TR2024005209A2

TR2024005209A2 - A FORMULATION ESPECIALLY FOR THE TREATMENT OF INTERSTITIAL CYSTITIS

Info

Publication number: TR2024005209A2
Application number: TR2024/005209
Authority: TR
Inventors: Oytun Faruk; Cel K Afak; H Aydin Fat; Gumu Murat
Original assignee: Vsy Bi̇yoteknoloji̇ Ve İlaç Sanayi̇ Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2024-04-30
Publication date: 2024-05-21

Abstract

Buluş, medikal cihaz teknik alanına ait olup; bilhassa İnterstisyel Sistit hastalığının tedavisi için geliştirilmiş bir formülasyon ile ilgilidir.The invention belongs to the technical field of medical devices; In particular, it relates to a formulation developed for the treatment of Interstitial Cystitis.

Description

TARIFNAME BILHASSA INTERSTISYEL SISTIT HASTALIGININ TEDAVISI içiN BIR FORMÜLASYON TEKNIK ALAN Bulus, medikal cihaz teknik alanina ait olup; bilhassa Interstisyel Sistit hastaliginin tedavisi için gelistirilmis bir formülasyon ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Sistit, idrar yolu enfeksiyonunun (IYE olarak kisaltilabilir) en yaygin türlerinden biridir ve genellikle idrar kesesi ve idrar yolu iltihabi seklinde kendini göstermektedir. Sözü edilen hastalik genellikle bakteriyel enfeksiyonlar nedeniyle ortaya çikmakta ve özellikle kadinlar arasinda daha yaygin bir hastaliktir. Bu durum, idrar yaparken yanma hissi, sik idrara çikma ihtiyaci, ani idrara çikma istegi, alt karin veya sirtta agri ve bulanik veya kötü kokulu idrar gibi belirtilerle kendini göstermektedir. Interstisyel Sistit veya bir diger adiyla agrili mesane sendromu, genel olarak kabul görmüs bir tedavisi olmayan, idrar yolu enfeksiyonu veya malignite gibi iyi tanimlanmis diger patolojilerin yoklugunda mesane duvarinin iltihaplanmasi ve tahris olmasi sonucunda kronik pelvik agri, idrar aciliyeti ve sikligi ile karakterize, zayiflatici, kronik bir durumdur. Kadinlarda, idrari mesaneden disari tasiyan ve üretra adi verilen tüpün, erkeklere kiyasla daha kisa olmasindan ötürü daha sik rastlanmaktadir. Hastaligin, kadinlarda görülme sikligi erkeklere kiyasla 9-10 kat daha fazla oldugu saptanmaktadir. Interstisyel Sistit, gençlerde ortaya çikabilmekle beraber, en sik 30-40 yaslari arasinda görülmektedir. Interstisyel Sistit, kisinin günlük fiziksel ve sosyal aktivitelerinin azalmasina ve yasam kalitesinde olumsuz etkilere neden olmaktadir. Ayrica, is verimliliginde azalma, duygusal degisiklikler, uyku, cinsel islev bozuklugu ve hareketlilik ile iliskili oldugu iyi bilinmektedir. Interstisyel Sistit hastaliginin olus mekanizmasi tam olarak bilinmese de mideyi kendi asidinden koruyan mukus tabakasi gibi mesane içerisinde mesane iç yüzeyini idrara karsi koruyan glikozaminoglikan (GAG) denilen tabakanin hasar görmesi en sik üzerinde durulan mekanizmadir. Mesanedeki hasarli tabaka yüzeyi idrar ile dogrudan temas halindedir. Bu durum, mesanede yangisal ve alerjik bir süreci baslatmaktadir. Bu yangisal sürecin sonucunda mesanede normalde aktif olmayan agri lifleri aktif hale gelmekte ve agri hissedilmesi baslamaktadir. Süreç beyinde farkli sekilde algilanir ve beyin mesanedeki agrinin siddetli hissedilmesine neden olmaktadir. Mesane iyilesirken yeni damar ve yeni sinir liflerinin olusmasi sonucu süreç kisir döngüye girmektedir. Agri hafizasi denilen duruma bagli en ufak uyarici faktörlerde bile agri tekrar baslamakta ve degisen siddetlerde mesane ve perine denilen kalçanin taban kisminda kendini hissettirmektedir. Bazen kasiklarda agri olusumu da olmaktadir. Epitelyumda ya da mesanede hasar, mesane epitel tabakasindaki bir bozukluga bagli olarak, idrardaki tahris edici maddelerin mesane içine nüfuz etmesi, idrarda mesaneye zarar veren maddelerin olmasi, alerjik reaksiyon, kalitimsal nedenler, sik tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlari, mesane hissini tasiyan sinirlerde meydana gelen degisimler nedeniyle agri yapmasi, histamin salgilayan enflamatuar hücreler ve diger kimyasallarin bulunmasi teknikte Interstisyel Sistit hastaliginin sebepleri arasinda yer almaktadir. Hastaligin bilinen tedavi yöntemleri arasinda analjezikler, antidepresanlar, antihistaminikler, kortikosteroidler, gabapentin, suplatast tosilat, quercetin, sodyum pentosanpolisülfat gibi ilaç tedavisi, mesane içine uygulanan intravezikal uygulamalar, fizik tedavi, elektriksel sinir uyarimi, alternatif tip, mesane egitimi, mesanenin genisletilmesi, sigarayi birakma, stres yönetimi ve cerrahi islemler yer almaktadir. Yukarida bahsi geçen tedavi yöntemlerinden intravezikal uygulamalar ile hasarli olan hedef yapiya yüksek konsantrasyonda glikozaminoglikan içeren etkin madde gönderilerek tedavi uygulanmaktadir. Daha az sistemik yan etki ve daha çok semptomatik rahatlama bildirilmisse de bu yöntem, yüksek maliyet, agri, enfeksiyon riski ve lokal yan etkiler söz konusudur. Bu olasi etkilerden dolayi en fazla kullanilan yöntemlerden biri olan intravezikal uygulamalarin bile hastaya, yüksek maliyete neden olmasi, tedavi sürecinin uzun olmasi ve tedaviden olumlu bir cevap alinamamasi en büyük eksikliklerdendir. Tedavi sürecinde genellikle hasta ayda 4 kez olmak üzere her hafta ve sonrasinda 2 ay boyunca ayda bir kez olmak üzere toplamda 6 kez her seferinde doktora gidip tedavi görmesi gerektigi gibi bu süre hastaligin durumuna göre daha da uzayabilmektedir. Bu süre içerisinde hasta hem yüksek maliyet hem de günlük aktivitelerini gerçeklestirmede zorluklar yasamaya devam etmektedir. Interstisyel Sistit tedavisi için intravezikal uygulamalarda genel olarak Glikozaminoglikan (GAG) bilesenleri içeren ilaçlar kullanilmaktadir. Hem vücutta dogal olarak sentezlenmesi hem de disaridan alindiginda yan etkisinin az olmasi en büyük avantajlari arasindadir. Hyalüronik asit (HA), heparin sülfat, heparin, kondroitin 4-sülfat, kondroitin 6-sülfat, dermatan sülfat ve keratan sülfat GAG bilesenleri olarak bilinmektedir. Intravezikal uygulamalar ile hasarli mesanedeki GAG tabakasi iyilestirilerek agrilar ortadan kaldirilabilmektedir. GAG tabakasinin temel amaci, mesane duvarindaki hücreleri tahris edici maddelerden korumaktir. GAG tabakasi idrarla etkilesime girmeden suyu siki bir sekilde bünyesinde tutmakta ve bu nedenle de mesane hücrelerini koruyan su geçirmez bir bariyer olusturmaktadir. Idrar, vücuttan atilmaya hazir atik ürünler ve toksinlerin bir çözeltisidir. GAG tabakasinin hasar görmesi, idrarda bulunan asitlerin ve toksinlerin dogrudan mesane duvarindaki hücrelere ulasmasina neden olmaktadir. Bu da aciliyet ve agri hissinin yani sira iltihaplanmaya da neden olabilmektedir. Kanamaya bile neden olabilmektedir. Mesane duvarindaki GAG katmani hasari ayni zamanda bakterilerin neden oldugu enfeksiyona karsi koruyucu etkiyi de azaltmaktadir. Idrar ne kadar konsantre olursa, GAG katmaninin herhangi bir sekilde ihlal edilmesi nedeniyle tahris ve enfeksiyon potansiyeli de o kadar yüksek olmaktadir. Tanenler kimyasal açidan, hidroliz olabilen tanenler (Pirogallol tipi tanenler) ve kondanse tanenler olmak üzere iki ana grupta incelenmektedir. Birinci grupta yer alan tanenler bir asit ya da enzim esliginde hidroliz olarak gallik asit, protokatesik asit ve seker gibi, suda çözünebilen bilesikler vermektedir. Suda az, alkol ve asetonda iyi çözünmektedir. Hidrolize tanenler, gallotanninler (gallik asit türevi olan tanenler) ve ellagitanninler (Ellagik asit türevi olan tanenler) olmak üzere iki gruba ayrilmaktadirlar. Tannik asit olarak da bilinen tanenler, polifenolik bilesikler olup, kolza, bakla, çay ve sorgumda gibi bitkilerden elde edilen, açik sari-kahverengi toz, pul ya da süngersi bir kütle halindeki biçimsiz (amorf) maddelere verilen addir. Tannik asit, derinin bitkisel tabaklanmasinda, demir safra mürekkebinde, kirmizi saraplarda ve çesitli hastaliklarin tedavisinde geleneksel bir ilaç olarak önemli bir bilesendir. Tannik asit'in bir antioksidan olarak inflamasyonu azalttigi, yaygin patojenik bakterilerde antibiyotik görevi gördügü ve çesitli kanser türlerinde apoptozu indükledigi bilinmektedir. Belirli konsantrasyonlarda tannik asit, hemoroit ve ishal gibi gastrointestinal bozukluklar, ciddi yaniklarin tedavisi ve nörodejeneratif hastaliklara karsi koruma saglamak için kullanilmaktadir. Tannik asit ayni zamanda biyomalzeme arastirmalarinda dogal ve sentetik hidrojellerin ve polimerlerin mekanik özelliklerini gelistirmek için dogal bir çapraz baglama maddesi olarak kullanilirken ayni zamanda malzemelere anti-inflamatuar, antibakteriyel ve antikanser aktivite kazandirmaktadir. etken maddesinin yaninda lokal anestezik etkisi olan 082 reseptör agonisti beta- karyofile ile kombine olarak intravezikal olarak farelere uygulanmaktadir. Söz konusu patentte elde edilen verilere göre 082 reseptör agonisti olan ajanlarin DMSO ile birlikte kombinasyon formda uygulanmasi ile Interstisyel Sistit tedavisinde hem inflamasyonu hem de agrinin azalmasinda faydali oldugunu göstermektedir. sistit ve mesane rahatsizliklari tedavisinde faydali GAG (Glikozaminoglikan) bileseni olan kondroitin sülfat yüksek dozda (400 mg/20 mL) intravezikal olarak uygulanarak hastalarda semptomlarin hizli bir sekilde azaltilmasinda etkili bir yöntem oldugundan bahsetmektedir. Söz konusu patentte sodyum klorür içeren fosfat tamponunda 20 mg/mL kondroitin sülfat içerecek sekilde steril bir Flint l tip vial içerisinde olacak sekilde bir solüsyon hazirlanmis ve ürün haftada bir ya da iki kez intravezikal uygulama ile tedavi edilmistir. Sonuç olarak, yukarida bahsedilen tüm sorunlar, ilgili teknik alanda bir yenilik yapmayi zorunlu hale getirmistir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere, agrili mesane olarak da bilinen Interstisyel Sistit tedavisinde kullanimina yönelik gelistirilmis bir formülasyon ortaya konulmasi hedeflenmektedir. Bulusun öncelikli hedefi, Interstisyel Sistit hastaliginin tedavisini saglayan bir formülasyon ortaya koymaktir. Bulusun bir diger öncelikli hedefi, Interstisyel Sistit hastaliginin tedavisi ve iyilesme sürecinde idrar ile dogrudan temasta olan mesanede koruyucu bir bariyer olusturarak hasarli mesane bölgesindeki hastaligin tekrardan olusmasinin önüne geçen bir formülasyon ortaya koymaktir. Bulusun bir amaci, mesane iç yüzeyinde bulunan GAG katmanini idrara karsi koruyan ve mesane yüzeyindeki hasarin azaltilmasini saglayan bir formülasyon ortaya koymaktir. Bulusun bir diger amaci, mesanedeki inflamasyonu azaltmak üzere gelistirilmis bir formülasyon ortaya koymaktir. BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu detayli açiklamada bulus konusu, bilhassa Interstisyel Sistit hastaliginin tedavisi için etkili bir formülasyon ile ilgili olup, sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak örneklerle açiklanmaktadir. Bu bulusta, "bilhassa Interstisyel Sistit" ifadesi geçmektedir çünkü buna benzer hastaliklarin tedavisinde veya bu hastaliklardan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde de bulusa konu edilen formülasyonun etkili olacagi tespit edilmistir. Konu edilen formülasyon ile agrili mesane sendromu, üretra yolunda diger bir hastalik olan üretrit tedavisi, üretral yaralar ve üretral ameliyat sonrasi bakim amaciyla kullanimi söz konusudur. Bulusta konu edilen formülasyonun hasta için ilk hedefi, mesane ve üretra bölgelerinde olusan hasarin hizli bir sekilde onarilmasini saglamaktir. Bir diger hedefi ise, onarilma sonrasi yine de hassas olan hastalikli bölgenin korunmasini saglamaktir. Bulusa konu formülasyon, bünyesinde hastalikli bölgenin onarilmasini saglamak üzere terapötik, antioksidan, anti-inflamatuar ve antimikrobiyal özellikte bilesen içermektedir. Formülasyonun saglamak istedigi bir diger islev ise, hastalik bölgesinde koruyucu bir bariyer olusturarak tamir edilen hasar görmüs yapinin tekrardan hasar olusumunu engellemektir. Iyilesme sürecinde hastaligin tekrardan nüksetmesine engel olarak iyilesme sürecinin hizlanmasi saglanmaktadir. Bu bulusta, "tedavi" derken Interstisyel Sistit ve benzeri hastaliklarin ilerlemesinin yavaslatilmasi, olusan agrilarin hafifletilmesi mesane duvari fonksiyonunun korunmasi ve genel yasam konforu arttirilmasi gibi etkilerin tümü kastedilmektedir. Bu bulusta konu edilen formülasyon, bünyesinde en az bir glikozaminoglikan (GAG olarak kisaltilabilmektedir) bileseni içermektedir. Bulusta "glikozaminoglikan" derken, tekrarlanan disakkarit birimlerinden olusan, bu birimlerin bünyesinde bir amino seker ve bir üronik asit içerdigi yapilar kastedilmektedir. Bu bulusta glikozaminoglikan bilesen(ler)i, formülasyon için esas bilesenlerden biri olup; formülasyonun esas iki islevin gerçeklesmesine de olanak saglamaktadir. Glikozaminoglikan bilesen(ler)i, uygulandigi hastalik bölgesi için koruyucu bir tabaka olusturmaktadir. Bu özelligi ile birlikte mesanedeki inflamasyonun azaltilmasini saglamakta; hasarin tekrar olusumunu, idrardaki toksinler ve asitler gibi tahris veya hasta edici bilesenlerin hastalik bölgesindeki hasarli hücrelere dogrudan ulasilmasina engel olmaktadir. Bu koruyucu bariyer, hasarli bölgenin iyilesme sürecinin hizlanmasini saglamaktadir. Ayrica, hastalikli bölgenin tedavi esnasinda tekrardan hastaligin nüksetmesine veya mevcut hastalik halinin ilerlemesine engel olunmaktadir. Bulusa konu formülasyon glikozaminoglikan olarak bünyesinde, hyalüronik asit, heparin, dermatan, kondroitin sülfat, keratin sülfat veya bunlarin kabul edilebilir tuzlarindan en az birini içerebilmektedir. En tercih edilen uygulamada glikozaminoglikan bilesik olarak hyalüronik asit sodyum tuzu tercih edilmektedir. Bulusta bahsedildigi özelligi ile birlikte hastalik bölgesi için koruyucu bariyer islevini saglayan glikozaminoglikan bilesen(ler)in, tedavi edici özellikte olmasi hedeflenmektedir. Bunun yani sira emilim ve biyoyararlanim özelliklerinin de artmasi hedeflenmektedir. Bulusa konu formülasyonda esas bilesen olarak islev gören glikozaminoglikan bilesen(ler)in, hedeflenen özelliklere sahip olabilmesi için en az bir polifenolik bilesik ile modifiye edilmesi söz konusudur. Modifiye edilmesinde kullanilan polifenolik bilesik(ler), formülasyon bünyesinde hastalik bölgesi için ilk olarak antioksidan, anti-inflamatuar ve antimikrobiyal özellik saglamaktadir. Bu özellikleri ile birlikte hastalik bölgesindeki hasar görmüs yüzey için terapötik bir etki saglamaktadir. Ayrica, hasarli bölgede koruyucu bir bariyer olusturarak inflamasyonun önüne geçilmesi ve oksidatif stresin azaltilmasi ile iyilesme sürecinin hizlanmasi mümkün olmaktadir. Bu bulusta "polifenolik bilesik(ler)" derken, bünyesinde bir veya daha fazla aromatik halka ve bu halkalara bagli hidroksil (-OH) grubu içeren yapilara sahip bilesikler kastedilmektedir. Bu bulusta modifiye edilme derken, en az bir glikozaminoglikan bilesen(ler)in, en az bir polifenolik bilesik(ler) ile reaksiyona sokulmasiyla elde edilen tüm bilesikleri kapsamaktadir. Bulusta modifiye edici polifenol bilesik olarak tanen (tannik asit) grubundan en az bir bilesik tercih edilebilmektedir. Tanen grubundan tercihen polifenolik bilesik olarak gallotanninler ve/veya ellagitanninler formülasyon bünyesinde yer alabilmektedir. En tercih edilen uygulamada modifiye edici polifenolik bilesik olarak gallik asit tercih edilmektedir. Buna göre bulusa konu formülasyonun yenilikçi yönlerinden biri bünyesinde polifenolik bir bilesik ile modifiye edilmis en az bir glikozaminoglikan içermektir. Tercih edilen bir uygulamada formülasyon bünyesinde glikozaminoglikan bileseni, modifiye edilmis olarak içerirken ayni zamanda modifiye olmamis sekilde de içerebilir. Fakat bulus sahipleri, glikozaminoglikan bilesenlerinden hyalüronik asit'in gallik asit ile modifiye edilmis formunun daha etkin özelliklere sahip oldugunu vurgulamaktadir. Söz konusu formülasyonda polifenolik bilesik ile modifiye edilmis glikozaminoglikan bilesen(ler)i hasarli mesanenin idrar ile temas eden yüzeyinde bir bariyer olusturacaktir. Bu bariyerin olusmasi ile Interstisyel Sistit hastaligin tedavisini mümkün kilacaktir. Bu koruyucu bariyer, hasarli mesane duvarindaki hücrelerin formülde yer alan modifiye edilmis glikozaminoglikan bilesen(ler)in emilmesi ile saglanacaktir. Burada gerçeklesen emilim bazi bilesenlerde kolay oldugu gibi bazi bilesenlerde zor olmaktadir. Kolay emilimi olan bilesen(ler) vücutta kalma süresi düsük oldugu gibi emilimi zor olan bilesen(ler) hasarli mesane duvarinda bir bariyer olusturamamaktadir. Burada, glikozaminoglikan bilesen(ler)i modifiye edilerek hem kolay emilim gösteren hem de hasarli mesane duvarinda uzun süreli bir bariyer olusturan yeni bir formülasyon olusturulmaktadir. En tercih edilen uygulama formülasyonda glikozaminoglikan bileseni olarak hyalüronik asit, polifenolik bilesik olan gallik asit ile modifiye edilmesidir. Yüksek molekül agirlikli hyalüronik asit'lerin düsük molekül agirlikli hyalüronik asit'lere göre vücuttaki emilimi çok yavas oldugu gibi vücutta kalma süreleri nispeten daha uzun oldugu bilinmektedir. Gallik asit ise, molekül yapisi itibariyle vücuttaki emilimi hizlidir. Burada, özellikle yüksek molekül agirlikli hyalüronik asit'lerin modifiye edilmesi ile mesane duvarinda emilimi olmayan ve vücutta kalma süresi yüksek olan yüksek molekül agirlikli hyalüronik asit'lerin emilimi saglanabilmektedir. Böylece, vücutta kalma süresi yüksek olan hyalüronik asitlerden mesane duvarinda koruyucu bir bariyer olusturularak hastaligin tamamen ortadan kaldirilmasi söz konusu olmaktadir. Ayrica, mesanedeki emilimi hizli olan düsük molekül agirlikli hyalüronik asit'lerin modifiye edilmesi ile mesane duvarinda olusan bariyerin vücutta kalma süresi arttirilarak hastaligin tamamen ortadan kaldirilmasi söz konusu olmaktadir. Her iki uygulamada da gallik asit ile modifiye edilen hyalüronik asit, bozulmus mesane duvarina hizlica emilimi gerçeklesecek ve burada, uzun süre etkili koruyucu bir tabaka olusturacaktir. Bu koruyucu tabaka sayesinde bozulmus mesane duvari onarilmaktadir. Bu koruyucu tabaka, mesanedeki inflamasyonu azaltilmakta ve idrar ile dogrudan temas eden mesane iç yüzeyini idrarda bulunan asitler ve toksinlerden korumasi ile dogrudan mesane hücrelerine ulasmasina engel olmaktadir. Böylelikle, Interstisyel Sistit hastaliginin semptomlari ortadan kald irmaktadir. Bulusa konu formülasyon bünyesinde 50 ila 4.000 kDa araliginda bir degerde en az bir hyalüronik asit tuzu olan sodyum hyalüronat bileseni içermektedir. Bulusa konu formülasyon bünyesinde agirlikça %0,005 ila %3 araliginda bir degerde en az bir modifiye edilmis glikozaminoglikan bileseni içermektedir. Bulusa konu formülasyon, tercih edilen bir uygulamada bünyesinde en az bir tampon çözelti içermektedir. Tampon çözelti formülasyon bünyesinde, formülasyonun pH degerini ve osmolalitesini ayarlamak üzere yer almaktadir. Formülasyonun, hastalik bölgesi için ortama uyum saglamasi ve stabil kalmasini saglamaktadir. Bu bulusta formülasyon tampon çözeltisi olarak sodyum klorür ve/veya fosfat tampon (PBS) çözeltilerinden en az birini içermektedir. Formülasyon tercih edilmesi durumunda en az bir yardimci bilesen içermektedir. Yardimci bilesen olarak analjezik bilesen(ler) kullanilabilir. Analjezik olarak lidokain, prilokain, bupivakain, artikain ve mepivakain gibi bilesenlerin kullanimi söz konusu olabilir. Tercih edilen bir uygulamada formülasyonun pH degeri 6,8 ila 7,6 araliginda bir deger olup; bu deger hastalik bölgesi ve özellikle mesane iç kisminin pH degerine uyumlu olmasi için belirlenmistir. Tercih edilen bir uygulamada formülasyonun osmolalite degeri, 250 ila 350 mOsmol/kg araliginda bir degerdedir. Bu osmolalite deger araligina sahip sivilar, insan vücudunun osmotik dengesi korunmakta olup hücrelerin normal fonksiyonlarini yerine getirmesinde önemlidir. Bu özelliklerde olan formülasyon tercihen belirlenen hacimlerde siringalara ya da vial içerisine doldurularak depolanabilmektedir. Hasta kisisi için uygulanmak istendiginde formülasyon hastalikli bölgeye enjekte edilmektedir. Tüm endikasyonlar için nihai kateter seçimine hekim karar verebilmektedir. Tercih edilen uygulamalarda kadin hastalara enjeksiyon için 8, 10 ve 12 french çapinda; ve 30 cm uzunlugunda kateterin kullanimi söz konusudur. Erkek hastalarda kateterin kullanimi söz konusudur. Kateter yardimiyla formülasyon hastalikli bölgeye bosaltilmaktadir. Hastalikli bölge tamamen bosaltildiktan sonra formülasyon instilasyon yoluyla mesane içerisine enjeksiyon teknikleri konusunda egitimli tip uzmanlari bu ürünü enjekte edilmektedir. Enfeksiyondan kaçinmak için aseptik teknik eksiksiz sekilde uygulanmaktadir. Enjeksiyon sonrasi kateter hastadan çikartilmali ve ürün, enjeksiyon sonrasi en az 30 dakika en fazla 2 saat mesanede bekletildikten sonra mesane disina bosaltilmaktadir. Bulus bir diger yönüyle formülasyonda esas bilesen olarak yer alan hyalüronik asit'in gallik asit ile modifiye edilmesi için bir yöntemi tanimlamakta olup asagidaki islem adimlarini içermektedir. Fakat burada verilen bilesenler ve bilesenlerin kullanimina bagli olarak belirtilen degerler degiskenlik gösterebilmektedir. Örnegin, asetik asit yerine baska benzer etkide asit kullanimi söz konusu olabilmektedir. Burada ki amaç, bulusta modifiye islemi derken ne kastedilmekte ve hangi temel islem adimlarinin uygulandiginin gösterilmesinde ilgili teknik alan için teknik ögretiler saglamaktir. Gallik asit'ten gallik anhidrit eldesi ila 20 mmol araliginda bir degerde gallik asit (formül 1'de 1 olarak ifade edilmektedir), belirlenen miktarlarda asetik asit içerisinde çözündürülmektedir. Elde edilen çözeltiye, 1 ila 5 saat araliginda bir degerde geri sogutucu altinda kaynatilarak karistirma islemi gerçeklestirilmektedir. Akabinde çözeltiden, çözücü uzaklastirilmakta ve kurutma islemi gerçeklestirilmektedir. Elde edilen kalintiya damitma islemi uygulanmakta ve viskoz bir sivi elde edilmektedir. Viskoz sivi toplanmakta ve sogumaya birakilmaktadir. Sivi oda sicakligina geldiginde katilasmaktadir. Elde edilen kati dietil eter ile yikanarak saflastirilmaktadir. Reflaks Formül 1 . Gallik asit'ten gal/oil klorür eldesi ila 20 mmol araliginda bir degerde gallik asit (formül 2'de 1 olarak ifade edilmektedir), belirlenen miktarlarda tiyonil klorür içerisinde çözündürülmektedir. Elde edilen çözeltiye, 1 ila 15 saat araliginda bir degerde geri sogutucu altinda kaynatilarak karistirma islemi gerçeklestirilmektedir. Akabinde çözeltiden, çözücü uzaklastirilmakta ve kurutma islemi gerçeklestirilmektedir. Elde edilen kalintiya damitma islemi uygulanmakta ve viskoz bir sivi elde edilmektedir. Viskoz sivi toplanmakta ve sogumaya birakilmaktadir. Ref laks Formül 2. Sodyum hyalüronat'in p-toluen sülfonil klorür ile reaksiyonu Argon gazi ortaminda 0,1 ila 1,5 9 sodyum hyalüronat (formül 3'te 2 olarak ifade edilmektedir) 20 ila 50 mL susuz piridin ile çözülmektedir. Çözeltinin ortam sicakligi -5 ila 0 °C'a ayarlanmakta ve üzerine bu sicaklikta yavas yavas p-toluen sülfonil klorür (TsCl) (Sodyum hyalüronat'in tekrarlayan birim sayisina esdeger miktarin 1,5 kati kadar) eklenmektedir. Çözelti argon gazi ve 0 ila 5 °C sicaklikta gece boyunca karistirilmaktadir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra çözelti üzerine 0 ila 5 °C sicaklikta bulunan susuz etil alkol eklenmektedir ve tosillenmis hyalüronik asit (2a) çöktürülmektedir. Elde edilen kati susuz etil alkol ile yikanarak saflastirilmaktadir. O Piridin, TsCl 0 Formül 3. Sodyum hyalüronat'in halojen/enmesi (2b-c);Argon gazi ortaminda 0,1 ila 1 g araliginda sodyum hyalüronat (formül 4'te 2 olarak ifade edilmektedir) üzerine 20 ila 30 mL susuz DMF eklenerek süspansiyon çözeltisi en az 30 dakika boyunca karistirilmaktadir. Çözelti üzerine -10 ila 0 °C sicaklikta metansülfonil klorür (MsCl, 2b için) veya metansülfonil bromür (MsBr, 20 için) (Sodyum hyalüronat'in tekrarlayan birim sayisina esdeger miktarin 10 kati kadar) yavas yavas eklenmektedir. Ekleme bittikten sonra karisim argon gazi ortaminda ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilmaktadir. Reaksiyon süresi bittikten sonra karisim oda sicakligina kadar sogutulmakta ve karisim üzerine 1 ila mL araliginda bir degerde saf su eklenerek reaksiyon sonlandirilmaktadir. Reaksiyon sonlandirildiktan sonra karisim tercihen 0,1 M NaOH ile nötralize edilmektedir. Elde edilen karisimin çözücüsü bir evaporatör yardimiyla uzaklastirilmakta ve halojenlenmis sodyum hyalüronat (2b-c) elde edilmektedir. Elde edilen kati etil alkol ile yikanarak saflastirilmaktadir. 1- MsX, susuz DMF O 2- NaOH, HZO Formül 4. Gallik anhidrit'inden sodyum hyalüronat'in modifikasyonu; 0,1 ila 1 g araliginda bir degerde sodyum hyalüronat (formül 5'te 2 olarak ifade edilmektedir) üzerine 1 ila 20 mL araliginda bir degerde saf su eklenmekte ve çözelti oda sicakliginda gece boyunca karistirilarak çözünmesi saglanmaktadir. Çözelti üzerine 1 ila 20 mL araliginda bir degerde tercihen dimetil sülfoksit (DMSO) yavas yavas eklenerek karistirilir. Bu çözelti üzerine sirasiyla 0,1 ila 1 mL araliginda bir degerde trietilamin (TEA), 1 ila 10 mg araliginda bir degerde 4- dimetilaminopiridin (DMAP) eklenmekte ve homojen bir çözelti olana kadar karistirilmasi saglanmaktadir. Hazirlanan bu çözelti 0 ila 5 °C'a kadar sogutulur ve üzerine 1 ila 10 mL araliginda bir degerde DMSO içerisinde çözülmüs gallik anhidrit (formül 5'te 1a olarak ifade edilmektedir) yavas yavas eklenmektedir. Çözelti oda sicakliginda gece boyunca karistirilmaktadir. Karistirma islemi bittikten sonra çözelti tercihen 0,1 M HCI ile pH 7,2-7,8 araligina ayarlanmakta ve üzerine doygun sodyum klorür eklenerek modifiye hyalüronik asit (formül 5'te 3 olarak ifade edilmektedir)'in çökmesi saglanmaktadir. Elde edilen kati etil alkol ile yikanarak saflastirilmasi saglanmakta ve kati madde vakum altinda kurutulmaktadir. Elde edilen modifiye hyalüronik asit maddesi formülasyonda kullan ilacaktir. HO 0 OH l-DMAP,TEA,DMSO,HZO HO OH 2-HCI,NaCl,l-i20 Formül 5. Galloil klorür'Ünden sodyum hyalüronat'in modifikasyonu 0,1 ila 1 g araliginda bir degerde sodyum hyalüronat (formül 6'da 2 olarak ifade edilmektedir) üzerine 10 ila 20 mL araliginda bir degerde susuz DMF eklenmektedir ve süspansiyon çözelti, oda sicakliginda karistirilmaktadir. Bu karisimin üzerine 0,5 ila 1,5 mL araliginda bir degerde susuz piridin eklenmektedir. Karisim çözünene kadar karistirilmaktadir. Çözelti üzerine susuz piridin ile çözülmüs galloil klorür (formül 6'da 1b olarak ifade edilmektedir) yavas yavas eklenmektedir ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilmaktadir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra çözelti üzerine tercihen 0,1 M HCI ile pH 7,2-7,8 araligina ayarlanmakta ve üzerine doygun sodyum klorür (NaCl) eklenerek modifiye hyalüronik asit (3)'in çökmesi saglanmaktadir. Elde edilen kati etil alkol ile yikanarak saflastirilmasi saglanmakta ve kati madde vakum altinda kurutulmaktadir. Elde edilen modifiye hyalüronik asit maddesi formülasyonda kullanilacaktir. 1- DMF, Piridin 00 2- HCI, NaCl, HZO Formül 6. Tosillenmis sodyum hyalüronat veya halojenlenmis sodyum hyalüronat'in gal/ik asit ile modifikasyonu Gallik asit (Sodyum hyalüronat'in tekrarlayan birim sayisina esdeger miktarda) tartilmakta ve üzerine 20 ila 50 mL araliginda bir degerde susuz DMF eklenmektedir. Çözelti buz banyosunda sogutulmakta ve üzerine potasyum karbonat (KCOs) (gaIIik asit'e esdeger miktarin 4 kati kadar) eklenmektedir. Çözelti gaz çikisi bitine kadar karistiriImaktadir. Sonrasinda çözelti 0 °C'a sogutularak üzerine 0,1 ila 1 g araliginda bir degerde halojenlenmis sodyum hyalüronat (formül 7'de 2b-c olarak ifade edilmektedir) veya tosiIIenmis sodyum hyalüronat (formül 7'de 2a olarak ifade edilmektedir)'tan yavas yavas eklenmekte ve çözelti oda sicakligina getirilmektedir. Çözelti oda sicakliginda gece boyunca karistiriImaktadir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra çözelti üzerine tercihen 0,1 M HCI ile pH 7,2-7,8 araligina ayarIanmakta ve üzerine doygun sodyum kIorür eklenerek modifiye hyalüronik asit (formül 7'de 3 olarak ifade edilmektedir)'in çökmesi saglanmaktadir. Elde edilen kati etil alkol ile yikanarak safIastiriImasi saglanmakta ve kati madde vakum altinda kurutulmaktadir. Elde edilen modifiye hyalüronik asit maddesi formülasyonda kullan iIacaktir. 1-10 0\ + _› 1-10 OH 1-10 2- Hci, Naci, 1420 Za, X=O-Ts 2b, X=Cl 2c, X=Br Formül 7. Gallik asit ile sodyum hyalüronat'in modifikasyonu Gallik asit (Sodyum hyalüronat'in tekrarlayan birim sayisina esdeger miktarin 3 kati kadar), 1 ila 15 mL araliginda bir degerde susuz DMF ile çözüImektedir. Çözelti üzerine gallik asit'e esdeger miktarda 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) karbodiimit hidroklorür (EDC.HCI) eklenir ve oda sicakliginda 1 saat karistirilmaktadir. Daha sonra çözelti üzerine buz banyosunda n-hidroksisüksimit (NHS) gallik asit'e esdeger miktarda eklenmektedir. Çözelti 1 saat buz banyosunda karistirilmaktadir. Buz banyosundaki çözeltinin üzerine susuz DMF ile çözülmüs 0,5 9 sodyum hyalüronat (formül 8'de 2 olarak ifade edilmektedir) eklenmekte ve çözelti 30 dakika boyunca buz banyosunda karistirildiktan sonra oda sicakligina alinmaktadir. Çözelti oda sicakliginda gece boyunca karistirilmaktadir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra çözelti üzerine doygun sodyum klorür (NaCl) eklenerek modifiye hyalüronik asit (3)'in çökmesi saglanmaktadir. Elde edilen kati etil alkol ile yikanarak saflastirilmasi saglanmakta ve kati madde vakum altinda kurutulmaktadir. Elde edilen modifiye hyalüronik asit maddesi formülasyonda kullanilacaktir. 0 OH i- DMF, EDC.HCl/NHS 0 1-10 + _› HO HO 2- NaCl, HZO Formül 8. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup kesinlikle bu detayli anlatimda örnekleme amaciyla anlatilanlarla sinirli tutulamaz. Zira teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR DESCRIPTION A FORMULATION FOR THE TREATMENT OF INTERSTITIS DISEASE TECHNICAL FIELD The invention belongs to the medical device technical field and relates to a formulation developed specifically for the treatment of Interstitial Cystitis. BACKGROUND ART Cystitis is one of the most common types of urinary tract infection (abbreviated as UTI) and generally manifests as inflammation of the urinary bladder and urethra. The aforementioned disease generally occurs due to bacterial infections and is particularly prevalent among women. This condition manifests itself with symptoms such as a burning sensation during urination, a frequent need to urinate, a sudden urge to urinate, pain in the lower abdomen or back, and cloudy or foul-smelling urine. Interstitial cystitis, also known as painful bladder syndrome, is a debilitating, chronic condition characterized by chronic pelvic pain, urinary urgency, and frequency due to inflammation and irritation of the bladder wall, in the absence of other well-defined pathologies such as urinary tract infection or malignancy. It is more common in women because the urethra, the tube that carries urine from the bladder to the outside, is shorter than in men. The disease is found to be 9-10 times more common in women than in men. While interstitial cystitis can occur in young people, it is most common between the ages of 30 and 40. Interstitial cystitis can lead to a decrease in daily physical and social activities and negatively impact quality of life. It is also well known to be associated with decreased work productivity, emotional changes, sleep disturbances, sexual dysfunction, and motility. Although the exact mechanism of interstitial cystitis is unknown, the most frequently studied mechanism is damage to the glycosaminoglycan (GAG) layer within the bladder, which protects the bladder lining from urine, similar to the mucus layer that protects the stomach from its own acid. The damaged bladder layer surface is in direct contact with urine. This triggers an inflammatory and allergic process in the bladder. As a result of this inflammatory process, pain fibers in the bladder, normally inactive, become active, and pain is felt. This process is perceived differently in the brain, which then intensifies the perception of bladder pain. As the bladder heals, the process enters a vicious cycle as new blood vessels and nerve fibers form. Pain reoccurs with even the slightest stimuli, a condition known as pain memory, and is felt in varying degrees in the bladder and the perineum, the base of the hips. Pain can also sometimes occur in the groin. Technically, the causes of interstitial cystitis include damage to the epithelium or bladder, a disorder in the bladder epithelial layer, the penetration of irritating substances in urine into the bladder, the presence of substances in the urine that damage the bladder, allergic reactions, hereditary factors, frequently recurring urinary tract infections, pain caused by changes in the nerves that carry sensation to the bladder, and the presence of histamine-secreting inflammatory cells and other chemicals. Known treatment options for the disease include analgesics, antidepressants, antihistamines, corticosteroids, medications such as gabapentin, suplatast tosilate, quercetin, and sodium pentosanpolysulfate; intravesical applications; physical therapy; electrical nerve stimulation; alternative therapies; bladder training; bladder dilation; smoking cessation; stress management; and surgical procedures. Of the aforementioned treatment options, intravesical applications deliver a high concentration of glycosaminoglycan-containing active ingredient to the damaged target structure. While fewer systemic side effects and greater symptomatic relief have been reported, this method is associated with higher costs, pain, risk of infection, and local side effects. Due to these potential effects, even intravesical applications, one of the most commonly used methods, are associated with high costs, a long treatment period, and a lack of positive response. During the treatment period, patients typically need to visit a doctor four times a week, and then once a month for two months, for a total of six visits for treatment. This period can be longer depending on the severity of the disease. During this period, patients continue to experience both high costs and difficulties performing daily activities. Drugs containing glycosaminoglycans (GAGs) are generally used in intravesical applications for the treatment of interstitial cystitis. Their natural synthesis in the body and their low side effects when administered orally are among their greatest advantages. Hyaluronic acid (HA), heparin sulfate, heparin, chondroitin 4-sulfate, chondroitin 6-sulfate, dermatan sulfate, and keratan sulfate are known as GAG components. Intravesical applications can repair the damaged GAG layer in the bladder, thus alleviating pain. The primary purpose of the GAG layer is to protect the cells in the bladder wall from irritating substances. The GAG layer tightly holds water within itself without interacting with the urine, thus creating a waterproof barrier that protects the bladder cells. Urine is a solution of waste products and toxins ready to be excreted from the body. Damage to the GAG layer allows acids and toxins in the urine to directly reach the cells in the bladder wall. This can cause urgency and pain, as well as inflammation and can even cause bleeding. Damage to the GAG layer in the bladder wall also reduces its protective effect against infection by bacteria. The more concentrated the urine, the greater the potential for irritation and infection due to any disruption of the GAG layer. Tannins are chemically categorized into two main groups: hydrolyzable tannins (pyrogallol-type tannins) and condensed tannins. Tannins in the first group undergo hydrolysis with an acid or enzyme to yield water-soluble compounds such as gallic acid, protocatechuic acid, and sugar. They are poorly soluble in water and highly soluble in alcohol and acetone. Hydrolyzed tannins are further divided into two groups: gallotannins (tannins derived from gallic acid) and ellagitannins (tannins derived from ellagic acid). Tannins, also known as tannic acid, are polyphenolic compounds derived from plants such as rapeseed, broad beans, tea, and sorghum. Tannic acid is an important ingredient in leather tanning, iron gall ink, red wines, and as a traditional medicine for treating various illnesses. Tannic acid is known to reduce inflammation as an antioxidant, act as an antibiotic against common pathogenic bacteria, and induce apoptosis in various types of cancer. At certain concentrations, tannic acid is used for gastrointestinal disorders such as hemorrhoids and diarrhea, for the treatment of severe burns, and to protect against neurodegenerative diseases. Tannic acid is also used as a natural crosslinking agent in biomaterials research to improve the mechanical properties of natural and synthetic hydrogels and polymers, while also imparting anti-inflammatory, antibacterial, and anticancer activity to the materials. In addition to its active ingredient, it is administered intravesically to mice in combination with beta-caryophyllene, an 082 receptor agonist with local anesthetic properties. Data obtained in the patent indicate that the combination of 082 receptor agonists with DMSO is beneficial in reducing both inflammation and pain in the treatment of interstitial cystitis. High doses (400 mg/20 mL) of chondroitin sulfate, a GAG (glycosaminoglycan) compound useful in the treatment of cystitis and bladder disorders, are reported to be an effective method for rapidly reducing symptoms in patients. In the patent in question, a solution containing 20 mg/mL chondroitin sulfate in a phosphate buffer containing sodium chloride was prepared in a sterile Flint I type vial, and the product was administered intravesically once or twice a week. Consequently, all the problems mentioned above necessitated an innovation in the relevant technical field. BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention aims to provide an improved formulation for use in the treatment of Interstitial Cystitis, also known as painful bladder, in order to eliminate the above-mentioned disadvantages and bring new advantages to the relevant technical field. The primary objective of the invention is to provide a formulation that provides treatment for Interstitial Cystitis. Another primary objective of the invention is to provide a formulation that prevents recurrence of the disease in the damaged bladder area by creating a protective barrier in the bladder, which is in direct contact with urine during the treatment and healing process of Interstitial Cystitis. One objective of the invention is to provide a formulation that protects the GAG layer on the inner surface of the bladder against urine and reduces damage to the bladder surface. Another objective of the invention is to provide a formulation developed to reduce inflammation in the bladder. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION This detailed description relates to a formulation that is particularly effective for the treatment of Interstitial Cystitis and is explained solely with examples that will not create any limiting effect for a better understanding of the subject. The term "interstitial cystitis" is used in this invention because it has been determined that the formulation in question will be effective in treating similar conditions or alleviating the symptoms resulting from these conditions. The formulation in question is intended for use in the treatment of painful bladder syndrome, urethritis (another urethral tract disease), urethral wounds, and post-urethral surgery care. The primary goal of the formulation in question for the patient is to ensure rapid repair of damage to the bladder and urethra. Another goal is to protect the still-sensitive diseased area after repair. The formulation in question contains therapeutic, antioxidant, anti-inflammatory, and antimicrobial components to facilitate the repair of the diseased area. Another function the formulation aims to provide is to prevent recurrence of the repaired damaged structure by forming a protective barrier at the disease site. This accelerates the healing process by preventing recurrence of the disease. In this invention, "treatment" refers to all effects such as slowing the progression of interstitial cystitis and similar diseases, relieving pain, preserving bladder wall function, and improving overall comfort of life. The formulation discussed in this invention contains at least one glycosaminoglycan (abbreviated as GAG). "Glycosaminoglycan" in this invention refers to structures composed of repeating disaccharide units, each containing an amino sugar and a uronic acid. In this invention, the glycosaminoglycan component(s) is one of the essential components of the formulation, enabling the formulation to perform two essential functions. The glycosaminoglycan component(s) form a protective layer over the diseased area to which it is applied. This feature helps reduce inflammation in the bladder, prevents the recurrence of damage, and prevents irritating or disease-causing components, such as toxins and acids in urine, from directly reaching the damaged cells in the diseased area. This protective barrier accelerates the healing process in the damaged area. Furthermore, it prevents recurrence of the disease or progression of the existing diseased area during treatment. The formulation of the invention may contain hyaluronic acid, heparin, dermatan, chondroitin sulfate, keratin sulfate, or at least one of their acceptable salts as glycosaminoglycans. In the most preferred embodiment, hyaluronic acid sodium salt is preferred as the glycosaminoglycan compound. The glycosaminoglycan component(s), which provide a protective barrier function for the diseased area, is intended to have therapeutic properties, with the properties mentioned in the invention also aimed to increase absorption and bioavailability. The glycosaminoglycan component(s), which serve as the main component in the formulation of the invention, is modified with at least one polyphenolic compound to achieve the targeted properties. The polyphenolic compound(s) used in the modification primarily provide antioxidant, anti-inflammatory, and antimicrobial properties for the diseased area within the formulation. With these properties, it provides a therapeutic effect on the damaged surface in the diseased area. In addition, it is possible to prevent inflammation by forming a protective barrier in the damaged area and to accelerate the healing process by reducing oxidative stress. In this invention, "polyphenolic compound(s)" is meant compounds with structures containing one or more aromatic rings and hydroxyl (-OH) groups attached to these rings. Modification in this invention encompasses all compounds obtained by reacting at least one glycosaminoglycan component(s) with at least one polyphenolic compound(s). In the invention, at least one compound from the tannin (tannic acid) group may be preferred as the modifying polyphenol compound. Preferably, gallotannins and/or ellagitannins may be included in the formulation as polyphenolic compounds from the tannin group. In the most preferred embodiment, gallic acid is the preferred modifying polyphenolic compound. Accordingly, one of the innovative aspects of the formulation of the present invention is to include at least one glycosaminoglycan modified with a polyphenolic compound. In a preferred embodiment, the formulation may contain the glycosaminoglycan component in modified or unmodified form. However, the inventors emphasize that the gallic acid-modified form of hyaluronic acid, among the glycosaminoglycan components, has more effective properties. In the formulation, the glycosaminoglycan component(s) modified with the polyphenolic compound will form a barrier on the surface of the damaged bladder that comes into contact with urine. The formation of this barrier will enable the treatment of Interstitial Cystitis. This protective barrier will be provided by the cells in the damaged bladder wall absorbing the modified glycosaminoglycan component(s) contained in the formula. Absorption here is easy for some components, but difficult for others. Easily absorbed components have a short retention time in the body, while difficult-to-absorb components fail to form a barrier on the damaged bladder wall. Here, a new formulation is created by modifying the glycosaminoglycan component(s) to provide both easy absorption and a long-lasting barrier on the damaged bladder wall. The most preferred application is to modify hyaluronic acid as the glycosaminoglycan component in the formulation with the polyphenolic compound gallic acid. It is known that high-molecular-weight hyaluronic acids are absorbed much slower than low-molecular-weight hyaluronic acids and have a relatively longer retention time in the body. Gallic acid, on the other hand, is rapidly absorbed by the body due to its molecular structure. Modifying high-molecular-weight hyaluronic acids, in particular, allows for the absorption of high-molecular-weight hyaluronic acids, which are not absorbed by the bladder wall but have a longer retention time in the body. Thus, a protective barrier is created in the bladder wall from hyaluronic acids with a longer retention time in the body, potentially completely eliminating the disease. Furthermore, modifying low-molecular-weight hyaluronic acids, which are absorbed quickly in the bladder, increases the retention time of the barrier formed in the bladder wall, potentially completely eliminating the disease. In both applications, hyaluronic acid modified with gallic acid will be rapidly absorbed into the damaged bladder wall, forming a long-lasting protective layer. This protective layer repairs the damaged bladder wall. This protective layer reduces inflammation in the bladder and protects the bladder lining, which comes into direct contact with urine, from acids and toxins present in the urine, preventing them from directly reaching the bladder cells. Thus, the symptoms of Interstitial Cystitis are eliminated. The formulation of the invention contains at least one hyaluronic acid salt, sodium hyaluronate, with a value between 50 and 4,000 kDa. The formulation of the invention contains at least one modified glycosaminoglycan component with a value between 0.005% and 3% by weight. In a preferred embodiment, the formulation of the invention comprises at least one buffer solution. The buffer solution is included within the formulation to adjust the pH and osmolality of the formulation. It ensures that the formulation adapts to the environment of the disease site and remains stable. In this invention, the formulation comprises at least one of sodium chloride and/or phosphate buffer (PBS) solutions as buffer solutions. If preferred, the formulation includes at least one auxiliary ingredient. Analgesic ingredient(s) may be used. Analgesic ingredients such as lidocaine, prilocaine, bupivacaine, articaine, and mepivacaine may be used. In a preferred embodiment, the pH value of the formulation is between 6.8 and 7.6, which is determined to be compatible with the pH value of the disease site and, in particular, the bladder interior. In a preferred application, the formulation's osmolality is between 250 and 350 mOsmol/kg. Liquids with this osmolality range are important for maintaining the osmotic balance of the human body and for normal cell function. Formulas with these properties can be stored in syringes or vials in specified volumes. For patient administration, the formulation is injected into the diseased area. The final catheter selection for all indications is the physician's decision. In preferred applications, female patients use catheters with diameters of 8, 10, and 12 French and a length of 30 cm. Male patients use a catheter. The formulation is injected into the diseased area using the catheter. After the diseased area is completely emptied, the formulation is instilled into the bladder by medical professionals trained in injection techniques. Aseptic technique is strictly followed to avoid infection. After the injection, the catheter should be removed from the patient, and the product should remain in the bladder for at least 30 minutes and at most 2 hours after injection before being expelled. Another aspect of the invention describes a method for modifying hyaluronic acid, the primary ingredient in the formulation, with gallic acid and includes the following process steps. However, the values specified herein may vary depending on the components and their use. For example, acetic acid could be used instead of another acid with similar effects. The purpose here is to provide technical instruction for the relevant technical field by demonstrating what is meant by the modification process in the invention and which basic process steps are applied. Gallic anhydride is obtained from gallic acid. Gallic acid (expressed as 1 in formula 1) at a value between 1 and 20 mmol is dissolved in the determined amounts of acetic acid. The resulting solution is boiled under reflux for 1 to 5 hours while stirring. The solvent is then removed from the solution and drying is carried out. Distillation is applied to the resulting residue, obtaining a viscous liquid. The viscous liquid is collected and allowed to cool. The liquid solidifies when it reaches room temperature. The obtained solid is purified by washing with diethyl ether. Reflux Formula 1. Gallic acid gallic acid (expressed as 1 in formula 2) is dissolved in the specified amounts of thionyl chloride at a concentration between 1 and 20 mmol. The resulting solution is heated to a boil under reflux for 1 to 15 hours, while stirring. The solvent is then removed from the solution and dried. The resulting residue is distilled, yielding a viscous liquid. The viscous liquid is collected and allowed to cool. Ref. Formula 2. Reaction of sodium hyaluronate with p-toluene sulfonyl chloride 0.1 to 1.5 μl of sodium hyaluronate (expressed as 2 in formula 3) is dissolved with 20 to 50 mL of anhydrous pyridine in argon. The temperature of the solution is adjusted to -5 to 0 °C and p-toluene sulfonyl chloride (TsCl) (1.5 times the amount equivalent to the repeating unit number of sodium hyaluronate) is slowly added at this temperature. The solution is stirred under argon and at 0 to 5 °C overnight. After the reaction is completed, anhydrous ethyl alcohol is added to the solution at 0 to 5 °C and tosylated hyaluronic acid (2a) is precipitated. The obtained solid is purified by washing with anhydrous ethyl alcohol. O Pyridine, TsCl 0 Formula 3. Halogenation of sodium hyaluronate (2b-c); 20 to 30 mL of anhydrous DMF is added to 0.1 to 1 g of sodium hyaluronate (expressed as 2 in formula 4) in an argon atmosphere and the suspension solution is stirred for at least 30 minutes. Methanesulfonyl chloride (MsCl, for 2b) or methanesulfonyl bromide (MsBr, for 20) (10 times the amount equivalent to the repeating unit of sodium hyaluronate) is slowly added to the solution at a temperature of -10 to 0 ° C. After the addition is completed, the mixture is stirred overnight in an argon atmosphere at room temperature. After the reaction time is over, the mixture is cooled to room temperature and the reaction is terminated by adding pure water at a value between 1 and 1 mL. After the reaction is terminated, the mixture is neutralized, preferably with 0.1 M NaOH. The solvent of the resulting mixture is removed with an evaporator and halogenated sodium hyaluronate (2b-c) is obtained. The obtained solid is purified by washing with ethyl alcohol. 1- MsX, anhydrous DMF O 2- NaOH, HZO Formula 4. Modification of sodium hyaluronate from gallic anhydride; To sodium hyaluronate (expressed as 2 in Formula 5) at a value between 0.1 and 1 g, 1 to 20 mL of pure water is added, and the solution is stirred overnight at room temperature to dissolve. Preferably, dimethyl sulfoxide (DMSO) at a value between 1 and 20 mL is slowly added and mixed. To this solution, 0.1 to 1 mL of triethylamine (TEA) and 1 to 10 mg of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) are added, and the mixture is mixed until a homogeneous solution is achieved. The prepared solution is cooled to 0 to 5°C, and 1 to 10 mL of gallic anhydride (represented as 1a in formula 5) dissolved in DMSO is slowly added. The solution is stirred at room temperature overnight. After mixing, the solution is adjusted to pH 7.2-7.8, preferably with 0.1 M HCl, and saturated sodium chloride is added to precipitate the modified hyaluronic acid (represented as 3 in formula 5). The resulting solid is purified by washing with ethyl alcohol, and the solid is dried under vacuum. The resulting modified hyaluronic acid will be used in the formulation. HO 0 OH l-DMAP,TEA,DMSO,HZO HO OH 2-HCl,NaCl,l-i20 Formula 5. Modification of sodium hyaluronate from galloyl chloride Anhydrous DMF is added at a value of 10 to 20 mL to sodium hyaluronate (expressed as 2 in formula 6) at a value of 0.1 to 1 g and the suspension solution is stirred at room temperature. Anhydrous pyridine is added at a value of 0.5 to 1.5 mL to this mixture. The mixture is stirred until dissolved. Galloyl chloride dissolved in anhydrous pyridine (expressed as 1b in formula 6) is slowly added to the solution and stirred at room temperature overnight. After the reaction is completed, the pH of the solution is preferably adjusted to 7.2-7.8 with 0.1 M HCl and saturated sodium chloride (NaCl) is added to ensure the precipitation of modified hyaluronic acid (3). The obtained solid is purified by washing with ethyl alcohol and the solid is dried under vacuum. The obtained modified hyaluronic acid will be used in the formulation. 1- DMF, Pyridine 00 2- HCl, NaCl, HZO Formula 6. Modification of tosylated sodium hyaluronate or halogenated sodium hyaluronate with gallic acid Gallic acid (an amount equivalent to the repeating unit number of sodium hyaluronate) is weighed and anhydrous DMF is added at a value between 20 and 50 mL. The solution is cooled in an ice bath, and potassium carbonate (KCO3) (four times the equivalent amount of gallic acid) is added. The solution is stirred until gas evolution ceases. The solution is then cooled to 0°C, and 0.1 to 1 g of halogenated sodium hyaluronate (represented as 2b-c in Formula 7) or tosylated sodium hyaluronate (represented as 2a in Formula 7) are slowly added. The solution is brought to room temperature. The solution is stirred overnight at room temperature. After the reaction is complete, the pH of the solution is adjusted to 7.2-7.8, preferably with 0.1 M HCl, and saturated sodium chloride is added to precipitate the modified hyaluronic acid (represented as 3 in formula 7). The resulting solid is purified by washing with ethyl alcohol, and the solid is dried under vacuum. The resulting modified hyaluronic acid will be used in the formulation. 1-10 0\ + _› 1-10 OH 1-10 2- Hci, Naci, 1420 Za, X=O-Ts 2b, X=Cl 2c, X=Br Formula 7. Modification of sodium hyaluronate with gallic acid Gallic acid (3 times the amount equivalent to the number of repeating units of sodium hyaluronate) is dissolved with anhydrous DMF at a value between 1 and 15 mL. 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) is added to the solution in an amount equivalent to gallic acid and stirred at room temperature for 1 hour. Then, n-hydroxysuccimide (NHS) is added in an ice bath to the solution in an amount equivalent to gallic acid. The solution is stirred in an ice bath for 1 hour. 0.5 μl sodium hyaluronate (represented as 2 in formula 8) dissolved in anhydrous DMF is added to the solution in the ice bath, and the solution is stirred in the ice bath for 30 minutes before being brought to room temperature. The solution is stirred at room temperature overnight. After the reaction is complete, saturated sodium chloride (NaCl) is added to the solution to precipitate the modified hyaluronic acid (3). The resulting solid is purified by washing with ethyl alcohol, and the solid is dried under vacuum. The resulting modified hyaluronic acid will be used in the formulation. 0 OH i- DMF, EDC.HCl/NHS 0 1-10 + _› HO HO 2- NaCl, HZO Formula 8. The scope of protection of the invention is stated in the appended claims and cannot be limited to what is explained for illustrative purposes in this detailed description. It is clear that a person skilled in the art can reveal similar structures in the light of the above-mentioned structures without departing from the main theme of the invention.TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims

1.