TW200538439A - Quaternary ammonium compound, producing method thereof, cerebrovascular disease remedy, and cardiopathy remedy - Google Patents

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Description

200538439 * > 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之四級胺系化合物、其製法、以其 作爲有效成分之腦血管障害治療劑及心臟疾病治療劑。 【先前技術】 關於[2-(4-甲氧鑛基苯氧基）乙基卜三甲基錢、及[2-(4-乙氧羰基苯氧基）乙基]-三甲基銨爲已知（參照英國專利 9 19126號說明書）。 > 關於上述化合物之製造方法，於四級胺基爲三甲基銨 基情況的製造方法，已記載令苯酚衍生物於金屬鈉存在下 與2-溴化乙烷反應，再與二甲胺反應後，進行甲基碘處理 的方法（參照英國專利9 1 9 1 2 6號說明書）。又，成爲四級胺 基前體之二甲胺乙基的導入法，已記載令苯酚衍生物於金 屬鈉存在下與2 -二甲胺乙基氯反應之導入法（參照德國專 利9 0 5 7 8 8號g兌明書）。更且’ 一'甲胺乙基之導入法，已記 載令苯酚衍生物於金屬醇鹽存在下與2 -二甲胺乙基氯反應 I 之一甲胺乙基的導入法（穸照Μ. B. Moore，J. Amer. Chem. Soc.，78; 5 6 3 3 - 5 6 3 7 ( 1 9 5 6 )) 〇 但是’於上述化合物中’關於本具有竣基或擴釀基 代替烷氧羰基的化合物並未知。 又，於某特定之·溶劑中，經由與特定之擴酸酯衍生物 的反應，於高產率下進行目的之具有羧基或擴醯基之四級 胺化合物前體之二烷胺基的導入的製造方法亦爲未知。 又，本發明之四級胺系化合物爲安全性優良，且作爲 200538439 咖 麯 腦血管障害治療劑及心臟疾病治療劑表現極優良效果乃爲 迄今完全未知。 【發明內容】 (發明所欲解決之課題） 本發明所欲解決之課題爲在於提供安全性高，且具有 優良效果的醫藥品’特別對於腦血管障害和心臟疾病具有 優良效果之特定的四級胺化合物。 (解決課題之手段） 本發明者等人爲檢討許多化合物，發現安全性和藥理 效果局，對於腦血管障害和心臟疾病具有優良效果之特定 的四級胺化合物，並且完全本發明。 又，進行各種反應條件的檢討，並且發現製造本發明 化合物之極爲優良的製造方法。 即，本發明之第一態樣爲 (1) 一般式（I)或（r)所示之四級胺系化合物
(式中，A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4個 之分支烷基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀院基、或具 有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，R!至R3爲表示彼此相 200538439 同或相異的直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的烷基，R4至 Rs之一者爲co2_、或sor，剩餘的R4至R8中之至多三個 爲選自羥基、及碳數1〜4個之烷氧基所成群之基，此等以 外之R4至118爲表示氫原子，r，4至11|8之一者爲C〇2H、或 S〇3H，剩餘的R’4至r’8中之至多三個爲選自經保護之羥基 、及碳數1〜4個之烷氧基之基，此等以外之R、至r，8爲 表示氫原子’ X·爲表示可與四級胺基形成鹽的陰離子）。 (2) 於上述四級胺系化合物中，r4至之一者爲C〇2_、 Φ 或Rl4至R’8之一者爲c〇2H。 (3) 同樣地，114至之一者爲s〇3·、或R，4至R，8之一者 爲 S03H 〇 (4) 於上述（2)中，剩餘的r4至r8、或RU至R、之一者爲 羥基。 (5) 於上述（3)中，剩餘的r4至、或R，4至R、之一者爲 羥基。 (6 )於上述（4 )中，A爲碳數2個之直鏈狀烷基。 0 ( 7 ) Μ上述（5 )中，A爲碳數2個之直鏈狀院基。 (8) 於上述（6)中，1^至R3爲甲基。 (9) 於上述（7)中，1至113爲甲基。 (1〇)本發明之第二態樣爲一般式（1)所示之四級胺系化合 物的製造方法 200538439
之分支院基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀院基、或具
有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，Ri、R2、R3爲表示彼 此相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的烷基， R4至R8之一者爲C〇2-、或S03·，剩餘之R4至R8中之至 多三個爲選自羥基、及碳數1〜4個之烷氧基所成群之基， 此等以外之R4至R8爲表示氫原子） 其特徵爲令一般式（11)所示之苯酌衍生物
(II) (式中，r9至r13之一者爲選自經酯基所保護之羧基、或擴 酸基，剩餘之Rq至R! 3中之至多三個爲選自經保護之經基 、及碳數1〜4個之院氧基所成群之基’此等以外之R9至 R 1 3爲表示氫原子） 與一般式（III)所示之磺酸酯衍生物 20053,8439
(HI) (式中，A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4個 之分支烷基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀院基、或具 有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，R ! 4及R ! 5爲表示彼此 相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的院基，R ! < 爲表不碳數1〜4個之低院基、或碳數6〜7個之芳基） 於有機溶劑中，鹼性物質存在下反應，作成〜般式（IV)所 示之胺基化合物
^14 N—R15 (式中’ A爲表不碳數1〜4個之直鏈狀院基、碳數2〜4個 之分支烷基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、或具 有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，“至R!3之一者爲選自 經酯基所保護的竣基、或磺酸基，剩餘的R9至R ! 3中之至 多三個爲選自經保護的羥基、及碳數1〜4個之烷氧基所成 群之基’此寺以外之Rg至Rl3爲表不氨原子，R14及 爲表示彼此相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數丨〜1 2個 的烷基） 再令一般式（I V )所示之化合物以經由直鏈狀、或分支之碳 數1〜1 2個鹵化烷基類、或直鏈狀、或分支之碳數1〜；[2 -10- 200538439 個的烷基所酯化之磺酸酯類反應，其次，進行以酯基所保 5蒦之竣基、或擴酸基、及經保護經基的脫保護，並且以離 子交換樹脂處理。 (11)本發明之第三態樣爲一般式（I，）所示之四級胺系化合 物的製造方法
(I，） (式中’ A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4個 之分支烷基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、或具 有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，R!、R2、R3爲表示彼 此相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的烷基， R'4至R，8之一者爲C02H、或S03H，剩餘之R，4至中之 • 至多三個爲選自羥基、及碳數1〜4個之烷氧基所成群之S ’此等以外之R，4至R、爲表示氫原子，X’爲表示可與四級 胺基形成鹽的陰離子） 其特徵爲令一般式（II)所示之苯酚衍生物
-11- (II) 200538439 (式中’ R 9至R ! 3之一者爲選自經酯基所保護之羧基、或磺 酸基，剩餘之R9至R ! 3中之至多三個爲選自經保護之羥基 、及碳數1〜4個之烷氧基所成群之基，此等以外之R 9至 R ! 3爲表示氫原子） 與一般式（III)所示之磺酸酯衍生物
(III) φ (式中，A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4個 之分支院基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、或具 有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，R]4及r15爲表示彼此 相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的烷基，R ! ί 爲表示碳數1〜4個之低烷基、或碳數6〜7個之芳基） 於有機溶劑中，鹼性物質存在下反應，作成一般式（IV)所 示之胺基化合物
^14 Ά-—N—R15 (式中，A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4個 之分支烷基、具有經基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、或具 有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，“至Ri3之一者爲選自 經酯基所保護的羧基、或磺酸基，剩餘之r9至r , 3中之至 -12- 200538439 多二個爲選自經保護之經基、及碳數1〜4個之院氧基所成 群之基’其他以外之R 9至R 1 3爲表示氫原子，R 1 4及R 1 5 爲表示彼此相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個 的烷基） · ' 再令一般式（IV)所示之化合物以直鏈狀、或分支之碳數i 〜1 2個鹵化烷基類、或直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個之 烷基所酯化之磺酸酯類反應，其次進行以經酯基保護之羧 _^基、或磺酸基、及經保護之羥基的脫保護，並以酸性物質 處理。 (12) 於上述（10)及（1 1)中，於一般式（11)所示之苯酚衍生物 與一般式（III)所示之磺酸酯衍生物反應的步驟中，所使用 之溶劑爲醇系、醚系、或醯胺系有機溶劑。 (13) 於上述（12)中，一般式（in)之r15爲甲基。 (14) 於上述（13)中，於一般式（Π)所示之苯酚衍生物與一 般式（III)所示之磺酸酯衍生物反應的步驟中，所使用之有 # 機溶劑爲碳數4〜6個之醚系有機溶劑。 (1 5 )本發明之第四態樣爲以上述（丨）〜（9 )中任一項之四級 胺系化合物作爲有效成分的腦血管障害治療劑。 (1 6 )於上述（1 5 )中，腦血管障害爲腦梗塞、腦血栓症、腦 栓塞症、一過性腦缺血發作、及由此等疾病所引起的機能 障害。 (17)本發明之第五態樣爲上述（1)〜（9)中任一項之四級胺 系化合物的使用。 20053M39 (1 8 )本發明之第六態樣爲使用上述（丨）〜（9)中任一項之四 級肢系化合物之腦血管障害的治療方法。 (1 9 )本發明之第七態樣爲上述（丨）〜（9)中任一項之四級胺 系化合物作爲有效成分的心臟疾病治療劑。 (2 0)本發明之第八態樣爲製造心臟疾病治療劑用之上述（j ) 〜（9)中任一項之四級胺系化合物的使用。 (2 1)本發明之第九態樣爲使用上述（1)〜（9)中任一項之四 級fee系化合物之心臟疾病的治療方法。 (發明之效果） 本發明爲提供新穎之四級胺化合物，且亦提供經由以 此類化合物作爲有效成分而顯示優良之藥效的腦血管障害 治療劑及心臟疾病治療劑，更且提供可於高產率下製造之 新穎之四級胺化合物的製造方法。 【實施方式】
本發明之一般式（I)或（I’）
X— 所示之四級胺系化合物中R i至R3爲彼此相同或相異之直 鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的烷基，具體而言， 可列舉 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二γ 」基、戊 •14- 200538439 基、己基、辛基、癸基、十二烷基等之碳數丨〜12個的烷 基，較佳爲鍾1〜4個$低㈣，特觀甲基爲佳。 一般式⑴所示之r4至R8之—者爲c〇2·、或s〇3·，剩‘ 餘的。至R8中之至多三個爲選自經基、及碳數1〜4個之 烷氧基所成群之基，此等以外之h至Rs爲表示氫原子。 此處，剩餘之R4至R8亦可含有或未含羥基，但最低含有 一個羥基爲佳。又，一般式（1，）所示之R,4至R,8之一者爲 C〇2H、或S〇3H ’剩餘之R’4至R，8中之至多三個爲選自羥 基、及碳數1〜4個之院氧基所成群之基，此等以外之r，4 至R、爲表示氫原子，X’爲表示可與四級胺形成鹽之陰離子 。此處’剩餘之R'4至R’8爲亦可含有或未含有羥基，但最 低含有一個羥基爲佳。 一般式（I)中之A爲表示碳數丨〜4個之直鏈狀烷基、 或碳數2〜4個之分支烷基、或具有羥基之碳數1〜4個的 直鏈狀烷基、或碳數2〜4個之分支烷基。A所示之烷基可 列舉例如 CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2 等 之直鏈狀烷基、ch(ch3)、ch(ch3)ch2、ch(ch3)ch2ch2 、C H 2 C Η ( C Η 3) C Η 2等之分支烷基、或於此烷基以羥基取代 之基，此些基中，以直鏈狀之烷基爲佳，特別以 ch2ch2 爲佳。 上述一般式（Γ)中之X·若爲可與通常之銨基形成鹽的 陰離子即可，可列舉例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離 子等之鹵素離子、氫氧化物離子、有機酸之離子型式之甲 -15- 200538439 酸陰離子、醋酸陰離子、> 汽酸陰離子、甲烷磺酸陰離子 對-甲苯磺酸陰離子、草_ ^ 戈陰離子、琥珀酸陰離子、順丁 二酸陰離子、反丁烯二s ’、布 戈1¾離子等。又，可列舉碳酸離 、硫酸離子、硝酸離子、^ 磷酸離子等之無機酸類的陰離子 ，可變成光學活性體 、s體任一者。 (I)所不之及（Γ)所示 ’而此 化合物 又’根據碳原子之取_ μ戶斤含β光學…活性體可舄R ^
其次’說明本發明之〜般式 之製造方法。
(式中，A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4個 之分支烷基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、或具 有經基之碳數2〜4個的分支院基，R !至R 3爲表不彼此相 同或相異的直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的烷基，R 4至 Rs之一者爲C〇2_、或S03·，剩餘的R4至R8中之至多三個 -16- 200538439 爲選自羥基、及碳數1〜4個之烷氧基所成群之基 外之R4至Rs爲表示氫原子，R、至R、之一者爲 S〇3 Η，剩餘的R 1 4至R 1 8中之至多二個爲运自經保 、及碳數1〜4個之烷氧基之基’此等以外之R' 4 表示氫原子，X _爲表示可與四級胺基形成鹽的陰長 ，R9至R ! 3之一者爲選自經酯基所保護之羧基、 ，剩餘之R 9至R 1 3中之至多三個爲選自經保護之 碳數1〜4個之烷氧基所成群之基，此等以外之 ® 爲表示氫原子，R ! 4及R i 5爲表示彼此相同或相異 、或分支之碳數1〜1 2個的烷基） 首先，第一步驟爲進行上述一般式（11)所示化 般式（π I) ^14
〆*〇、I
Rl6〇2S’、A—A—Ri5 (上式中之記號爲同前述） 所示之磺酸酯的酯化反應。一般式（111)所示之化 • 於製造A爲CH2CH2之化合物的情況’使用（2-二甲 甲烷磺酸酯鹽酸鹽等之磺酸酯類。此處，磺酸酯 甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、苯 甲苯磺酸酯、硝基甲苯磺酸酯類’但以甲烷磺酸 此些磺酸酯類可根據公知之製造方法進行製造。 反應爲於鹼性物質之存在下進行，所使用之 可列舉通常之酯化反應中所用的物質，可列舉例 、鹼金屬氫化物、根據一般式（11)所不之化合物種 ，此等以 c〇2h、或 護之羥基 至R、爲 I子）。又 或磺酸基 羥基、及 R 9 至 R 1 3 之直鏈狀 合物與一 合物例如 胺乙基）-類可列舉 磺酸酯、 酯爲佳。 鹼性物質 如鹼金屬 類之金屬 -17- 200538439 醇鹽、金屬氫氧化物等。鹼金屬可列舉鈉 ，又，鹼金屬氫化物可列舉氫化鋰、氫化 例如鹼金屬氫化物，金屬醇鹽可列舉甲醇 金屬醇鹽、氫氧化鈉、氫化鉀等之金屬氫 此些鹼性物質通常相對於反應之化合 〜5倍莫耳，但以1〜3倍莫耳爲佳。 又，本反應爲於有機溶劑中進行。所 可列舉甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等之低 喃、1，4 -二卩号烷、四氫吡喃、1，2 -二甲氧基 乙基）醚之碳數4〜6個之環狀、或鏈狀醚 二甲氧基乙烷爲佳。又，醯胺系有機溶劑 基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N-甲基吡 溶齊ij。 反應溫度爲根據所用之鹼性物質、及 而異，一般爲-2 0 °C〜1 2 0 °C、較佳爲〇 t：〜 通常爲1〜1 〇小時。 同樣處理，關於A爲CH2CH2以外之 用具有對應之烷基的磺酸酯進行製造。
其次，第二步驟爲進行所得化合物（I 應。 本反應中，可使用製造四級胺系化合 此類試藥可列舉例如甲基碘、乙基碘、丁 、己基溴、辛基溴、癸基溴、十二烷基溴 分支之碳數1〜1 2個的鹵化烷基，鹵化物 '鉀等之鹼金屬 鈉、氫化鉀等之 鈉、乙醇鈉等之 氧化物。 物（I)，可使用1 使用之有機溶劑 級醇類、四氫呋 乙烷、雙（2-甲氧 類，特別以1,2-可歹[J舉N , N -二甲 咯烷酮等之有機 反應溶劑之種類 8 0 °C，反應時間 化合物，亦可使 V )的四級胺化反 物的一般試藥， 基溴、異丁基溴 等之直鏈狀、或 可列舉氯化物、 -18- 200538439 溴化物、碘化物等。又，甲烷磺酸甲酯、甲烷磺 甲烷磺酸己酯、甲烷磺酸辛酯、甲烷磺酸癸酯、 甲酯、甲苯磺酸乙酯、甲苯磺酸辛酯、甲苯磺酸 等之磺酸酯等之試藥。本反應可在不阻礙反應之 中進行，有機溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、丙醇 溶劑。 反應溫度爲根據所用之鹼性物質、及反應溶 而異，一般爲-2 0 °C〜1 2 0。(：、較佳爲0 °C〜8 0 °C， # 通常爲1〜5小時。 最後進行脫保護反應。R9至R13之一者爲經 護之羧基的情況，於有機溶劑、含水有機溶劑、 與鹼性物質反應則可進行。鹼性物質可列舉例如 、氫氧化鉀等之氫氧化烷基金屬類，且使用之有 列舉甲醇、乙醇、丙醇等之醇系溶劑。又，羥基 護基時，保護基可使用作爲不會對先前之烷基化 影響之通常的羥基保護基，可列舉例如甲基等之 • 苄基等之芳烷基。此些脫保護反應可根據公知之 〇 更且，於一般式（I )所示化合物之製造上，以 樹脂進行處理。離子交換樹脂以陰離子交換樹脂 樹脂投入圓筒狀之柱中，並加入脫保護的化合物 製水展開，於減壓下將餾分進行濃縮等之通常的 可進行。 又，於一般式（I ’）所示之化合物的製造上， 酸乙酯、 甲苯磺酸 十二烷酯 有機溶劑 等之醇系 劑之種類 反應時間 酯基所保 或水中， 氫氧化鈉 機溶劑可 爲具有保 反應造成 低院基、 方法進行 離子交換 爲佳，將 ，且以精 處理法則 對脫保護 -19- 200538439 後之化合物，於反應容器中添加酸性物質，並且進行處理 則可製造。酸性物質可列舉鹽酸、氫溴酸等之無機酸、甲 酸、醋酸、草酸、丙酸等之有機羧酸類、甲烷磺酸、甲苯 磺酸、硝基苯磺酸等之磺酸類的酸性物質。如此處理所得 之一般式（Γ)所示之化合物通常爲以再結晶法進行精製，則 可取得精製品。 更且，一般式（I)、或（I1)所示之化合物中，R4至Rs之 一者爲so3_、或R'4至R’8之一者爲so3h之情況亦可同樣 •製造。 如此處理所得之本發明之一般式（I)所示之四級胺系化 合物的具體例可列舉例如下列表1及表2記載的化合物。 但，表中之Me爲表示甲基、Er爲表示乙基、Bu爲表 示丁基、Hex爲表示己基、Oct爲表示辛基、Dod爲表示十 二院基、空欄爲表示氫原子，但並非根據此些記載’限定 本發明之四級胺系化合物的範圍。
【表1】 編號 Ri r2 r3 R4 Rs R/6 R7 Re A 1 Me Me Me C02* CH2CH2 2 Me • Me Me C〇2. CH2CH2 3 Me Me Me C〇2· CH2CH2 4 Me Me Me CO2· OH CH2CH2 5 Me Me Me C〇2· OH CH2CH2 -20- 200538439
6 Me Me Me C〇2· OH CH2CH2 7 Me Me Me C〇2· OH CH2CH2 8 Me Me Me OH CO2· CH2CH2 9 Me Me Me C〇2· OH CH2CH2 10 Me Me Me C02- OH CH2CH2 11 Me Me Me C〇2· OH CH2CH2 12 Me Me Me OMe CO2· CH2CH2 13 Me Me Me CO2· OMe CH2CH2 14 Me Me Me CO2· OBu CH2CH2 15 Me Me Me C02- OBu CH2CH2 16 Me Me Me OH CO2 CH2CH2 17 Me Me Me OH C02* CH2CH2 18 Et Et Et C〇2· OH CH2CH2 19 Et Et Et CO2 OH CH2CH2 20 Me Me Me co2h OH CH2CH2 21 Me Me Me co2h OH CH2CH2 22 Me Me Me co2h OH CH2CH2 23 Me Me Me C02H OH CH2CH2 24 Me Me Me OH CO2H CH2CH2 25 Me Me Me CO2H OH CH2CH2 26 Me Me Me CO2H OH CH2CH2 27 Me Me Me CO2H OH CH2CH2 28 Me Me Me OH CO2H OH CH2CH2 29 Me Me Me CO2H OH OH CH2CH2 30 Me Me Me CO2H OH OH CH2CH2 31 Me Me Me CO2H OH OH CH2CH2 32 Me Me Me OH OH CO2H CH2CH2 【表2】 編號 Ri R2 R3 R4 R5 R6 R? Re A 33 Me Me Me CO2H OH OH CH2CH2 34 Me Me Me CO2H OH OH CH2CH2 35 Me Me Me CO2H OH OH CH2CH2 -21- 200538439
36 Me Me Me C02H OH OH CH2CH2 37 Me Me Me CO2H OH OH CH2CH2 38 Me Me Me OMe C02H CH2CH2 39 Me Me Me CO2H OMe CH2CH2 40 Me Me Me C02H OEt CH2CH2 41 Me Me Me C02H OEt CH2CH2 42 Me Me Me OH C02H CH2CH2 43 Me Me Me OH CO2H CH2CH2 44 Me Me Me OH C02H OH CH2CH2 45 Et Et Et C02H OH CH2CH2 46 Et Et Et C02H OH CH2CH2 47 Me Me Me C02* OH OH CH2CH2 48 Me Me Bu CO2 CH2CH2 49 Me Me Oct CO2· CH2CH2 50 Me Me Dod CO2· CH2CH2 51 Me Me Me CO2H OH ch2 52 Me Me Me CO2H OH CH2CH2CH2 53 Me Me Me CO2H OH CH2CH2CH2CH2 54 Me Me Me CO2H OH CH(CH3)CH2 55 Me Me Me CO2H OH CH2CH(GH3)CH2 56 Me Me Me C02H OH ch(oh)ch2 57 Me Me Me C02H OH ch2ch(oh)ch2 58 Me Me Me SO3* CH2CH2 59 Me Me Me S03· CH2CH2 60 Me Me Me S03. CH2CH2 61 Me Me Me SOsH OH CH2CH2 62 Me Me Me SO3H OH CH2CH2 63 Me Me Me SO3H OH CH2CH2 64 Me Me Me SOsH OH CH2CH2 -22- 200538439 【表3】 編號 Ri r2 Rs R4 R5 Κθ R7 Rs A 65 Me Me Me OH SO3H CH2CH2 66 Me Me Me S03H OH CH2CH2 67 Me Me Me S03H OH CH2CH2 68 Me Me Me S03H OH CH2CH2 69 Me Me Me OH S03H CH2CH2 70 Me Me Me OH S03H CH2CH2 71 Et Et Et S03H OH CH2CH2 72 Et Et Et SOsH OH CH2CH2 73 Me Me Et S03- CH2CH2 74 Me Me Bu S03- CH2CH2 75 Me Me Hex S03- CH2CH2 76 Me Me Me S〇3· OH ch2 77 Me Me Me S03· OH CH2CH2CH2 78 Me Me Me S〇3· OH CH2CH2CH2CH2 79 Me Me Me S〇3· OH OH CH2CH2
本發明中所謂的四級系胺化合物可爲一般式（1)所示之 化合物，即於分子內形成鹽的化合物’且亦可爲一般式（Γ) 所示之化合物分子間與生理容許之陰離子形成鹽的化合物
本發明之四級胺系化合物可使用作爲極優良的腦血管 障害治療劑。此處本發明所謂之腦血管障害’爲指經由腦 循環障害所引起之呈現任何神經、精神症狀的病態’包含 腦梗塞、腦血栓症、腦栓塞症、一過性腦缺血發作、及此 等疾病所引起的機能障害。若根據厚生勞動者’舉出2 0 02 年之腦血管障害爲日本人死因的第三位，患者總數爲170 萬人以上，強烈要求對該疾病具有治療效果的醫藥品。 -23- 20053-8439 將本發明化合物使用於治療腦血管障害時的投予法若 爲通常使用作爲醫藥品之投予法的方法即可，且以經口、 或經口投予之任一種均無妨，例如，較佳之投予法的一例 可列舉靜脈內投予。 本發明化合物於此類製劑中之含量爲根據其劑型而不 同，一般期望爲0 · 0 1〜1 0 0重量％。 本發明化合物之投予量爲根據作爲對象之人類爲首的 溫血動物種類、症狀的輕重、醫師的判斷等而在廣泛範圍 • 中變化，一般有效成分於經口投予之情況，體重每1公斤 1日以0.01〜50毫克爲佳，且特別以005〜毫克爲佳。 又’非經口投予之情況的投予量爲同樣地，體重每1公斤 1曰以0.01〜10毫克爲佳。又’上述投予量爲1日1回或 分成數回投予，可根據患者症狀之輕重、醫師之診斷而適 當改變。 又’本發明之四級胺系化合物可使用作爲極優良的心 臟疾病治療劑。此處本發明所謂的心臟疾病爲上心室性期 ® 外收縮、發作性上室頻拍、發作性心房細動、慢性心房細 動、心房細動、心室性期外收縮、心至性頻拍、心室細動 及心房室阻塞等之不整脈、缺血性心疾病（心肌梗塞、狹心 症等）所伴隨的不整脈、急性心肌梗基、慢性心肌梗塞、心 臟衰竭、狹心症、伏耳夫-拍金森-懷特氏（WPW)症候群等。 將本發明化合物使用於治療心臟疾病時的投予法若爲 通常使用作爲醫藥品之投予法的方法即可，且爲經口、或 非經口投予之任一者均無妨，例如，較佳之投予法的一例 -24- 200538439 可列舉以注射劑的靜脈內投予。 本發明化合物於此類製劑中的含量爲根據其劑型而異 ，一般期望爲〇 . 〇 1〜1 〇 〇重量％。爲表示化合物之投予量爲 與治療腦血管障害之情況同樣。 (實施例） 其次，根據實施例、及參考例具體說明本發明，但當 然並非根據本實施例之範圍限定本發明之範圍。 (比較例1) 4-(2-二甲胺乙氧基）-苯甲酸酯（前述Μ·Β· Moore， # J. Amer. Chem. Soc·，78; 5 6 3 3 -2 6 3 6( 1 9 5 6 )之製造方法） 氮環境氣體下，將4_羥基苯甲酸酯1.66克毫莫耳） 添加至乙醇6毫升，並添加乙醇鈉0.6 8克（1 〇毫莫耳）。另 一方面，.將（2_氯乙基）-二甲胺鹽酸鹽I·51克（10·5毫莫耳） 溶解於水1 〇毫升中，添加氫氧化鈉0 · 4 2克（1 0.5毫莫耳） ，並以己烷萃取（2_氯乙基）二甲胺。其次’將己院溶液添加 至乙醇反應液中，一邊蒸除己烷，一邊於加熱迴流下反應 1 . 5小時。添加5 %硫酸，將反應液作成酸性後’於減_下 ^ 蒸除溶劑，並將所得之析出物過濾。濾液以醋酸乙酯洗浄 後，水層以碳酸氫鈉水作成鹼性，並以醋酸乙酯進行萃取 。醋酸乙酯溶液以硫酸鎂乾燥，於減壓下進行溶劑餾除， 取得目的物0.57克（產率：23%)。 1 H-NMR (3 0 OMH z, CDC13) :5 = 7.98 (d, 2H, 9 · 0Hz)，6 · 9 3(d，2H，J = 9.〇Hz)，4.34 (q，2 ^ J 二 7.1Hz)，4.11 (t，2H，J = 5.7Hz)，2.74 (t，2 H，J = 5.7Hz)，2.33 (s，6H)，1·38 (t，2H，j = 7 1 Hz) -25- 200538439 1 3 C - NMR ( 7 5 . 5 ΜΗ z，CDC13) : δ 二166. 40，162. 56，131.52，123·〇4，114.14，66.25，60.62, 58. 18，45.95，14.39 (比較例2) 3-(2-二甲胺乙氧基）_4-甲氧基苯甲酸乙酯 於3 0 0毫升三口燒瓶中放入3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸 乙酯10.0克（51.0毫莫耳）和Ν,Ν-二甲基甲醯胺1〇〇毫升且 攪拌溶解。於此溶液中，冷卻下，添加氫化鈉（60 wt %) 5.7克 (143毫莫耳），發泡完畢後，投於氯化（2-氯乙基）-二甲基銨 1 1 · 0克（7 6 · 4毫莫耳），再於發泡完畢後加熱攪拌。於約5 0 °C 下攪拌4小時後，進行冷卻，於加入冰的1莫耳/升鹽酸中 投入反應液，將液性作成ρ Η 1，並以醋酸乙酯洗淨。於所 得之水層中加入碳酸氫鈉調整至ρ Η 8後’以醋酸乙酯進行 萃取，有機層以硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾、後’於減壓下 將濾液濃縮，取得目的物3.4克（產率：25°/。）°
1 H-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 7.68 (dd, χΗ, J
= 2.0, 8 . 4Hz) ,7.58 (d , 1H, J = 2 . 〇Hz) ,6.88 (d，1H，J = 8.4Hz) ,4.35 ( q, 2 H , J = 7 · 1 H 2)，4. 16 (t，2H，J = 6.0Hz)，3.90 (s，3H)，2·8〇 “，2 H，J = 6.〇Hz)，2·35 (s，6H)，1.38 (t，3H，j = 7. 1 Hz) 1 3 C —NMR (3 0 OMH z，CDC13) :6 = 166.29, 153.3 6，147.85，123.71，122.91，113.88，110.4 9，67.14，60.67，58.03，55.87，45.91，14. 3 2 I R (KB r) :v = 2941, 1713, 1601, 1515, 1428, 1 291， 1271， 1219， 1133， 1027， 765cm—1 -26- 200538439 (實施例1 ) [ 2 - ( 4 -乙氧羰苯氧基）-乙基]-三甲基銨對-甲苯磺 酸酯 氮環境氣體下，將（比較例1)所得4-(2_二甲胺乙氧基） 苯甲酸乙酯2 5 . 0克（0 . 1 1莫耳）於甲醇2 5 〇毫升中溶解。室 溫攪拌下，添加對-甲苯磺酸甲酯23.6克（0· 13莫耳）後，升 溫至5 0 °C並攪拌2小時。將蒸除溶劑所得之殘渣由甲醇1 〇 〇 毫升與醋酸乙酯5 0 0毫升之混合溶劑中再結晶’取得目的 物3 5 . 9克（產率：8 1 % )。
1H —NMR (3 0 OMH z， DMS〇一d 6) :5 = 7.95(d，2H，J 二 6·6Ηζ) ,7.49 (d，2Η，J = 6.3Hz) ,7.10 (m, 4 H) , 4.54 (m, 2H) ,4.29 ( q, 2H，J 二 5·1Ηζ) , 3.8 2 (m，2 Η)，3.19 (s，9 H) ,2.29 ( s , 3 H) , 1.31 (t , 2H , J = 5 . 1 H z) 1 3 C — NMR (7 5 . 5MH z， DMS〇一d 6) ：δ-165.21, 16 1.0 8, 1 4 5.7 3, 1 3 7.4 6, 131.07，1 2 7.9 3, 1 2 5.41, 122.84, 114.62, 63.9 2, 61.82, 60.3 2, 53.05, 20.69, 14.13 (實施例2 ) 3 -羥基-4 -甲氧基-苯甲酸乙酯 於5 0 0毫升四口燒瓶中放入3 -羥基-4 -甲氧基-苯甲酸 乙酯2 0.0克（0 · 1 2莫耳）和四氫呋喃2 0 0毫升並溶解。於此 溶液中，室溫下，添加三乙胺8 0毫升（0.5 7莫耳），其後，
添加硫酸二乙酯40毫升（0.31莫耳）並且加熱攪拌。於60°C 進行反應，1小時後，將反應物注入水中，且以1莫耳/升 鹽酸調整至pH 7，並以醋酸乙酯萃取。所得之有機層以硫 酸鎂乾燥，並將乾燥劑過濾後，減壓下濃縮。所得之殘渣 以丙酮：己烷=1 : 4作爲溶離溶劑之矽石膠柱層析予以精 -27- 200538439 製，取得目的物21.1克（產率：90%)。 1 H-NMR (3 Ο OMH z, CDC13) :δ 二 7.62 (ιη，2Η)，6· 86 (d，1 Η , J = 8.6Hz)，5.76 ( s，1 H) ,4.34 (q，2 H, J = 7 . 1 H z) ,3.93 ( s , 3 H) ， 1.37 ( t , 3H, J = 7 . 1 H z) 1 3 C-NMR (7 5 . 5MH z, CD C 1 3) :5 = 166.33, 150. 33，1 4 5.1 8, 1 2 3.6 9, 1 2 2.6 7, 1 1 5.5 6, 1 0 9.7 9,60.72,55.96,14.29 I R (KB r) :v = 3356, 2988, 1693, 1613, 1588, 1
5 1 5, 1 3 7 4, 1 3 0 7, 1 2 8 0, 1 2 1 5, 1 1 2 7, 1 0 2 3, 76 4 c m 一1 (實施例3 ) 3 - ( 2 -二甲胺乙氧基）-4 -羥基-苯甲酸乙酯鹽酸鹽 將比較例2所得之3-(2-二甲胺乙氧基）-4-甲氧基苯甲 酸乙酯2.6 7克（1 0毫莫耳）溶解於二氯甲烷5 3毫升，並於 約-8 (TC下冷卻。滴下三溴化硼（1莫耳/升氯化甲烷溶液）1 2 毫升（1 2毫莫耳）。恢復至室溫，放置一晚。以食鹽-冰浴冷 卻，加入水2 0毫升，並以1莫耳/升氫氧化鈉中和。分液 後，將有機層以硫酸鎂乾燥，並濃縮。於殘渣中加入2 0 % 氯化氫-乙醇溶液4毫升，並將析出之結晶過濾、乾燥’取 得目的物1 . 7 4克（產率：6 0 % )。 1 Η — NMR (4 0 OMH z， CD3〇D) :6 = 7.69 (s, 1H) , 7 . 68 (d , 1H，J = 8.8Hz)，6.98 (d , 1 H , J = 8.8Hz)， 4.46 (t, 2H, J = 5.0Hz) ,4.37 (q, 2H，J = 7.2H z)，3.68 (t , 2H, J = 5.2Hz)，3.07 (s，6 H)，1 . 4 1 ( t , 3H, J = 7 . 2H z) -28- 200538439 1 3 C—NMR (1 〇 ΟΜΗ 2 1，144.87, 124.5 60.08, 55.87, 4l I R (KB r ) ： v = 3 2 1 8 523, 1437, 1300 2，C D 3 OD) ； g=：i65.89, 151.1 51, 121.40, 114.78, 62.39, ^85, 12.75 己，2968， 2700， 170 0， 1607, J 1213,1117 759cm—1
乙酯鹽酸鹽1·〇8克（3. 7 3 毫莫耳）懸浮於醋酸乙酯中，並以 1旲耳/升氫氧化鈉中和後，分液，將有機層以硫酸鎂乾燥 φ ，將乾燥劑過濾並減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇2 0毫升中 ，並加入甲基碘0.64克（4.51毫莫耳）、碳酸氫鉀〇_37克（3.70 毫莫耳）且於油浴中以6 〇 °c加熱。加熱攪拌3小時後、冷卻 ，並將溶液過濾。將濾液濃縮，加水將殘查溶解後，以1 莫耳/升鹽酸中和，並以離子交換層析進行精製。收集含有 目的物之餾分且濃縮、乾燥，並以甲醇萃取脫鹽，由醋酸 乙酯中再結晶，取得0 · 6 8克之目的物（產率·· 6 0 % )。 1H-NMR (4 0 0MHz, D 2 〇) ；g = 7.48 (d, 1H, J=：8.4 _ Hz) , 7.43 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.4Hz) ,4. 41 (b r , 2H) , 4 . 1 9 ( q> 2H, J = 7.3Hz) , 3.73 (b r, 2H) , 3.14 (s, 9H) ? 1.22 (t, 3H, 7.2Hz) 1 3 C—NMR (1 0 〇MH z， D2〇） ：δ = 17 0.45， 153.55， 147.34， 127.25， 123.19， 117.97， 116.74， 6 6.94， 64.74， 64·0〇， 55·9〇， 15.42 IR (KBr) :v = 3408, l7〇4? 1516, 1291, l2lg 1 108， 1024， 975， 765cm_i (實施例5 ) 4 - ( 2 -二甲胺乙氧基）苯磺酸鈉 將二甲基“2-苯氧乙基）胺7.00克（42.4毫莫耳）溶解於 -29- 200538439 醋酸酐3 5毫升中，並以冰水浴冷卻。將9 5 %硫酸9.6 3克 (9 3 . 3毫莫耳）於保持在內溫1 〇 °C以下滴下，並於室溫下攪 拌1小時。將溶液濃縮’並於1莫耳/升氫氧化鈉中慢慢加 入濃縮殘渣作成pH 1 0，將溶液濃縮、乾燥。殘渣以甲醇 萃取，且濃縮乾燥後，於乙醇1 〇 〇毫升中懸浮，冷卻後、 過濾。將濾液濃縮，並將析出的結晶過濾取得目的物8 · 3 6 克（產率：74%)。 1H-NMR (4 0 0MHz, D 2 〇) :6 = 7.68 (d,2H,J = 8. 8 • Hz) , 7.0l (d, 2H, J = 8.8Hz) , 4.33 (t, 2H, J = 5 . 0Hz) ,3.53 (t , 2H, J = 5 . 2Hz) 1 3 C-NMR (4 0 OMH z, D 2 〇) :5 = 158.12, 133.61, 125.61, 112.90, 61.79, 54.66,41.70 IR(KBr) ： =8431，3097，2770，1599，1180，1032，844c 丨 (實施例6) 4-(2-二甲胺乙氧基）苯甲酸乙酯（一般式（IV)同 等化合物） 氮環境氣體下，將4-羥基苯甲酸乙酯20克（0.12莫耳） 0 溶解於乙二醇二甲醚3 0 0毫升中。室溫攪拌下，將60%氫化 鈉1 1 . 6克（0.0 2 9莫耳）歷2 5分鐘分批添加後，升溫至5 0 °C 並攪拌1小時。再於此溫度下將氯化[2-(甲烷磺醯氧基）乙 基]二甲基銨29.4克（0.14莫耳）歷1小時分批添加後，再攪 拌2小時。冰冷下，添加醋酸4毫升後，將生成的沈丨殿物過 濾。將濾液濃縮並於殘渣中加入醋酸乙酯，並以3 %硫酸萃 取。水相以醋酸乙酯洗淨後，添加碳酸氫鉀作成pH 8並以 醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑取得目的 物26.3克（產率：92%)。 -30- 200538439 與比較例1比較，確認由產率2 3 %大幅提升產率至9 2 % 〇 (貫施例7) 3-(2 -一甲胺乙氧基）_4_甲氧基苯甲酸乙酯（―般 式（IV)同等化合物） 使用3 -經基-4 -甲氧基苯甲酸乙酯代替4 -經基苯甲酸 乙酯，同實施例1處理’取得目的物（產率·· 94 %)。 與比較例2比較，確認由產率2 5 %大幅提升產率至9 4 % 〇 φ (實施例8) 4-(2-三甲基銨乙氧基）苯甲酸酯（化合物3) 於實施例1所得之）[2-(4-乙氧羰苯氧基）-乙基]-三甲 基銨對-甲苯磺酸酯5 . 5克（0.0 1 3莫耳）中添加水1 5 0毫升， 於室溫攪拌下’添加1旲耳/升氫氧化鈉水溶液1 3毫升並 攪拌6小時。將反應混合物濃縮並將殘渣溶解於水中，以 陰離子交換柱（A m b e 1.1 i t e (商標）I R A 4 0 2 B L C L型）分離。將目 的物之餾分濃縮，並將所得之殘渣1 . 9 1克由甲醇3毫升和 醋酸乙酯1 〇毫升之混合溶劑中再結晶，取得目的物1 ·5 6 φ 克（產率：54%)。 iH-NMR (3 0 OMH z, DMS〇-d 6 / D 2 0=8 ： 1) ： δ ^ 7 * 8 5 (d，2Η，J = 8.6Hz)，6.91 (d，2Η, J = 8.6Hz)， 4.43 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.19 (s, 9H) 1 3 C-NMR (7 5 . 5MH z, DMSO~d 6 / D 2 0=8 ： l) · 5 ^ 1 ”.14， 158.90， 133.20， 131.49， 113.94， 6 5.04, 62.23, 54.14. I R (KB r) :v = 3437, 1606, 1549, 1382, 1249, 1 175,962,792cm-1 200538439 (實施例9 )氯化[2 - ( 5 -羧基-2 -羥苯氧基）乙基]三甲基銨（化 合物2 7) 於實施例4所得之氯化[2 - ( 5 -乙氧羰基-2 -羥苯氧基）乙 基]三甲基銨0.68克（2.24毫莫耳）中加入1莫耳/升氫氧化鈉 並脫氣，且進行氬氣更換。於室溫下攪拌1小時，以丨莫耳 /升鹽酸作成Ρ Η 1，並濃縮、乾燥。殘渣以甲醇進行萃取、 乾燥，並除去氯化鈉。由乙醇中再結晶，取得〇. 5 2克之目 的物（產率：8 5 % )。 • 1 H-NMR (4 0 0 ΜΗ ζ，D2〇）:5 = 7.58 (dd, 1H, J = 2. Ο , 8.0Hz) , 7 .52 (d, 1H, J = 2.0Hz) , 6.97 (d , 1 H, J = 8.0Hz) , 4.55 (br, 2H) , 3.91 (t, 2H, J = 4.8Hz) , 3.33 (s, 9H) 1 3 C — NMR (1 0 〇MH z, D2〇） :6 = 170.63, 151.38, 145.87, 126.30, 122.47, 116.57, 115.89, 6 5.83, 63.63, 54.84 I R (KB r) ：v = 3451, 3017, 1673, 1598, 1518, 1 449， 1311， 1231， 1193， 980， 765cm-1 # (實施例l〇) 4-(2-三甲基銨乙氧基）苯磺酸酯（化合物59) 將實施例5所得之4-(2-二甲胺乙氧基）-苯磺酸鈉3.43 克（12.8毫莫耳）加至甲醇50毫升中，並加入碳酸鈉1.98 克（18.7毫莫耳）、甲基碘3.18克（22.4毫莫耳）且於油浴中 以6 0 °C加熱，並攪拌1小時。冷卻後、濃縮，於殘渣中加 水5 0毫升並除去不溶物，將濾液濃縮且以離子交換層析 (A m b e r 1 i t e (商業）I R A 4 0 0 J C L、移動層：水）後，由3 0 %含水 乙醇中再結晶取得目的物之一水合物2.85克（產率：80%) -32-
200538439 1H-NMR (4 0 0MHz, D 2 Ο) :δ 二 7.63 (d， Hz) , 6.95 (d，2H，J = 9.2Hz)，4.3Ί 3.68 ( t , 2H，J = 4.6Hz) 13C-NMR (4 0 0MHz, D 2 〇) :5 = 160.06 1 2 8.2 9, 115.57, 65.82, 62.76, 5 4 3 , 5 4.79 IR(KBr) :v 二 3469，1638，1459cm-1 (實施例11)氯化[2-(4-羧基-2-羥苯氧基）乙 合物42) 使用氯化[2-(4-乙氧羰基-2-羥苯氧基）乙 替氯化[2-(5-乙氧羰基-2-羥苯氧基）乙基]三弓 例9處理，取得標題化合物。 1H-NMR (4 0 0MHz, D 2 〇) : δ = 7 . 4 3 (d c 0, 8.6Hz) , 7.32 (d, 1Η, J = 2. 4Hz), H,J = 8. 4Ηζ) ,4. 46 (br,2H) ,3. 75 4. 4Ηζ) , 3. 1 5 (s , 9 Η) 13C-NMR (10 0MHz, D 2 Ο) : δ = 2 1 6 . 6 C 14 6. Ο 2 , 1 4 0. 7 6, 1 1 9. 53， 112. 93, 8. 5 5，5 0. 00 IR(KBr) :ν = 3397, 3019, 1678, 14 220， 971cm-1 (實施例12)氯化[2-(4-羧基-3-羥苯氧基）乙 合物4 3 ) 使用氯化[2-(4-乙氧羰基-3-羥苯氧基）乙 替氯化[2-(5-乙氧羰基-2-羥苯氧基）乙基]三 例9處理，取得標題化合物。 2H，J = 9 · 2 ，（m，2H)， ),1 3 6.7 0, 1.8 8, 5 4.8 S ]三甲基銨（化 基]三甲基銨代 3基銨，同實施 [，1 H，J 二 2 · 6. 9 2 (d，1 (t，2H，J 二 ),16 5. 9 1， 1 0 8. 7 9,5 )0 , 13 11, 1 K ]三甲基銨（化 基]三甲基銨代 3基銨，同實施 -J J - 200538439 1H-NMR (4 0 0MHz, D 2 〇) :5 = 7.69 (d， 1H，J = 6. 6 Hz)，6. 42 (dd，1H，J = l. 8,6. 〇Hz)，6. 31 (d，1 H，J = 1..8Hz)，4. 36 (br，2H)，3. 74 (t，2H，J = 3. 3Hz),3. 23(s,9H) 13C-NMR (75MH z, D 2 〇) :5-175. 83,162. 27,1 62. 0 1, 1 3 2. 6 5 , 1 1 2. 8 3 , 1 0 6. 9 8,1 0 2. 0 4,6 5. 7 7 , 6 2. 4 5 , 5 4. 79 IR(KBr) ：v = 3401, 1593, 1443, 1377, 1262, 1 165cm"1 (實施例13)氯化[3-(5-羧基-2-羥苯氧基）丙基]三甲基銨（化 ®合物5 2 ) 使用氯化[3-(5-乙氧羰基-2-羥苯氧基）丙基]三甲基銨代 替氯化[2-(5-乙氧羰基-2-羥苯氧基）乙基]三甲基銨，同實施 例9處理，取得標題化合物。 1 Η — NMR (4 0 〇MH z， D 2 〇）：δ = 7. 5 0 (m, 2Η) , 6. 8 3 (d , 1 Η , J = 2. 5Hz)，3· 94 (t，2Η，J = 7. 2Hz)，3. 30 (s，9H)，3· 24 (t，2H，J = 4.8Hz) , 2. 15 (m, 2 Η)
1 3 C — NMR (1 0 ΟΜΗ z，D2〇）:δ = 1 7 2. 0 1, 1 4 8. 2 Ο , 1 4 5. 90，12 3. 8 Ο , 123. 15，117. 22，116.22, 7 1 . 1 0, 6 4. 50,49. 70,23. 40 I R (KB r) ：ν = 3445, 3017, 1667, 1518, 1225, 1 193, 970, 765cm"1 (實施例1 3 )安全性試驗 爲了確認本發明化合物的安全性，對於化合物3、9、 2 7 - 3 3、3 9、5 6、6 0、6 6、7 1、7 7，經由鼠靜脈內投予進行 安全性的確認，以任何化合物於1 5 0毫克/公斤之投予下均 未察見死亡例，確認本發明化合物爲安全性優良。 -34- 200538439 (貫施例1 4)本發明化合物之有效性確認試驗 本貝施例中，爲了確認本發明化合物之有效性，使用 鼠以栓子法令中大腦動脈閉塞再開通，製作因再灌流障害 所造成的腦梗塞模型，並由梗塞面積、神經症狀及運動機 能評價本發明化合物3毫克/公斤單回投予的有效性。 1試驗材料及方法 1) 被驗物質 使用本發明化合物3、9、27〜33、39、56、60、66、 參 71、77。又’使用Edarab〇n(商標三菱Well Pharma股份 有限公司）作爲對照藥。本發明化合物爲於冷藏庫中遮光保 存’且Edarabon(商標）爲予以遮光並於室溫下保存。 2) 介質 使用生理食鹽水（股份有限大塚製藥工廠）作爲介質。 3 )投予液之調製法及調製頻率 本發明化合物：於分成3毫克小份之樣品中直接加入 生理食鹽液2毫升並溶解，調製3毫克/ 2毫升。視爲使用 ®時調製。
Edarabon:因係爲3〇毫克/2毫升之注射劑故分取必要 量，並使用。 1)使用動物 鼠：Crj : Wi star 系、公鼠、7 週齡（日本 Chari s River 股份有限公司） 檢疫馴化：將動物購入後5日以上視爲檢疫馴化期間 ，並於此期間進行一般狀態的觀察及體重測定，將判斷爲 -35- 200538439 健康的動物供試驗。 3 .試驗方法 1) 投予方法 於即將除去塞栓前使用1公升之注射筒及2 7 G之注射 針由尾靜脈單回投予。 2) 中大腦動脈閉塞再開通模型的製作 對鼠腹腔內投予40毫克/公斤之戊巴比妥鈉（Nenbutal (商標）、大日本製藥股份有限公司）麻醉，並根據小泉等人 ® 的方法（非專利文獻2)製作中大腦動脈閉塞再開通模型。即 ’將動物保溫於約3 7 °C，就其自然呼吸原樣固定背位。將 頭部正中切開，並將右外頸動脈和右內頸動脈以不損傷迷 走神經般剝離。將右總頸動脈及右外頸動脈結紮，並於內 頸動脈起始部架線，具備將栓子插入後的結紮、固定。更 且，對右總頸動脈割開’並於內頸動脈插入約1 7mm之矽 塗層帶線栓子’且將內頸動脈結紮。結紮2小時後，於無 麻醉下拔出栓子’令血流再開通。另外，於中大腦動脈閉 籲塞3 ◦分鐘後確認於對側前肢具有彎曲。 3 )神經症狀之評價 中大腦動脈開始閉塞24小時後根據Patun。（非專利 文獻3 )等人之方法評價以下的神經症狀。神經症狀爲由前 肢之彎曲、軀體之扭曲、押右或左肩後方時的抵抗、迴旋 運動、後肢離床時肢對床的返回、傾斜且頭朝下方放置時 之fr動及自發運動試驗所構成，進行如下之觀察。 •前肢之屈曲：抓鼠尾部舉起時，觀察前肢的屈曲。 -36- 200538439 •舍U肢之屈曲：抓鼠尾邰舉起時，觀察前肢的屈曲。 •軀體之扭曲：抓鼠尾部舉起時，觀察軀體的扭曲。 •迴旋運動：觀察是否迴旋行動。 •押右或左肩後方時的抵抗：觀察押右或左肩後方時的抵 抗。 •後肢離床時肢對床的返回··將鼠放置於水平的床，將後 肢由床移開時，觀察肢是否立刻返回床。 •傾斜且頭朝下方放置時之行動：將鼠放置於設定成斜度 ® 3 0 °的角度板，觀察頭朝向下方時所察見的行動。 •自發運動：放入聚碳酸酯製飼養籠中，觀察自發運動。 上述之試驗爲根據以下文獻記載之基準進行評分化， 並算出合計的分數（參照表3「神經症狀的判定基準和評分 J ) ° (文獻1)小泉仁一、吉田洋二、中澤貞二、大根田玄壽··缺 血性腦染腫之實驗硏究第一法使用鼠之血流可再開的 腦梗塞模型，腦中風 8，1 - 8，1 9 8 6 (文獻 2)Petullo，0·，Masonic, C·，Lincoln，C.，Wibberley， L. , Teliska，M. and Yao， D. L. : Model development and b e h a v i o a 1 a ssesement of focal cerebral ischemia in rats, Life Science 64， 1099-1108, 1999 -37- 200538439 【表4】 神經症狀 判定基準 評分 說明 前肢之屈曲 0.0 無屈曲 0.5 輕度之屈曲 1.0 中等度至重度之屈曲 驅體/扭曲 0.0 ----- 無症狀 0.5 輕度之扭曲 1.0 中等度至重度之扭曲 押左或右肩後方時 0.0 相等抵抗 之抵抗 0.5 弱抵抗 1.0 無抵抗 迴旋運動 0.0 無症狀 0.5 輕度之迴旋 1.0 中等度至重度之迴旋 後肢離床時肢對床 0.0 立刻返回 的返回 0.5 費時間返回 1.0 不返回 傾斜且頭朝下方放 0.0 180度往上搖朝上步行 置時之行動 0.5 雖於此處可停住但無法往上步行 1.0 雖於此處可停住但未往上步行，結 果滑落 1.5 雖於此處可停住但未往上步行，立 刻滑落 2.0 無法保持體位，滑落至下方爲止 自發運動 0.0 正常 1.0 自發運動之降低 1.5 必須刺激才動 2.0 無法動 -38- 200538439 4 )運動機能之評價 於神經症狀之評價後，使用設定成1分鐘1 4迴轉的旋 轉棒（E N V - 5 7 6、M e d A s s 〇 c i a t e s I n c .)，測定動物放置在棒 上時的停滯時間並進行評價。進行3回測定並將最長之停 滯時間採用作爲數據。又，觀察時間爲最長每1回以1分 鐘。 5)腦梗塞面積之測定 神經症狀及運動機能之測定（測定時間約1 〇分鐘）終了 Φ 後，於醚麻醉下放血，並摘出腦。由大腦與小腦的邊界製 作6枚厚度2 m m之大腦冠狀切片，以；[% T T c (氯化2，3，5 - 三苯基四唑啉鑰、和光純藥工業股份有限公司）染色後，以 數碼相機進行照相攝影，並使用影像解析軟體（I m a g e Τ ο ο 1 ver· 2.00、UTHSCSA)對於各6切片之前頭部側求出腦面積 及梗塞面積’求出梗塞總面積相對於腦總面積的比例（％) 〇 評價爲以下列計算式算出。 鲁 腦梗塞之縮小率（％ )=[對照群（生理食鹽水投予群）中 腦梗塞面積之比例（％)-本發明化合物投予群中腦梗塞面積 之比例（％)]/對照群（生理食鹽水投予群）中腦梗塞面積之比 例（％ ) X 1 0 0 ( % ) 表5中關於腦梗塞之收縮率、神經症狀之改善、運動 機能之改善效果，記載1群1 〇隻之平均値。另外，數値愈 小則效果愈大。 -39- 200538439
【表5】 化合物 腦梗塞 神經症狀 運動機能之改善 之縮小 之改善* (於旋轉棒之停滯時間 率（％) :秒） 3 48.7 6.20 5 0.1 9 5 1.5 5.95 5 1.6 27 5 3.7 6.75 47.5 28 54.7 5.85 5 3.1 29 52.5 5.85 52.1 3 0 42.9 6.50 5 1.4 3 1 65.3 5.25 60.0 32 5 5.4 5.65 53.5 3 3 52.6 5.90 52.1 39 37.8 6.80 42.2 56 40.7 6.55 45.4 60 39.0 6.65 44.2 66 47.9 6.35 49.6 7 1 46.3 6.30 48.8 77 47.3 6.40 49.3 Edarabon 37.3 6.10 42.6 (商標） 對照群 - 8.35 17.3 -40- 200538439 根據本實施例可知，本發明之化合物爲比現存藥 Edarabon(商標）’於腦梗塞之縮小率、神經症狀之改善、運 動機能之改善中，顯示同等以上的有效性，可用於作爲腦 血管障害的治療劑。 (實施例1 4)含有3毫克注射液 將3毫克之化合物2 9，溶解於2毫升之注射用食鹽水 中，且無菌性地充塡至安瓿。 (實施例1 5) 土撥鼠以烏巴因（〇uabain)誘發不整脈模型中 ®的藥效試驗 爲了確認本發明化合物之心臟疾病治療作用，對於實 施例1所用之化合物，使用抗不整脈藥之藥效評價中所常 用之烏巴因誘發不整脈模型進行藥效試驗（新藥開發用之 動物模型利用集成、R&D計劃、1 66頁、1 9 8 5年）。 將土撥鼠（Hartley系、6週齡）以胺基甲酸酯麻醉後， 於·後肢及前肢裝配誘導電極，並以動物用心電圖解析系統 (E C G - 0 1、股份有限公司J a p a η E n e r g y製）言己錄、解析標準 ® 第二誘導之心電圖。確認心電圖之波形及心跳數爲正常範 圍內之之後，切開頸的表皮，將氣管插管後，於左外頸靜 脈及左總頸動脈以聚乙烯管插管。 由右外頸靜脈使用注射針將本發明化合物以生理食鹽 水溶液型式投予後，立即由左外頸靜脈插管之聚乙烯管將 烏巴因3微克/ 〇 . 1耄升/分鐘使用注射筒栗（A t 〇 m S y r i n g e Pump 1 2 8 5 (商標）、Atom股份有限公司製）予以持續投予。 又，將左總頸動脈插管之聚乙烯管接續至壓力傳導器 -41- 200538439 (P23XL、Gould Electronics)，並導入 Pressure Processor Signal Conditioner (Gould Electronics)，並於 Thermal I Recorder (TA-11 : Gould Electronics)上記錄血壓及心跳數。 比較不整脈出現及引起心跳停止爲止所投予之烏巴因 投予量（微克/公斤）判定效果（若抗不整脈效果高，則即使投 予多量的烏巴因亦不會誘發不整脈）。另外，設置溶劑投予 群（僅投予與被驗藥劑群同量的生理食鹽水）、和投予代表 性的抗不整脈藥磷酸丙吡胺（生理食鹽水溶液）群作爲陽性 ®對照群。試驗結果示於表6。 【表6】 化合物 投予量 (毫克/公斤） 烏巴因（微克/公斤、 發生不整脈 停止 3 3 169 235 9 3 1 70 245 27 3 1 80 25 8 28 3 173 267 29 3 1 70 254 30 3 1 73 2 4 7 3 1 3 1 79 —--- 259 32 3 1 76 ------ 243 3 3 3 17 1 239 39 3 165 229 56 3 1 72 244 60 3 1 70 243 66 3 1 68 23 7 7 1 3 17 1 239 77 3 167 ------ 227 磷酸丙吡胺 3 175 247 生理食鹽水投予群 - 1 32 --—— 176 -42- 200538439 如表6所示般，本發明之溶劑投予群中持續注入烏巴 因且總投予量爲丨3 2微克/公斤下誘發不整脈，且接著以 1 7 6微克/公斤達到心跳停止。相對地，經由代表性的抗不 整脈藥磷酸丙毗胺3.9毫克/公斤（丙吡胺爲3 〇毫克/公斤） 之投予造成烏巴因之不整脈及停止誘發閥値增加，且分別 爲175微克/公斤、247微克/公斤，於磷酸丙吡胺察見抗不 整脈作用。 另一方面’本發明化合物之投予下，察見與磷酸丙吡 胺同等或以上之不整脈及誘發心跳停止閥値的增加。 如本實施例所示般，本發明化合物爲具有與市售之抗 不整脈藥同等以上之抗不整脈作用，可用於作爲心臟疾病 治療劑。 (實施例1 6 ) 土撥鼠中不整脈誘發作用的檢討 已知心臟疾病治療藥、特別抗不整脈藥多顯示心臟毒 性的副作用’於實施例2中使用作爲陽性對照之磷酸丙毗 胺亦具有抗不整脈作用’另一方面具有催不整脈作用（醫藥 品要覽第5版、大阪府醫院藥劑師會、5 4 3頁、1 9 9 2年）。 本實施例中根據與實施例2同樣之操作方法，觀察未 投予烏巴因且僅投予磷酸丙吡胺、或本發明化合物並且至 投予後1小時爲止有無不整脈或誘發心臟停止。檢討結果 示於表7。 •43- 200538439 【表7】
化合物 投予量 (毫克/公斤） 發生不整脈 心跳停止 3 3 Μ ^\\\ Μ j \ \\ 3 10 j\w Ajrr. iitl· 9 3 te / 1 \ N >frrr iitl- ✓ t \N 9 10 ^\\\ >fnT itrr 27 3 4rrr. ΊΤΓΓ 姐 j \ \\ 2 7 10 M J\ w >fnr Mil j \ w 28 3 >frrr ittr / UN vfrrr Mil: y \ nn 28 10 M j\\\ 4rrr. ztttt j \ \\ 29 3 Arrr Til r > \ NN ^τϊΤ- itrr j \ \\ 29 10 M 门、、 M y\\\ 3 0 3 4xrr. itrr >fnr TTtt： J \ w 3 0 10 te j\ \\ 4mi itrn J \ w 3 1 3 4nt ntr y\ \\ fte j \\\ 3 1 10 /fnr ITlT M j \ \\ 32 3 to J\ w 4τγγ M11 J\\\ 32 10 M y\\\ /fnT ΙΙΤΓ J \ \\ 3 3 3 >fnr ΤΠΤ J V itnt J \ NN 3 3 10 M y i nn te j \ w 3 9 3 fte j\ w M /\\\ 3 9 10 Wrrr nil j\\\ M y\\\ 56 3 4ee j \ w 姐 5 6 10 M j\\\ /fnT IllTT J \ W 60 3 Hit J\ w M- j\\\ 60 10 M j\\\ 姐 j \ \\ 66 3 M j\ \\ M J \ w 66 10 4r\r. Itrr： \\ inL· ittr： 7 1 3 4jtc ΊΤΥΓ ^\\\ M J \ 7 1 10 4m： ITlT ^w\ >frrr iTtl J \ w 77 3 M j\\\ M j \\\ 77 10 4nr. itrr j \ \\ >fnT TtiT / \ NN 磷酸丙吡胺 3.9 M j \ w M j \ \\ 磷酸丙吡胺 12.9 - 有 -44- 200538439 如表7所示般，投予磷酸丙吡胺丨2 · 9毫克/公斤（磷酸 丙P比胺1 0毫克/公斤）後，立即連確認發生不整脈之間隔亦 無而停止心跳停止’其治療量與毒性量之間極爲狹窄。相 對地’本發明之化合物即使投予3或1 〇毫克/公斤亦未觀 察到對於心臟的毒性，且即使爲顯示有效性之3毫克/公斤 之約3倍量的丨0毫克/公斤亦判知爲安全。 (實施例1 7)以狗缺血再灌流心肌障害模型之藥效試驗 _ T確認本發明化合物對於心肌梗塞及因心肌梗塞之 不整脈的有效性，對於實施例丨所用之化合物，使用狗之 缺血再_流心肌障害模型進行藥效試驗。 將體重約1 0公斤之狗以戊巴必妥（商標（3 0毫克/毫升/ 公斤）麻醉，於開始人工呼吸後將手術部位剃毛。剝離大腿 靜脈及大腿動脈並且插管。大腿靜脈爲投予被驗藥的途徑 ，大腿動脈爲測定血壓用。 其次將左胸部開胸且切開心囊膜，露出左心室後，剝 離左冠動脈。於冠狀動脈通過閉塞用的絹紗，裝配血流測 定用電磁流量計探針。 又，將測定心室壁長之變化視爲心肌收縮力用的一對 超音波結晶探針固定，並再設置左心室內壓測定用留置針 。由大腿靜脈投予本發明化合物3毫克/公斤（1 5 %生理食鹽 水溶液），並於其1 〇分鐘後開始閉塞冠狀動脈2 0分鐘，其 後，令冠狀動脈再灌流。將缺血再灌流前的心肌收縮力視 爲1 〇 〇，將各群之缺血再灌流後之心肌收縮力進行比較。 又，與僅投予生理食鹽水之溶劑投予群比較。試驗結果示 -45 - 200538439 於表8。 【表8】 化合物 投予 (毫克/公斤） 心肌收縮力（％ ) (缺血前視爲100%) 3 3 8 1 9 3 78 27 3 85 28 3 76 29 3 80 30 3 77 3 1 3 89 32 3 79 3 3 3 82 3 9 3 74 56 3 7 1 60 3 88 66 3 80 7 1 3 72 77 3 75 溶劑投予群 - 4 1
如表8所示般，溶劑投予群（藥劑非投予群）中經由缺 血再灌流障害令心肌收縮力降低至4 1 %。相對地，本發明 化合物之投予群心肌收縮力爲缺血前的7 1〜8 9 %，明顯減 -46- 200538439 低缺血再灌流心肌障害。本實驗模型爲心肌梗塞所 心肌障害、及成爲臨床上問題之對於心肌領域再灌 時之心肌障害的實驗模型（新藥開發用之動物模型 成、R&D計劃、167頁、1 9 8 5年）、由本實施例可知 化合物爲可用於治療心肌梗塞及心肌梗塞所伴隨之 害的心臟疾病治療劑。 (實施例1 8 )以鼠缺血再灌流心肌障害模型的藥效· 對於實施例1所用之化合物，以使用鼠之缺血 • 心肌障害模型進行藥效試驗。 於5 5毫克/公斤之戊巴必妥鈉腹腔內投予麻醉 位固定，切開頸部並於氣管內插入人工呼吸用之管 工呼吸器（SN-480-7、Cinano)運轉（1.5毫升/100克 分鐘），血壓爲透過對左大腿動脈插入血壓測定用之 並以壓力傳導器（TP-400T、日本光電）及壓力歪斜計 6 0 1 G、曰本光電）測定。 又，於左大腿動脈插入藥劑投予用之套管，且 ^ 導心電圖爲以電極加至前肢、後肢之心電計（〗8-A B - 6 5 1 J、日本光電）予以測定。心跳數爲由脈壓之 心跳計（AT-601G、日本光電）予以測定，體溫爲使用 墊維持於3 6.5 ± 0 · 5 °C。 其次將第五肋間開胸並切開心囊膜令心臟露出 附有環的小鉗子將心臟取出胸腔外，將穿線的縫合 肺動脈圓錐的肌肉內並將線通過捆紮左冠脈下行肢 ，立刻將心臟放回腹腔內。將此線於聚乙烯管中通 伴隨之 流血流 利用集 本發明 心肌障 ΐ驗 再灌流 下將背 ，令人 50回/ 套管， (ΑΡ- 靠II誘 1 0 1 J、 波形以 保溫用 ，使用 針刺入 的下方 過並且 -47- 200538439 準備結紮。 約2 0分鐘確認血壓及心跳數安定後，將被驗物質進行 靜脈內投予。5分鐘後，將聚乙烯管擠入並以蚊鉗子固定 將冠狀動脈結紮5分鐘。結紮後令血液再通過，測定5分 鐘中的心室頻拍、及心室細動的表現，觀察有無死亡例。 鼠爲使用1群8隻，本發明化合物、利多卡因爲鼠體重每 1公斤以3晕:克（2晕:升），對照群之生理食鹽水爲投予2毫 升。試驗結果示於表9。
®【表9】 化合物 心室頻拍發生率 心室細動發生率 死亡率 (%) (%) (%) 3 62.5 12.5 0 9 75.0 25.0 12.5 27 50.0 0 0 28 62.5 12.5 12.5 29 62.5 12.5 12.5 30 62.5 12.5 12.5 31 37.5 0 0 — 32 50.0 12.5 12.5 33 50.0 12.5 0 39 62.5 12.5 12.5 56 62.5 12.5 25.0 — 60 62.5 25.0 0 66 62.5 12.5 12.5 71 62.5 12.5 0 77 75.0 12.5 12.5 利多卡因 62.5 12.5 12.5 生理食鹽水投予群 100 100 87.5 -48- 200538439 如表9所示般，溶劑投予群（藥劑非投予群）中經由缺 血再灌流障害造成心室頻拍、心室細動爲出現1 〇 〇 %，死亡 率亦高至8 7 . 5 %。又，於陽性對照之利多卡因投予群中， 分別察見6 2 · 5 %、1 2 · 5 %、1 2.5 %的抑制效果。 相對地，於本發明化合物之投予群中，確認與陽性對 照之利多卡因投予群同等、或以上之效果，且由本實施例 可知本發明化合物爲可用於治療心肌梗塞及心肌梗塞所伴 隨之心肌障害的心臟疾病治療劑。 •(實施例19) (5%散劑） 將表1所示化合物2 7之結晶5 0毫克以乳鉢粉碎，於 其中添加乳糖9 5 0毫克，並且一邊以乳棒粉碎，一邊充分 混合，作5 %成散劑。 (實施例20) (10%顆粒） 於乳鉢內，將3 0 0毫克表1所示之化合物2 7與3 0 0毫 克澱粉混合粉碎。於其中加入2 0 0 0毫克之乳糖、3 7 0毫克 之澱粉並混合。另外於明膠3 0毫克中加入精製水1毫升， ® 加熱溶解，冷卻後一邊攪拌一邊於其中加入乙醇1毫升， 調製明膠液，並於先前之混合物中添加練合明膠液，造粒 後，乾燥並整粒。 (實施例2 1 ) ( 0 . 1 %注射劑） 將1 〇毫克表1所示之化合物3 1以全量爲1 0毫升般溶 解於注射用蒸餾水中，並且無菌性地充塡至安瓿。 [產業上之可利用性] 本發明之新穎的四級胺化合物爲以醫藥品、特別以腦 -49- 200538439 血管障害治療劑、緩和劑及心臟疾病治療劑等型式於醫藥 上利用。 【圖式簡單說明】 並
-50-

Claims (1)

  1. 200538439 十、申請專利範圍： 1 . 一種一般式（I)或（I')所示之四級胺系化合物，
    r3 或
    1
    (式中，A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4 個之分支烷基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、 或具有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，1^至R3爲表示 彼此相问或相異的直鍵狀、或分支之碳數1〜1 2個的院 基，R4至R8之一者爲C02·、或S〇3·，剩餘的r4至r8 中之至多三個爲選自羥基、及碳數1〜4個之烷氧基所成 群之基’此寺以外之R4至R8爲表示氯原子，R'4至 之一者爲C02H、或S03H，剩餘的R’4至r’8中之至多三 個爲選自經保護之羥基、及碳數1〜4個之烷氧基之基， 此等以外之R’4至R、爲表示氫原子，X·爲表示可與四級 胺基形成鹽的陰離子）。 2 .如申請專利範圍第1項之四級胺系化合物，其中R4至 R8之一者爲C02-、或R'4至11’8之一者爲CO2H。 3 .如申請專利範圍第1項之四級胺系化合物，其中R4至 尺8之一者爲S03-、或R'4至尺’8之一者爲S03H。 4 .如申請專利範圍第2項之四級胺系化合物，其中剩餘之 R4至R8、或R'4至R'8之一者爲羥基。 -51- 200538439 5 _如申請專利範圍第3項之四級胺系化合物，其中剩餘之 R4至R8、或R’4至11’8之一者爲羥基。 6 .如申請專利範圍第4項之四級胺系化合物，其中A爲碳 數2個之直鏈狀烷基。 7 .如申i靑專利範圍第5項之四級胺系化合物，其中a爲碳 數2個之直鏈狀烷基。 8 ·如申請專利範圍第6項之四級胺系化合物，其中R ^至 R3爲甲基。 # 9 ·如申請專利範圍第7項之四級胺系化合物，其中r i至 R 3爲甲基。 1 〇 .—種一般式（I)所示之四級胺系化合物的製造方法，
    (式中’ A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4 個之分支院基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、 或具有經基之碳數2〜4個的分支院基，R!、R2、R〇爲表 示彼此相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的 烷基’ R4至之一者爲c〇2·、或s〇3_，剩餘之R4至 Rs中之至多三個爲選自羥基' 及碳數1〜4個之烷氧基所 成群之基’此等以外之R4至r8爲表示氫原子） 其h徵爲令一般式（II)所示之苯酚衍生物 -52- 200538439
    (式中，R 9至R 1 3之一'者爲运自經醋基所保護之殘基、或 磺酸基，剩餘之R9至R 13中之至多三個爲選自經保護之 羥基、及碳數1〜4個之烷氧基所成群之基，此等以外之 R9至Rl3爲表不氫原子） 與一般式（Π I )所示之磺酸酯衍生物 Rl6〇2S〆、a—n—r15 (III ) (式中’ A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4 個之分支院基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、 或具有經基之碳數2〜4個的分支烷基，Ri4及Ri5爲表
    不彼此相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的 火元基 Rl6爲表示碳數1〜4個之低院基、或碳數6〜7 個之方基） 於有機溶劑中’鹼性物質存在下反應，作成一般式（IV) 所示之胺基化合物
    -53- (IV) 200538439 (式中，A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀院基、碳數2〜4 個之分支烷基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、 或具有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，R9至R13之〜考 爲選自經酯基所保護的羧基、或磺酸基’剩餘的R9 g R ! 3中之至多三個爲選自經保護的羥基、及碳數1〜4個 之院氧基所成群之基’此等以外之R9至R13爲表禾 子，R ! 4及R 1 5爲表示彼此相同或相異之直鏈狀、或分$ 之碳數1〜1 2個的院基） 再令一般式（IV)所示之化合物以經由直鏈狀、或分支之 碳數1〜1 2個鹵化烷基類 '或直鏈狀、或分支之碳數i 〜1 2個的烷基所酯化之磺酸酯類反應，其次，進行以酯 基所保護之羧基、或磺酸基、及經保護羥基的脫保護， 並且以離子交換樹脂處理。 1 1 · 一種一般式（Γ)所示之四級胺系化合物的製造方法，
    (I，） (式中，A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4 個之分支院基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、 或具有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，R!、R2、R3爲 表示彼此相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個 的院基，R、至R，8之—者爲c〇2H、或S03H，剩餘之R， 4 -54- 200538439 至R’8中之至多三個爲選自羥基、及碳數1〜4個之烷氧 基所成群之基，此等以外之至R'8爲表不氫原子，X 爲表示可與四級胺基形成鹽的陰離子） 其特徵爲令一般式（II)所示之苯酚衍生物
    (II) (式中，R9至R i 3之一者爲選自經酯基所保護之羧基、或 磺酸基，剩餘之R9至R i 3中之至多三個爲選自經保護之 羥基、及碳數1〜4個之烷氧基所成群之基，此等以外之 R9至Rl3爲表示氫原子） 與一般式（III)所示之磺酸酯衍生物
    (III) (式中’ A爲表示碳數i〜4個之直鏈狀烷基、碳數2〜4 個之分支院基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈狀烷基、 或具有經基之碳數2〜4個的分支烷基，ri4及Ri5爲表 /下彼此相同或相異之直鏈狀、或分支之碳數1〜1 2個的 院基’ R1 6爲表示碳數1〜4個之低烷基、或碳數6〜7 個之芳基） 於有機 '浴劑中’鹼性物質存在下反應，作成一般式（I V) 所示之胺基化合物 -55- 200538439
    ^14 N—R15 (IV)
    (式中’ A爲表示碳數1〜4個之直鏈狀烷基、1 個之分支烷基、具有羥基之碳數1〜4個的直鏈 或具有羥基之碳數2〜4個的分支烷基，R9至R 爲選自經酯基所保護的羧基、或磺酸基，剩餘 R ! 3中之至多三個爲選自經保護之羥基、及碳婁 之烷氧基所成群之基，此等以外之R9至R , 3爲 子，Ri4及R15爲表示彼此相同或相異之直鏈狀 之碳數1〜1 2個的烷基） 再令一般式（IV)所示之化合物以直鏈狀、或分支 〜1 2個鹵化烷基類、或直鏈狀、或分支之碳數 之烷基所酯化之磺酸酯類反應，其次進行以經 之羧基、或磺酸基、及經保護之羥基的脫保護 性物質處理。 12. 如申請專利範圍第10項之一般式（I)或（I’）的製 其中於一般式（II)所示之苯酚衍生物與一般式 之磺酸酯衍生物反應的步驟中，所使用之溶劑 醚系、或醯胺系有機溶劑。 13. 如申請專利範圍第12項之一般式（I)或（I’）的製 其中一般式（III)之R15爲甲基。 14. 如申請專利範圍第13項之一般式（I)或（Γ)的製 碳數2〜4 狀院基、 1 3之一者 之 R9至 (1〜4個 表示氫原 、或分支 之碳數1 1〜1 2個 酯基保護 ，並以酸 造方法， (I Π )所示 爲醇系、 造方法， 造方法， -56- 200538439 其中於一般式（II)所示之苯酚衍生物以一般式（III)所示 之磺酸酯衍生物反應的步驟中，所使用之有機溶劑爲碳 數4〜6個之醚系有機溶劑。 1 5 · —種腦血管障害治療劑，其特徵爲以如申請專利範圍第1 項之四級胺系化合物作爲有效成分。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之腦血管障害治療劑，其中腦血 管障害爲腦梗塞、腦血栓症、腦栓塞症、一過性腦缺血 發作、及由此等疾病所引起的機能障害。 鲁1 7 . —種如申請專利範圍第1項之四級胺系化合物之用途， 其特徵爲用以製造腦血管障害治療劑。 1 8 · —種腦血管障害之治療方法，其特徵爲使用如申請專利 範圍第1項之四級胺系化合物。 1 9 . 一種心臟疾病治療劑，其特徵爲以如申請專利範圍第1 項之四級胺系化合物作爲有效成分。 2 ◦. —種如申請專利範圍第1項之四級胺系化合物之用途， 其特徵爲用以製造心臟疾病治療劑。 • 2 1 . —種心臟疾病之治療方法，其特徵爲使用如申請專利範 圍第1項之四級胺系化合物。 -57- 200538439 • a 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明·· 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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