TR2023001620T2 - Azelasti̇n ve i̇lgi̇li̇ eksi̇pi̇yanlari i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit tedavisinde kullanılan Azelastin HCI içeren ve izo-osmotik değere ulaşmak amacıyla tatlandırıcının spesifik bir orana sahip olduğu farmasötik kompozisyonların hazırlanması ile ilgilidir. Spesifik olarak, farmasötik kompoziyon azelastin, tat maskeleyici ajan olarak sorbitol içermektedir ve intranazal uygulama için formüle edilmiştir.

Description

TARIFNAME AZELASTIN VE ILGILI EKSIPIYANLARI IÇEREN FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Bulus alani Mevcut bulus, mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit tedavisinde kullanilan Azelastin HCI içeren ve izo-osmotik degere ulasmak amaciyla tatlandiricinin spesifik bir orana sahip oldugu farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasi ile ilgilidir. Teknigin bilinen durumu Azelastin, genellikle hidroklorür formda intranazal sprey olarak uygulanan, seçici bir antihistaminik, Hl reseptör antagonistidir. Azelastin HCl,nin kimyasal ismi (±)-1-(2H)-ftalazinon, 4-[(4-klorofenil) metil]-2-(hekzahidro- 1-metil-1H-azepin-4-il)-monohidroklorür,dür ve kimyasal yapisi Sekil l,de gösterilmektedir. Azelastin HCl 418.37 g/ mol moleküler agirliga sahip, beyaz renkli, neredeyse kokusuz ve aci tadinda kristal bir tozdur. Azelastine HCI, mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit dahil olmak üzere alerjik rinit semptomlarinin giderilmesi için endikedir. Yaygin olarak "saman nezlesi" olarak bilinen alerjik rinit, dünya çapinda birçok insani etkileyen alerjik bir hastaliktir. - Alerjik rinit, polen, toz, küf veya bazi hayvanlarin deri döküntüleri gibi bir alerjenin neden oldugu burun içi iltihabidir. Iki tür alerjik rinit vardir: mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit. Mevsimsel alerjik rinit: Mevsimsel alerjik rinit belirtileri belirli mevsimlerde ortaya çikabilir; özellikle ilkbahar, yaz ve sonbahar basinda. Bu alerjik duyarliligin nedeni agaçlardan, çimenlerden ve yabani otlardan gelen sporlar veya polenlerdir. Pereniyal alerjik rinit: Pereniyal alerjik rinitli kisiler tüm yil boyunca semptomlar yasarlar. Genellikle toz akarlari, evcil hayvan kili veya kepegi, küf neden olur. Pereniyal rinitte, kronik burun tikanikligi siklikla belirgindir ve östaki borusu tikanikligina kadar uzanabilir. Hassas kisi bir alerjeni teneffüs ederse, siralanan belirtileri gösterir: Sivi birikmesine bagli burun tikanikligi, burun akintisi veya geniz akintisi, kasinti (genellikle burunda, agizda, gözlerde veya bogazda), kirmizi ve sulu gözler, sismis göz kapaklari, hapsirma, öksürük. Ayrica bu belirtiler; sigara dumani, güçlü kokular (parfüm, saç spreyi ve duman gibi), temizlik solüsyonlari, havuz kloru, araba egzozu ve diger hava kirleticiler (ozon vb.), oda spreyleri gibi tahris edici maddelerden de negatif yönde etkilenebilir. Nazal sprey dozaj formlari için birçok eksipiyan kullanilabilir. - Ancak bazi yardimci maddelerin hasta uyuncu üzerinde olumsuz etkisi vardir.. Bir nazal spreyde koruyucu kullanilmasi, riskleri ve olasi yan etkileri nedeniyle hastanin bagliligini etkileyebilir. Bir kesim belirli bir miktarin hastalar tarafindan iyi tolere edildigini savunurken, diger bir kesim eksipiyanlarin hastalar için yan etki riskini aitirabilecegini belirtiyor. Özellikle nazal mukoza tahrisinin ciliotoksisitesi (bozulmus siliyer aktivite) bazi in vitro çalismalara göre bilinmektedir. Oral ve intravasküler yola alternatif olarak, nazal uygulama sistemik tasinimin etkili bir yoludur. Nazal uygulama kompozisyonleri belirtilen kosullar altinda formüle edilebilir: suda yüksek çözünürlük, yeterli kimyasal stabilite, hos koku veya tat, uygun nazal absorpsiyon parametreleri, minimum nazal tahris, düsük doz ve toksik olmayan metabolitler. Genel olarak, sulu nazal preparatlar çogunlukla izo-ozmotik özelliktedir. Bu preparatlar; viskoziteyi ayarlamak veya pH degerini stabilize etmek veya aktif bilesenin çözünürlügünü arttirmak veya preparati stabilize etmek için eksipiyanlar içerebilir. Nazal yol için uygulama cihazi kontaminasyon olmayacak sekilde tasarlanmalidir. Nazal sprey gibi sivi preparatlar için ürün gelistirme sürecinde etken maddenin fitokimyasal özellikleri, tasinim, pH ve tampon kapasitesi, ozmotik deger, viskozite, koruma ve görünüm/koku/tat özellikleri dikkate alinmalidir. Etkin maddenin lîzikokimyasal özellikleri: Etkin maddenin suda çözünür formu tercih edilir. Oksidasyon ve hidroliz konulari her aktif bilesen için dikkate alinmalidir. Ürün için istenilen dozun mümkün olan en küçük hacimde seçilmesi gerekir. Tasiyici: Tasiyici özelligi; nazal çözeltiler için pH, tampon kapasitesi, osmolarite, stabilite, uyumluluk üzerinde etkilidir. Solvent olarak en yaygin yardimci madde sudur, çünkü diger solventler nazal kompozisyon üzerinde olumsuz özellikler gösterir. pH ve tampon kapasitesi: Nazal formülasyonun pH'i, burun mukozasinin tahrisinde, patojenik bakteri gelisiminin önlenmesinde, koruyucu islevin sürdürülmesinde çok etkilidir. Fizyolojik nazal sivinin pH'i 6-8'dir. Fizyolojik normal, mukosiliyer temizlik ve minimal nazal tahris için çok önemlidir. Osmotik deger: Izo-osmotik özelligi olmayan nazal spreyleri siliyer epiteli olumsuz etkiler. Osmotik basinç ve tonisite nazal sprey ürünlerini etkileyebilir. Viskozite: Süspansiyonlari stabilize etmek için Viskozite aitiricilar ve sürfaktanlar kullanilabilir. Bu yardimci maddelerin yüksek konsantrasyonda kullanilmasi mukosiliyer temizligi olumsuz etkiler. Görünüm/koku/tat: Nazal spreyler tat tomurcuklari ile temas etmez, ancak tat alma hissi verebilirler. Nazal preparatlar genellikle herhangi bir tatlandirici madde içermez. Nazal sprey kullanicilari daha iyi tat hissini tercih edebilirler. Osmoz, bir çözücünün moleküllerinin yari geçirgen bir zar vasitasiyla daha az konsantre bir çözeltiden daha konsantre bir çözeltiye geçme egiliminde oldugu bir islemdir. Osmolarite, bir kg çözeltideki miliosmol sayisidir. Plazma ve diger Vücut sivilari için normal osmolarite degeri (Izo-ozmotik) 270-300 mOsm/L araligindadir. Vücut, tüm Vücut siVilarinin osmolaritesi 300 mOsm/L'ye yakin oldugunda en iyi sekilde çalisir. Tonisite, etkili ozmotik basinç gradyaninin bir ölçüsüdür; yari geçirgen bir hücre zari ile ayrilmis iki çözeltinin su potansiyelidir. Bir çözeltinin tonisitesi, çözeltideki tüm çözünenlerin toplam konsantrasyonu olan osmolaritesi ile ilgilidir. Izotonik, hipeitonik ve hipotonik terimleri genellikle iki çözeltideki bir çözünen maddenin konsantrasyonunu karsilastirmak için kullanilabilir. Izotonik çözeltiler: Izotonik çözeltiler, ayni konsantrasyonda çözünen maddeye sahip iki çözeltidir. Hipertonik çözelti: Hipertonik çözelti, daha yüksek bir çözünen madde konsantrasyonuna sahip iki çözeltiden biridir. Hipotonik çözelti: Hipotonik çözelti, bir çözüneni daha düsük konsantrasyonuna sahip iki çözeltiden biridir Osmolarite için üç terim vardir: izosmotik (izotonik, normotonik), hipoosmotik (hipotonik) ve hiperosmotik (hipertonik). Izo-osmotik (izotonik, normotonik): SiVilar 270-300 mOsm/L araligindadir. Tüm siVilar bu parçacik konsantrasyonuna sahip oldugunda, siVilar birbirlerine göre izosmotik veya izotoniktir. Hipo-osmotik (hipotonik): Izosmotik siVilarla karsilastirildiginda osmolaritesi 270 Hiper-osmotik (hipertonik): Izosmotik sivilarla karsilastirildiginda osmolaritesi 300 mOsm/L'den yüksek olan sivilar. Infüzyon Hemsireleri Dernegi (INS), tonisitesinin kan serumu (parenteral yol) için normal araligin ( olmasi durumunda, bir solüsyonu izotonik olarak siniflandirir. Hipotonik bir çözeltinin osmolaritesi 280 mOsm/litre'den azdir ve hipertonik bir çözeltinin osmolaritesi 300 mOsm/litre'den fazladir. USS 164194, aktif bilesen olarak Azelastin veya fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuz içeren, nazal veya gözde kullanima yönelik bir ilaçla ilgilidir. Bulus Özeti Mevcut bulus; izo-osmotik deger elde etmek için Azelastin HCI ve koruyucular disinda olmak üzerebir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina iliskindir. Mevcut bulus; Azelastin HCI içeren farmasötik kompozisyonlarin mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit tedavisinde, izo-osmotik degere ulasmak amaciyla tatlandiricinin spesifik bir orana sahip oldugu farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasi ile ilgilidir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus, Azelastin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini veya esterlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tasiyici veya eksipiyani içeren farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina iliskindir. Mevcut bulus, azelastin ve/veya bunun farmakoloj ik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tuzu veya esterini, özellikle Azelastin hidroklorürü ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyani içeren kompozisyonlari, özellikle farmasötik kompozisyonlari saglar. Mevcut bulus, izo-osmotik deger elde etmek amaciyla, Azelastin HCI ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyan içeren farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina iliskindir. Bu bulusta, Azelastin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esterini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla eksipiyani içeren bir farmasötik kompozisyon, burada tat maskeleyici ajan, %6.7-7.2 (a/h) konsantrasyon araliginda bulunan sorbitoldür, ve burada bahsedilen kompozisyon, osmolaritesi 270-300 mOsm/L arasinda olan intranazal uygulama için formüle edilmistir. Mevcut bulus, nazal sprey kullanim için formüle edilmis Azelastin hidroklorür içeren farmasötik kompozisyonlar saglar. Nazal sprey formülasyonlari solüsyonlar ve süspansiyonlar olmak üzere iki tiptir. Nazal sprey ürünleri formüle edilirken pH, tampon kapasitesi, osmolalite ve viskozite gibi özellikler çok önemlidir. Nazal spreylerle ilgili FDA kilavuzu, ilaç gelistirme sirasinda osmolarite degerlerinin ve pH, ozmolalite ve viskozite gibi diger degerlerin ölçülmesini vurgular. Genel olarak, nazal spreylerde kullanilan etken madde disindaki yardimci maddeler; viskozite ajani, selat ajani, tonisite ajani, tatlandirici ajan ve solventtir. Pazarda, Azelastin ve eksipiyan olarak diger maddelerle birlikte sukroz ve sorbitol içeren birçok nazal sprey ürünü kullanilmaktadir. Nazal sprey dozaj formu, kullanimi kolay ve kendi kendine uygulanabilen, uygun maliyetli bir farmasötik form olarak bilinmektedir. Bu bulusta nazal kompozisyonlarda kullanilan herhangi bir koruyucu bulunmamaktadir. Çogu dekonjestan sprey, burunda, gözlerde, kulaklarda ve akcigerlerde toksik reaksiyonlara neden olan ve alerjik rinit semptomlarini siddetlendirebilen koruyucu benzalkonyum klorür (BKC) içerir. Bu yan etkiler, artmis mukozal sislik ve nazal hiperreaktivite, tip IV asiri duyarlilik, mukosiliyer temizlik azalmasi ve nazal mukoza displazisi olabilir. Bu bulustaki Azelastin hidroklorür etken maddesini içeren nazal spreylerinde yardimci madde olarak sükroz ve sorbitol yerine, sadece sorbitol kullanilmaktadir. Nazal sprey kompozisyonunda sorbitolün tekli kullanimi ile formülasyonumuzda sükroz ve sorbitol yerine sadece sorbitol kullanarak osmolarite açisindan izo-osmotik ürünler elde edebiliyoruz. Bu bulusta tat maskeleme maddesi olarak sorbitol kullanilmaktadir. Bu bulusta kullanilan sorbitolün toplam agirliga orani %6,7-%7,2 arasindadir. Kompozisyon, US 5,164,194 numarali patente göre Azelastin HCI çok yogun aci bir tada sahiptir. Nazal kompozisyonlar için ilk bakista tat alma sorunu yoktur. Ancak, klinik deneylerde gönüllülerden bazilari, çalismalarda rahatsiz edici ve istenmeyen bir tat oldugunu iddia etmistir. Izo-osmotik olarak karakterize edilen nazal preparatlar; viskoziteyi ayarlamak, pH degerini stabilize etmek, aktif bilesenin çözünürlügünü arttirmak veya preparati stabilize etmek Tonisite 'etkili osmolalitedir' ve zar boyunca ozmotik bir kuvvet uygulama kapasitesine sahip çözünenlerin konsantrasyonlarinin toplamina esittir. Hipotonisite, kompozisyonu hazirlayan eczaci tarafindan ele alinabilecek bir özelliktir; formülasyonun bazi bilesenlerinin konsantrasyonunu azaltmak mümkünse hipertonisite ele alinabilir. Uygulama sirasindaki konfor için, birçok dozaj formunun vücut sivilari ile "izotonik" olmasi gerekir. Bu durum özellikle parenteraller, oftalmikler ve nazal solüsyonlar için geçerlidir. Formülasyon hipertonik veya hipotonik ise, uygulama yerinde agri ve tahris meydana gelebilir. Bu bulusta nazal kompozisyonun optimum osmolarite degeri (izo-osmotik veya izotonik veya mOsm/L'dir araligindadir. Tablo 1: Azelastin içeren farmasötik kompozisyonlarda sorbitol (%) ve osmolarite (Osmol/kg) arasindaki iliski Sorbitol Konsantrasyonu Gözlenen Osmolarite 6.9% 285 7.4% 304 Bu bulusta, formülasyonlar tercihen viskozite ajani, tat maskeleyici, selatlama ajani, pH ajani ve solvent içerir. Mevcut bulus, mevsimsel ve/veya pereniyal alerjik rinit dahil olmak üzere, buna ihtiyaç duyan bir hastada alerjik rinit tedavisine yönelik bir yöntemde kullanim için farmasötik bir kompozisyon saglar. Bir örnege göre; mevcut bulus, Azelastin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani içeren farmasötik Mevcut bulus, Azelastin ve/veya bunun farmakoloj ik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tuzunu veya esterini, özellikle Azelastin hidroklorür içeren farmasötik kompozisyonlar saglar. Avantajlar Sukraloz kullanilmadiginda, nazal spreyler için en iyi aralikta olan izo-osmotik osmolarite Sorbitolün tekli kullanimi ile nötr tat elde edilir. Kompozisyonda sorbitol ve sükroz birlikte kullanilirsa, çok tatli bir tat verir. Mevcut bulus, koruyucu içermeyen bir yaklasim gelistirmistir. - Burun, göz, kulak ve akcigerlerdeki toksik reaksiyonlari ve ayrica alerjik rinit semptomlarinin siddetlenmesini önleyen, koruyucu içermeyen farmasötik kompozisyon saglar. Mevcut bulus, Azelastin HCI ve ilgili eksipiyanlari içeren farmasötik kompozisyon saglar; i) Basit ve özel bir üretim süreci ii) Stabil formülasyon Bu bulusta, formülasyonda minimum yardimci madde kullanilarak ozmolalite konusunda optimum özelliklere sahip bir nazal sprey ürünü elde edilmistir. Mevcut bulusta, formülasyonumuzla izo-ozmotik ozmolarite saglandi. Nazal sprey dozaj formu uygun maliyetli, kullanimi kolay ve kendi kendine uygulanabilir oldugundan hasta uyuncu yüksektir. veya herhangi bir tedavisi anlamina gelir: 1) hastalik veya durumun önlenmesi veya bunlara karsi koruma, yani klinik semptomlarin gelismemesinin saglanmasi; 2) hastalik veya durumun inhibe edilmesi, yani klinik semptomlarin gelisiminin durdurulmasi veya baskilanmasi; ve/veya 3) klinik semptomlarin gerilemesine neden olan hastalik veya durumun hafiIletilmesi. Mevcut bulusa ait kompozisyonlar, bir hastaya intranazal uygulama yoluyla uygulanabilir. Kompozisyonlar dogrudan nazal mukozaya uygulanir (yani intranazal olarak, örnegin bir nazal sprey veya damla seklinde). Bu bulusta "alerjik rinit" terimi; mevsimsel rinit (örnegin polen; saman nezlesi gibi dis etkenlerin neden oldugu) ve/veya pereniyal rinit (örnegin ev tozu akarlari, ev içi küf vb.) ve bunlarin semptomlari dahil olmak üzere, "alerjik" tahris ve/veya iltihaplanmayi içerecek sekilde anlasilacaktir. Mevcut bulusun farmasötik kompozisyonu, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar) içerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, nazal spreyler gibi intranazal uygulamaya yönelik çesitli dozaj formlarinin fiziksel formülasyonunu kolaylastirmak amaciyla, koruyucular, viskozite düzenleyiciler, emülgatörler, tampon ajani ve bunlarin karisimlarini içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Koruyucular; benzalkonyum klorür, aseton sodyum bisülfit, benzetonyum klorür, benzoik asit, benzil alkol, borik asit, bütillenmis hidroksianisol, bütilen glikol, kalsiyum asetat, setilpiridinyum klorür, klorheksidin, gliserin, potasyum metabisülfit, potasyum nitrat, potasyum sorbat, propiyonik asit, propilen glikol, propilparaben sodyum, sodyum asetat, sodyum benzoat, sodyum borat, sodyum laktat, sodyum metabisülfit, sodyum propiyonat, sodyum sülfit, sorbik asit, çinko oksit ve N-asetilsistein ve bir bunlarin karisimi olarak seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Viskozite ajani; HPMC, konsantre gliserin, poliVinilpirolidon, etil selüloz, sodyum karboksimetilselüloz ve bir bunlarin karisimi olarak seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Tercih edilen Viskozite ajani HPMC'dir. pH ajanlari; sodyum sitrat, sitrik asit, sodyum fosfat (dibazik, heptahidrat formu) ve borik asit veya esdeger geleneksel tamponlar ve bunlarin bir karisimi olarak seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Tercih edilen pH ajani sodyum sitrattir. Çözücüler/yardimci çözücüler; etanol, etil alkol, polietilen glikol, propilen glikol, izopropil alkol, aritilmis su ve teknikte siradan deneyime sahip kisilerce bilinen diger malzemeler ve bunlarin bir karisimi olarak seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Tercih edilen çözücü saf Örnek: Azelastin Fort Nazal Sprey Içerik Fonksiyon Formül-1 Formül -2 Formül -3 Azelastin HCI Etken Madde N/A N/A N/A HPMC Viskozite Aj ani N/A N/A N/A Sorbitol Tat Maskeleyici 6.9% 7.4% 8.0% Disodyum EDTA Selatlama Aj ani N/A N/A N/A Sodyum sitrat pH Aj ani N/A N/A N/A Distile su Çözücü N/A N/A N/A Toplam 30 mL 30 mL 30 mL Test Sonuçlari Osmolarite (mOsm/L) 285 304 355 pH 6.4 6.4 6.8 Azelastin Fort Nazal Sprey içeren kompozisyonun hazirlanma prosedürü; 1. 1. Basamak/ Çözme ve Karistirma Gerektigi kadar saf su, HPMC karisimi, disodyum EDTA, sorbitol, azelastin hidroklorür ve sodyum sitrat maddeleri. Her eklemeden sonra karistirilir. Saf su kullanilarak final hacime tamamlanir. 3. 3. Basamak/ Filtrasyon Çözelti filtre edilir ve depolama tankina transfer edilir. TR TR

Claims (6)

1.ISTEMLER l. Azelastin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esterini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla eksipiyani içeren farmasötik bir kompozisyon olup, burada tat maskeleyici ajan %6.7-7.2 (a/h) konsantrasyon araliginda bulunan sorbitol, ve burada söz konusu kompozisyon intranazal uygulama için formüle edilmis olup osmolaritesi 270-300 mOsm/L arasindadir.

2. Istem l,e göre farmasötik kompozisyon olup, burada söz konusu kompozisyon koruyucu içermez.

3. Istem l,e göre farmasötik kompozisyon olup, burada söz konusu kompozisyon azelastin hidroklorür içerir.

4. Istem lae göre farmasötik kompozisyon olup, burada söz konusu kompozisyon tat maskeleyici madde olarak sorbitol içerir, tercih edilen konsantrasyon %6.9'dur (a/h).

5. Istem lae göre farmasötik kompozisyon olup, burada kompozisyonun osmolaritesi 280-290 mOsm/L, en çok tercihen 285-290 mOsm/L araligindadir.

6. Mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit dahil olmak üzere alerjik rinitin tedavisinde kullanim için önceki istemlerden herhangi birine göre bir nazal sprey kompozisyon. TR TR