TR2023013883T2

TR2023013883T2 - METHOD OF PREPARING STERILIZED SUSPENSIONS FOR INHALATION BY NEBULIZATION

Info

Publication number: TR2023013883T2
Application number: TR2023/013883
Authority: TR
Inventors: Celi̇k Sakizci Devri̇m; Ti Ci Ekram Yelda; Yilmaz Emi̇ne
Original assignee: Arven İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2021-04-29
Publication date: 2024-01-22

Abstract

Buluş, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım ve diğer obstrüktif solunum yolu hastalıklarının tedavisinde kullanılan, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanılmak üzere sterilize edilmiş süspansiyonların hazırlanmasına yönelik bir yöntem ile ilgilidir.The invention relates to a method for preparing sterilized suspensions for use in pharmaceutical formulations for inhalation by nebulization used in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and other obstructive respiratory diseases.

Description

TARFNAME NEBULIZASYON YOLUYLA INHALASYON IÇIN STERILIZE EDILMIS SÜSPANSIYONLARIN HAZIRLANMASI YÖNTEMI Teknik Alan Bulus, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Ilgili Basvurular Bu basvuru, tamami 29 Nisan 2021 tarihinde dosyalanan ve içeriginin tamami burada referans Teknigin Bilinen Durumu Obstrüktif akciger hastaligi önemli bir halk sagligi sorunudur. Astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklari genel popülasyonda oldukça yaygin görülen kronik hastaliklardir. Bu obstrüktif hava yolu hastaliklari, tüm solunum yolunu etkileyen kronik inflamasyonla kendini gösterir. Astimda tikaniklik genellikle aralikli ve geri dönüsümlüdür ancak KOAH'ta ilerleyici ve geri dönüsümsüzdür. Bu solunum yolu hastaliklarindan muzdarip kisiler, ölçülü doz inhalerleri veya kuru toz inhalerleri yoluyla uygulanan kortikosteroidler gibi ilaçlarla tedavi edilebilir. Bununla birlikte, nörolojik bozuklugu olan, yasli veya pediatrik astimlilar gibi belirli hasta popülasyonlari, ölçülü doz inhalerleri için gereken nefes koordinasyonundan veya DPI'lari kullanmak için gereken akciger kapasitesinden yoksun olabilir. Dolayisiyla, bu astim hastalarinda tedavinin nebülizörler yoluyla uygulanmasi gerekir. MDI veya DPI'nin bir alternatifi, farmakolojik olarak aktif maddelerin sulu çözeltilerinin, solunabilir partiküllerden olusan bir bugu olusturacak sekilde yüksek basinç altinda püskürtüldügü nebülizatörlerin gelistirilmesidir. Ilaçlar farmakolojik aktiviteyi farmasötik özelliklerle birlestirir. Bu ilaçlardan beklenen arzu edilen performans özellikleri; fiziksel ve kimyasal stabilite, islem kolayligi, hedef organa dogru ve tekrarlanabilir dagitim ve etki yerinde bulunabilirliktir. Obstrüktif solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan inhalasyona yönelik farmasötik kompozisyonlar, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistler (LABA), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve glukokortikosteroidler gibi çesitli aktif ajanlari içerebilir. Glukokortikosteroidler vücuttaki iltihabi azaltan bir ilaç sinifidir. Inhale glukokortikosteroidler, akcigerlere hava tasiyan hava yollarindaki (brons tüpleri) iltihabi azaltir ve brons tüpleri tarafindan üretilen mukusu azaltarak nefes almayi kolaylastirir. Akciger hastaliklarinin tedavisi için inhalasyon yoluyla uygulanan çesitli ilaç türleri arasinda siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, klorednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolone, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, fluquinonid, flurokortizon, florokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlari gibi glukokortikosteroidler yer alir. Bunlar genellikle süspansiyon halinde, dagitici ve/veya süspansiyon maddeleri, izotonik ve/veya tamponlama maddeleri gibi genellikle bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren sulu bir fazda veya bir itici gaz içinde uygulanir. Flutikazon, inhalasyon için en sik kullanilan glukokortikosteroiddir. Flutikazon Propiyonat, antialerjik, anti-enflamatuar ve antipruritik etkilere sahip sentetik bir triflorinli glukokortikoid reseptör agonisti olan flutikazonun propiyonat tuzu formudur. Flixotide markasi altinda satilan flutikazon propiyonat, steroid bir ilaçtir. Hastanin bronsiyol ve alveollere etkili ve güvenli bir nüfuz etmesini saglanmasi amaciyla, inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarin karsilamasi gereken en önemli parametrelerden biri sterilitedir. Bu gereklilik, akcigerlerin insan vücudunun özellikle hassas bir organi olmasi ve inhalasyon yoluyla kullanilan ilaçlari kullanan birçok hastanin genel saglik sorunlari olmasi gibi bir dizi nedenden ötürü, 26 Mayis 2000 tarihli Federal Kayit'ta (65 FR 34082) yayinlanan farmasötik ürünlerin kalitesini ve güvenligini düzenleyen FDA' nin nihai kurali "Oral Inhalasyon için Sulu Bazli Ilaç Ürünleri için Sterilite Gerekliligi" ile teyit edildigi üzere giderek daha zorunlu hale gelmektedir. EP3299013A1 numarali patent basvurusu, flutikazon ester içeren farmasötik kompozisyonlardaki veya bunlarla ilgili iyilestirmelere iliskindir. Bulus özellikle, flutikazon propiyonatin inhalasyon yoluyla uygulanmasinda kullanima yönelik yeni formülasyonlarla EP1494647B1 numarali patent basvurusu, inhalasyon yoluyla uygulanacak ilaç partiküllerinin sulu süspansiyonlarinin hazirlanmasina yönelik, optimal boyut ve boyut dagilimi ile karakterize edilen homojen partikül dispersiyonlari üreten bir yönteme iliskindir. Patent dokümaninda ayrica aktif maddenin yine vakum altinda, türbin sistemi kullanilarak ve 750 ila 4000 rpm -60 dakika, tercihen 20-40 dakika dakika boyunca çalistirilarak homojenlestirildigi belirtilmektedir. Yukarida görüldügü gibi inhalasyona yönelik steril farmasötik formülasyonlarin üretilmesine yönelik çesitli yöntemler vardir. Ancak, yöntemde kullanilan yardimci madde ve aktif maddelerin ilave edilme asamalari ve uygulanan dönüs hizi homojenizasyonun saglanmasi, yöntemin kisa sürede tamamlanmasi ve yöntemdeki kayiplarin önlenmesi açisindan büyük önem tasimaktadir. Örnegin, yüksek dönme hizi ürünün köpürmesine neden olur. Aktif maddeler köpüge yapistigi için aktif madde kaybi sorunu ortaya çikmakta ve hazirlanan süspansiyonda zayif karisim tekdüzeligi gözlenmektedir. Öte yandan, aktif maddelerin çok düsük bir dönme hizinda karistirilmasi, karisimin tekdüzeligi sorununa neden olur. Yöntemde kullanilan yardimci madde ve aktif maddelerin prosese eklenmesi adimlari ve uygulanan dönüs hizi, homojenizasyonun saglanmasi ve yöntemdeki kayiplarin önlenmesi açisindan büyük önem tasimaktadir. Öte yandan bu buluslarda, farkli özelliklere sahip yardimci madde veya aktif maddelerin belirli bir sirayla eklenmesi ve farkli dönme hizlarinda yöntemde karistirilmasi gerektigine dair herhangi bir motivasyondan bahsedilmemektedir. Teknigin durumu dikkate alindiginda, önceki teknigin bu soruna yönelik alternatif çözümlere yeterince önem verilmedigi görülmektedir. Bu nedenle, homojenizasyon problemini çözecek ve gelistirilmis FPF, iletim hizi ve toplam aktif madde degerlerine sahip stabil homojen süspansiyon inhalasyon bilesimlerinin hizli üretimi için standartlastirilmis bir yöntem saglayacak yenilikçi yöntemlere hâlâ ihtiyaç vardir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Bu bulusun ana amaci, inhalasyon için sterilize edilmis farmasötik glukokortikosteroid kompozisyonlarinin hazirlanmasi için tüm sorunlari ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi olmak üzere solunum yolu hastaliklarinin önlenmesinde, tedavisinde veya semptomlarinin hafifletilmesinde kullanilmak üzere, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilacak sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik stabilitesi arttirilmis, ince partikül dozu (FPD), ince partikül fraksiyonu (FPF), iletim hizi ve toplam aktif madde degerleri gelistirilmis bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere, gelistirilmis tekdüzelik ve homojenlige sahip, sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere, zamandan tasarruf saglayan ve buna göre tek kapta üretim saglayan sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, aktif madde(ler) ve yardimci maddelerin ayri ayri ve sirasiyla eklendigi ve farkli dönme hizlarinda karistirildigi, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, yukarida bahsedilen yöntemle saglanan ve glukokortikosteroidleri içeren sterilize edilmis süspansiyonlar elde etmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci da bir glukokortikosteroid içeren sterilize edilmis süspansiyonlar elde etmektir. Mevcut bulusun bir baska amaci, flutikazon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun bir baska amaci, glukokortikosteroidler, izotonik maddeler, tamponlama maddeleri, dagitici veya süspanse edici maddeler içeren sterilize edilmis süspansiyon Mevcut bulusun bir baska amaci, önceki teknikteki sterilizasyonlara göre çok daha düsük seviyede toplam safsizlik üretmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci, hastaya nebülizasyon yoluyla verilecek süspansiyon ve çözelti tipi inhaler formülasyonlarinin olusturulmasina yönelik bir yöntemin açiklanmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, inhaler formülasyonlarinin akcigerlere erisiminin, cihaz, aktif madde ve yardimci maddeleri içeren islem asamalarinin optimize edilmesiyle saglanmasidir. Bulusun bir diger amaci, aktif maddenin etkili bir sekilde verilmesini saglamak amaciyla ilaç formülasyonunun yöntem adimlarinda yapilan degisikliklerin süreci nasil iyilestirdigini göstermektir. Bulusun Detayli Açiklamasi Yukarida özetlenen amaçlara uygun olarak mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir. Mevcut bulus, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere sterilize edilmis bir süspansiyonun hazirlanmasina yönelik asagidaki adimlari içeren bir yöntem olup: i. homojenizatörlü bir tankin enjeksiyonluk su ile doldurulmasi ve tankin duvarlarinin enjeksiyonluk su ile islatilmasi ii. sirasiyla önceden tartilmis izotonik maddenin ve en az iki tamponlama maddesinin homojenizatörlü tanktaki suya eklenmesi ve birinci dönme hizinda karistirilmasi iii. önceden tartilmis en az iki dagitici veya süspanse edici maddenin homojenizatörlü tanktaki karisima eklenmesi ve ikinci bir dönme hizinda karistirilmasi iv. aktif maddenin homojenizatörlü tanktaki karisima eklenmesi ve ikinci dönme hizinda karistirilmasi v. homojenizatör bulunan tankta ürünün otoklavlanmasi vi. otoklavlanmis ürünün nebul siselerine doldurulmasi numarali adimlarda bahsedilen ikinci dönme hizinin 8800-18000 rpm olmasidir. Bir uygulamaya göre karistirma, homojenlestirme ve otoklavlama tek bir tankta gerçeklestirilir. Bir uygulamaya göre, (i) numarali adimda enjeksiyon için su 40-60°C'ye, daha tercihen 45- 55°C'ye, daha tercihen 50°C 'ye isitilir. Sivi farmasötik kompozisyonu tipik olarak izotonik maddeler içerir. Izotonik maddeler, farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir izotonik madde olabilir. Süspansiyonlarin izotonik olmasi arzu edilir. Mevcut yöntemde kullanilan formülasyonlar, uygun izotonik maddelerin eklenmesiyle istenen izotoniklige ayarlanabilir. Tercih edilen bir uygulamaya göre (ii) numarali adimdaki izotonik madde; mannitol, sodyum klorür, potasyum klorür ve sodyum bromür veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre (ii) numarali asamadaki izotonik madde sodyum klorürdür. Tipik olarak sivi farmasötik kompozisyon bir veya daha fazla tamponlama maddesi içerir. Tamponlama maddeleri farmasötik olarak kabul edilebilir tamponlama maddeleridir. Tamponlama maddeleri, inhalasyon için uygun bir sivi farmasötik kompozisyonda kullanilmaya uygun herhangi bir tamponlama maddesi olabilir. Bir veya daha fazla tamponlama maddesi tipik olarak sitrat veya fosfat tamponlarindan seçilir. Sitrat tamponlari sitrik asit, sodyum sitrat ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Fosfat tamponlari, fosforik asit, monosodyum fosfat, dibazik sodyum fosfat ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bir uygulamaya göre, mevcut bulustaki farmasötik kompozisyon en az iki tamponlama maddesi Bir uygulamaya göre, tamponlama maddeleri, sitrik asit, sodyum sitrat, fosforik asit, monosodyum fosfat, dibazik sodyum fosfat ve bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, (ii) numarali adimdaki tamponlama maddeleri monosodyum fosfat dihidrat ve susuz dibazik sodyum fosfattir. Bir diger önemli husus ise; suda çözünmeyen aktif maddelerin çözülmesine yardimci olmak için aktif maddelerden önce dagitici veya süspanse edici maddelerin yönteme dahil edilmesiyle uygun bir çözünme ortaminin hazirlanmasidir. Bir uygulamaya göre, bahsedilen dagitici veya süspanse edici madde, polisorbat 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), polisorbat 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), polisorbat 60 (polioksietilen (20) sorbitan monostearat), polisorbat 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat), sorbitan monolaurat (span 20), sorbitan monopalmitat sorbitan mono-oleat, polioksietilen (20) sorbitan monooleat, dogal lesitin, oleil polioksietilen (2) eter, stearil polioksietilen (2) eter, lauril polioksietilen (4) eter, oksietilen ve oksipropilen blok kopolimerleri, sentetik lesitin, dietilen glikol dioleat, tetrahidrofurfuril oleat, etil oleat, gliseril mono-oleat, polietilen glikol 400 ve gliseril monolaurat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre (iii) numarali adimdaki dagitici veya süspanse edici maddelerin sorbitan monolaurate ve polisorbat 20 olmasidir. Bir uygulamaya göre, aktif madde glikokortikosteroid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan seçilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, bahsedilen glikokortikosteroid, siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolondan, flumetazon , flunisolid, flukinolon, flukinonid , flurokortizon, fluorokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol , triamsinolodan veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu glikokortikosteroid flutikazondur. Tercih edilen bu uygulamaya göre, söz konusu flutikazon tuzu flutikazon furoattir. Uygulanan yöntem adimlari, ürünün kalite profilinin ilk kimyasal göstergelerinden biri olan karisim tekdüzeligi üzerinde dogrudan etkiye sahiptir. Mevcut proseste yukaridaki adimlarin takip edilmemesi durumunda karisim tekdüzeliginin elde edilemeyecegi gözlemlenmistir. Bulusta karistirma isleminin gerçeklestigi dönme hizi da kritik öneme sahiptir. Düsük dönme hizlarinda homojen bir karisim saglanamiyorsa; belirlenen karisim homojenligi sonuçlarina ulasilamamaktadir. Öte yandan, yüksek dönme hizlarinda karisim köpükleri ve aktif maddeler köpüge baglanarak karisimin üst kisminda toplanir. Böylece karistirmanin düzgünlügü tekrar saglanamayacaktir. Karisim homojen olmazsa istenilen tedavi edici özelliklere sahip uygun bir ürün üretilemez. Yöntemde kullanilan izotonik maddelerin, tamponlama maddelerinin, dagitici veya süspanse edici maddelerin ve aktif maddelerin yönteme eklenme adimlari ve uygulanan karistirma hizi, homojenizasyonun saglanmasi ve yöntemdeki kayiplarin önlenmesi açisindan büyük önem tasimaktadir. Bulusa göre, izotonik madde ve tamponlama maddelerinin (ii) numarali adimda birinci dönme hizinda karistirilmasi gerekmektedir. Dagitici veya süspanse edici maddelerin ve aktif maddelerin eklenmesi sirasinda yüksek dönme hizi, ürünün köpürmesine neden olur. Aktif maddelerin köpüge yapismasi nedeniyle hazirlanan süspansiyonda aktif madde kaybi ve karisim homojenligi sorunu görülmektedir. Öte yandan, aktif maddelerin çok düsük bir dönme hizinda karistirilmasi, karisimin tekdüzeligi sorununa neden olur. Bu nedenle aktif maddelere/izotonik maddelere/tamponlama maddelerine/dagitici veya süspanse edici maddelere özgü farkli hizlarda karistirma hizinin eklenmesi mevcut bulusun temel bir konusudur. Bir uygulamaya göre, (iii) ve (iv) numarali adimlarda bahsedilen ikinci dönme hizi 8800-18000 (iv) numarali adimdaki son karistirma süresinin karisim homojenligine etkisi büyüktür. Nihai karisimin kisa süre karistirilmasi durumunda homojen bir karisim saglanamaz ve belirlenen karisim homojenligi sonuçlari elde edilemez. Öte yandan son karisim uzun süre karistirilirsa; homojenlestiricinin etkisi nedeniyle aktif maddeler kirilip zarar görebilir ve partikül boyutu küçültülebilir. Bu durumda akcigerlere ulasmasi hedeflenen aktif maddeler akcigerlere yeterince ulasamadigindan istenilen kalitede hedef profiline ulasilamaz. Bir uygulamaya göre, (iv) numarali adimin süresi 1-15 dakika, tercihen 2-13 dakika, daha tercihen 3-10 dakikadir. Bir uygulamaya göre, söz konusu yöntem, islem sürelerini azaltir ve homojen süspansiyonlara yol açar, böylece yüksek düzeyde fiziksel stabiliteye ve terapötik etkinlige sahip kompozisyonlar üretilir. Bir uygulamada, (v) numarali adimda otoklavlama, 121°C'de yaklasik 15-30 dakika süreyle gerçeklestirilmektedir. Bir uygulamaya göre bulusa konu olan farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanir: i. homojenizatörlü bir tankin enjeksiyonluk su ile doldurulmasi ve tankin duvarlarinin enjeksiyonluk su ile islatilmasi ii. sirasiyla önceden tartilmis sodyum klorür, monosodyum fosfat dihidrat ve dibazik iii. önceden tartilmis polisorbat 20 (Tween 20) ve sorbitan monolauratin (Span 20) daha tercihen 8800-13000 rpm'de karistirilmasi iv. aktif maddenin homojenizatörlü tanktaki karisima eklenmesi ve 8800-18000 rpm, v. homojenizatör bulunan tankta ürünün otoklavlanmasi vi. otoklavlanmis ürünün nebul siselerine doldurulmasi numarali adimlarda bahsedilen ikinci dönme hizinin 8800-18000 rpm olmasidir. Bulus, ayni zamanda bulusa konu olan yöntemle elde edilen sterilize edilmis süspansiyon kompozisyonlarini da tanimlamaktadir. Tercih edilen uygulamaya göre, sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonu, bir glukokortikosteroid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. Tercih edilen düzenlemeye göre, sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonu flutikazon furoat içerir. Tercih edilen uygulamaya göre, sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonu glukokortikosteroidler, izotonik maddeler, tamponlama maddeleri, dagitici veya süspanse edici maddeler içermektedir. Bir uygulamaya göre, polisorbat 20'nin miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0-1.0 arasindadir. Bir uygulamaya göre, sorbitan monolaurat miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0-0.3 arasindadir. Bir uygulamaya göre, monosodyum fosfat dihidratin miktari, toplam kompozisyonun agirlikça Bir uygulamaya göre, susuz dibazik sodyum fosfat miktari, toplam kompozisyonun agirlikça Bir uygulamaya göre, sodyum klorürün miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0-0,9 arasindadir. Bir uygulamaya göre, farmasötik kompozisyondaki aktif maddelerin konsantrasyonu, 1 mg/1 Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa konu olan nebülizasyona yönelik sterilize edilmis süspansiyon kompozisyonuna yönelik yöntem sunlari içerir; - flutikazon propiyonat, - polisorbat 20, - sorbitan monolaurat, - monosodyum fosfat dihidrat, - sodyum klorit, - enjeksiyonluk su Tüm bu uygulamalara göre, asagida verilen formülasyonlar, bulusa konu olan sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonunun hazirlanmasina yönelik yöntemde kullanilabilir. Bu örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte degildir ve yukaridaki ayrintili açiklamanin isigi altinda degerlendirilmelidir. içindekiler Miktar (mg) Flutikazon propiyonat 1 mg Polisorbat 20 0.08 mg Sorbitan monolaurat 0.01 mg Monosodyum fosfat dihidrat 9.4 mg Dibazik sodyum fosfat susuz 1.75 mg Sodyum klorit 4.8 mg Enjeksiyonluk su 1.0 mL içindekiler Miktar (mg) Flutikazon propiyonat 0.25 mg Polisorbat 20 0.08 mg Sorbitan monolaurat 0.01 mg Monosodyum fosfat dihidrat 9.4 mg Dibazik sodyum fosfat susuz 1.75 mg Sodyum klorit 4.8 mg Enjeksiyonluk su 1.0 mL Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa konu olan sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonu, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklari arasindan seçilen solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilir. TR DESCRIPTION METHOD OF PREPARING STERILIZED SUSPENSIONS FOR INHALATION BY NEBULIZATION Technical Field The invention is a method for the preparation of sterilized suspensions for use in pharmaceutical formulations for inhalation by nebulization used in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and other obstructive respiratory diseases. It's about the method. Related Applications This application, in its entirety, was filed on April 29, 2021, and its entire contents are referenced herein. State of the Art Obstructive lung disease is a significant public health problem. Asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and other obstructive airway diseases are chronic diseases that are quite common in the general population. These obstructive airway diseases are manifested by chronic inflammation that affects the entire respiratory tract. In asthma, obstruction is usually intermittent and reversible, but in COPD it is progressive and irreversible. People suffering from these respiratory diseases can be treated with medications such as corticosteroids administered through metered dose inhalers or dry powder inhalers. However, certain patient populations, such as those with neurological impairment, the elderly, or pediatric asthmatics, may lack the breathing coordination required for metered dose inhalers or the lung capacity required to use DPIs. Therefore, these asthma patients must be treated through nebulizers. An alternative to MDI or DPI is the development of nebulizers, in which aqueous solutions of pharmacologically active substances are sprayed under high pressure to form a mist of respirable particles. Drugs combine pharmacological activity with pharmaceutical properties. The desired performance features expected from these drugs are; physical and chemical stability, ease of processing, accurate and reproducible distribution to the target organ and availability at the site of action. Pharmaceutical compositions for inhalation used in the treatment of obstructive airway diseases may contain a variety of active agents such as long-acting muscarinic antagonists (LAMA), long-acting beta agonists (LABA), short-acting beta-2 agonists (SABA) and glucocorticosteroids. Glucocorticosteroids are a class of drugs that reduce inflammation in the body. Inhaled glucocorticosteroids reduce inflammation in the airways (bronchial tubes) that carry air to the lungs and make breathing easier by reducing the mucus produced by the bronchial tubes. Various types of drugs administered by inhalation for the treatment of lung diseases include ciclesonide, budesonide, fluticasone, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, chlorednol, cortisone, cortivasole, deoxycortone, desonide, desoxymethasone, dexamethasone, difluorocortolone, fluchlorosolone, flumethasone, flunisolide, fluquinolone, flurocortisone , glucocorticosteroids such as fluorocortolone, flurometholone, flurandrenolone, halcinonide, hydrocortisone, icomethasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, prednisolone, prednisone, thixocortol, triamcinolone or mixtures thereof. They are generally administered in suspension, in an aqueous phase or in a propellant gas, usually containing one or more pharmaceutically acceptable excipients, such as dispersing and/or suspending agents, isotonic and/or buffering agents. Fluticasone is the most commonly used glucocorticosteroid for inhalation. Fluticasone Propionate is the propionate salt form of fluticasone, a synthetic trifluorinated glucocorticoid receptor agonist with antiallergic, anti-inflammatory and antipruritic effects. Fluticasone propionate, sold under the brand name Flixotide, is a steroid medication. One of the most important parameters that pharmaceutical formulations for inhalation must meet in order to ensure effective and safe penetration into the patient's bronchioles and alveoli is sterility. This requirement was implemented by the FDA, which regulates the quality and safety of pharmaceutical products, published in the Federal Register (65 FR 34082) May 26, 2000, for a number of reasons, including the lungs being a particularly sensitive organ of the human body and the fact that many patients using inhaled medications have general health problems. is becoming increasingly mandatory, as confirmed by the final rule "Sterility Requirement for Aqueous-Based Drug Products for Oral Inhalation". Patent application numbered EP3299013A1 relates to improvements in or related to pharmaceutical compositions containing fluticasone ester. In particular, the invention relates to the patent application numbered EP1494647B1 with new formulations for use in the administration of fluticasone propionate by inhalation, and to a method for the preparation of aqueous suspensions of drug particles to be administered by inhalation, producing homogeneous particle dispersions characterized by optimal size and size distribution. It is also stated in the patent document that the active substance is homogenized under vacuum, using a turbine system and running at 750 to 4000 rpm for 60 minutes, preferably 20-40 minutes. As seen above, there are various methods for producing sterile pharmaceutical formulations for inhalation. However, the steps of adding auxiliary and active ingredients used in the method and the rotation speed applied are of great importance in terms of ensuring homogenization, completing the method in a short time and preventing losses in the method. For example, high rotation speed causes the product to foam. Since the active ingredients stick to the foam, the problem of active ingredient loss arises and poor mixing uniformity is observed in the prepared suspension. On the other hand, mixing the active ingredients at too low a rotation speed causes the problem of uniformity of the mixture. The steps of adding the auxiliary and active substances used in the method to the process and the rotation speed applied are of great importance in terms of ensuring homogenization and preventing losses in the method. On the other hand, in these inventions, no motivation is mentioned that auxiliary substances or active substances with different properties should be added in a certain order and mixed in the method at different rotation speeds. Considering the state of the art, it seems that the previous technique did not pay enough attention to alternative solutions to this problem. Therefore, there is still a need for innovative methods that will solve the homogenization problem and provide a standardized method for the rapid production of stable homogeneous suspension inhalation compositions with improved FPF, delivery rate and total active substance values. Purposes and Brief Description of the Invention The main purpose of this invention is to provide a production method for the preparation of sterilized pharmaceutical glucocorticosteroid compositions for inhalation, which eliminates all problems and brings additional advantages to the relevant prior art. Another object of the present invention is to provide a method for preparing sterilized suspensions to be used in pharmaceutical formulations for inhalation by nebulization for use in the prevention, treatment or alleviation of symptoms of respiratory diseases, especially asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Another aim of the present invention is to provide a method with increased stability, fine particle dose (FPD), fine particle fraction (FPF), transmission rate and total active substance values for the preparation of sterilized suspensions for use in pharmaceutical formulations for inhalation via nebulization. Another object of the present invention is to provide a method for preparing sterilized suspensions with improved uniformity and homogeneity for use in pharmaceutical formulations for inhalation by nebulization. Another aim of the present invention is to provide a method for the preparation of sterilized suspensions to be used in pharmaceutical formulations for inhalation via nebulization, which saves time and thus provides one-pot production. Another object of the present invention is to provide a method for preparing sterilized suspensions for use in pharmaceutical formulations for inhalation by nebulization, in which the active ingredient(s) and excipients are added separately and sequentially and mixed at different rotation speeds. Another aim of the present invention is to obtain sterilized suspensions containing glucocorticosteroids provided by the above-mentioned method. Another aim of the present invention is to obtain sterilized suspensions containing a glucocorticosteroid. Another object of the present invention is to provide inhalation compositions comprising fluticasone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Another object of the present invention is to produce a sterilized suspension containing glucocorticosteroids, isotonic substances, buffering agents, dispersing or suspending agents. Another object of the present invention is to produce a much lower level of total impurities than prior art sterilizations. Another aim of the present invention is to describe a method for creating suspension and solution type inhaler formulations to be administered to the patient via nebulization. Another aim of the present invention is to ensure that inhaler formulations reach the lungs by optimizing the processing steps including the device, active ingredient and auxiliary substances. Another aim of the invention is to show how changes made in the method steps of drug formulation improve the process in order to ensure effective delivery of the active substance. Detailed Description of the Invention In accordance with the purposes outlined above, detailed features of the present invention are given here. The present invention is a method for preparing a sterilized suspension for use in pharmaceutical formulations for inhalation by nebulization, comprising the following steps: i. filling a homogenizer tank with water for injection and wetting the walls of the tank with water for injection ii. adding the pre-weighed isotonic substance and at least two buffering agents, respectively, to the water in the homogenizer tank and mixing at the first rotation speed iii. adding at least two pre-weighed dispersing or suspending substances to the mixture in the homogenizer tank and mixing at a second rotation speed iv. adding the active ingredient to the mixture in the homogenizer tank and mixing at the second rotation speed v. Autoclaving the product in the tank with a homogenizer vi. The second rotation speed mentioned in the steps numbered for filling the autoclaved product into nebul bottles is 8800-18000 rpm. According to one embodiment, mixing, homogenization and autoclaving are carried out in a single tank. According to one embodiment, in step (i) the water for injection is heated to 40-60°C, more preferably 45-55°C, more preferably 50°C. The liquid pharmaceutical composition typically contains isotonic substances. Isotonic substances can be any pharmaceutically acceptable isotonic substance. It is desirable that the suspensions are isotonic. The formulations used in the present method can be adjusted to the desired isotonicity by adding appropriate isotonic substances. According to a preferred embodiment, the isotonic agent in step (ii); mannitol, sodium chloride, potassium chloride and sodium bromide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. According to the preferred embodiment, the isotonic substance in step (ii) is sodium chloride. Typically the liquid pharmaceutical composition contains one or more buffering agents. Buffering agents are pharmaceutically acceptable buffering agents. Buffering agents can be any buffering agent suitable for use in a liquid pharmaceutical composition suitable for inhalation. One or more buffering agents are typically selected from citrate or phosphate buffers. Citrate buffers are selected from the group consisting of citric acid, sodium citrate, and mixtures thereof. Phosphate buffers are selected from the group consisting of phosphoric acid, monosodium phosphate, dibasic sodium phosphate, and mixtures thereof. According to one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least two buffering agents. According to one embodiment, the buffering agents are selected from the group consisting of citric acid, sodium citrate, phosphoric acid, monosodium phosphate, dibasic sodium phosphate and mixtures thereof. According to the preferred embodiment, the buffering agents in step (ii) are monosodium phosphate dihydrate and anhydrous dibasic sodium phosphate. Another important point is; It is the preparation of a suitable dissolution environment by incorporating dispersing or suspending substances into the method before the active substances in order to help dissolve water-insoluble active substances. According to one embodiment, said dispersing or suspending agent is polysorbate 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), polysorbate 40 (polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate), polysorbate 60 (polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate), polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate). ) sorbitan monooleate), sorbitan monolaurate (span 20), sorbitan monopalmitate sorbitan mono-oleate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, natural lecithin, oleyl polyoxyethylene (2) ether, stearyl polyoxyethylene (2) ether, lauryl polyoxyethylene (4) ether, oxyethylene and oxypropylene block copolymers are selected from the group consisting of synthetic lecithin, diethylene glycol dioleate, tetrahydrofurfuryl oleate, ethyl oleate, glyceryl mono-oleate, polyethylene glycol 400 and glyceryl monolaurate, or mixtures thereof. According to the preferred embodiment, the dispersing or suspending agents in step (iii) are sorbitan monolaurate and polysorbate 20. According to one embodiment, the active ingredient is selected from a glucocorticosteroid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a preferred embodiment of the invention, the said glucocorticosteroid, ciclesonide, budesonide, fluticasone, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, cloprednol, cortisone, cortivasole, deoxycortone, desonide, desoxymethasone, dexamethasone, difluorocortolone, fluchlorosolone, flumethasone, flunisolide, fluquinolone, fluquinonide, cortisone, fluorocortolone , flurometholone, flurandrenolone, halcinonide, hydrocortisone, icomethasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, prednisolone, prednisone, thixocortol, triamcinolone, or mixtures thereof. According to the preferred embodiment, the glucocorticosteroid is fluticasone. According to this preferred embodiment, the fluticasone salt is fluticasone furoate. The applied method steps have a direct impact on mix uniformity, which is one of the first chemical indicators of the quality profile of the product. It has been observed that if the above steps are not followed in the current process, mixture uniformity cannot be achieved. The rotation speed at which the mixing process takes place is also of critical importance in the invention. If a homogeneous mixture cannot be achieved at low rotation speeds; The specified mixture homogeneity results cannot be achieved. On the other hand, at high rotation speeds, mixture foams and active ingredients bind to the foam and collect at the top of the mixture. Thus, the evenness of mixing will not be restored. If the mixture is not homogeneous, a suitable product with the desired therapeutic properties cannot be produced. The steps of adding isotonic substances, buffering agents, dispersing or suspending agents and active substances used in the method and the mixing speed applied are of great importance in terms of ensuring homogenization and preventing losses in the method. According to the invention, the isotonic substance and buffering agents must be mixed at the first rotation speed in step (ii). High rotation speed during the addition of dispersing or suspending agents and active ingredients causes the product to foam. Due to the adhesion of active ingredients to the foam, active ingredient loss and mixture homogeneity problems are observed in the prepared suspension. On the other hand, mixing the active ingredients at too low a rotation speed causes the problem of uniformity of the mixture. Therefore, the addition of different mixing speeds specific to active substances/isotonic substances/buffering agents/dispersing or suspending agents is a fundamental subject of the present invention. According to one embodiment, the second rotation speed mentioned in steps (iii) and (iv) is 8800-18000. The final mixing time in step (iv) has a great effect on the mixture homogeneity. If the final mixture is mixed for a short time, a homogeneous mixture cannot be achieved and the specified mixture homogeneity results cannot be achieved. On the other hand, if the final mixture is mixed for a long time; Due to the effect of the homogenizer, the active ingredients may be broken and damaged and the particle size may be reduced. In this case, since the active substances targeted to reach the lungs cannot reach the lungs sufficiently, the desired quality target profile cannot be achieved. According to one embodiment, the duration of step (iv) is 1-15 minutes, preferably 2-13 minutes, more preferably 3-10 minutes. According to one embodiment, the method reduces processing times and leads to homogeneous suspensions, thus producing compositions with high physical stability and therapeutic efficacy. In one embodiment, autoclaving in step (v) is carried out at 121°C for approximately 15-30 minutes. According to one embodiment, the pharmaceutical compositions according to the invention are prepared by the following steps: i. filling a homogenizer tank with water for injection and wetting the walls of the tank with water for injection ii. pre-weighed sodium chloride, monosodium phosphate dihydrate and dibasic respectively iii. mixing pre-weighed polysorbate 20 (Tween 20) and sorbitan monolaurate (Span 20), more preferably at 8800-13000 rpm iv. adding the active substance to the mixture in the homogenizer tank and 8800-18000 rpm, v. Autoclaving the product in the tank with a homogenizer vi. The second rotation speed mentioned in the steps numbered for filling the autoclaved product into nebul bottles is 8800-18000 rpm. The invention also defines the sterilized suspension compositions obtained by the method subject to the invention. According to the preferred embodiment, a sterilized suspension composition comprises a glucocorticosteroid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. According to the preferred embodiment, a sterilized suspension composition contains fluticasone furoate. According to the preferred embodiment, a sterilized suspension composition contains glucocorticosteroids, isotonic agents, buffering agents, dispersing or suspending agents. According to one embodiment, the amount of polysorbate 20 is between 0 and 1.0% by weight of the total composition. According to one embodiment, the amount of sorbitan monolaurate is between 0-0.3% by weight of the total composition. According to one embodiment, the amount of monosodium phosphate dihydrate is between 0% and 0.9% by weight of the total composition. According to one embodiment, the amount of anhydrous dibasic sodium phosphate is between 0% and 0.9% by weight of the total composition. According to one embodiment, the concentration of active ingredients in the pharmaceutical composition is 1 mg/1. According to a preferred embodiment, the method for the sterilized suspension composition for nebulization according to the invention includes the following; - fluticasone propionate, - polysorbate 20, - sorbitan monolaurate, - monosodium phosphate dihydrate, - sodium chlorite, - water for injection According to all these applications, the formulations given below can be used in the method of preparing a sterilized suspension composition that is the subject of the invention. These examples are not intended to limit the scope of the present invention and should be considered in the light of the detailed description above. ingredients Quantity (mg) Fluticasone propionate 1 mg Polysorbate 20 0.08 mg Sorbitan monolaurate 0.01 mg Monosodium phosphate dihydrate 9.4 mg Dibasic sodium phosphate anhydrous 1.75 mg Sodium chlorite 4.8 mg Water for injection 1.0 mL ingredients Quantity (mg) Fluticasone propionate 0.25 mg Polysorbate 20 0.08 mg sorbitan monolaurate 0.01 mg Monosodium phosphate dihydrate 9.4 mg Dibasic sodium phosphate anhydrous 1.75 mg Sodium chlorite 4.8 mg Water for injection 1.0 mL According to a preferred embodiment, a sterilized suspension composition of the invention is effective against asthma and chronic obstructive pulmonary disease and other obstructive respiratory diseases. It is used in the treatment of selected respiratory diseases. TR