各引係獨立地選自：“氫、未經取代写 未i取代或經取代之環烷基、未經取# 基-烷基、未經取代或經取代之雜環基、 代之雜環基-烷基、未經取代或經取代二 或-取代之芳基-烷基、未經取代或經耳 經取代或經取代之雜芳基-烷基”； 唯其排除式（I )所含括之下述化合! (〇 Chemical Abstract Service 2623 78-52-9之化合物 經取代之烷_、 或經取代之環_ 未經取代或經取 芳基、未經取代 代之雜芳基及未 ]·· (CAS)登記號碼

(ii ) Chemical Abstract Service 1 2 1 747-08-8之化合物 (CAS)登記號碼

(iii ) Chemical Abstract Service 63370-49-0之化合物 (CAS)登記號碼 -10- 200817321 〇/

(iv ) Chemical Abstract Service (CAS)登記號碼 19661-62-2之化合物

(v ) Chemical Abstract Service (CAS)登記號碼 17665-75-7之化合物

(vi ) Chemical Abstract Service (CAS)登記號碼 83498-19-5之化合物 -11 - 200817321

(vii ) Chemical Abstract Service (CAS)登記號碼 42866-43-3之化合物

(viii) Beilstein登記號碼3095926之化合物

;及 (iX ) Chemical Abstract Service (CAS)登記號碼 42866-49-9之化合物 -12- 200817321

與取代基χ有關之該取代“雙連接氫和羥; 當能被理解爲該“H”和“OH”二考皆連接一個 子。 於一較佳體系中，依據式（Σ )和上述之 最初係提供新穎之蒽衍生物， 其中 取代基X係獨立地選自：“〇、s、ΝΗ及 羥基”； 取代基Υ係各別爲“0或S” ；

取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 J 爲“氫、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、硝基 基或三氟甲基”； 取代基R9係獨立地選自：“未經取代或經 基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或，經 基、-OR15 及-NR16R17，，；且 取代基R10係各別爲“氫或烷基”。 於另一較佳體系中，依據式（I )和上述 $ 8最初係提供新穎之蒽衍生物， 其中 ”於本文中 相同之碳原 取代基定義 雙連接氫和 t R8係各別 、氣基、甲 取代之雜環 取代之雜芳 兩個取代基 -13- 200817321 取代基R9係獨立地選自·· “3,4-二甲氧基-苯基、3,4_ —^•經基-苯基、4 -甲氧基-本硫-2-基、硫代嗎琳-4 -基、4-甲 氧基-苯基、4- (4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基、2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基、4-甲基苯基、4-羥基苯基、苯硫-2_基、 3 -經基苯基、3 -甲氧基-苯基、2，6 - _^甲氧基-苯基、3,4,5_ 三甲氧基-苯基、羥基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯 基、4_氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基及4-氟-3-羥基-苯基”。 另一較佳體系提供選自下述之新穎的蒽衍生物： 10-[2- ( 3,4 - 一h基-本基）-2-側氧基-亞乙基]-10H· 蒽-9-酮（化合物1 ):

10_[2- ( 4 -甲氧基·苯硫-2-基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽-9-酮（化合物2 ):

10- ( 2-側氧基_2_硫代嗎啉_4·基亞乙基）-10H-蒽- 9-酮（化合物3 ):

-14- 200817321 2- ( 10 -羥基-10H -亞蒽-9-基）-1- ( 4 -甲氧基-苯基）- 乙酮（化合物4):

10-{2-[4-(4 -甲氧基-苯基）-喊曉-1-基]-2 -側氧基-亞 乙基卜10H-蒽-9-酮（化合物5 ):

10-[2- ( 3，4-二甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-9 (10//)-蒽酮（化合物6 ):

10-[2-(4-甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽-9 -酮（化合物7 ): -15- 200817321 ο

10-[2- ( 2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙 基]-10H-蒽-9-酮（化合物8):

10- ( 2-側氧基-2-對甲苯基-亞乙基）-10H-蒽-9-酮 (化合物9 ): 〇

10_[2- ( 4-羥基·苯基）-2-側氧基·亞乙基]-10H-蒽-9- 酮（化合物10 ): -16- 200817321 ο

10- ( 2-側氧基-2-苯硫-2-基·亞乙基）-10Η-蒽-9-酮 (化合物11 ): 〇

10-[2- ( 3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽- 9-酮（化合物12 ): Ο

10-[2- ( 3-甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽-9 -酮（化合物1 3 ): -17- 200817321 〇

(10-側氧基-10H-亞蒽-9-基）-乙酸 2,6-二甲氧基-苯 酯（化合物14 ):

(10-側氧基-10H-亞蒽-9-基）-乙酸甲酯（化合物 15 )： 〇

10-[2-側氧基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-亞乙基]-10H-恩-9-嗣（化合物16) · -18- 200817321

(ίο-側氧基-1 〇H-亞蒽-9-基）-乙酸（化合物17)

10-(2·側氧基·2·苯基-亞乙基）-10H -蒽-9-酮（化合 物 1 8 ): 〇

10-[2- ( 4-氯-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物1 9 ): -19- 200817321

10-[2- ( 4-溴-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物20): Ο

1 0-[2- ( 3-氯-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//·蒽-9-酮 (化合物2 1 ): Ο

10-[2- ( 3-溴-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物22): -20- 200817321

10-[2- ( 4-氟-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物2 3 ): 〇

10-[2- ( 3-氟-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物2 4 ): Ο

1 0-[2- ( 4-氟-3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//· 蒽-9-酮（化合物25): -21 - 200817321 Ο

1- ( 3,4-二羥基-苯基）-2- ( 10-硫代-10Η-亞蒽·9- 基）-乙酮（化合物26):

1- ( 3,4-二羥基-苯基）-2- ( 10-亞胺基-10H·亞蒽- 9- 基）-乙酮（化合物27):

1-(3-羥基-苯基）-2-(10-硫代-1011-亞蒽-9-基）-乙 酮（化合物2 8 ):

1-(3-羥基-苯基）-2-(10-亞胺基-1011-亞蒽-9-基）- -22- 200817321 乙酮（化合物29 )

1- ( 4-氟-3-羥基-苯基）-2- ( 10-硫代-10H-亞蒽- 9- 基）-乙酮（化合物30):

1- ( 4-氟-3-羥基-苯基）-2- ( 10-亞胺基-10H-亞蒽- 9- 基）-乙酮（化合物31):

1，4 - 一^氛-10-[2- ( 3-經基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽-9-酮（化合物32): CI 0

Η -23- 200817321 1，2-二氯-10-[2- ( 3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]- 10H-蒽-9-酮（化合物33 ): CI 0

Η . 3,4 - _*氯-1〇-[2-(3-經基-苯基）-2 -側氧基-亞乙基]_ 10Η-蒽-9-酮（化合物34 ): 〇

Η 1，2 - 一《甲基-1〇-[2· ( 3-經基-苯基）-2-側氧基-亞乙 基]-10Η-蒽-9-酮（化合物35):

Η 3 -氯-10-[2- ( 3-經基-苯基）-2 -側氧基-亞乙基]-10Η- 蒽-9-酮（化合物36 ) -24- 200817321 〇

3-溴-10-[2-(3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-1011-蒽-9-酮（化合物37): 〇

Η 10-[2- ( 3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-3 -甲基· 10Η-蒽-9-酮（化合物38):

Η 1，4-二氯-10-[2- ( 3,4-二羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙 基]-10H-蒽-9-酮（化合物39 ): -25- 200817321

Cl Ο

3,4-二甲基-10-[2- ( 3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙 基]-1011_蒽-9-酮（化合物40): 〇

Η . 9 2-[2 -氯-10 -硫代-10Η -亞恩-9-基]-1- ( 3-經基-本基）- 乙酮（化合物41 ):

Η 3-氯-10-[2-(3,4-二羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10Η-蒽-9_酮（化合物42): -26- 200817321 Ο

:及 2-[2-氯-10-亞胺基-10Η_亞蒽-9-基]-1- ( 3-羥基-苯 基）-乙酮（化合物43 ): w

Η 〇 若錯誤之結果係造成上述之化合物的化學名稱與化學 結構並不對應，則對化合物之明確描述，爲避免誤解，各 個化合物之化學結構被認爲具有決定性。 下文中，上述一般式（I)之新穎之蒽衍生物、彼之 兩個較佳一般體系、明確顯示之蒽衍生物化合物1至43、 一般式（II)之蒽衍生物及彼之兩個較佳一般體系係一倂 稱爲“本發明之化合物”。 除非於發明說明或申請專利範圍中另有說明，用於說 明本發明之化合物所使用的表述和用語原則上具有下述之 意義： -27- 200817321 於本文中，“烷基”包括非環之飽和或未飽和烴基，其 可爲支鏈或直鏈且亦可未經取代或經單或多取代，並具有 1至20個碳原子（即Ci-20-院基、C2-20-嫌基及C2-20-炔 基）且較佳地具有1至8個碳原子（即Cu-烷基、c2-8_ 烯基及c2-8-炔基）。此處，烯基具有至少1個C-C雙鍵 且炔基具有至少1個C-C三鍵，該炔基亦可額外具有至少 1個C-C雙鍵。較佳之烷基係甲基、乙基、正丙基、2-丙 基、正丁基、另丁基、特丁基、正戊基、異戊基、新戊 基、正己基、2 -己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸 基、正十一烷基、正十二烷基、乙烯基、乙炔基、丙烯基 (-CH2CH = CH2 ; -CH = CH-CH3 ; -C( = CH2)-CH3 )、丙炔基 (-CH2-C = CH ； -C^C-CHs ) 、丁 烯基、丁炔基、戊烯基、 戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛 二烯基及辛炔基。 於本文中，“環烷基”係指含有1至3個環且具有3至 20個（較佳地3至1 2個）碳原子之環狀非芳香族烴’該 烴可爲飽和或未飽和，特別較佳的是（C3-C8 )-環烷基。 該環烷基亦可爲雙環或多環系統之一部，其中例如該環烷 基係藉由任何可能且所欲之環員與本文所定義之芳基、雜 芳基或雜環基縮合。可經由環烷基之任何可能環員以連接 式（I )和（II )之化合物。較佳之環烷基係環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己嫌 基、環戊烯基及環辛二烯基。 “雜環基，，表示3至14員（較佳地3、4、5、6、7或8 -28- 200817321 員）環狀有機基，其含有至少丨個（可選擇地2、3、4或 5個）雜原子（特別是氮、氧及/或硫），其中該雜原子係 相同或不同，且該環基係飽和或未飽和（但非爲芳香族） 且可爲未經取代或經單或多取代。該雜環基亦可爲雙環或 多環系統之一部，其中例如該雜環基係藉由任何可能且所 欲之環員與本文所定義之芳基、雜芳基或環烷基縮合。可 經由雜環基之任何可能環員以連接式（〇和（II)之化合 物。較佳之雜原子係氮、氧及硫。較佳之雜環基係四氫呋 喃基、吡咯啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫吡喃基、哌 啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫雜吡咯啶基、氧 雜哌嗪基、氧雜哌啶基及噁二唑基。 於本文中，“芳基”係指具有3至14個碳原子（較佳 地5至14個碳原子，特佳地6至14個碳原子）之芳香族 烴，尤其是苯基、萘基及蒽基。該芳基亦可爲雙環或多環 系統之一部，其中例如該芳基係藉由任何可能且所欲之環 員與本文所定義之雜環基、雜芳基或環烷基（例如四氫呋 喃、四氫噻吩、吡咯啶、咪唑烷、噻唑烷、四氫吡喃、二 氫吡喃、哌啶、呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、噁唑及異噁 唑）縮合。可經由芳基之任何可能環員以連接式（I )和 (II )之化合物。每個芳基可爲未經取代或經單或多取 代，其中該芳基之取代基可爲相同或不同且可位於該芳基 之任何可能位置上。較佳之芳基係苯基、聯苯基、萘基及 蒽基，且係茚滿基、茚基或丨，2,3，4 -四氫萘基。 “雜芳基，，表示5、6或7員環狀芳香族基，其含有至 -29- 200817321 少1個（可選擇地2、3、4或5個）雜原子（特別是氮、 氧及/或硫），其中該雜原子係相同或不同，且該雜環可 爲未經取代或經單或多取代。對該雜環上之取代，該雜芳 基之取代基可爲相同或不同且可位於該雜芳基之任何可能 位置上。氮原子之數目較佳地係〇、1、2或3且氧和硫原 子之數目較佳地係0或1。該雜芳基亦可爲雙環或多環系 統之一部，其中例如該雜芳基係藉由任何可能且所欲之環 員與本文所定義之雜環基、芳基或環烷基縮合。可經由雜 芳基之任何可能環員以連接式（I )和（II )之化合物。該 雜環亦可爲雙環或多環系統之一部。較佳之雜原子係氮、 氧及硫。較佳之雜芳基係吡咯基、呋喃基、噻嗯基、噻唑 基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、 咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡 嗪基、三嗪基、酞嗪基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉 基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、 吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基及D丫 0定基。 對本發明之目的，“烷基-環烷基”、“環烷基烷基”、 ‘‘烷基-雜環基”、“雜環基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷 基，，、“院基-雜芳基”及“雜芳基烷基”表示該烷基、環烷 基、雜環基、芳基及雜芳基係具有上述定義之意義且該環 院基、雜瓌基、芳基及雜芳基係經由烷基（較佳地C^Cs-院基，特佳地Ci-C4-烷基）與式（I )和（II )化合物連 接。 關於“烷基，，、“烯基”及“炔基”，“經取代，，一詞於本文 -30- 200817321 中係被理解爲表不氯係經F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-垸基、NH-環垸基、NH-芳基、NH -雜芳基、NH -芳基-垸 基、NH-雜芳基-烷基、NH-雜環基、NH-烷基- OH、N (烷 基）2、N (芳基-烷基）2、N (雜芳基-烷基）2、N (雜環 基）2、N (烷基- OH) 2、NO、N〇2、SH、S-烷基、S -環烷 基、S-芳基、S-雜芳基、S-芳基-烷基、S-雜芳基-烷基、 S-雜環基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、S-烷基、S-S-環烷 基、S-S-芳基、S-S-雜芳基、S-S-芳基·烷基、S-S-雜芳基-烷基、S-S-雜環基、SS -烷基- OH、S-S-烷基-SH、S-S -烷 基-(：(0)^：»_雜環基、〇H、0·烷基、0-環烷基、〇-環烷 基-烷基、〇-芳基、0-雜芳基、0-芳基-烷基、0-雜芳基-烷基、〇-雜環基、0-雜環基-烷基、0-烷基-OH、0-烷基-〇-垸基、〇-S〇2-N(垸基）2、0-S〇2-〇H、0-S〇2-〇 -院基、〇-so2-o-環烷基、o-so2-o-雜環基烷基、o-so2-o-環烷基-烷基、〇-so2-o-烷基雜環基烷基、o_so2-o-芳基、o-so2-〇-雜芳基、〇-so2-o-芳基烷基、0-S02-0-雜芳基-烷基、 o-so2-烷基、o-so2-環烷基、o-so2-雜環基烷基、o-so2-環烷基-烷基、〇-so2-烷基雜環基烷基、o_so2-芳基、0-so2-雜芳基、o-so2-芳基-烷基、o-so2-雜芳基-烷基、〇-c(o)-烷基、o-c(o)-環烷基、o_c(o)_雜環基烷基、〇-c(o)-環烷基-烷基、o-c(o)-烷基雜環基烷基、o_c(o)-芳 基、o-c(o)-雜芳基、o-c(o)-芳基-烷基、O-C(O)-雜芳基-烷基、o-c(o)o-烷基、o-c(o)o-環烷基、o-c(o)o·雜環 基烷基、0-C(0)0-環烷基-烷基、o-c(o)o-烷基雜環基烷 -31 - 200817321 基、o-c(o)o-芳基、o-c(o)o-雜芳基、o-c(o)o-芳基·烷 基、0-C(0)0·雜芳基-烷基、0-C(0)NH-烷基、0-C(0)NH-環烷基、〇-C(0)NH-雜環基烷基、0_C(0)NH-環烷基-烷 基、0-C(0)NH-烷基雜環基烷基、0-C(0)NH-芳基、0-C(0)NH-雜芳基、0-C(0)NH-芳基-烷基、〇-C(0)NH_ 雜芳 基·烷基、〇-C(0)N(烷基）2、0-C(0)N(環烷基）2、0-C(0)N(雜環基烷基）2、0-C(0)N(環烷基-烷基）2、0-C(0)N(烷基雜環基烷基）2、0-C(0)N(芳基）2、0-C(0)N(雜 芳基）2、〇_C(0)N(芳基-烷基）2、0-C(0)N(雜芳基-烷 基）2、0-P(0)(0H)2、0·ρ(0)(0-金屬）2、0-P(0)(0-烷 基）2、0-P(0)(0-環烷基）2、0-P(〇)(0-芳基）2、0-P(0)(0-雜芳基）2、〇-P(〇)(〇-芳基-烷基）2、〇-P(〇)(〇-雜芳基-烷 基）2,o-p(o)(n-烷基）2(n-烷基）2,o-p(o)(n-環烷基）2(N-環 烷基h、〇-P(〇)(N-雜環基烷基）2(N-雜環基-烷基）2、0-P(〇)(N-芳基）2(N-芳基）2、0-Ρ(0)(Ν-雜芳基）2(N-雜芳 基）2、0-Ρ(0)(Ν-芳基-烷基）2(N-芳基-烷基）2、0-Ρ(0)(Ν-雜芳基-烷基）2(N-雜芳基-烷基）2、CHO、C(0)_烷基、 C(S)-烷基、C(O) -芳基、C(S) -芳基、C(O)-芳基-烷基、 c(s)-芳基·烷基、c(o)-雜環基、c(o)-雜芳基、c(0)-雜芳 基-烷基、C(s)-雜環基、co2H、co2-烷基、co2-環基、 co2-雜環基、co2-芳基、co2-雜芳基、co2-芳基-烷基、 C(0)-NH2、C(0)NH-烷基、C(0)NH-芳基、C(0)NH-雜環 基、C(0)NH-烷基-雜環基、C(0)N(烷基）2、C(0)N(芳基-烷基）2、C(0)N(雜芳基-烷基）2、C(0)N(雜環基h、SO-烷 -32- 200817321 基、so2-烷基、so2-芳基、S02-芳基-烷基、s〇2·雜芳其、 S〇2 -雜方基·垸基、SO2NH2、S〇3H、CF3、CH〇、CHS、产 基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、 雜芳基-烷基、雜環基及/或雜環基-烷基取代，其φφ 代之基係被理解爲表示在不同或相同之原子上，經^纟ρ 二或三）取代之基（例如在相同碳原子上經三取之g， 諸如CF3和-CHzCF3，或在不同之原子上經取代之基，諸 如-CH(0H)-CH = CH-CHC12 )。該多取代可經相同或不同 之取代基。 關於“芳基”、“芳基-烷基”、“烷基-芳基”、“雜芳 基”、“雜芳基-烷基”、“烷基-雜芳基”、“雜環基”、“雜環 基-烷基”、“烷基-雜環基”、“環烷基”、“烷基-環烷基”及 “環烷基-烷基，，，“經取代”一詞於本文中係被理解爲表示該 環系統之一或多個氫原子係經F、C1、Br、1、CN、NH2、 NH-烷基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-芳基-院基、NH-雜 芳基-烷基、NH-雜環基、NH-烷基-OH、N(烷基）2、NC(O) 烷基、N(芳基-烷基）2、N(雜芳基-烷基）2、N(雜環基）2、 N(烷基- 〇H)2、NO、N〇2、SH、S-烷基、S-芳基、S -雜芳 基、S-芳基-烷基、S-雜芳基_烷基、S-雜環基、S-烷基-〇H、S-烷基- SH、OH、0-烷基、〇-環烷基、〇 -環烷基·烷 基、〇-芳基、〇 -雜芳基、〇-芳基-烷基、〇_雜芳基-烷基、 〇 -雜環基、〇 -雜環基-烷基、0_烷基_〇H、0_烷基_0 -烷 基、0-S02-N(烷基）2、〇-S〇2-〇H、0-S02-〇_烷基、〇_s〇2· 0-環烷基、〇-S02-0-雜環基烷基、O-SO2-O-環烷基-烷 -33- 200817321 基、o-so2-o-烷基雜環基烷基、o-so2-o-芳基、o-so2-o-雜芳基、o-so2-o-芳基-烷基、o-so2-o-雜芳基-烷基、0-so2-烷基、o-so2-環烷基、0-S02-雜環基烷基、o-so2-環 垸基-院基、〇-S〇2 -院基雑環基院基、〇-S〇2-方基、〇_ so2-雜芳基、0_S02-芳基-烷基、0-S02-雜芳基-烷基、0-c(0)-烷基、O-C(O)-環烷基、O-C(O)-雜環基烷基、0-c(o)-環烷基-烷基、o-c(o)-烷基雜環基烷基、o-c(o)-芳 基、o-c(o)-雜芳基、o-c(o)-芳基·烷基、o-c(o)-雜芳基-烷基、〇-c(o)o-烷基、o-c(o)o-環烷基、〇-c(o)o-雜環 基烷基、o-c(o)o-環烷基-烷基、o-c(o)o_烷基雜環基烷 基、o-c(o)o-芳基、o-c(o)o-雜芳基、0-C(0)0_芳基-烷 基、0-C(0)0-雜芳基-烷基、〇-C(〇)NH-烷基、0-C(0)NH-環烷基、0-C(0)NH-雜環基烷基、0-C(0)NH-環烷基-烷 基、0-C(0)NH-烷基雜環基烷基、0-C(0)NH_芳基、0-C(0)NH -雜芳基、0-C(0)NH·芳基-院基、〇-C(〇)NH·雜芳 基-院基、〇-C(0)N(院基）2、〇-C(〇)N(環院基）2、0· C(0)N(雜環基烷基h、〇-C(0)N(環烷基-烷基）2、〇_ C(0)N(院基雜環基院基）2、〇-C(0)N(芳基）2、〇_c(〇)N(雜 芳基）2、0-C(0)N(芳基·烷基h、〇_c(〇)N(雜芳基-烷 基）2、0-P(0)(0H)2、0-P(0)(0-金屬）2、〇_p(〇)(〇_ 烷 基）2、0-P(0)(0-環院基）2、0-P(0)(0 -芳基）2、〇·ρ(〇)(〇-雜芳基）2、〇-Ρ(〇)(〇-芳基-院基）2、〇-ρ(〇)(〇 -雜芳基-院 基）2、0-Ρ(0)(Ν-烷基）2(Ν-烷基）2、〇_ρ(〇)(Ν-環烷基）2(Ν_ 環烷基）2、0-Ρ(0)(Ν-雜環基烷基）2(1雜環烷基）2、〇_ -34- 200817321 P(〇)(N-芳基）2(N-芳基）2、0-Ρ(0)(Ν-雜芳基）2(N-雜芳 基 h、〇-P(0)(N-芳基-烷基）2(N-芳基-烷基）2、0-Ρ(0)(Ν-雜芳基-烷基）2(N-雜芳基-烷基）2、CHO、C(O)-烷基、 C(S)-烷基、c(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-芳基-烷基、 C(S)-芳基-烷基、C(0)_雜環基、C(S)-雜環基、co2h、 C〇2-烷基、C02-芳基-烷基、C(0)-NH2、C(0)NH-烷基、 C(0)NH-芳基、c(0)NH-雜環基、C(0)N(烷基）2、 C(0)N(芳基-烷基）2、C(〇)N(雜芳基-烷基）2、C(0)N(雜環 基）2、SO-院基、S〇2-院基、S〇2-方基、S〇2-芳基-垸基、 s〇2-雜芳基、S〇2-雜芳基-烷基、so2nh2、so3h、cf3、 CHO、CHS、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳基-院基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環基及/或雜環基-烷基單 或多取代（例如經二、三或四取代），其中經多取代之基 係被理解爲表示在不同或相同之原子上經多（例如二或 三）取代之基（例如在相同碳原子上經三取代之基，諸如 CF3和-CiUF3，或在不同之原子上經取代之基，諸如 'CH(0H).CH = CH.CHC12 )。該多取代可經相同或不同之 取代基。 於本文中，“單烷基胺基，，和“二烷基胺基”係被理解爲 表示〜和二個上述定義之烷基係分別與氮原子連接。經由 該氮原子與式（I )化合物連接。實例係乙基胺基、二甲 s胺基及異丙基乙基胺基。 於本文中，“氰基-烷基，，係被理解爲表示上述定義之 烷基係與氰基連接。經由該氰基與式（I)和（11)化合物 -35- 200817321 連接。實例係甲基氰基和正丙基氰基。 於本文中，“羰基”係被理解爲表示上述定義之烷基、 環院基、環院基-院基、垸基-環院基、芳基、雜芳基、芳 基-院基、院基-芳基、雜芳基-院基、院基-雜芳基、雜環 基、烷基-雜環基及/或雜環基-烷基係與-c(o)-基連接。經 由該-c(o)-基與式（I)和（II)化合物連接。實例係 -C(0)-CH3、-C(0)-CH2CH3、-c(0)-異丙基及—c(0)-tBu (tBu =特丁基）。 於本文中，“羧基”係被理解爲表示上述定義之烷基、 環烷基、環烷基-烷基、烷基-環烷基、芳基、雜芳基、芳 基-烷基、烷基-芳基、雜芳基-烷基、烷基-雜芳基、雜環 基、烷基-雜環基及/或雜環基-烷基係與-C(0)0-基連接。 經由該-C(0)0-基與式（I )和（II )化合物連接。實例 係-c(o)o-ch3 和-c(o)o —苯基。 於本文中，“羧基-烷基”係被理解爲表示上述定義之 羧基係與上述定義之烷基連接。經由該烷基與式（I)和 (II)化合物連接。 於本文中，“烷氧基”係被理解爲表示上述定義之烷基 係與氧原子連接。經由該氧原子與式（I )和（II)化合物 連接。實例係甲氧基、乙氧基及正丙氧基。 於“烷氧羰基”、“芳基·烷氧基”、“雜芳基-烷氧基”、 “院氧羰基胺基”及“烷氧羰基胺基-烷基”中，“烷氧基”係如 上述所定義者。對於“芳基-烷氧基”和“雜芳基-烷氧基”， 經由該氧原子與式（I)和（II )化合物連接。實例係苄氧 -36- 200817321 基和吲哚氧基。 對於“烷氧羰基”，經由-c(0)-基與式（I)和（II)化 合物連接。 對於“烷氧羰基-烷基”，經由上述定義之烷基與式 (I)和（II)化合物連接。 對於“烷氧羰基胺基”，經由胺基與式（I )和（II )化 合物連接。對於“烷氧羰基胺基-烷基”，經由上述定義之 烷基與式（I)和（II)化合物連接。 於本文中，“金屬”包括金屬離子，諸如鈉、鉀、鋰、 鎂、鈣、鋅及錳離子。 於本文中，“鹵”包括鹵原子氟、氯、溴及碘。 若本發明之化合物具有至少一個不對稱中心，則該化 合物可呈彼之消旋混合物、純對映異構物及/或非對映異 構物或該對映異構物及/或非對映異構物的混合物之型 式，且該對映異構物和非對映異構物可爲該化合物本身及 其藥學上可接受之鹽。該混合物可呈該等立體異構物之任 何所欲之混合比例。 因此，例如藉由習知之方法可將具有一或多個手性 (chirality )中心且爲消旋混合物之本發明之化合物分離 成爲其個別之旋光異構物（即對映異構物或非對映異構 物）。該分離之施行可藉由使用旋光相之管柱分離或自光 學活性溶劑中再結晶析出或使用光學活性酸或鹼或經光學 活性反應劑（諸如例如光學活性醇）衍生化並隨後除去該 反應劑之基。 -37- 200817321 本發明之化合物可呈雙鍵異構物（如“純”E或Z異構 物）之型式或爲該等雙鍵異構物之混合物之型式。 若爲可能，本發明之化合物可呈互變異構體之型式。 本發明之化合物若含有足夠之鹼性基團（諸如例如伯 胺、仲胺或叔胺）可藉由使用無機酸和有機酸而轉化爲其 生理上可接受之鹽。較佳地，係與氫氯酸、氫溴酸、硫 酸、磷酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、 三氟乙酸、磺基乙酸、草酸、丙二酸、順式丁烯二酸、琥 珀酸、酒石酸、消旋酸、蘋果酸、雙羥萘酸、扁桃酸、反 式丁烯二酸、乳酸、檸檬酸、谷胺酸或天冬胺酸以形成本 發明之化合物的藥學上可接受之鹽。所生成之鹽特別係氫 氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、甲烷磺 、 酸鹽、甲苯磺.鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸 鹽、三氟甲烷磺酸鹽、磺基乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、 順式丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥 萘酸鹽、扁桃酸鹽、反式丁烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸 鹽、谷胺酸鹽及天冬胺酸鹽。對此，本發明之化合物所形 成之鹽的化學計量可爲整數或1之非整數倍數。 本發明之化合物若含有足夠之酸性基團（諸如例如羧 基或磷酸基）可藉由使用無機鹼和有機鹼而轉化爲其生理 上可接受之鹽。適當之無機鹼係例如氫氧化鈉、氫氧化鉀 及氫氧化鈣，且適當之有機鹼係乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺、環己胺、二苄基乙二胺及離胺酸。對此，本發明之 化合物所形成之鹽的化學計量可爲整數或1之非整數倍 -38 - 200817321 數。 本發明之式（I)和（II)之化合物若含有能形成配位 化合物之基團可藉由使用過渡金屬而轉化爲配位化合物/ 錯合物。較佳的是與鉑鹽以形成本發明之式（I )和（H) 之化合物的藥學上可接受之配位化合物/錯合物。 對此’本發明之化合物所形成之配位化合物/錯合物 的化學計量可爲整數或作爲配體的本發明之化合物對過渡 金屬之非整數比例。 較佳的是形成本發明之化合物的溶劑化物（特別是水 合物），且形成該溶劑化物可藉由例如自溶劑或水溶液中 結晶析出。對此，1個、2個、3個或任何數目之溶劑分子 或水分子可與本發明之化合物結合以形成溶劑化物或水合 物。 已知化學物形成呈各種不同原子態之固體，其係稱爲 多晶型或變體（modifications )。多晶型物之不同變體的 物理性質可極爲不同。本發明之化合物可呈各種不同之多 晶型，其中某些變體可呈亞穩住（metastable )。 本發明之化合物亦可呈任何前藥（諸如例如酯、碳酸 酯/鹽、氨基甲酸酯/鹽、脲、醯胺或磷酸鹽/酯）之型式， 其中僅藉由代謝釋出真正具有生物活性之型式。 已知化學物於體內係轉化爲代謝物，其若爲適當地亦 可致使產生所欲之生物功效（於某些情況下且甚至以較爲 宣告之型式）。 本發明之化合物的該前藥和代謝物係視爲本發明之一 -39- 200817321 部。 令人驚訝地，現今已能證實使用本發明之化合物於各 種不同的細胞腫瘤模式中之抗增生活性。 再者，可顯示本發明之化合物係微管蛋白聚合之有效 抑制劑及/或以微管爲底質之運動蛋白（例如趨動蛋白和 動力蛋白，特別是有絲分裂之趨動蛋白）之抑制劑。趨動 蛋白之特性已經界定並已經詳細地分類（參閱文獻Miki Η et al·, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 200 1, 98: 7004-70 1 1 ) 且包括例如趨動蛋白超家族（KIF )蛋白、N-l趨動蛋 白、KIF5A、KIF5B、KIF5C、N-2 趨動蛋白、Eg5 (KIF11、KSP ) 、BimC ( KIF8 ) 、N-3 趨動蛋白、 KIF1A、KIF1B、KIF1C、KIF 13 A、KIF 1 3 B、KIF 14、 KIF 1 6A、KIF 1 6B、N-4 趨動蛋白、KIF 3 A、KIF 3 B、 KIF3C、KIF17、N-5 趨動蛋白、KIF4、KIF4A、KIF4B、 KIF21A、KIF21B、N-6 趨動蛋白、KIF 2 3 ( Μ K L P 1、 CHOI ) 、KIF20A ( Rab6-KIF ) 、KIF20B ( KlpMPPl )、 MKLP2、N-7 趨動蛋白、KIFIO(CENP-E) 、N-8 趨動蛋 白、KIF18A 、 KIF18B 、 KIF22 ( Kid ) 、 KIF19A 、 KIF19B、N-9 趨動蛋白、KIF12、N-10 趨動蛋白、KIF15 (Hklp2 ) 、N-l 1 趨動蛋白、KIF24、KIF25(KNSL3)、 KIF26A、KIF26B、M-趨動蛋白、KIF2 A ( KIF2 )、 KIF2B、KIF2C (MCAK) 、C-1 趨動蛋白、KIFC1、C-2 趨 動蛋白、KIFC2、KIFC3、KIF6、KIF7 及 KIF9。 因該令人驚訝的雙重作用機轉，本發明之化合物係特 -40- 200817321 別適於作爲用於治療人體和動物之良性和惡性腫瘤病的藥 物。微管蛋白骨架和運動蛋白係於有絲分裂（即細胞周期 之特定階段）上扮演重要角色。藉由有益地抑制該一或二 者標的，可防止有絲分裂紡鎚體之正確形成並因而防止遺 傳物質分配至子代細胞。遭受未受控制之分裂的腫瘤細胞 之細胞周期被中止。其結果係導致該腫瘤細胞經程式化細 胞死亡過程（即細胞凋亡）而死亡。 藉此，有效地治療腫瘤係可能的且使用本發明之化合 物可克服拮抗習知之腫瘤治療劑的（多重）抗藥性。 進一步，因本發明之化合物的專一性及/或雙重作用 機轉，本發明之化合物係有益地不具有嚴重之副作用（諸 如例如神經毒性）。 另一方面，藉由提供製備本發明之化合物之方法係令 人驚訝地達成本發明之目標。 於本文中，可投服本發明之化合物至所有已知之哺乳 動物（特別是人）體內以進行治療及/或預防。 於另一較佳體系中，提供本發明之化合物以進行上述 之應用，其中該哺乳動物選自：“人、有益動物、家畜、 寵物、牛、乳牛、羊、豬、山羊、馬、小馬、驢、騾 (hinny和mule )、野兔、家兔、貓、狗、天竺鼠、倉 鼠、大鼠及小鼠”且較佳地係人。 另一方面，藉由提供式（II )之蒽衍生物係令人驚言牙 地達成本發明之目標， -41 - 200817321

R19 R20 其中 取代基、V係獨立地選自nm〇R29 雙連接氫和羥基”； 取代基z係獨立地選自：“〇 及 0 R 3 1，，； 、NR30 及 n_ 取代基 R18、 、R20 、 R2! 、 R22 、 R23 R25彼此各別係獨立地選自：“ 及 氫、未t取代或經取代 烷基、未經取代或經取代夕 取代之 一 取代之k基、未經取代或經取 ί哀烷基-烷基、未經取代或 經取代之雜環基姻…：之雑環基、未經取代或 取代或經取代之芳基_院基、未經取代或經取代二 基、未經取代或經取代之雜芳基_院基、胺基、單 基、二院基胺基、鹵、_F、一ci、一^」、經 ^ 土女 原子取代之烷基、=氟甲某 ，、工 B夕個氟 一氟甲基、氰基、直鏈或支鏈氰其 ，、羰基、羧基、—C〇〇H、烷氧羰基、__烷基、：二 羰基j烷基、羥基”完氧基、芳基-烷氧基、苄氧基、= 基-k _基、烷氧羰基胺基及烷氧羰基胺基_烷基，，； 取代基R26係獨立地選自·· “未經取代或經取代之烷 基、未經取代或經取代之環院基、未經取代或經取代之環 -42- 200817321 烷基-烷基、未經取件 代次經取代之雜環基、未經取 取代之雜環基-烷基、未減前& 代或經 ^ 未1工取代或經取代之芳基、未_前 代或經取代之芳基-烷葚、土— 禾1工取 未經取代或經取代之雜芳其、 未經取代或經取代之雜笮 ^ 《雑方基-烷基、—OR32及一NR33R34，，· 取代基R27保熝丄’ 之烷基去"/、 選自：‘‘氫、未經取代或經取代 基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之 ^之^、未經取代或經取代之雜芳基及未經取代或經 取代之雜方基-院基，，； 取代基^28、！^29、们〇131132、1133及们4彼 此各別係獨立地選自·“ 氫、未經取代或經取代之烷基、 二取代或經取代之環垸基、未經取代或經取代之環院 代取代之雜環基、未經取代或經取 或經取代之二 取代或經取代之芳基、未經取代 ^烷基、未經取代或經取代之雜芳基及未 糸二取代或經取代之雜芳基-烷基”； 該式（II )化合物可用於製備藥物。 物。本發明亦含括包含至少-種式（11)之蒽衍生物的藥 # ί® &取代基V有關之取代“雙連接氫和羥基，，於本文中係 军爲表示“Η”和“ΟΗ”二者係連接—個相同之碳原子。 於—較佳體系中，提供上^ (11)之意衍生物，其 甲 羥基 取代基V係獨立地選自：“〇、S、ΝΗ 及雙連接氫和 -43- 200817321 取代基Z係各別爲“〇或s” ； 取代基 R18、R19、R20、R21、R22、on K23 、 R24 及 R25係各別爲“氫、氟、氯、溴、碘、芦 匕基、胺基、硝 基、氰基、甲基及三氟甲基”； 取代基R26係獨立地選自：“未經取 一 1t或經取代之雜 環基、未經取代或經取代之芳基、未經取件 似代或經取代之雜 芳基、-OR32 及-NR33R34” ； 取代基R27係各別爲“氫或烷基”； 該式（II )化合物可用於製備藥物。 本發明亦含括包含至少一種式（11)之蒽衍生物及此 一較佳體系的藥物。 於一較佳體系中’提供上述式（U )之蒽衍生物，其 中 取代基R27係獨jx地選自：“3,4 -二甲氧基·苯其、 3，4 -二羥基-苯基、4 -甲氧基-苯硫-2 -基、硫代嗎啉-4 _基、 斗-甲氧基-苯基〜“丨‘甲氧基-苯基彡-哌嗪-^基〜^羥 基-3,4 -二甲氧基-苯基、4 -甲基苯基、4、經基苯基、苯硫_ 2 -基、3 -羥基苯基、3 -甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、 3，4,5-三甲氧基-苯基、羥基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、 4 -溴苯基、4 -氟苯基、3 -氯苯基、3 -溴苯基、3_氟苯基及 4-氟-3-羥基苯基”； 該式（II )化合物可用於製備藥物。 本發明亦含括包含至少一種式（II )之惠衍生物及此 一較佳體系的藥物。 -44 - 200817321 一較佳體系提供用於製備藥物之蒽衍生物化合物1至 43 〇 本發明亦含括包含至少一種蒽衍生物化合物1至43 的藥物。 於本文中，本發明之化合物可用於治療及/或預防生 理及/或病理生理徵狀，該生理和病理生理徵狀可藉由抑 制微管蛋白聚合及/或抑制以微管爲底質之運動蛋白而加 以治療。 於一較佳體系中，該以微管爲底質之運動蛋白係選 自：“趨動蛋白、動力蛋白、趨動蛋白超家族（KIF )蛋 白、N-1 趨動蛋白、KIF5A、KIF5B、KIF5C、N-2 趨動蛋 白、Eg5 ( KIF11、KSP ) 、BimC ( KIF8 ) 、N-3 趨動蛋 白、KIF1A、KIF1B、KIF1C、KIF13A、KIF13B、KIF14、 KIF16A、KIF16B、N-4 趨動蛋白、KIF3A、KIF3B、 KIF3C、KIF17、N-5 趨動蛋白、KIF4、KIF4A、KIF4B、 KIF21A、KIF21B、N-6 趨動蛋白、KIF 2 3 ( Μ K L P1、 CHOI ) 、KIF20A(Rab6-KIF) > KIF20B ( KlpMPPl )、 MKLP2、N-7 趨動蛋白、KIF10 (CENP-E) 、N-8 趨動蛋 白、KIF18 A、KIF18B、KIF22 ( Kid ) 、KIF19A、 KIF19B、N-9 趨動蛋白、KIF12、N-10 趨動蛋白、KIF15 (Hklp2 ) 、N-ll 趨動蛋白、KIF24、KIF25 (KNSL3)、 KIF26A、KIF26B、Μ -趨動蛋白、KIF 2 A ( KIF 2 )、 KIF2B、KIF2C (MCAK) 、C-l 趨動蛋白、KIFC1、C-2 趨 動蛋白、KIFC2、 KIFC3、 KIF6、 KIF7 及 KIF9”，且較佳 -45- 200817321 地係選自：“Eg5 ( KIFl 1、KSP ) 、KIF4、KIF4A、 KIF4B 、 KIF10 ( CENP-E )及 KIF23 ( MKLP1 、 CHOI ) ”。 於另一較佳體系中，本發明之化合物可用於治療或預 防惡性腫瘤、良性腫瘤、固體腫瘤、肉瘤、癌瘤、過度增 生疾病、類癌樣瘤、Ewing氏肉瘤、Kaposi氏肉瘤、腦腫 瘤、源自腦及/或神經系統及/或腦脊髓膜之腫瘤（ WO 9 9/0 1 7 64 )、神經膠瘤、神經母細胞瘤、胃癌、腎臟 癌、腎細胞癌瘤、前列腺癌、前列腺癌瘤、結締組織腫 瘤、軟組織肉瘤、胰臟腫瘤、肝腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫 瘤、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜母細胞瘤、胸腺 瘤、睪九癌、肺癌、枝氣管癌瘤、乳癌、乳房癌瘤、腸 癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌瘤、直腸癌瘤、婦科腫瘤、卵 巢腫瘤、子宮癌、子宮頸癌、頸癌瘤、子宮體癌、子宮內 膜上皮癌瘤、子宮內膜癌瘤、膀胱癌、膜性囊癌、皮膚 癌、基底細胞瘤、脊柱膠瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、 白血病、慢性白血病、急性白血病及/或淋巴瘤。該等指 徵（indication )亦係生理及/或病理生理徵狀，該生理和 病理生理徵狀可藉由抑制微管蛋白聚合及/或抑制以微管 爲底質之運動蛋白而加以治療。 依據本發明之另一方面，藉由提供依據上述各方面、 較佳體系及應用之本發明之化合物係令人驚課地達成本發 明之用於製備藥物之目標，該藥物額外地包含至少一種其 他藥理活性物質。 -46- 200817321 依據本發明之另一方面，藉由提供依據上述各方面、 較佳體系及應用之本發明之化合物係令人驚訝地達成本發 明之用於製備藥物之目標，且係在至少一種其他藥理活性 物質治療之前及/或期間及/或之後投服該藥物。 依據本發明之另一方面，藉由提供依據上述各方面、 較佳體系及應用之本發明之化合物係令人驚訝地達成本發 明之用於製備藥物之目標，且係在放射線治療及/或手術 之前及/或期間及/或之後投服該藥物。 對此，於本文中，本發明之化合物可以個別成分或與 任何習知之藥理活性物質於組合治療中結合而進行投服。 於一較佳體系中，本發明之化合物係用於上述之應用 且該其他藥理活性物質係選自：“DNA拓撲異構酶I及/或 II抑制劑、DNA螯合劑、烷化劑、微管去安定劑、激素及 /或生長因子受體激動劑及/或拮抗劑、訊號轉導抑制劑、 拮抗生長因子及其受體之抗體、激酶抑制劑及抗代謝 物，，。 於一較佳體系中，本發明之化合物係用於上述之應用 且該其他藥理活性物質係選自：“放線菌素D、胺基乙哌 啶酮、天冬醯胺酶、癌思停（avastin )、硫唑嘌呤、 BCNU (亞硝基脲氮芥）、博萊黴素、二甲磺酸丁酯、碳 鈾、CCNU (氯乙環己亞硝脲）、苯丁酸氮芥、順鉑、L-天冬醯胺酶（col asp ase )、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌 素 D、柔紅黴素、己烯雌酚、阿黴素（doxorubicin /adriamycin) 、DTIC (氮烯咪胺（dacarbacin))、表紅 -47- 200817321 黴素、爾必得舒（erbitux )、紅羥壬基腺嘌呤、乙炔基雄 二醇、鬼臼亞乙苷、阿糖氟苷磷酸鹽、氟甲睾酮、氟他 胺、吉西他濱 （gemcitabine)、基立克 （Gleevec /Glivec)、賀平癌（herceptin)、六甲基三聚氰胺、經基 脲、己酸經孕酮、伊達比星（idarubicin)、異環磷醯 胺、干擾素、艾瑞莎 （iressa)、伊立替康 (irinotecan ) 、L-天冬醯胺酶、甲醯四氫葉酸、氮芥、乙 酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、苯丙胺酸氮芥、美司鈉 (mesna )、氨甲蝶呤、絲裂黴素 C 、米托坦 (mitotane )、二羥基蒽酮、N-亞磷羧基乙醯基-L-天冬胺 酸（PALA )、奧沙利鉑（oxaliplatin )、戊制菌素、普卡 黴素、潑尼松龍 （prednisolone)、 潑尼丰么 (prednisone )、 鹽酸甲基节肼、雷洛昔分 (raloxifen )、納巴黴素、賽氮芥、索拉非尼 (sorafenib )、鏈脲菌素、三苯氧胺、得舒緩 (tarceva)、勉癌易（taxotere)、鬼臼噻吩苷、丙酸举 酮、硫鳥嘌呤、硫替哌、拓撲酶抑制劑、三甲基三聚氯 胺、尿苷、長春花鹼、長春新驗、長舂驗醯胺、長春細負 (vinorelbine) 、2，，2，-二氟去氧胞苷、5-氟去氧尿苷單 磷酸、5-氮胞苷克拉君賓（cladribine) 、5-氟去氧尿甘' 5 -氟尿嘧啶（5 - F U )及6 -氫硫基嘌呤”。 本發明之藥物可以液體、半固體及固體之醫藥型式投 服。在各別之情況下，適當之型式係氣溶膠、粉末、鏖粉 和粉灰、藥片（包括塗覆藥片）、乳化液、泡沬、溶液、 -48 - 200817321 懸浮液、凝膠、軟膏、糊劑、九、錠劑、膠囊或栓劑。 本發明之藥物可以適當之劑型（如溶液、懸浮液、乳 化液、泡沬、軟膏、糊劑或石膏）經上表皮投遞至皮膚 上；可以藥片、錠劑、塗覆藥片、舐劑或漱洗劑經口服和 舌黏膜進行經頰、經舌或舌下投藥；可以藥片、塗覆藥 片、膠囊、溶液、懸浮液或乳化液經胃和腸黏膜進行經腸 投藥；可以栓劑、直腸膠囊或軟膏經直腸黏膜進行經直腸 投藥；可以滴液、軟膏或噴霧經鼻黏膜進行經鼻投藥；可 以氣溶膠或吸入劑經枝氣管和肺泡上皮藉由肺途徑或藉由 吸入進行投藥；可以眼用滴液、眼用軟膏、眼用藥片、板 層或眼洗液經結膜進行經結膜投藥；可以陰道栓劑、軟膏 及沖洗液經生殖器官之黏膜進行陰道內投藥；可以子宮陰 道栓劑經子宮內途徑進行投藥；可以沖洗液、軟膏或探條 經泌尿道進行尿道內投藥；可以注射劑進行動脈內投藥； 可以注射劑或輸注液進行靜脈內投藥；可以注射劑或移植 物進行皮內投藥；可以注射劑或移植物進行皮下投藥；可 以注射劑或移植物進行肌內投藥；可以注射劑或輸注液進 行腹膜內投藥至腹腔內。 可以例如固體劑型（如藥片、膠囊、明膠膠囊、塗覆 藥片、顆粒或粉末）及可飲用之溶液劑型進行口服投藥。 爲口服投藥，上述定義之本發明之新穎化合物可與習知及 慣用之生理上可接受之輔劑和載體（諸如例如阿拉伯樹 膠、滑石、澱粉、糖（諸如例如甘露糖醇）、甲基纖維 素、乳糖、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、環糊精、水性 -49- 200817321 或非水性載體、稀釋劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐 劑及芳香劑（例如精油））結合。本發明之化合物亦可分 散爲微粒（例如奈米顆粒）組成物。 可以例如藉由無菌水性或油性溶液、懸浮液或乳化液 之靜脈內、皮下或肌內注射劑、藉由使用移植物或藉由使 用軟膏、乳霜或栓劑進行非口服投藥。若爲適當地，亦可 投服緩釋劑型。移植物可包含惰性物質，例如可生物降解 之聚合物或合成矽酮（諸如例如矽酮橡膠）。可藉由例如 陰道環進行陰道內投藥。可藉由例如隔板或其他適當之子 宮內裝置進行子宮內投藥。另外，可進行經皮投藥，特別 是藉由使用適當之調製劑及/或適當之裝置（諸如例如石 膏）。 如上所述，本發明之新穎化合物亦可與其他之藥學活 性化合物結合使用。爲組合治療，可同時或分別投服各別 之活性成分，特別係經相同之途徑（例如口服）或不同之 途徑（例如口服和注射）。該二者化合物可存在於單一劑 量中且可以相同或不同之劑量進行投服。若爲適當地，亦 可使用特定之劑量配方。亦可結合使用多種本發明之新穎 化合物。 取決於指徵類型、病症之嚴重程度、投藥模式及欲被 治療個體之年齢、性別、體重及敏感性，該劑量可於廣範 圍內改變。熟習此技藝之人士當能決定結合之醫藥組成物 中之“藥理上有效量”。可以單一劑量或多個個別劑量進行 投藥。 -50- 200817321 適當 之單 位劑量係例如： ，對每 公. 斤之病 患 體 重 0·丨 001至 100 m i g之活性化合物 (即至少- -種本發明 之 化 合 物 )及適 當地其他藥學活性物質 〇 於是 ，本發明之另一方面包括醫藥組成物， 其 包 含 藥 理 活性量 之至 少一種本發明之 化合物 ( 較佳地 係 化 合 物 1， ‘ 2、3 、4、 5、6、7、8、9 、10、 11 、12、 13 、 14 15 、16、 17、 18 、 19 、 20 、 21 、22、 23 、24、 25 、 26 27 、28、 29、 30 、 31、 32 、 33 、34 、 35 、3 6、 37 38 39、40、41、42及/或43)及若適當地藥學上可接受之載 體及/或輔助劑。 較佳及特佳之醫藥組成物包含至少一種上述之本發明 之較佳化合物。於本發明之醫藥組成物中，除了包含至少 一種上述定義之本發明之化合物之外，亦可包含至少一種 上述之其他藥學活性物質。 於本發明之醫藥組成物中，至少一種上述定義之本發 明之新穎化合物係呈藥理活性量（較佳地係單位劑量，例 如上述之單位劑量）且較佳地係呈可進行口服投藥之投藥 劑型。 關於包含本發明之化合物的醫藥組成物及本發明之化 合物作爲藥物之用途，可參閱上述有關本發明之新穎化合 物之應用（有關可能用途及投藥部分）。 依據本發明之另一方面，藉由提供包含藥理活性量之 至少一種上述本發明之較佳化合物及藥理活性量之至少一 種上述定義之其他藥學活性物質的套組係令人驚訝地達成 -51 - 200817321 本 化 合 被 反 發明之目標。 學合成 依據例如下述之反應圖1，可得到式（I)和（II)化 物。於與式（I)不同之式（II)中之基團R18至R3 4 認爲係相似於式（I)中之基團R1至R17。 應圖1

R10 COOH 2 X:0,S, N-R11 或 N-OR12 又

lc R9-Li R9: Aik, Cyc

R8 X R1

起始物1和2係爲可購得者或可藉由本身爲習知之方 -52- 200817321 法加以製備。化合物3係用於製備本發明之式（I )和 (Π)化合物之中間產物。 熟習此技藝之人士基於其專業知識當能熟習若爲適當 欲使用之溶劑和輔助劑及反應參數（諸如反應溫度和時 間）。 本發明之化合物（特別係化合物1至43 )之命名係藉 由使用 AutoNom 2000 軟體（ISIS ™/Draw 2.5 ; MDL)。 所有引述之專利和參考文獻之內容係倂入本文作爲參 考。 本發明將由下述之實施例加以更爲詳細說明，但是本 發明並不限於該實施例。 【實施方式】 I)製備本發明之化合物 實施例1 : l〇-[2- ( 3,4-二羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽- 9-酮（化合物1 )

步驟1 :製備10·側氧基-9 ( 10/〇 -亞蒽乙酸 令9 ( 10//)蒽酮（1〇.〇 g，5丨.5毫莫耳）和二羥乙酸 單水合物（9.2 g，10.0毫莫耳）懸浮於乙醇（150 ml ) -53- 200817321 中。於氮氣下，加熱該反應物至沸騰狀態。於加熱期間， 加入哌啶（6滴），於是該9 ( 1 0//)蒽酮進入溶液中。 經4小時後，反應中止。經冷卻至室溫後，將該反應 混合物倒入至水（400 ml )和6N HC1 ( 10 ml )中並經二 氯甲烷（5 X 5 0 ml )萃取。利用水重覆沖洗結合之有機 相，經Na2S04乾燥並於水泵真空（旋轉式蒸發器）下濃 縮爲小體積（30至40 ml )。 於冰浴中靜置（1小時）下，沉澱出由無色轉變爲微 黃色之10-側氧基-9 ( 10//)-亞蒽乙酸。經抽氣過濾產物 並壓縮濾餅且經冰二氯甲烷（1 00 ml )沖洗。此造成未反 應之9 ( 1 0付）蒽溶解。爲得到更多之酸，再濃縮濾液並 經上述之方法處理。乾燥（藉由使用乾燥槍）淡黃色粉 末，其係未經進一步之純化而用於下述之步驟2中。 產率7.60g(59%)淡黃色固體 熔點 m · p . 1 8 0 - 1 8 2 °C FTIR : 1 684，1 663 cm-1 iH-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 8. 1 5-8.07 ( m，2H ) » 7.93-7·91 ( m，1H) ，7.77-7.60 ( m，3H ) ，7.5 2 - 7 · 4 3 ( m， 2H ) ，7.08 ( s，1H )。 步驟2 :製備10-側氧基-9 ( 10/〇 -亞蒽乙醯氯 令10-側氧基-9(10//)-亞蒽乙酸（2.0 g，7.99毫莫 耳）懸浮於亞硫醯氯（30 ml )中。加入Ν,Ν-二甲基甲醯 胺（2滴）並於迴流下加熱該混合物至沸騰狀態達2小時。 -54- 200817321 令該混合物冷卻至室溫並於水泵真空下除去該亞硫醯氯。 將正己烷（2x30 ml )加入至該殘餘物中並於水泵真空下 除去該正己烷至乾燥狀態。藉此得到之1 0-側氧基-9 (1 〇//)-亞蒽乙醯氯可未經進一步之純化而於步驟3中進 行進一步之反應。 產率 2.0g(93%)黃色固體 熔點 m.p. 1 15°C (分解） FTIR ： 1 75 7，1 65 8 cm-1 W-NMR ( DMSO-d6 ) δ 二 8 · 1 5-8.07 ( m，3H ) ，7.93- 7.91(m，lH) ，7.77-7.60 (m，4H) ，7.08(s，lH)。 步驟3a·合成10-[2-(3,4 - _^甲氧基-苯基）-2 -側氧基-亞 乙基]-9 ( 10/ί)-蒽酮（化合物6 )

於冷卻（冰/氯化鈉浴）下，令10-側氧基-9 ( 10//) -亞蒽乙醯氯（2.15 g，8.0毫莫耳）懸浮於1，2-二氯乙烷 (30 ml )中。一次加入無水 A1C13 ( 1.07 g，8毫莫 耳）。於冰浴中攪拌該混合物1 〇分鐘並隨後逐滴加入 1，2-二甲氧基苯（1.11 g，8.00毫莫耳）溶解於1，2-二氯 乙烷（5 ml )中之溶液。該混合物之顏色轉爲暗黑色且該 -55- 200817321 10-[2- ( 3,4-二甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]_9 (10//)-蒽酮進入溶液中。於冰冷卻（藉由TLC監測， Si02/DCM )下攪拌該混合物。經該反應中止（1至2小 時）後，將該混合物倒入至水（30〇ml )和 6NHC1 (50ml)中並攪拌1〇分鐘，隨後經二氯甲烷（4x50ml) 萃取。利用水重覆沖洗結合之有機相並經硫酸鈉乾燥。於 水泵真空下除去溶劑並藉由矽膠管柱層析（EA/PE，7:3 ) 純化殘餘物，生成黃色固體（〇.97g)之10-[2-(3,4-二甲 氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-9 (10/〇 -蒽酮（化合物 6 ) 〇 產率：0.97g (理論値之33%)黃色固體

熔點 m.p.l60°C FTIR ： 1 6 5 5，1 63 9cm·1 lu -NMR ( DMS0-d6 ) δ = 8.32 ( d， 1 H ); 8.20 (d， 1H ) ；8.14 (d ，1H ); 7.8 1 ( t ， 1H ); 7.70 (s， 1H ) ；7.69 (t ，1H ); 7.60 ( d， 1H ); 7.55 (t， 1 Η )； ；7.46-7 f .52 (m ， 3H) ；7. 02 (d ，1 H ) ；3.82 (s， 3H )； 3.79 ( s , 3 H ) p p m o 步驟3b : 10-[2- ( 3,4-二羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽-9-酮（化合物1 ) 於-70°C (丙酮/乾冰）下，將l〇-[2- ( 3,4-二甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-9 ( 10好）-蒽酮（化合物 6， 342mg，1.0毫莫耳）之乾燥二氯甲院（10ml)溶液逐滴 -56- 200817321 加入至5至7倍莫耳量的BBr3之DCM ( 2Gml ’氮氣下） 溶液中。攪拌該混合物24小時，期間令該混合物緩慢回 溫至室溫。將該混合物倒入至過量之水中並劇烈地搖動。 利用乙酸乙酯萃取該混合物並令萃取液經Na2S〇4乾燥且 於水泵真空下經濃縮。藉由矽膠管柱層析（EA/PE ’ 7:3 ) 純化殘餘物。經濃縮純分級液後’藉由加A己院以結晶析 出10-[2-(354·二羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽- 9- 酮（化合物i，1〇2mg)。

產率：102mg (理論値之30% )黃色無定形粉末 熔點 m · p · 2 1 7 °C FTIR · 3 25 5 ( br ) ，1 63 4cm·1 lH-NMR ( d6-DMSO ) 5 = 8.27 ( d ^ 1H，J=8.21Hz )， 8·19_8·17 ( m，1H ) ，8 · 1 4 - 8. 1 1 ( m，1 H ) ，7.82-7.78 (m，1H ) ，7.68-7.64 ( m，2H ) ，7 · 5 4 - 7 · 4 7 ( m， 3H ) ，7.36-7.33 (m，2H) ，6.78-6.76 (d，lH)。 類似於反應圖1所示之合成途徑’合成下述之式 (I)和（II)化合物： 實施例2 = 10- [2- ( 4 -甲氧基-苯硫-2-基）-2 -側氧基-亞乙基]-10H -蒽一 9-酮（化合物2 ) -57- 200817321

熔點 m . p · 2 0 0 - 2 0 1 °C FTIR ： 1 648，1621cm·1 h-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 8· 1 8 ( d，1H ) ； 8.12-8.15 (m (m (d 實施 10- (化 1H ) 1H) 7.22 ，2H) ;8.04(d，lH) ;7.83(t，lH) ； 7.65-7.70 ，2H) ； 7.52-7.5 9 ( m ^ 2H ) ； 7.52 ( s ^ 1H ) ； 7.11 ，1H ) ; 3.81 (s，3 H ) ppm。

熔點 m.p.l77-178 °C FTIR ： 1 65 9，1 628cm·1 H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 = 8.21 ( d ^ 1H) ； 8.17 ( d， ;8.14 ( d，1H ) ; 7.87 ( d，1H ) ; 7.79 ( t， ;7.78(t，lH) ;7.67(t，lH) ;7.64(t，lH)； (s，1H ) ; 3·8 5 ( t，1H ) ; 3.51 ( t，1H ) ； 2.6 2 -58- 200817321 (t，1H) ; 2.13 ( t，1H) ppm。 實施例4 : 2- ( 10 -羥基-10H -亞蒽-9-基）-1- ( 4 -甲氧基·苯基）-乙酮 (化合物4)

熔點 m · ρ · 1 6 9 - 1 7 2 °C FTIR ： 342 1，1 63 8cm'1 i-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 7·98 ( d，2H ) ； 7.9 1 ( d， 1 H ) ;7.46(t，lH) ;7.41(t，lH) ;7.31(t，lH)； 7.25(d，lH) ;7.12(s，lH) ;7.08(t，lH) ； 6.9 8 (d，2H) ;6.30(d，lH) ;5.54(d，lH) ;3.82(s， 3 H ) ppm o 實施例5 : l〇_{2-[4- ( 4 -甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-2_側氧基-亞乙 基卜10H-蒽-9-酮（化合物5 )

-59- 200817321

熔點 m · p · 1 8 9 1 9 0 °C iH-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 8· 1 6-8.22 ( m，3H ) ； 7.87 (d，lH) ;7.80(t，lH) ;7.73(t，lH) ;7.65(t， 1H ) ； 7.63 ( t ^ 1H ) ; 7.25(s，1H) ； 6.80 ( m ^ 4H ) ;3.72(m，2H) ;3.67(s，3H) ;3.01(m， 2H ) ; 2.58 ( m，2H ) ppm。 實施例6 : 10-[2-(3,4 -二甲氧基-苯基）-2 -側氧基-亞乙基]-9 (10//)-蒽酮（化合物6)

熔點 m · ρ · 1 6 0 °C FTIR ： 1 65 5，1 63 9cm·1 h-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 8·32 ( d，1H ) ； 8.20 ( d， 1H ) ; 8·14 ( d，1H) ; 7.81 ( t，1H ) ; 7·70 ( s， 1H ) ; 7.69 ( t，1H ) ; 7.60 ( d，1H ) ; 7.55 ( t， 1 H ) ； 7.46-7.52 ( m，3H ) ； 7.02 ( d，1 H ) ； 3.82 ( s， 3H ) ;3.79(s，3H) ppm。 實施例7 : -60- 200817321 10-[2-(4-甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-1011-蒽-9-酮 (化合物7 )

熔點 m · ρ · 1 2 0 - 1 2 2 °C FTIR ： 1 647，1591cm'1 iH-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 8·32 ( d，1H ) ； 8.20 ( d， 1H ) ; 8·14 ( d，1H) ; 7.96 ( d，2H ) ; 7.83 ( t， 1 H ) ;7.72(s，lH) ;7.69(t，lH) ; 7.46-7.56 (m， 3H ) ;7.03(d，2H) ; 3.81 (s，3H) ppm。 實施例8 : 10-[2-(2-經基-3,4 - _•甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]_ 10H-蒽-9-酮（化合物8 )

-61 - 200817321

熔點 m · p · 1 7 6 - 1 7 8 °C FTIR ： 3 03 0，1 65 5，1615cm_1 ifi-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 8· 12 ( d，1H ) ； 8.00 ( d， 1 H ) ；7.83 ( d ，1H ) ；7.71 ( t ， 1H )； 7.55 ( t 1 H ) ；7.48 ( t 1 1H) ；7. .38-7. 44 (m ，2H ) ；7.16 ( d 1 H ) ；6.70 ( d ，1 H ); ；5.22 ( s ， 1H )； 5.17( s 1H ) ；3.80 ( s 5 3H ) ；3 . 53 ( s ，3H ) ppm 〇 實施例9 z 10- ( 2-側氧基-2-對甲苯基-亞乙基）-1 OH-蒽-9-酮（化合 物9 ) 〇

熔點 m . ρ · 1 2 9 °C FTIR ： 1 645cm'1 iH-NMR ( CDCI3 ) δ = 8·32 ( dd，1H ) ，8.23 ( dd， 1H )， 7.99 ( d ^ 1H) ，7.78 ， 7.15 (d ’ 2H ) ，7.72-7.66 (m ， 1H ) ，7 •62-7. ,55 ( m ，2H )， 7·44_7·38 ( m ， 1H )， 7.30-7.14 (m， 1 H )，： 7.20 j 〔s， 1 H ) ，3 · 1 1 ( s， 3H )。 -62- 200817321 實施例1 〇 : 10-[2· ( 4-羥基·苯基）-2·側氧基-亞乙基]-1 OH-蒽-9-酮 (化合物1 〇 )

熔點 m.p.21 l-212°c FTIR : 3 3 2 1，1 665，1 63 8cm-1 k-NMR ( CDCI3 ) δ = 8·32 ( dd，1H ) ，8.23 ( dd， 1H) ，7.99 ( d，1H) ，7 · 8 0，6 · 7 7 ( d，2 H ) ，7.72-7.67 (m，1H ) ，7.62-7.56 ( m，2H ) ，7 · 4 4 - 7 · 3 9 ( m， 1 H ) ，7.32-7.29 (m，1H ) ，7.17(s，1H ) ，6.14(s， 1H )。 實施例11 : 10- ( 2-側氧基-2-苯硫-2-基-亞乙基）-10H-蒽-9-酮（化合 物11 )

-63- 200817321

O

熔點 m · p · 1 2 6 °C FTIR ： 1 65 8，1 623cm] lH-NMR ( CDCIs ) 6 = 8.32 ( dd ^ 1 1 Η )， 7.97 ( d ，1 Η ) ，7.74-7.68 (m (m ， 2H )， 7.48-7 • 44 ( m，2H ) 1H )， 7.1 9 ( s， 1Η) ，6.98-6.96 ( m， 實施例 12 - 10-[2- (3 -羥基 -苯基 )-2 -側氧基- 亞 (化合 物 12 ) )，8.24 ( dd， 2H ) ，7.63-7.58 7.3 9-7.3 5 ( m， H )。 基]-10H-蒽-9-酮 Ά ) ，8. 1 7 ( dd， 1 Η ) ，7.55-7.52 • 3 1 ( m，3Η )， 1Η ) ，7·12 ( s， Η )。 熔點 m · p . 1 8 5 °C FTIR ： 1661，1 634cm'1 W-NMR ( CDCI3) 6 = 8.35 ( dd，1] 1 H ) ，7.92 ( d，1 H ) ，7 · 6 5 7 · 6 1 ( m， (m，1H ) ，7.48 ( d，1H ) ，7.39-7 7.26-7.22 ( m ^ 1 H ) ，7.1 8 - 7 · 1 4 ( m， 1H ) ，6.94-6.92 ( m，1H ) ，4.98 ( s，1 實施例13 = -64 - 200817321 10-[2- ( 3-甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽-9-酮 (化合物13)

熔點 m . p . 1 2 9 - 1 3 0 °C FTIR ： 1 665cm'1 h-NMR ( CDCI3 ) δ = 8·32 ( dd，1 Η ) ，8.23 ( dd， 1H ) ，7.99 ( d，1H) ，7 · 7 2 - 7 · 6 8 ( m，1 H ) ，7.62-7.58 (m，1H) ，7.54 ( dd，1H) ，7 · 4 6 - 7.4 0 ( m，3 H )， 7·3 1-7.28 ( m，1H ) ，7 · 2 6 - 7 · 2 4 ( m，1 H ) ，7.20 ( s， 1H ) ，7.07-7.04(m，lH) ，3.78(s，3H)。 實施例1 4 : (10-側氧基-10H-亞蒽-9-基）-乙酸 2,6-二甲氧基-苯酯 (化合物14)

熔點 m.p.l72°C -65- 200817321 FTIR ： 1722，1 662cm·1 ^-NMR ( CDCIs ) δ = 8.28-8·23 ( m，2H ) ，7.95 (d，1H) ，7.68-7.64 (m，1H) ，7.60-7.54 (m， 3H ) ，7.17 ( t，1H ) ，6.96 ( s，1H ) ，6·65 ( d， 2H ) ，3 · 87 ( s，6H)。 實施例15 : (10-側氧基-1 〇H-亞蒽-9-基）-乙酸甲酯（化合物15 )

熔點 m · p . 1 1 3 °C FTIR ： 1721，1661cm·1 iH-NMR ( CDCI3 ) δ = 8·27-8·24 ( m，2H ) ，7.85-7.80 (m，2H ) ，7.66-7.62 ( m，1H ) ，7.6 0 - 7.5 4 ( m， 3H ) ，6_66(s，lH) ，3.79(s，3H)。 實施例16 : 10-[2-側氧基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-亞乙基]-1011-蒽-9-酮（化合物16) -66- 200817321

熔點 m . p · 1 5 1 -1 5 2 °C FTIR ： 1 65 8cm'1 h-NMR ( CDCI3 ) δ = 8·30 ( dd，1H ) ，8.22 ( dd， 1 H ) ，7.98(d，1H) ，7.72-7.60 (m，1H) ，7.49(d， 1H ) ，7.44-7.40 (m，lH) ，7.12(s，lH) ，7.08(s， 2H ) ，3.85 ( s，3H ) ，3.72 ( s，6H )。 實施例1 7 : (10-側氧基-1 OH-亞蒽-9-基）-乙酸（化合物17)

熔點 m · p . 1 8 0 - 1 8 2 °C FTIR ： 1 684，1 663 cm·1 h-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 8·05-8·03 ( m，2H ) ，7.7 1- 7.69 ( m，1 H ) ，7 · 6 5 - 7.6 3 ( m，2 H ) ，7 · 5 9 - 7 · 5 7 ( d d， 1H ) ，7.50-7.44 (m，2H) ，7.07(s，lH)。 -67- 200817321 實施例1 8 : 10- (2-側氧基-2 -苯基-亞乙基）-10H -蒽-9-嗣（化合物 18 )

熔點 m · ρ · 1 2 8 °C j-NMR^H-NMR ( DMSO-d6 ) δ = 8·33 ( d，1Η ) ，8.20 (d，1H) ，8.13(d，lH) ，7.99(d，2H) ，7.83(t， IH) ，7.74(s，1H) ，7_70(t，lH) ，7.67(t，lH)， 7.47-7.56 ( m，5H )。 依據該一般反應圖1可製備化合物19至43。 II) 抑制微管蛋白聚合 a )於活體外試驗中，測試本發明之化合物1、6、7、 9、1 〇、1 2、1 3、1 6及1 8抑制牛微管蛋白聚合之活性（0· M. Bollag et al.? Cancer Res.1 995, 5 5:23 25 -23 3 3 )。於此 試驗中，使用經聚合和解聚循環所純化之微管蛋白，其係 藉由加入GTP及加熱而進行聚合。 表1顯示抑制％値且表2顯示抑制含有3 0%相關蛋白 質（MAPs)之微管蛋白的聚合之EC5Q値。 -68- 200817321 表l 化合物 ΙΟμδ/ιηΙ下之抑制作用[%] 1 98.2，83.0，86.9，79.7 6 68.9，86.1，99.0 7 99·卜 100.0，100.0 9 98.3，99.8，100.0，100.0 10 85.0，94.8，98.4，98.6 12 83·1，95.0，92.7，86.9 13 72·6，85·9，87·3，93.7 16 65.0，65.5，61.9 18 54.9，69.9，79.8，71.0 表2 化合物 EC50『Hg/mLl 1 7· 15/8.02 7 1.38/1.50 9 0.49 10 4.87 b )於活體外試驗中，測試化合物1、2、4及7抑制豬 腦微管蛋白聚合之活性。於此試驗中，使用經聚合和解聚 循環所純化之微管蛋白（文獻Shelanski et al·，Proc. Natl.

Acad. Sci· U· S· A. 1 973，70，765 -768依文獻 Vater et al·，

Acta Histochem. Suppl. 1 98 6，33，1 23 - 1 29加以修改），其 係藉由加入GTP並加熱至37°C而進行聚合。除了微管蛋白 以外，所使用之蛋白質包含約15%之相關蛋白質 (MAPs)。依據文獻 Gas"11 et a1·，J· Mo1· Bio1. 89( 1 974)， 7 3 7 - 7 5 5所插述之方法’比濁測定測量値。 -69- 200817321 表3顯示抑制聚合作用之EC 5Q値。 表3 化合物 EC5(^g/mL】 1 3.0 2 2.3 4 1.2 7 0.5 III)抑制趨動蛋白Eg5 於活體外試驗中，檢驗化合物1抑制Eg5之活性 [Kodama, Τ· et al., J.Biochem. 99:1465-1472(1986)]° 此處使用重組之趨動蛋白Eg5 13_ 4 3 7 (表3 )和 Eg5i_4 06 (表 4)。 表4和5顯示本發明之化合物1抑制Eg5之EC50 値。 表4 化合物 EC5(^g/mLl 1 2.37/2.48/1.87/2.02 表5 化合物 Ε€5〇ίμε/ιηί1 1 12.7

IV)抑制趨動蛋白KIF5A 於活體外試驗中，檢驗化合物1抑制KIF5A ATPase -70- 200817321 之活性。此處，使用完全重組之KIF5 A ( Niclas J，Navone F, Hom-Booher N， Vale RD Neuron 1 994， 1 2 :1 05 9- 1 072 ) ° 藉由終點分析以測定可經微管活化之 ATPase的活 性。對微管之微管蛋白的分離和製備，參閱實施例II ) b )之引述文獻。 表6顯示本發明之化合物1抑制KIF5A ATPase之 EC50 値。 表6 化合物 EC5〇bg/mLl 1 21.2 V)對各種不同之腫瘤細胞株之抗增生功效 藉由已建立之腫瘤細胞株所進行之增生試驗中，硏究 本發明之化合物1、 2' 4、 6、 7、 9、 10、 11、 12及13的 抗增生活性（D.A.Scuderio et al.，Cancer Res.1988，48: 4827 -483 3 ) ° 所使用之試驗係測定細胞去氫酶之活性且使測定細胞 存活及間接測定細胞數目成爲可能。 所使用之細胞株係人子宮頸癌細胞株 KB/HeLa (ATCC CCL17 )、卵巢腺癌細胞株 SKOV-3 ( ATCC HTB77 )、人神經膠母細胞瘤細胞株 SF_268 ( NCI 5 03 1 3 8 )及肺癌細胞株 NCI-H460 ( NCI 5 03 473 )。此 外，使用RKOp27細胞系統以硏究藥物之細胞周期專一性 -71 - 200817321 功效（M.Schmidtetal·，0ncogene2000，1 9(20):2423-9 )。 RKO係人結腸癌瘤株，其中使用脫皮素表現系統可誘 導細胞周期抑制劑P27kipl之表現並導致細胞周期特定中 止於G2。 不具有作用專一性之藥物係抑制細胞增生，無論該 RKO細胞是否中止於G1或G2。相對地，當細胞並未中止 且通過細胞周期時，細胞周期專一性藥物（諸如例如微管 蛋白抑制劑）方具有細胞毒性。 表7顯示所述化合物之細胞毒性或生長抑制活性（在 表現或不表現p27kipl之情況下）。當P27kipl係於被誘導 之狀態時，測試化合物並未顯現任何細胞毒性。結果顯示 本發明之化合物對所選用之腫瘤細胞株顯現極爲有效之增 生抑制活性。 表7 化合 KB/HeLa NCI-H460 SF-268 SK-OV-3 RKOP27 RKOP27ind 物 ec5〇 ec5〇 EC50 EC50 EC50 EC5〇 Ιμκ/mL] bg/mLl MmL] MmL] fpg/mLl fug/mL] 1 0.091 0.146 0.076 0.053 0.083 >3.16 2 0.248 0.931 0.331 0.416 0.802 >3.16 4 0.181 0.203 0.227 0.171 0.108 >3.16 6 0.458 0.290 n.d. n.d· 0.240 >3.16 7 0.020 0.025 0.020 0.020 0.027 >3.16 9 0.20 0.11 0.20 0.13 0.09 >3.16 10 2.65 1.34 n.d. n.d. 1.38 >3.16 11 2.65 1.05 n.d. n.d. n.d. >3.16 12 1.40 0.61 2.22 3.03 0.63 >3.16 13 1.89 1.16 n.d. n.d. 1.10 >3.16 -72- 200817321 VI)對各種不同之多重藥物抗藥性（MDR)腫瘤細胞株之 抗增生功效 爲進一步界定，硏究本發明之化合物6和7對多重藥 物抗藥性（MDR )細胞株之功效（其係與非藥物抗性之野 生型細胞株作比較）。

所使用之細胞株係鼠細胞株 L1210 ( ATCC CCL219 )、急性骨髓白血病細胞株 LT12 ( De Vries et al· ; University Rotterdam)及抗藥性細胞株 L1210/VCR (Asta Medica Laboratory)和 LT12/mdr ( De Vries et al. ； University Rotterdam ) ° 亦包括鼠P3 8 8細胞株（由甲基膽蒽所誘導之淋巴贅 瘤)[R. Supino e t al. ; Inst. Nazionale per 1 o Studio e las c ur a die Tumouri; Milan]和抗阿黴素（doxorubicin)之 P 3 8 8細胞株（NSC- 1 23 1 27 )作爲測試系統。 表8顯示對應之XTT數據。 表8 化合 LT12 LT12mdr L1210 L1210VCR P388 P388ADR 物 IC5〇 ic5〇 IC5〇 ic5〇 IC5〇 IC5〇 [με/mLl bg/mLl [με/mLl bg/mLl MmL·] MmL] 6 0.10/ 0.10/ 0.32/ 0.26/ 0.35/ 0.25/ 0.17 0.23 0.35 0.54 0.39 0.49 7 0.015/ 0.015/ 0.016/ 0.017/ 0.014/ 0.016/ / 0.019 0.020 0.017 0.018 0.015 0.018 VII)細胞周期分析 -73- 200817321 細胞周期包含細胞自一個細胞生成下一個細胞之過 程。 於重置期（G0 )和先期合成期（G1 )期間，細胞具 有二倍體染色體（2c)。於合成期（S)中，藉由複製以增加 DNA量。當達到有絲分裂前期（G2M )時（其中細胞具有 染色體之複製互補體（4c)及雙倍量之DNA)，該S期終 止。於隨後之短期有絲分裂期（Μ )中，該複製之染色體 係均一地分配至兩個子代細胞中，該各別之子代細胞再次 具有二倍體量之DNA且係進入G01期，其表示細胞周期 可重新開始。 對細胞周期分析，於37°C下令KB/HeLa細胞（ATCC CCL17)與不同濃度（0.1至1000nM)之測試物反應達24 小時。 經與本發明之化合物和所選用之參考物反應後，於細 胞周期之 G2/M期中被中止之細胞％係示於下述之表9 中。使用特定之分析軟體（Mo dF it™ )以分析結果。 表9 化合物 EC5〇[nM] (5〇%細胞於G2/M期中） 1 0.131/0.303 紫杉醇 26.9 -74-

Claims (1)

1. 200817321 十、申請專利範圍 1 · 一種式（I )之蒽衍生物

   其中 取代基X係獨立地選自：“0、S、NR11、N-0R12及 雙連接氫和羥基”； 取代基 Y係獨立地選自·· “〇、S、NR13及N 〇 R 1 4，，； 別係 取代 基、 壤基 代之 經 基、 基、 基、 基、 取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 及 R8 彼此各 獨立地選自：“氫、未經取代或經取代之烷基、未經 或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基_烷 未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之雜 2完基、未經取代或經取代之芳基、#經取代或經取 芳基-烷基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代 取代之雜芳基侧、胺基、單院基胺基、二院基胺 鹵、-F、-C1、—Br、—〗、經_或多個氟原子取代之烷 二親甲基、氰基、直鏈或支鏈氰基-烷基、羰基、羧 〜COOH、院氧㈣1基院基、㈣_基_院基 ' 經 院氧基、芳基-院氧基、节氧基、雜芳基_院氧基、院 -75- 200817321 氧羰基胺基及烷氧羰基胺基-烷基”； 其、：=代：係獨立地選自·· “未經取代或經取代之垸 基 未經取代或經取代標户M： r , — T工取代之環/兀基、未經取代或經取 院基-院基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或： 取代之耗基-焼基、未經取代或經取代之芳基1 代或經取代之芳基_烷基、未經取代或經取 ： 未經取代或經取代之雜芳基，基、廣15及韻^二·、 二，R1〇係獨立地選自：“氫、未經取代或經取代 之k基、未經取代或經取代 芳其户宜+ - 禾L取代或經取代之 &兀基、未經取代或經取代之雜 取代之雜芳基-院基”； 土及未i取代或經 取代基 RU ' R12、R13、R14、Rls Ri6 及 Μ? :各別係獨立地選自：“氫、未經取代或經 彼 :經取代或經取代之環院基、未經取代或經取代：；、 d兀基、未經取代或經取代之雜^ 代之雜環基姻、未經取代或經取代之^取：或輕取 或經取代之芳某e 代之方基、未經取代 k基、未經取代或經取 經取代或經取代之雜芳基卿； …方基及未 唯其排除式⑴所含括之下述化合物： (土）Chemical Abstrart · — 2-9之化合物 —Μ登記號碼 -76- 200817321

   Service(CAS)登記號碼 (ii ) Chemical Abstract 1 2 1 747-08_8之化合物

   Service(CAS)登記號碼 (iii ) Chemical Abstract 63 3 70-49-0之化合物 Ο〆

   〇 (iv ) Chemical Abstract Service(CAS)登記號碼 1 9661 -62-2之化合物 -77- 200817321

   (v) Chemical Abstract Service(CAS)登記號碼 17665 -7 5 - 7之化合物

   (vi ) Chemical Abstract Service(CAS)登記號碼 83498- 1 9-5之化合物

   (vi i ) Chemical Abstract Service(CAS)登記號碼 42866-43-3之化合物 -78- 200817321

   (viii) Beilstein登記號碼3095926之化合物

   (ix ) Chemical Abstract Service(CAS)登記號碼 42866-49-9之化合物

   2.如申請專利範圍第1項之式（I )之蒽衍生物，其中 取代基X係獨立地選自：“〇、S、NH及雙連接氫和 羥基”； 取代基Y係各別爲“〇或S” ； 取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 及 R8 係各別 爲“氫、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、硝基、氰基、甲 -79- 200817321 基或三氟甲_，，. 取代_ R9係獨立地選自：“未經取代或經取代之雜環 基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳 基、-0R15 及-NR16R17” ；且 取代基R10係各別爲“氫或烷基”。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之式（I )之蔥衍生物， 其中 取代基R9係獨立地選自：“3，4-二甲氧基-苯基、3,4-二羥基-苯基、4-甲氧基-苯硫-2-基、硫代嗎啉基、4-甲 氧基-苯基、4- (4 -甲氧基-苯基）-哌嗪-卜基、2 -羥基-3，4-二甲氧基-苯基、4 -甲基苯基、4 -羥基苯基、苯硫-2 -基、 3-羥基苯基、3-甲氧基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、3,4,5-三甲氧基-苯基、羥基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯 基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基及4-氟_3_ 羥基-苯基”。 4 . 一種蒽衍生物，其係選自： 10-[2- ( 3,4-二羥基-苯基）-2側氧基-亞乙基]-10H_ 蒽-9-酮（化合物1 )

   10-[2-(4 -甲氧基-苯硫-2 -基）-2 -側氧基-亞乙基] 10H-蒽-9-酮（化合物2 ) -80- 200817321

   〇

   2- ( 10-羥基-10H-亞蒽-9-基）-1- ( 4-甲氧基-苯基）- 乙酮（化合物4 )

   10-{2-[4- ( 4 -甲氧基-苯基）-脈曉-1-基]-2-側氧基-亞 乙基}-1〇Η-蒽-9-酮（化合物5 )

   -81 - 200817321 (10//)-蒽酮（化合物6)

   10_[2-(4-甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-1011-蒽-9-酮（化合物7 ) 〇

   10-[2-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙 基]-10H-蒽-9-酮（化合物8)

   10- ( 2-側氧基-2-對甲苯基-亞乙基）-10H-蒽-9-酮 (化合物9 ) -82- 200817321 〇

   10-[2- ( 4-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽- 9-酮（化合物1 〇 ) 〇

   10- ( 2·側氧基-2-苯硫-2-基-亞乙基）-10H-蒽-9-酮 (化合物11 ) 〇

   10-[2- ( 3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10H-蒽- 9-酮（化合物12) -83- 200817321 Ο

   1〇-[2-(3-甲氧基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10Η-蒽-9 ·酮（化合物1 3 ) Ο

   (10-側氧基-10H-亞蒽-9-基）-乙酸2,6-二甲氧基-苯 酯（化合物14 )

   (10-側氧基-10H-亞蒽-9-基）-乙酸甲酯（化合物 -84- 15) 200817321 〇

   10-[2-側氧基-2-( 3，4,5-三甲氧基-苯基）-亞乙基]-10H-蒽-9-酮（化合物16 )

   (10-側氧基-10H-亞蒽-9-基）-乙酸（化合物17)

   10- (2 -側氧基-2 -苯基-亞乙基）-10H -恩-9-嗣（化合 物18 ) -85 - 200817321 ο

   10-[2- ( 4-氯-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物1 9 ) 〇

   1 0-[2- ( 4·溴-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-1 〇//-蒽-9-酮 (化合物20) Ο

   10-[2- ( 3-氯-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物2 1 ) -86- 200817321 〇

   10-[2- ( 3-溴-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物22)

   10-[2-(4-氟-苯基）-2-側氧基-亞乙基]·10//_蒽-9-酮 (化合物23) Ο

   10-[2- ( 3-氟-苯基）-2-側氧基·亞乙基]-10//-蒽-9-酮 (化合物24) -87- 200817321

   10-[2- ( 4-氟-3-羥基·苯基）-2-側氧基-亞乙基]-10//-蒽-9 -酮（化合物2 5 ) 0

   1· ( 3,4-二羥基-苯基）-2- ( 10-硫代-10H-亞蒽-9- 基）-乙酮（化合物26 )

   1-(3,4-二羥基-苯基）-2-(10-亞胺基-1011-亞蒽-9-基）-乙酮（化合物27) -88- 200817321

   1- ( 3-羥基-苯基）-2- ( 10·硫代-10H-亞蒽-9-基）-乙 酮（化合物2 8 )

   1-(3-羥基-苯基）-2-(10-亞胺基-10H-亞蒽-9-基）- 乙酮（化合物2 9 )

   1- ( 4-氟-3-羥基-苯基）-2- ( 10-硫代-10H-亞蒽- 9- 基）-乙酮（化合物30)

   1- ( 4-氟-3-羥基-苯基）-2· ( 10-亞胺基-10H-亞蒽- 9- 基）-乙酮（化合物31) -89- 200817321

   1 OH 1 OH- 1，4-二氯-10-[2- ( 3·羥基·苯基）-2-側氧基-亞乙基]-蒽-9 -酮（化合物3 2 ) C! Ο

   Η . ， 1，2-二氯-10-[2- ( 3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-蒽-9-酮（化合物33 ) CI 0

   1 OH- 3,4- _*氯-1〇-[2- ( 3 -經基-本基）-2 -側氧基-亞乙基]-蒽-9-酮（化合物34) -90- 200817321 〇

   Η 1，2-二甲基-10-[2-(3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙 基]-10H-蒽-9-酮（化合物35)

   Η 9 3-氯-10-[2- ( 3-經基-本基）-2-側氧基-亞乙基]-10Η_ 蒽-9-酮（化合物36) Ο

   Η · 3-溴-10-[2-(3-羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙基]-1011-蒽-9-酮（化合物37) -91 - 200817321 〇

   Η 10-[2-(3-經基-本基）-2 -側氣基-亞乙基]-3-甲某_ 10Η-蒽-9-酮（化合物38 ) 〇

   Η 1，4-二氯-10-[2- ( 3,4-二羥基-苯基）-2-側氧基-亞乙 基]-10Η-蒽-9-酮（化合物39 ) α 〇

   3,4- _^甲基_1〇-[2- ( 3-經基-苯基）-2_側氧基-亞乙 基]-10Η-蒽-9_酮（化合物40) -92- 200817321 〇

   Η . 9 (3-羥基-苯基）- 2·[2-氯-10-硫代·10Η-亞蒽-9-基]-1- 乙酮（化合物41 ) S

   Η 3-氯-10-[2-(3,4-二羥基-苯基）-2 10Η-蒽-9-酮（化合物42) 側氧基-亞乙基]- Ο

   ;及 ]_ 1 - ( 3 -羥基-苯 2-[2-氯-10-亞胺基-10Η-亞蒽-9-基 基）-乙酮（化合物43) -93- 200817321

   Η ο 5 · —種製備申請專利範圍第1至4項中任一項之蒽衍 生物之方法。 6 · —種醫藥組成物，其包含藥學活性量之至少一種申 請專利範圍第1至4項中任一項之化合物。 7 ·如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該至少 一種化合物係存在於0.001至100mg單位劑量/kg病患體 重。 8 ·如申請專利範圍第6或7項之醫藥組成物，其中該 醫藥組成物額外包含藥學上可接受之載體及/或輔助劑。 9 ·如申請專利範圍第6或7項之醫藥組成物，其中該 醫藥組成物額外包含至少一種其他藥理活性物。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該其 他藥理活性物係選自：“DNA拓撲異構酶I及/或II抑制 劑、DNA螯合劑、烷化劑、微管去安定劑、激素及/或生 長因子受體激動劑及/或拮抗劑、訊號轉導抑制劑、拮抗 生長因子及其受體之抗體、激酶抑制劑及抗代謝物”。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中該其 他藥理活性物係選自：“放線菌素D、胺基乙哌啶酮、天 -94- 200817321 冬醯胺酶、癌思停（avastin )、硫唑嘌呤、BCNU (亞硝 基脲氮芥）、博萊黴素、二甲磺酸丁酯、碳鉑、CCNU (氯乙環己亞硝脲）、苯丁酸氮芥、順鉑、L -天冬醯胺酶 (colaspase )、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素D、柔紅 黴素、己烯雌酚、阿黴素（doxorubicin/adriamycin )、 DTIC (氮嫌咪胺（dacarbacin ))、表紅黴素、爾必得舒 (e r b i t U X )、紅經壬基腺嚷哈、乙快基雄一*醇、鬼臼亞乙 苷、阿糖氟苷磷酸鹽、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱 (gemcitabine )、基立克（Gleevec/Glivec )、賀平癌 (herceptin)、六甲基三聚氰胺、經基脲、己酸經孕酮、 伊達比星（idarubicin )、異環磷醯胺、干擾素、艾瑞莎 (iressa )、伊立替康（irinotecan) 、L-天冬醯胺酶、甲 醯四氫葉酸、氮芥、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、苯丙 胺酸氮芥、美司鈉（mesna )、氨甲蝶呤、絲裂黴素C、 米托坦（mitotane )、二羥基蒽酮、N-亞磷羧基乙醯基- L-天冬胺酸（PALA )、奧沙利鉛（oxaliplatin )、戊制菌 素、普卡黴素、潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松 (prednisone )、 鹽酸甲基节肼、雷洛昔芬 (raloxifen )、納巴黴素、賽氮芥、索拉非尼 (sorafenib )、鏈脲菌素、三苯氧胺、得舒緩 (tarceva)、勉癌易（taxotere)、鬼臼噻吩苷、丙酸睪 酮、硫鳥嘌呤、硫替哌、拓撲酶抑制劑、三甲基三聚氰 胺、尿苷、長春花鹼、長春新鹼、長春鹼醯胺、長春瑞賓 (vinorelbine) 、2’，2’-二氟去氧胞苷、5-氟去氧尿苷單磷 -95- 200817321 酸、5-氮胞苷克拉君賓（cUdribine ) 、5-氟去氧尿苷、5- 氟尿嘧啶（5 - F U )及6 -氫硫基嘌呤”。 12·—種式（n)之蒽衍生物於製備藥物上之用途， R25 V R18

   R19 R20 (II) 其中 取代基V係獨立地選自：“〇、s、NR28、N-OR29及 雙連接氫和羥基”； 取代基Z係獨立地選自：“〇、s、nR3〇及N_ OR3 1，，； 取代基 Ris、R19、R20、R21、R22、R23 R24 及 R25彼此各別係獨立地選自：“氫、未經取代或經取代之 院基、未經取代或經取代之環垸基、未經取代或經取代之 環烷基-烷基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或 經取代之雜環基-烷基、未經取代或經取代之芳基、未終 取代或經取代之芳基-烷基、未 Μ 一 禾L取代或經取代之雜芳 基、未經取代或經取代之雜芳基 一 ；兀基 ^基、單烷基胺 基、一院基胺基、鹵、—F、—η 、 ΒΓ、―1、經〜或多個氟 原子取代之院基、三氟甲其、翁甘 彌甲基氰基、直鏈或支鏈氰基·烷 基、羰基、羧基、-COOH、g ^ 兀氧羰基、羧基-烷基、烷氧 -96- 200817321 羰基-烷基、羥基、烷氧基、芳基_烷氧基 基-烷氧基、烷氧羰基胺基及烷氧羰基胺基 取代基R2 6係獨立地選自：“未經取 基、未經取代或經取代之環烷基、未經取 k基_烷基、未經取代或經取代之雜環基 取代之雜環基-烷基、未經取代或經取代 代或經取代之芳基-烷基、未經取代或經 未經取代或經取代之雜芳基_烷基、—〇R32 取代基R27係獨立地選自：“氫、未 之烷基、未經取代或經取代之芳基、未經 芳基-烷基、未經取代或經取代之雜芳基^ 取代之雜芳基-院基”；且 取代基 R2 8、R29、R30、R31、R32、 此各別係獨立地選自：“氫、未經取代或箱 未經取代或經取代之環烷基、未經取代或 基-烷基、未經取代或經取代之雜環基、未 代之雜環基-烷基、未經取代或經取代之芳 或經取代之芳基-烷基、未經取代或經取代 經取代或經取代之雜芳基-烷基，，。 13·如申請專利範圍第12項之式（ιι) 製備藥物上之用途，其中 取代基V係獨立地選自：“〇、s、Μ 羥基”； 取代基Z係各別爲“ 〇或gj，，； 、苄氧基、雜芳 •烷基，，； 代或經取代之院 代或經取代之環 、未經取代或經 之方基、未經取 取代之雜芳基、 及〜nr33R34 ”； 經取代或經取代 取代或經取代之 泛未經取代或經 R33及R34彼 g取代之烷基、 :經取代之環烷 經取代或經取 基、未經取代 之雜芳基及未 之葱衍生物於 及雙連接氫和 -97- 200817321 R23 、 R24 及 取代基 R18 、 R19 、 R20 、 R21 、 R22 、 胺基、硝 R25係各別爲“氫、氟、氯、溴、碘、羥基、 基、氰基、甲基及三氟甲基，’； 取代基R26係獨立地選自：“未經取代难 1、取輕取代之雜 環基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或㉜ Ί 代之雑 芳基、-OR32 及-NR33R34” ；且 取代基R27係各別爲“氫或烷基，’。 14·如申請專利範圍第12或13項之式（In_ 、) Z恩衍生 物於製備藥物上之用途，其中取代基R27係獨立地選自： “3,4-二甲氧基-苯基、3,4-二羥基-苯基、4-甲氧基-苯硫_2_ 基、硫代嗎啉-4 -基、4 -甲氧基·苯基、4- (4 -甲氧其苯 基）-哌嗪-1-基、2 -羥基-3,4-二甲氧基-苯基、4 -甲基苯 基、4 -經基苯基、苯硫-2 -基、3 -羥基苯基、3 -甲氧基-苯 基、2,6 - 一甲氧基-苯基、3，4,5 -二甲氧基-苯基、羥基、甲 氧基、本基、4 -氣苯基、4 -漠苯基、4 -氟苯基、3 -氯苯 基、3-溴苯基、3-氟苯基及4-氟-3-羥基-苯基”。 1 5 · —種申請專利範圍第4項之蔥衍生物於製備藥物 上之用途。 1 6 · —種藥物，其包含至少一種申請專利範圍第4項 之蒽衍生物或至少一種申請專利範圍第1 2至1 4項中任一 項所述之蒽衍生物。 1 7. —種申請專利範圍第4項之蒽衍生物或申請專利 範圍第1 2至1 4項中任一項所述之蒽衍生物於製備用於治 療或預防生理及/或病理生理徵狀的藥物上之用途’該生 -98- 200817321 理及/或病理生理徵狀可藉由抑制微管蛋白聚合及/或抑制 以微管爲底質之運動蛋白而加以治療。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之用途’其中該以微管爲 底質之運動蛋白係選自：“趨動蛋白、動力蛋白、趨動蛋 白超家族（KIF)蛋白、N-1趨動蛋白、KIF5A、KIF5B、 KIF5C、N-2 趨動蛋白、Eg5 ( KIF11，KSP ) 、BimC (KIF8 ) 、N-3 趨動蛋白、KIF1A、KIF1B、KIF1C、 KIF13A、 KIF13B、 KIF14、 KIF16A、 KIF16B、 N-4 趨動蛋 白、KIF3A、KIF3B、KIF3C、KIF17、N-5 趨動蛋白、 KIF4、KIF4A、KIF4B、KIF21A、KIF21B、N-6 趨動蛋 白、KIF23 ( MKLP1，CHOI ) 、KIF 2 0 A ( Rab 6 - KIF )、 KIF20B ( KlpMPPl ) 、MKLP2、N-7 趨動蛋白、KIF10 (CENP-E ) 、N-8 趨動蛋白、KIF18A、KIF18B、KIF22 (Kid) 、KIF19A、KIF19B、N-9 趨動蛋白、KIF12、N-10 趨動蛋白、KIF15 (Hklp2) 、N-ll 趨動蛋白、KIF24、 KIF25 ( KNSL3 ) 、KIF26A、KIF26B、M-趨動蛋白、 KIF2A ( KIF2 ) 、KIF2B、KIF2C(MCAK) 、C-1 趨動蛋 白、KIFC1、C-2 趨動蛋白、KIFC2、KIFC3、KIF6、KIF7 及 KIF9”，且較佳地係選自：“Eg5 ( KIF11，KSP )、 KIF4、KIF4A、KIF4B、KIF10 ( CENP-E )及 KIF23 (MKLP1，CHOI )，，。 1 9 ·如申請專利範圍第1 2、1 3、1 5、1 7及1 8項中任 一項之用途，其係用於治療或預防惡性腫瘤、良性腫瘤、 固體腫瘤、肉瘤、癌瘤、過度增生疾病、類癌樣瘤、 -99- 200817321 Ewing氏肉瘤、Kaposi氏肉瘤、腦腫瘤、源自腦及/或神 經系統及/或腦脊髓膜之腫瘤、神經膠瘤、神經母細胞 瘤、胃癌、腎臟癌、腎細胞癌瘤、前列腺癌、前列腺癌 瘤、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰臟腫瘤、肝腫瘤、頭 部腫瘤、頸部腫瘤、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜 母細胞瘤、胸腺瘤、睾九癌、肺癌、枝氣管癌瘤、乳癌、 乳房癌瘤、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌瘤、直腸癌瘤、 婦科腫瘤、卵巢腫瘤、子宮癌、子宮頸癌、頸癌瘤、子宮 體癌、子宮內膜上皮癌瘤、子宮內膜癌瘤、膀胱癌、膜性 囊癌、皮膚癌、基底細胞瘤、脊柱膠瘤、黑色素瘤、眼內 黑色素瘤、白血病、慢性白血病、急性白血病及/或淋巴 瘤”。 20.如申請專利範圍第12、13、15、17及18項中任 一項之用途，其中該藥物額外包含至少一種其他藥理活性 物。 2 1 ·如申請專利範圍第1 2、1 3、1 5、1 7及1 8項中任 一項之用途，其中係於經至少一種其他藥理活性物治療之 前及/或期間及/或之後投服該藥物。 22·如申請專利範圍第20項之用途，其中該其他藥理 活性物係選自：“DNA拓撲異構酶I及/或II抑制劑、DNA 螯合劑、烷化劑、微管去安定劑、激素及/或生長因子受 體激動劑及/或掊抗劑、訊號轉導抑制劑、拮抗生長因子 及其受體之抗體、激酶抑制劑及抗代謝物”。 23·如申請專利範圍第22項之用途，其中該其他藥理 -100- 200817321 活性物係選自·· “放線菌素D、胺基乙哌啶酮、天冬醯胺 酶、癌思停（avastin )、硫唑嘌呤、B CNU (亞硝基脲氮 芥）、博萊黴素、二甲磺酸丁酯、碳鉑、CCNU (氯乙環 己亞硝脲）、苯丁酸氮芥、順鉑、L-天冬醯胺酶 (colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素D、柔紅 黴素、己靖雌酣、阿黴素（doxorubicin/adriamycin)、 DTIC (氮烯咪胺（dacarbacin ))、表紅黴素、爾必得舒 (erbitux )、紅羥壬基腺嘌呤、乙炔基雄二醇、鬼臼亞乙 苷、阿糖氟苷磷酸鹽、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱 (gemcitabine)、基立克（Gleevec/Glivec )、賀平癌 (herceptin)、六甲基三聚氰胺、羥基脲、己酸羥孕酮、 伊達比星（idarubicin )、異環磷醯胺、干擾素、艾瑞莎 (iressa )、伊立替康（irinotecan) 、L -天冬醯胺酶、甲 醯四氫葉酸、氮芥、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、苯丙 胺酸氮芥、美司鈉（mesna )、氨甲蝶呤、絲裂黴素C、 米托坦（mitotane )、二羥基蒽酮、N-亞磷羧基乙醯基-L-天冬胺酸（PALA )、奧沙利鉑（oxaliplatin )、戊制菌 素、普卡黴素、潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松 (prednisone )、 鹽酸甲基节肼、雷洛昔芬 (raloxifen )、納巴黴素、賽氮芥、索拉非尼 (sorafenib )、鏈脲菌素、三苯氧胺、得舒緩 (tarceva )、勉癌易（taxotere )、鬼臼噻吩苷、丙酸睪 酮、硫鳥嘌呤、硫替哌、拓撲酶抑制劑、三甲基三聚氰 胺、尿苷、長春花鹼、長春新鹼、長春鹼醯胺、長春瑞賓 -101 - 200817321 (vinorelbine) 、2'，2’-二氟去氧胞苷、5-氟去氧尿苷單磷 酸、氮胞苷克拉君賓（eladribine) 、：5-氟去氧尿苷、5_ 氟尿嘧啶（5-FU )及6-氫硫基嘌呤”。 2 4 ·如申請專利範圍第1 2、1 3、1 5、1 7及1 8項中任 一項之用途，其中係於經放射線治療及/或手術之前& 期間及/或之後投服該藥物。 25 . —種套組，其包含藥理活性量之至少一 ® # §f # 利範圍第4項之蒽衍生物或至少一種申請專利範®第1 2 至1 4項中任一項所述之蒽衍生物及藥理活性量之S ^ 甘仙鄕理活 種申請專利範圍第9至1 1項中任一項所述之具瓜# 性物。 -102- 200817321 七、指定代表圖： f 一）、本案指定代表圖為··無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I )

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