TR2022014847A2 - Isiya ve işiğa duyarli, mekani̇k mukavemeti̇ arttirilmiş, enjekte edi̇lebi̇li̇r akilli hi̇drojeller ve bu hi̇drojelleri̇n üreti̇m yöntemleri̇ - Google Patents

Abstract

Buluş, biyomateryal teknik alanında, özellikle kontrollü bir biçimde ilaç salımı ile ilaç taşıyıcı sistem uygulamalarında, enjekte edilebilir, mekanik dayanımları iyileştirilen hem ısıya hem de ışığa duyarlı akıllı hidrojeller ve bu hidrojellerin üretim yöntemi ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME EDILEBILIR AKILLI HIDROJELLER VE BU HIDROJELLERIN ÜRETIM YÖNTEMLERI TEKNIK ALAN Bulus, biyomateryal teknik alaninda, özellikle kontrollü ilaç salimi ile ilaç tasiyici sistem uygulamalarinda kullanilabilir, enjekte edilebilir, mekanik dayanimlari iyilestirilen hem isiya hem de isiga duyarli akilli hidrojeller ve bu hidrojellerin üretim yöntemi ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Akilli malzemeler, kimyasal bilesimi ve fiziksel durumu degisen malzemeler sinifidir; basinç, sicaklik, nem, pH, elektrik veya manyetik alan gibi dis etkenlerle (uyarici) önemli ölçüde degisebilen bir veya daha fazla fiziksel (optik, manyetik, elektrik, mekanik) veya fizikokimyasal (reolojik) özelliklere sahiptirler. Bu akilli malzemelerin kapsama alaninda bulunan enjekte edilebilir jel sistemleri, belirli uyaranlara yanit olarak kendiliginden bir ag olusturur. Buna göre pH, UV fotopolimerizasyonu, yük etkilesimi, ultrason, elektromanyetik radyasyon ve sicaklik gibi belirli tetikleyicilerine göre siniflandirilir. Bu faktörler, enjeksiyon sirasinda ve sonrasinda jel matrisinin fiziksel, yapisal ve mekanik davranislarini kaçinilmaz olarak etkiler. Mekanik davranis, hidrojelin yapi-özellik iliskisini yansitir ve ilaç dagitim sistemlerinin uygulama sirasinda geçirdigi yapisal geçisleri, stabiliteyi, ilaç birikimini ve salimini etkileyebilecek farkli ortamlardan geçerek iletir. Blok kopolimerler bu hidrojel sistemlerinin olusturulmasinda kullanilan önemli polimer gruplarindandir. Bu polimer çözeltilerinin en önemli iki özelligi sicakliga bagli misellesmesi ve jel olusumudur. Poloksamerler, diger bir adiyla pluronikler, söz konusu blok kopolimer sinifinda olup, belli kosullarda jellesme özelligine sahip, hidrofilik ve hidrofobik bölgeleri sayesinde hem kendi içinde hem de moleküller arasinda etkilesimler gösterebilen yapilardir. Pluronikler veya poloksamerler, poli(etilen oksit)-poli (propilen oksit)-poli (etilen oksit) (PEO-PPO-PEO)'in üçlü blok kopolimerleridir. Bu sentetik polimer grubu sulu çözeltilerde isil tersinirdir. Sol-jel geçisi, her bir bilesen blok polimerinin bilesimi, moleküler agirligi ve konsantrasyonu tarafindan yönetilir. Hidrofilik etilen oksit ve hidrofobik propilen oksit, pluroniklere amfifilik bir yapi kazandirir. Bu açiklama, polar olmayan suda çözünmeyen bir hidrokarbon zincirine bagli polar, suda çözünür bir gruba sahip oldugu anlamina gelmektedir. Amfifilik blok kopolimer molekülleri, sulu çözelti içinde misellere (paketlenmis bir molekül zinciri) kendiliginden toplanir. Misel olusumu sicakliga baglidir ve biyomateryalin bozunma özelliklerini etkiler. Kritik misel sicakligi olarak bilinen belirli karakteristik sicaklik ile hem etilen hem de propilen oksit bloklari nemlendirilir ve PPO blogu çözünür hale gelir. Pluronik sinifinda bulunan ve hem çözünürlük hem de yapisindan dolayi hidrofobik etkilesimlere sahip ve farkli moleküller ile etkilesime girebildiginden genis kullanim alanina sahip üyesi Pluronik F'dir. Poloksamer 407 olarak da bilinen Pluronik F127, fizyolojik sicaklik ve pH'a yakin bir sol-jel geçisine maruz kalacak tutarli bir ürünün ticari özelliklerine sahip olmasi nedeniyle doku mühendisliginde siklikla kullanilir. Pluroniklerin bir dezavantaji, in vivo olarak hizli bozunma oranidir. Bu teknik problemin üstesinden gelmek için, teknikte pluronik, depsipeptit biriminin kimyasal yapisini degistirmek için siklikla baska bir oi-hidroksi veya amino asit ile çapraz baglanir. Yakin tarihli bir çalismada, alanin amino asidi ile çapraz baglanma, sol-jel geçisi veya kritik misel sicakligi üzerinde herhangi bir zararli yan etki olmaksizin UV isinlamasi kullanilarak elde edilebilecek özel bir bozunma oran ina neden olmustur. Uygulamalar açisindan, pluroniklerin birçok hücre tipi için yüzey dokusu yapismasini engelledigi bilinirken, hematopoetik kök hücreleri ve akciger dokusunu içeren iskele uygulamalari için basariyla kullanilmaktadir. Sonuç olarak konu edinilen üçlü blok kopolimerler, akilli malzeme olarak birçok özelligi sayesinde çesitli teknik alanlarda kullanilabilmektedir. Seçer S., "Pluronik Esasli Enjekte Edilebilir Hidrojeller" baslikli tezin konusu F127 esasli, jel sistemleri olusturulmasi ile ilgilidir. Bu dogrultuda F127 içeren çözeltilere sirasiyla hiyalüronik asit, siklodekstrinler ve türevleri, jelatin ve poli(laktik-ko-glikolik asit) (PLGA olarak kisaltilabilir)/polietilen glikol (PEG olarak kisaltilabilir) yapilari katilarak dört farkli sistem üzerinde çalisilmistir. Her bir formülasyon için degisen konsantrasyonlarda yapilarin akis davranislari ve özellikleri detayli bir sekilde incelenmistir. Tüm çalismalar sonucunda, F127-HA-SD jellerinin amaçlandigi dogrultuda istenilen özelliklere sahip oldugu görülmüs olup bu üçlü sistemin hücre kültürü çalismalari yapilarak literatüre birçok farkli uygulamada kullanilabilecegi düsülmekte ve hedeflenen amaç dogrultusunda elde edilecek jellerin ilerleyen dönemlerde kulak cerrahi operasyonlarinda kullanilmasi planlanmaktadir. veya diger küçük moleküller dahil terapötik ve tanisal ajanlari vermek için kullanilabilen, uyariciya duyarli kati polimerik nanoparçaciklarin (NP'ler) gelistirilmesi ile ilgilidir. Sentezlenen polimer yapi, PEO-PPO-PEO (PLURONlCS® veya POLOXAMERS®) amfifil kopolimerlerinin üçlü blogu, daha özel olarak vücut sicakliginda %15'in (m/m) üzerindeki konsantrasyonlarda jel haline gelen Pluronik F127 yapisina yardimci bilesenlerin eklenmesi yöntemini içermektedir. Ilgili teknik alanda biyomateryal alaninda, özellikle kontrollü biçimde ilaç salimi ile ilaç tasiyici sistem uygulamalari için mevcut teknikteki hidrojellerin, isik ve isi hassasiyetinin arttirilmasi üzerine mekanik dayaniminin da yükseltilmesi amaciyla gerekli özelliklere sahip olmamasi, bu sebep ile düsük sicakliklarda sivi halde, belirli sicaklik degerlerinin üzerine çikildiginda jellesmekte ve sogutuldugunda tekrar sivi hale dönmekte olan pluronik çözeltinin mekanik dayan iminin yetersiz olmasi ile ilgili dezavantajlara sahip olduklari bilinmektedir. Sonuç olarak, yukarida bahsedilen tüm sorunlar, ilgili teknik alanda bir yenilik yapmayi zorunlu hale getirmistir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere, biyomateryal teknik alaninda, özellikle kontrollü bir biçimde ilaç salimi ile ilaç tasiyici sistemi uygulamalarinda, enjekte edilebilir, mekanik dayanimlari iyilestirilen hem isiya hem de isiga duyarli akilli hidrojeller ve bu hidrojellerin üretim yöntemi ile ilgilidir. Bulusun bir amaci, vücut sicakliginda jel forma geçecek bir hidrojel ortaya koymaktir. Bulusun bir amaci, mekanik dayanimi iyilestirilmis bir hidrojel ortaya koymaktir. Bulusun bir amaci, isi ve isiga dayanimi yüksek bir hidrojel ortaya koymaktir. Bulusun bir amaci, enjekte edilebilir bir hidrojel ortaya koymaktir. Tüm bahsedilen amaçlari gerçeklestirmek üzere bulus, biyouyumlu bir malzeme olan pluronik kopolimerleri bünyesinde esas bilesen olarak içeren bir hidrojel ile ilgilidir. Buna göre bulus, mekanik dayanim degerlerinin arttirilmasina yönelik kromofor fonksiyonel grup içeren amfifilik kopolimer-pluronik kopolimer bileseni içermesi ile karakterize edilmesidir. Bulusun mümkün yapilanmasinda kromofor fonksiyonel grubun, azobenzen ve/veya kumarin bilesiklerinden birinin veya karisimlari olmasidir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1'de PF127 ve PRF127-MX misel sistemlerinin sicaklik profillerinin görünümleri M4 (i). Sekil 2'de Amfifilik diblok terpolimerlerinin viskoelastik davranisin iki bölümünün orani olan kayip faktörünün (tanö) degerleri, depolama modülü (G ', dolu semboller) ve kayip modülü (G", açik semboller) degerleri verilmistir. Sekil 3'te UV isinlama islemi öncesi ve sonrasi zamana bagli olarak G' degerlerinin grafikleri paylasilmistir. BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu detayli açiklamada bulus konusu biyomateryal teknik alaninda, özellikle kontrollü biçimde ilaç salimi ile ilaç tasiyici sistem uygulamalarinda, enjekte edilebilir, mekanik dayanimlari iyilestirilen hem isiya hem de isiga duyarli akilli hidrojeller ve bu hidrojellerin üretim yöntemi ile ilgili olup sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak örneklerle açiklanmaktadir. Bulusta "akilli malzeme", kimyasal bilesimi ve fiziksel durumu degisen malzemeler sinifidir; basinç, sicaklik, nem, pH, elektrik veya manyetik alan gibi dis etkenlerle (uyarici) önemli ölçüde degisebilen bir veya daha fazla veya fizikokimyasal özelliklere sahip malzemeler anlami ile ifade edilmektedir. Bulusta "hidrojel", suyla etkilestiklerinde çözünmeyen ancak çok miktarda suyu yapisina alarak sisebilen, ag yapili üç boyutlu yapidaki polimerler anlami ile ifade edilmektedir. Bulusta "amfifilik blok kopolimer", polimerik misellerin yapisal birimleri, farkli hidrofobik ve hidrofilik blok alanlarina sahip makromoleküller anlami ile ifade edilmektedir. Bulusta "polimerik misel", bir sivi içinde ve amfifilik blok kopolimerlerden olusan, hidrofobik çekirdekli ve hidrofilik çevreli nano boyutlu, küresel, kolloidal parçaciklar Bulusta "pluronik" ya da "poloksamer", hidrofilik polietilen oksit (PEO) ve hidrofobik polipropilen oksit (PPO) zincirlerinin PEO-PPO-PEO üçlü blok seklinde birlestigi yapilar olarak ifade edilmektedir. Bulusta "PF127" veya "Pluronik F127", pluronik sinifinda bulunan ve hem çözünürlük hem de yapisinda dolayi hidrofobik etkilesimlere sahip ve farkli moleküller ile etkilesime girebilmesi neticesinde genis kullanim alanina sahip üyesi anlami ile ifade edilmektedir. Bulusun detayli açiklamasinda, "PF127" ifadesi ile belirtilecektir. Mevcut bulusa konu hidrojelin esas bilesen olarak pluronik blok kopolimerlerini bünyesinde içermektedir. Teknikte bilindigi üzere pluronik blok kopolimerler bünyesinde hidrofilik PEO ve hidrofobik PPO monomerlerini içermektedir. Bahsedilen yapiya sahip pluronik kopolimer, amfifilik blok kopolimer özelliginde olmaktadir. Buna göre mevcut bulusta hidrojel, teknikte bilinen polimerlesme sentezleri ile elde edilen pluronik blok kopolimerlerini esas bilesen olarak içermekte iken söz konusu esas bilesen, hidrojelin mekanik, kimyasal ve fiziksel özelliklerin belirlenmesinde iskelet islevi görmektedir. Bulusta yer alan esas bilesenin sentezi, bulusun koruma kapsaminda yer almamakta her türlü sentez yöntemi ile elde edilebilmektedir. Teknikte bilindigi üzere pluronik kopolimerlerin, FDA tarafindan onaylanmis ve insanlar üzerinde kullanilabilmesi için biyouyumluluk özelliklerine haiz olmasi bakimindan ilaç tasima sistemlerinde tasiyici ajan olarak kullanimi uygundur. Fakat söz konusu pluronik kopolimerlerin ve bunlardan elde edilen hidrojel ve benzeri akilli malzemelerin, mekanik dayanimlari oldukça zayiftir. Insan vücudu gibi oldukça kompleks ve birçok mekanik etkenin bulundugu ortamlarda pluronik kopolimerlerin kullanilabilmesi için yüksek mekanik dayanima sahip olmasi beklenmektedir. Bahsedilen teknik dezavantaji ortadan kaldirmak üzere mevcut bulus sahipleri, ilgili teknik alan için mekanik dayanim özellikleri iyilestirilmis modifiye edilmis pluronik hidrojellerin eldesi için çalismislardir. Söz konusu modifikasyon kromofor fonksiyonel gruplarin kullanilmasi ile saglanmasi gerektigi mevcut bulus sahipleri tarafindan tespit edilmistir. Buna göre bu bulusta, pluronik hidrojellerin mekanik dayanim degerlerinin yükseltilmesi hedef iken; söz konusu konfigürasyon olarak ise pluronik hidrojeller tekrarlanan birimlerine en az bir çesit kromofor fonksiyonel grup eklenmis amfifilik kopolimerler ile karistirilarak gerçeklestirilmektedir. Bulusta "kromofor", molekülün absorpsiyonun devam ettigi ve geometrideki veya elektron yogunlugundaki vb. ana degisikligin uyarma isleminden sonra ortaya çiktigi kisim olarak ifade edilmektedir. Bulusta tercih edilen bir uygulamada kromofor olarak azobenzen ve/veya kumarin bilesiklerinden biri veya ikisi birden kullanilmaktadir. Mevcut bulusta pluronik çözeltilerine tekrarlanan ünitelerinde kromofor gruplar içeren amfifilik kopolimerlerin eklenmesiyle zaten sicaklik duyarli yapilar, kromofor gruplar sayesinde isiga da duyarli hale gelmektedir. Buna göre bulusa konu hidrojelin amfifilik yapida olmasi temel hedeftir. Bu amaca yönelik amfifilik bir yapi olusturup bu polimerlerin su içerisinde misellesmesini saglamak üzere kromofor gruplarin hidrofobik olmasindan dolayi hidrofobik bloklar olusturmasi beklenmektedir. Tüm bahsedilen kromofor-pluronik kopolimer etkilesimleri sayesinde söz konusu esas bileseni içeren hidrojeller, yüksek mekanik, fiziksel ve kimyasal dayan ima sahip olabilmektedir. Ayrica, tüm bunlar saglanirken elde edilen hidrojel, hala yüksek biyouyumluluga sahip bir yapida olup ilaç tasima sistemlerinde ajan olarak kullanilabilmektedir. Bulusa konu hidrojel mekanik dayanimi yüksek ve isi ve isiga duyarlidir. Belli bir sicakligin üzerinde çözelti formundan jel formuna geçmektedir. Buna göre hidrojel vücuda ilk basta enjekte edilebilir fomdadir. Bulusta testlerde PF127 referans numuneleri ve çesitli PF127-MX misel çözeltileri kullanilmaktadir. PF127-MX olarak kodlanan kisimlardaki MX degerleri misel çözeltilerinin göstergesidir. M1, M2, M3 ve M4 kodlarina karsilik gelen misel çözeltileri, sirasiyla PEG-b-P(tBMA-r-CEMA)-1, PEG-b-P(tBMA-r-CMA)-1, PEG-b- P(tBMA-r-CEMA)-2 ve PEG-b-P(tBMA-r-CMA) polimelerinden elde edilmektedir. Burada sözü edilen CEMA ve CMA yapilari teknikte bilinen kumarin yapilaridir. Sekil 1'de PF127 ve PF127-MX sistemlerinin sicaklik profilleri grafikleri paylasilmaktadir. Bulusta bahsedilen argümanlara göre beklenildigi gibi artan sicaklik ile birlikte PF127 sistemi için sol-jel geçisi ile G' degerinde hizli bir artis gözlemlenmektedir. Jel mukavemeti ve sikligi arasindaki iliski göz önüne alindiginda, UV isimasi ile jellerin dayanikliliginin arttigi Sekil 2'de gösterildigi gibi karakterizasyon çalismalari ile belirlenebilmektedir. Sekil 3'te UV isimasindan önceki ve sonraki zamanin bir fonksiyonu olarak elastik modülü (G') degerlerinin degisimi grafikleri verilmektedir. Numuneler, UV cihazinin kapali ve 10 dakika açik olmasi seklinde uygulanarak teste tabi tutulmuslardir. Teste tabi tutulan jellerin elastik modülleri (G'), sabit bir kesme hizi ve frekansinda zamanin bir fonksiyonu olarak takip edilmistir. Reometrenin plakalari arasina yerlestirilen formülasyonlar ilk olarak UV isik isimasi olmadan ölçülmüstür. UV öncesi CEMA içeren yapilarin G modülüs degerleri, CMA içeren yapilardan daha yüksek oldugu tespit edilmistir. 10 dakikalik UV isinlamasindan sonra 24°C'de UV etkisi olan tüm sistemlerde G' degerinde hizli bir artis gözlemlenmistir. Teknikte dezavantajlari bilinen fakat FDA tarafindan onayli biyouyumluluga sahip ve bu özelligi sayesinde ilaç tasima sistemleri veya biyouyumlu akilli malzemeler gibi birçok uygulamada kullanilabilir hidrojel bileseni pluronik kopolimerlere, bilhassa mekanik dayanim degerlerinin iyilestirilmesine yönelik kromofor fonksiyonel gruplarin eklenmesi söz konusudur. Modifiye edilen pluronik kopolimerleri bünyesinde bilesen olarak içeren hidrojeller, mekanik dayanim degerleri yükseltilmis ve fiziksel, kimyasal özellikleri kararli hale getirilmesi saglanmistir. Bu yönüyle elde edilen hidrojellerin, biyometaryal olarak kullanimi daha da artacaktir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup kesinlikle bu detayli anlatimda örnekleme amaciyla anlatilanlarla sinirli tutulamaz. Zira teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR TR TR

Claims (1)

1.STEMLER . Bulus, biyouyumlu bir malzeme olan pluronik kopolimerleri bünyesinde esas bilesen olarak içeren bir hidrojel olup özelligi; mekanik dayanim degerlerinin arttirilmasina yönelik kromofor fonksiyonel grup içeren amfifilik kopolimer- pluronik kopolimer bileseni içermesi ile karakterize edilmesidir. . Önceki istemlerden birine uygun bir hidrojel olup özelligi; kromofor fonksiyonel grubun, azobenzen ve/veya kumarin bilesiklerinden birinin veya karisimlari olmasidir. . Önceki istemlerden birine uygun bir sekilde kromofor fonksiyonel grup içeren amfifilik kopolimer-pluronik kopolimer bilesenlerini içeren bir hidrojelin kontrollü ilaç salim sisteminde kullanilmasi. TR TR TR TR