TARIFNAME LINAGLIPTIN, METFORMIN VE BIR SGLT-2 INHIBITÖRÜ IÇEREN BIR FARMASÖTIK FORMÜLASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, linagliptin veya bunun tuzlarini, metformin veya bunun tuzlarini ve bir SGLT-2 inhibitörünü içeren bir farmasötik formülasyon ile ilgilidir. Bulusun Arka Plani Diabetes mellitus, bozulmus sekresyon, azalmis insülin aktivitesi veya her iki faktörün bir kombinasyonu nedeniyle insülin etkisinin azaldigi veya hiç bulunmadigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Linagliptin, tip 2 veya insüline bagimli olmayan diyabet için kullanilir. Bu, glisemik kontrolü iyilestirmek için diyet ve egzersize ek olarak kullanilan, seçici, oral yoldan uygulanan, ksantin bazli bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörüdür. DPP-4 inhibitörleri, inkretin hormonunu yikan bir enzim olan DPP- 4'ün etkisini bloke ederek çalisir. Vücutta glukagon benzeri peptit-1 (GLP-l) ve glukoza bagimli insülinotropik peptit (GIP) olarak adlandirilan iki tip inkretin hormonu bulunur. Bu hormonlar, gida alimina yanit olarak vücut tarafindan dogal olarak üretilir. Islevleri, vücudun yalnizca ihtiyaç duyuldugunda daha fazla insülin üretmesine yardimci olmak ve ihtiyaç olmadiginda karaciger tarafindan üretilen glikoz miktarini azaltmaktir. Linagliptin, DPP-4'e baglanarak ve onun GLP-l'i ve GIP'yi parçalamasini önleyerek çalisir. Bu, vücuttaki bu hormonlarin seviyelerini arttirir ve böylece kan sekerini kontrol etme üzerindeki etkilerini arttirir. il)metil]-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion'dur ve kimyasal yapisi Formül I'de gösterilmistir. Formül I Metformin, oral olarak uygulanan bir biguanid yapisina sahip olan bir antidiyabetiktir. Metformin hidroklorür beyaz ila beyazimsi bir kristalin bilesik olup, suda serbestçe çözünür ve aseton, eter ve kloroformda pratik olarak çözünmez. Metforminin oral dozlari genellikle günde 500 ila 2500 mg araliginda tavsiye edilir ve tek bir doz 500 ila 850 mg arasinda degiskenlik gösterebilir. Tek basina veya sülfonilüreler, alfa-glukosidaz inhibitörleri veya insülin ile kombinasyon halinde kullanilir. Metformin hidroklorürün kimyasal adi 1,1-dimetilbiguanid hidroklorür olup, asagida Formül II'de gösterilen kimyasal yapiya sahiptir. 3 ..NÄN NHE Formül II Linagliptinin metformin HCI ile kombinasyon tedavisi, tip II diyabetin daha da etkili bir tedavisini saglar. Metformin ile kombinasyon halinde linagliptin, Birlesik Devletler'de Boehringer Ingelheim tarafindan Jentadueto® markasi altinda pazarlanmaktadir. Daha önce bir veya daha fazla oral anti-diyabetik madde ve/veya bir veya daha fazla enjekte edilebilir anti-diyabetik madde (örn. insülin) ile tedavi edilmis olan bir memeli hastada tip 2 diyabetin tedavisi için kullanimi bilinmektedir. Kimi zaman bunlar yetersiz kabul edilmektedir. Uzun süreli tedavi ile glisemik kontrolde sinirli iyilesme gözlenmektedir. Ek olarak, yogun tedavi altindaki hastalarda bile glisemik kontrol, ß-hücre fonksiyonunun bozulmasiyla zaman içinde önemli ölçüde bozulabilmektedir. SGLTZ inhibitörü, nefrondaki sodyum-glikoz tasiyici proteinleri modüle eden ve tip II diabetes mellitus tedavisinde kullanilan bir ilaç sinifidir. Kan sekeri kontrolünün yani sira, gliflozinlerin tip II diyabetli hastalarda önemli kardiyovasküler faydalar sagladigi gösterilmistir. SGLTZ inhibitörü, yaklasik 0.5 ila yaklasik 200 mg/gün arasindaki bir dozda uygulanir ve insülin veya diger oral anti-diyabetik maddeler de bir doktor tarafindan reçete edilen bir dozda uygulanir. Bu nedenle, glisemik kontrol açisindan, hastalik modifiye edici özellikler açisindan ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azaltilmasi açisindan iyi bir etkililige sahip olup, ayni zamanda gelismis bir güvenlik profili gösteren yöntemlere, ilaçlara ve farmasötik kombinasyonlara hâlâ bir ihtiyaç bulunmaktadir. Bu bulusta ikiden fazla molekülün bir dozaj formunda kombine edilmesi hastanin uyumunu arttirmaktadir. Kombinasyon, ilgili önceki teknige ilave avantajlar kazandirmaktadir. "Kombinasyon" terimi, ilaçlar birlikte uygulandiklari zaman, ilgili ilaçlarin ayri ayri kullanildiklari zamanki bireysel etkilerinden daha yüksek bir kombine etki elde edilmesi anlamina gelmektedir. Öte yandan, mevcut bulusa göre kombine edilecek olan her ilacin daha düsük bir dozunun kullanilmasi, toplam dozaji azaltacaktir. Bunlar tedavi edilecek hastalar açisindan avantajlidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, bir memelide bir tip 2 diyabetin ve/veya kalp hastaliginin tedavisinde kullanima yönelik sinerjistik etkiye sahip olan linagliptin veya bunun tuzlari, metformin veya bunun tuzlari ve bir SGLT-Z inhibitörünü içeren stabil bir kombinasyon elde etmektir. Mevcut bulusun bir baska amaci, linagliptin veya bunun tuzlari, metformin veya bunun tuzlari ve bir SGLT-Z inhibitörünü içeren bir formülasyon saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, linagliptin veya bunun tuzlarini, metformin veya bunun tuzlarini ve bir SGLT-Z inhibitörünü içeren, istenen çözünme profiline, homojenlige, yüksek stabiliteye ve akiskanliga sahip olan bir formülasyon saglamaktir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik formülasyon asagidakileri içerir; - Linagliptin veya bunun tuzlari, - Metformin veya bunun tuzlari, - Bir SGLT-Z inhibitörü. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, metformin hidroklorür ve linagliptin kullanilir. SGLTZ inhibitörü, kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, remogliflozin etabonat, tofogliflozin içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, SGLTZ inhibitörü dapagliflozindir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, SGLTZ inhibitörü empagliflozindir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, SGLTZ inhibitörü kanagliflozindir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, SGLTZ inhibitörü ertugliflozindir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, SGLTZ inhibitörü ipragliflozindir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, SGLTZ inhibitörü tofogliflozindir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, SGLTZ inhibitörü luseogliflozindir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre SGLTZ inhibitörü remogliflozin etabonattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam formülasyonda linagliptin veya bunun tuzlarinin miktari agirlikça %0.1 ile %3.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam formülasyonda metformin veya bunun tuzlarinin miktari agirlikça %600 ile %800 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam formülasyonda bir SGLTZ inhibitörünün miktari agirlikça %0.1 ile %15.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik formülasyon 5 mg miktarinda linagliptin içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik formülasyon 500 mg ile 1000 mg arasinda bir miktarda metformin içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik formülasyon 5 mg ile 300 mg arasinda bir miktarda bir SGLTZ inhibitörü içerir. Bu kombinasyon, kötülesen kalp yetmezliginin birinci epizodu (kalp yetmezligi nedeniyle hastaneye yatis veya acil kalp yetmezligi viziti) veya kardiyovasküler nedenlere bagli ölüm bilesik sonucu riskini azaltmak için de kullanilabilir. Genel anlamda, bir formülasyonda saglanan eksipiyanlar, bir etkin maddenin örn. çözünürlük, emilim, biyoyararlanim gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini olumlu veya olumsuz etkileyebilir. Bu nedenle formülasyon gelistirilirken etkin maddelere eslik eden eksipiyanlar dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin madde ile eksipiyanlar arasinda herhangi bir fizikokimyasal Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, formülasyon ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, lubrikantlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dolgu maddeleri, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dihidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, eritritol, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktoz, mannitol, laktoz monohidrat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, mikrokristalin selüloz, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, nisasta, sükroz, seker küreleri, talk, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya laktoz veya laktoz monohidrat veya mannitol veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam formülasyonda dolgu maddesinin miktari agirlikça Mevcut bulusun avantajlari daha da önemlidir çünkü üç etkin madde bir nihai dozaj formunda birlestirildiginde, özellikle de etkin maddeler miktar bakimindan çok farkli kullanildiklarinda homojenlik probleminin ortaya çikmasi daha da muhtemeldir. Gelismis içerik tekdüzeligi, biyoyararlanimda etkili biçimde belirgin bir artisa katkida bulunur. Bu bulusta kullanilan baglayici, istenen içerik tekdüzeligini Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, karboksimetilselüloz kalsiyum, selüloz asetat ftalat, nisasta, misir nisastasi, önceden jelatinize edilmis nisasta, etilselüloz, gliseril behenat, hidrojene bitkisel yag tip I, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hidroksipropil metil selüloz, polioksietilen-alkil eterler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici, karboksimetilselüloz sodyum veya polivinilpirolidon veya misir nisastasi veya HPMC veya bunlarin karisimlaridir. Ayrica baglayicilar, istenen stabilitenin saglanmasina yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam formülasyonda baglayicinin miktari agirlikça %0.5 ile Uygun dagiticilar, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum aljinat, sodyum nisasta glikolat, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, krospovidon veya kroskarmeloz sodyum veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam formülasyonda dagitici miktari agirlikça %1.0 ile Uygun lubrikantlar magnezyum stearat, talk, kalsiyum stearat, magnezyum lauril sülfat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, lubrikant magnezyum stearat veya sodyum stearil fumarat veya talk veya bunlarin karisimlaridir. Uygun glidantlar, alüminyum silikat, kolloidal silikon dioksit, kolloidal silika, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, magnezyum oksit, nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidant, kolloidal silikon dioksittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik formülasyon, tabletler, kapsüller, agizda dagilan tabletler, efervesan kompozisyonlar, sert veya yumusakjelatin kapsüller, kaplanmis boncuk sistemleri, granüller, mikroküreler formundadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik formülasyon, tablet veya kapsül formundadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tabletler, film kapli tabletler, iki katmanli tabletler, inley tabletler, agizda dagilan tabletler, çok katmanli tabletler, mini tabletler, bukkal tabletler, dil alti tabletler, efervesan tabletler, aninda salimli tabletler, degistirilmis salimli tabletler, midede dagilan tabletleri içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik formülasyon, film kapli tablet veya iki katmanli tablet veya çok katmanli tablet veya degistirilmis salimli tablet olarak formüle edilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre, farmasötik formülasyon, sert kapsül, yumusak kapsül ve enterik kapsül içeren gruptan seçilen kapsül formunda formüle edilir. Kapsül, örnegin mini kapsüller, mini tabletler, peletler, çekirdekler, aglomeratlar, granüller, tozlar, lipozomlar, küresel parçaciklarveya bunlarin karisimlari gibi en az bir tip parçacik içerir. Mevcut bulustaki farmasötik formülasyon, direk baski, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/sferonizasyon, slugging (briket tablet basma), sprey kurutma ve solvent evaporasyon gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve imalat prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre, formülasyon yas veya kuru granülasyon teknigi kullanilarak hazirlanir. Yas granülasyonda solvent kullanilir. Uygun solventler, diklorometan, 0.1N HCI, su, metanol, etanol, izopropil alkol, benzil alkol, propilen glikol, polietilen glikol, gliserin, siklometikon, gliserin triasetat, dietilen glikol monoetil eter, propilen karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren olusan gruptan seçilir. Tercihen solvent, su veya etanol veya bunlarin karisimlaridir. Linagliptin, metformin ve bir SGLT-Z inhibitörü içeren bir farmasötik formülasyonu hazirlamaya yönelik bir yas granülasyon prosesi asagidaki adimlari içerir: Linagliptin, metformin ve kanagliflozin veya empagliflozin veya dapagliflozinin kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selüloz ile karistirilmasi, Karisimin sulu HPMC solüsyonu ile granüle edilmesi, Granüllerin kurutulmasi ve elekten geçirilmesi, Karisimin tablete basilmasi, PVA baz solüsyonu ile bir film kaplamanin gerçeklestirilmesi. Linagliptin, metformin ve bir SGLT-Z inhibitörü içeren bir farmasötik formülasyonu hazirlamaya yönelik bir direk baski prosesi asagidaki adimlari içerir: Linagliptin, metformin DC sinifi ve kanagliflozin veya empagliflozin veya dapagliflozinin kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selüloz ile karistirilmasi, mg stearat ve sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve karistirilmasi, Karisimin tabletlere basilmasi, PVA baz solüsyonu ile bir film kaplamanin gerçeklestirilmesi. Linagliptin, metformin ve bir SGLT-Z inhibitörü içeren iki katmanli bir farmasötik formülasyonu hazirlamaya yönelik bir yas granülasyon prosesi asagidaki adimlari içerir: Birinci katman olarak; Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) sulu çözeltisi ve HPMC ile metforminin granüle edilmesi, Granüllerin kurutulmasi ve mg-stearat ile karistirilmasi, Ikinci katman olarak; linagliptin, dapagliflozin, mannitol DC; önceden jelatinize edilmis nisasta, misir nisastasi, kopovidon ve krospovidon karistirilir. Karisim mg-stearat ve talk ile yaglanir, Istege bagli olarak linagliptin film kaplama solüsyonunda hazirlanip tabletlerin üzerine kaplanabilir. Örnek 1: Film kapli tablet Bilesenler toplam formülasyonda agirlikça % Linagliptin 0.1 - 3.0 Metformin 60.0 - 80.0 SGLT-2 inhibitörü 0.1 - 15.0 Dolgu maddesi 10.0-40.0 Baglayici 0.5 - 10.0 Dagitici 1.0 - 15.0 TOPLAM 100 Örnek 2; Bir tablet Bilesenler toplam toplam formülasyonda formülasyonda agirlikça % agirlikça % Linagliptin 0.1-3.0 0.31 Dapagliflozin veya Empagliflozin veya Kanagliflozin 1.0 - 15.0 9.38 Kroskarmeloz sodyum 1.0-15.00 5.00 TOPLAM ÇEKIRDEK 100 100 Film kaplama Örnek 3; Bir tablet Bilesenler toplam toplam formülasyonda formülasyonda agirlikça % agirlikça % Linagliptin 0.1-3.0 0.31 Dapagliflozin veya Empagliflozin veya 1.0 - 15.0 Kanagliflozin 9.30 Kopovidon 1.0-15.00 5.00 Kolloidal silikon dioksit 0.1-3.0 0.60 TOPLAM ÇEKIRDEK 100 100 Film kaplama TOPLAM Örnek 4: Bir tablet Bilesenler toplam formülasyonda toplam formülasyonda agirlikça % agirlikça % Metformin 60.0-80.0 75.4 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 0.5-7.0 1.5 g 4 Hidroksipropil metilselüloz 0.5-7.0 1.5 Linagliptin 0.1-3.0 0.375 Empagliflozin 1.0 - 15.0 1.88 Mannitol DC 10.0 - 25.0 16.5 Önceden jelatinize edilmis nisasta 0.1-5.0 0.75 Misir nisastasi 0.1-5.0 0.45 g Polivinilpirolidon 0.1-5.0 0.75 g Krospovidon 0.1-5.0 0.15 TOPLAM 100 100 Örnek 5; Bir tablet Bilesenler toplam formülasyonda toplam formülasyonda agirlikça % agirlikça % Metformin 60.0-80.0 75.4 Karboksimetilselüloz sodyum 0.5-7.0 1.5 g 4 Hidroksipropil metilselüloz 0.5-7.0 1.5 Linagliptin 0.1-3.0 0.375 Empagliflozin 1.0 - 15.0 1.88 E Kroskarmeloz sodyum 0.1-3.0 0.9 g Kolloidal silikon dioksit 0.1-3.0 0.3 9-4 Sodyum stearil fumarat 0.1-3.0 0.45 TOPLAM 100 100 TR TR TR TR TR TR TR TR DESCRIPTION A PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING LINAGLIPTIN, METFORMIN AND AN SGLT-2 INHIBITOR Field of the Invention The present invention relates to a pharmaceutical formulation comprising linagliptin or salts thereof, metformin or salts thereof, and an SGLT-2 inhibitor. Background of the Invention Diabetes mellitus is a group of disorders of carbohydrate metabolism in which insulin action is reduced or absent due to impaired secretion, decreased insulin activity, or a combination of both factors. Linagliptin is used for type 2 or non-insulin-dependent diabetes. It is a selective, orally administered, xanthine-based dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor used as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control. DPP-4 inhibitors work by blocking the action of DPP-4, an enzyme that breaks down the incretin hormone. The body contains two types of incretin hormones: glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). These hormones are produced naturally by the body in response to food intake. Their function is to help the body produce more insulin only when needed and to reduce the amount of glucose produced by the liver when it is not needed. Linagliptin works by binding to DPP-4 and preventing it from breaking down GLP-1 and GIP. This increases the levels of these hormones in the body, thereby enhancing their effects on controlling blood sugar. Linagliptin is [1]methyl]-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione, and its chemical structure is shown in Formula I. Formula I Metformin is an antidiabetic having a biguanide structure that is administered orally. Metformin hydrochloride is a white to off-white crystalline compound, freely soluble in water and practically insoluble in acetone, ether, and chloroform. Oral doses of metformin are generally recommended to range from 500 to 2500 mg per day, with a single dose ranging from 500 to 850 mg. It is used alone or in combination with sulfonylureas, alpha-glucosidase inhibitors, or insulin. The chemical name for metformin hydrochloride is 1,1-dimethylbiguanide hydrochloride and it has the chemical structure shown in Formula II below. 3 ..NÄN NHE Formula II Combination therapy of linagliptin with metformin HCl provides even more effective treatment of type 2 diabetes. Linagliptin in combination with metformin is marketed in the United States by Boehringer Ingelheim under the brand name Jentadueto®. It is known for its use in the treatment of type 2 diabetes in mammalian patients who have been previously treated with one or more oral antidiabetic agents and/or one or more injectable antidiabetic agents (e.g., insulin). These are sometimes considered inadequate. Limited improvement in glycemic control is observed with long-term treatment. Additionally, even in intensively treated patients, glycemic control can deteriorate significantly over time due to deterioration of β-cell function. SGLTZ inhibitors are a class of drugs that modulate sodium-glucose transporter proteins in the nephron and are used in the treatment of type 2 diabetes mellitus. In addition to blood glucose control, gliflozins have been shown to provide significant cardiovascular benefits in patients with type 2 diabetes. The SGLTZ inhibitor is administered at a dose ranging from approximately 0.5 to approximately 200 mg/day, and insulin or other oral antidiabetic agents are also administered at a dose prescribed by a physician. Therefore, there remains a need for methods, drugs, and pharmaceutical combinations that demonstrate good efficacy in terms of glycemic control, disease-modifying properties, and reduction of cardiovascular morbidity and mortality, while also exhibiting an improved safety profile. In the present invention, combining more than two molecules in one dosage form improves patient compliance. The combination provides additional advantages over the relevant prior art. The term "combination" refers to the combined effect achieved when the drugs are administered together, which is greater than the individual effects of the respective drugs when used separately. On the other hand, using a lower dose of each drug to be combined according to the present invention will reduce the total dosage. These are advantageous for the patients to be treated. Detailed Description of the Invention The main object of the present invention is to provide a stable combination comprising linagliptin or its salts, metformin or its salts and an SGLT-Z inhibitor having a synergistic effect for use in the treatment of a type 2 diabetes and/or heart disease in a mammal. Another object of the present invention is to provide a formulation comprising linagliptin or its salts, metformin or its salts and an SGLT-Z inhibitor. Another object of the present invention is to provide a formulation comprising linagliptin or its salts, metformin or its salts and an SGLT-Z inhibitor having a desired dissolution profile, homogeneity, high stability and flowability. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation comprises; - Linagliptin or its salts, - Metformin or its salts, - An SGLT-Z inhibitor. According to one embodiment of the present invention, metformin hydrochloride and linagliptin are used. The SGLTZ inhibitor is selected from the group consisting of canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, remogliflozin etabonate, tofogliflozin. According to one embodiment of the present invention, the SGLTZ inhibitor is dapagliflozin. According to one embodiment of the present invention, the SGLTZ inhibitor is empagliflozin. According to one embodiment of the present invention, the SGLTZ inhibitor is canagliflozin. According to one embodiment of the present invention, the SGLTZ inhibitor is ertugliflozin. According to one embodiment of the present invention, the SGLTZ inhibitor is ipragliflozin. According to one embodiment of the present invention, the SGLTZ inhibitor is tofogliflozin. According to one embodiment of the present invention, the SGLTZ inhibitor is luseogliflozin. According to one embodiment of the present invention, the SGLTZ inhibitor is remogliflozin etabonate. According to one embodiment of the present invention, the amount of linagliptin or salts thereof in the total formulation is between 0.1% and 3.0% by weight. According to one embodiment of the present invention, the amount of metformin or salts thereof in the total formulation is between 600% and 800% by weight. According to one embodiment of the present invention, the amount of an SGLTZ inhibitor in the total formulation is between 0.1% and 15.0% by weight. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation contains linagliptin in an amount of 5 mg. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation contains metformin in an amount between 500 mg and 1000 mg. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation contains an SGLTZ inhibitor in an amount between 5 mg and 300 mg. This combination may also be used to reduce the risk of a first episode of worsening heart failure (heart failure hospitalization or emergency heart failure visit) or a combined outcome of death from cardiovascular causes. Generally speaking, excipients provided in a formulation can positively or negatively affect the physicochemical and pharmacokinetic properties of an active substance, e.g., solubility, absorption, bioavailability. Therefore, excipients accompanying the active substances should be carefully and consciously selected during formulation development. The formulations may contain any physicochemical properties between the active substance and the excipients. According to this embodiment of the present invention, the formulation further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group comprising fillers, binders, disintegrants, lubricants, glidants or mixtures thereof. Suitable fillers are selected from the group consisting of ammonium alginate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium phosphate dihydrate, neutral pellets, calcium sulfate, cellulose acetate, compressible sugar, erythritol, ethylcellulose, fructose, glyceryl palmitostearate, lactose, mannitol, lactose monohydrate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides, microcrystalline cellulose, polydextrose, polymethacrylates, sodium alginate, sodium chloride, starch, sucrose, sugar spheres, talc, polysorbate 80, xylitol, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the filler is microcrystalline cellulose or lactose or lactose monohydrate or mannitol, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of filler in the total formulation is proportional to the weight of the total formulation. The advantages of the present invention are even more significant because homogeneity problems are more likely to occur when three active ingredients are combined in one final dosage form, especially when the active ingredients are used in very different amounts. The improved content uniformity effectively contributes to a significant increase in bioavailability. The binder used in the present invention provides the desired content uniformity. Suitable binders are selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, cellulose acetate phthalate, starch, corn starch, pregelatinized starch, ethylcellulose, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oil type I, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, hydroxypropyl methyl cellulose, polyoxyethylene-alkyl ethers or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the binder is carboxymethylcellulose sodium or polyvinylpyrrolidone or corn starch or HPMC or mixtures thereof. In addition, the binders help to provide the desired stability. According to one embodiment of the present invention, the amount of binder in the total formulation is 0.5% by weight. Suitable disintegrants are selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, sodium starch glycolate, sodium glycine carbonate or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the disintegrant is crospovidone or croscarmellose sodium or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of disintegrant in the total formulation is 1.0% by weight. Suitable lubricants are selected from the group consisting of magnesium stearate, talc, calcium stearate, magnesium lauryl sulfate, sodium acetate, sodium benzoate, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate or talc or mixtures thereof. Suitable glidants are selected from the group consisting of aluminum silicate, colloidal silicon dioxide, colloidal silica, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium oxide, starch or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the glidant is colloidal silicon dioxide. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation is in the form of tablets, capsules, orodispersible tablets, effervescent compositions, hard or soft gelatin capsules, coated bead systems, granules, microspheres. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation is in the form of tablets or capsules. According to one embodiment of the present invention, the tablets are selected from the group consisting of film-coated tablets, bilayer tablets, inlay tablets, orodispersible tablets, multilayer tablets, minitablets, buccal tablets, sublingual tablets, effervescent tablets, immediate-release tablets, modified-release tablets, gastric disintegrating tablets. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation is formulated as a film-coated tablet or bilayer tablet or multilayer tablet or modified-release tablet. According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation is formulated in capsule form selected from the group consisting of hard capsules, soft capsules, and enteric capsules. The capsule contains at least one type of particles, such as, for example, minicapsules, minitablets, pellets, cores, agglomerates, granules, powders, liposomes, spherical particles, or mixtures thereof. The pharmaceutical formulation of the present invention can be prepared using standard techniques and manufacturing processes well known in the art, such as direct compression, wet or dry granulation, hot melt granulation, hot melt extrusion, fluidized bed granulation, extrusion/spheronization, slugging (briquette tablet pressing), spray drying, and solvent evaporation. According to another embodiment of the present invention, the formulation is prepared using a wet or dry granulation technique. In wet granulation, the solvent is used. Suitable solvents are selected from the group consisting of dichloromethane, 0.1N HCl, water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, benzyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, cyclomethicone, glycerin triacetate, diethylene glycol monoethyl ether, propylene carbonate, or mixtures thereof. Preferably, the solvent is water or ethanol or mixtures thereof. A wet granulation process to prepare a pharmaceutical formulation containing linagliptin, metformin, and an SGLT-Z inhibitor includes the following steps: Mixing linagliptin, metformin, and canagliflozin or empagliflozin or dapagliflozin with croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, Granulating the mixture with aqueous HPMC solution, Drying and sieving the granules, Compressing the mixture into tablets, Applying a film coating with PVA base solution. A direct compression process to prepare a pharmaceutical formulation containing linagliptin, metformin and an SGLT-Z inhibitor includes the following steps: Mixing linagliptin, metformin DC class and canagliflozin or empagliflozin or dapagliflozin with croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, adding mg stearate and sodium stearyl fumarate and mixing, compressing the mixture into tablets, performing a film coating with PVA base solution. A wet granulation process to prepare a two-layer pharmaceutical formulation containing linagliptin, metformin and an SGLT-Z inhibitor includes the following steps: As the first layer; Granulating metformin with carboxymethylcellulose sodium (7 HF) aqueous solution and HPMC, Drying the granules and mixing with mg stearate, As the second layer; Linagliptin, dapagliflozin, and mannitol DC are mixed with pregelatinized starch, corn starch, copovidone, and crospovidone. The mixture is lubricated with mg stearate and talc. Optionally, linagliptin can be prepared in a film-coating solution and coated onto tablets. Example 1: Film-coated tablet Ingredients % by weight in total formulation Linagliptin 0.1 - 3.0 Metformin 60.0 - 80.0 SGLT-2 inhibitor 0.1 - 15.0 Fillers 10.0-40.0 Binders 0.5 - 10.0 Disintegrants 1.0 - 15.0 TOTAL 100 Example 2; One tablet Ingredients % by weight in total formulation Linagliptin 0.1-3.0 0.31 Dapagliflozin or Empagliflozin or Canagliflozin 1.0 - 15.0 9.38 Croscarmellose sodium 1.0-15.00 5.00 TOTAL CORE 100 100 Film coat Example 3; One tablet Ingredients % by weight in the total formulation % by weight in the total formulation Linagliptin 0.1-3.0 0.31 Dapagliflozin or Empagliflozin or 1.0 - 15.0 Canagliflozin 9.30 Copovidone 1.0-15.00 5.00 Colloidal silicon dioxide 0.1-3.0 0.60 TOTAL CORE 100 100 Film coating TOTAL Example 4: One tablet Ingredients % by weight in the total formulation % by weight in the total formulation Metformin 60.0-80.0 75.4 Carboxymethylcellulose sodium (7 HF) 0.5-7.0 1.5 g 4 Hydroxypropyl methylcellulose 0.5-7.0 1.5 Linagliptin 0.1-3.0 0.375 Empagliflozin 1.0 - 15.0 1.88 Mannitol DC 10.0 - 25.0 16.5 Pregelatinized starch 0.1-5.0 0.75 Corn starch 0.1-5.0 0.45 g Polyvinylpyrrolidone 0.1-5.0 0.75 g Crospovidone 0.1-5.0 0.15 TOTAL 100 100 Example 5; One tablet Components % by weight in total formulation % by weight in total formulation Metformin 60.0-80.0 75.4 Carboxymethylcellulose sodium 0.5-7.0 1.5 g 4 Hydroxypropyl methylcellulose 0.5-7.0 1.5 Linagliptin 0.1-3.0 0.375 Empagliflozin 1.0 - 15.0 1.88 E Croscarmellose sodium 0.1-3.0 0.9 g Colloidal silicon dioxide 0.1-3.0 0.3 9-4 Sodium stearyl fumarate 0.1-3.0 0.45 TOTAL 100 100 TR TR TR TR TR TR TR TR