TARFNAME POUMERKOMPOÜTYAPEIHLM Bulusun Ilgili Oldugu Teknik Alan Bulus, hidroksipropil metilselüloz, film olusturma özellikli ajan, tasiyici ve yaglayici içeren islak yüzeylerde yapiskanlik, iyilestirici özellik gösteren, biyouyumlu ve biyobozunur polimer kompozit yapili film ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Dünyada yara tedavisi arastirmalari dolayisiyla cilt üzerinde iyilestirici özellikli malzeme uygulamalarina büyük önem verilmektedir. Bu iyilestirici özellikli bakim ürünlerinin kullanim amaçlari zarar görmüs bölgeleri örterek, dokulari dis etkenlerden koruyarak ve yapilari uygunsa hücre üretimini çesitli iyilestirici ajanlarla aktif hale getirerek iyilesme sürecine katki saglamaktir. Bu uygulamalarin iyilesme sürecinde ideal ortam kosullarinin saglanmasi durumunda etkili olacagi yapilmis çalismalardan görülmüstür. Günümüzde zarar görmüs dokularin rejenerasyonuna izin verecek kadar nemli bir ortamin saglanmasi modern yara örtülerinin temelini olusturmaktadir. Nemli ortamin yara iyilesmesini saglayan örtülerde dokularin canli kalmasini ve iyilesmede önemli rol oynayan faktörlerin etkinligini artirdigi yapilmis çalismalarda görülmüstür. Günümüzde polimerler, pek çok alanda özellikleri gelistirilmek suretiyle kullanilmaktadir. Polimerler günlük hayatimizda oldukça büyük bir alan kaplamakta, gida, kozmetik, saglik alaninda yara iyilestirmede, ilaç salim sistemlerinde yara örtüleri tasarlanmasinda önemli rol oynamaktadir. Ancak kullanilan malzemelerin vücut tarafindan kabul görmemesi ya da vücutta farkli reaksiyonlar göstermesi eksiklikleri olusmaktadir. Bu açidan biyouyumlu ve biyobozunur malzemelerden üretilen yapilar tercih edilmektedir. Bu durumda farkli özellikteki polimer filmlerin olusturulmasi için kompozit yapilara gerek duyulmaktadir. Farkli özellikteki malzemelerin, üstün özellikler göstermesi amaciyla bir araya getirilmesi bu kompozit yapilarin temelini olusturmaktadir. Cilt üzerinde iyilestirme gerçeklestirmesi amaçli birçok film sentezlenmektedir. Ancak sentezlenen polimer filmler islak zemin üzerinde yeteri kadar yapiskanlik göstermemektedir. Ayrica, bu polimer filmler istenilen miktarda salim yapamamakta ve parçalanmamaktadir. Dolayisiyla, vücutta farkli olumsuz etkiler göstermektedir [1]. Hidroksipropil metilselüloz metil selülozun propilen glikol eteridir. Susuz glikoz gruplari eter bagi ile birbirine baglanarak olusmaktadir. Polimerik yapida olan bilesimlerdir. Hipromelloz molekül agirliklari, hidroksil gruplarinin yüzdesi, viskozitesi ve hidroksipropil gruplarinin yüzdesi ile belirlenmektedir. Metoksil grubu ve Hidroksipropil gruplarini belli bir oranda içermektedir. Hidroksipropil metilselüloz bir kalinlastirici, kivamlastirici, baglayici, film-olusturucu, kayganlastirici, koruyucu koloit, yaglama maddesi, emülgatör, süspansiyon ve su tutma yardimcisi olarak isleyen ve beyaz renkte bir toz olan, iyonik olmayan selüloz eter türleridir. Çok sayida özelliklerine bagli olarak HPMC (Hidroksipropil Metilselüloz) genellikle düsük yogunluklu diger birçok katki maddelerinin yerine kullanilir, bu da HPMC'yi yapistiricilar, yapi/insaat kimyasallari, yiyecek, ev ürünleri veya ilaçlar alanlarinda inanilmaz derecede verimli ve etkili bir katki maddesi yapmaktadir [2]. Polietilen glikol (PEG), endüstriyel üretimden ilaca kadar pek çok uygulama alani bulunan petrolden elde edilen bir polieter bilesigidir. PEG, moleküler agirligina bagli olarak polietilen oksit (PEO) veya polioksietilen (POE) olarak da bilinir. PEG yapisi genellikle H-(O-CH2-CH2) n-OH olarak ifade edilir. Polietilen glikol veya sik kullanilan kisaltmasiyla PEG birçok farki sektörde çok yaygin kullanilan organik bir bilesiktir. Aslinda etilen oksitin açilarak yan yana bir polimer veya oligomer olusturmasina verilen isimdir. Bu yüzden polietilen oksit olarak da isimlendirilir. PEG; su, metanol, etanol, asetonitril, benzen ve diklorometan içinde çözünür ve hidrofilik bir moleküldür. Polietilen Glikol molekülün uzunluguna bagli olarak farkli farkli kullanim alanlarina sahiptir. PEG tip sektöründe yaygin olarak kullanilir. Özellikle kabizligin tedavisi, bagirsaklarin kolonoskopi gibi islemler öncesinde temizlenmesi için yardimci elektroitlerle birlikte kullanilir. Ayrica bütün Covid-19 asilarinda yardimci madde olarak kullanilir. Bunun yaninda eksipiyan olarak kullanilir. PEG düsük toksisiteye sahiptir. Bu sebeple birçok sulu ve susuz yüzey için ideal bir kayganlastirici kaplama maddesidir. Hidrofilik özelligi sebebiyle yüksek osmotik basinç altinda yapilan reaksiyonlar ve deneyler için uygun bir maddedir. Ahsap dahil olmak üzere birçok yüzey alan koruyucu kaplama maddesi olarak kullanilir. Özellikle tarihi esyalarda yaygin olarak tercih edilir. Hidrofilik özelligi sayesinde islak ahsaba uygulandiginda özelligi bozulmadan kurumasini saglar. Ayni sekilde yeni kesilmis ahsapta da çekmeyi önlemek için kullanilir. Ayni zamanda PEG birçok kisisel bakim kreminin ve kayganlastiricilarinin temel maddesidir. Dis macunlarinda dagitici, yiyecek ve içeceklerde dolgu maddesi olarak kullanilir. Düsük molekül agirligina sahip örnekleri ise mürekkeplerde ve bazi baski makinasi uçlarinda yaglayici olarak kullanilir [3]. Nisasta, farin veya amidon, suda çözünmeyen, kompleks bir karbonhidrattir. Bitkiler tarafindan fazla glikozu depolamak için kullanilir. Endüstride tutkal, kâgit ve tekstil yapiminda kullanilir. Gida sanayisinde kivamlandirici, yemek yapiminda sivilari koyulastirmakta kullanilir. Çogunlukla tahillardan ve patatesten elde edilen tatsiz ve kokusuz bir tozdur. Nisasta yapisi geregi Amiloz ve Amilopektin olmak üzere iki farkli molekülden olusmaktadir. Amiloz, sicak suda kolloidal bir dispersiyon olusturan ve mükemmel bir film olusturma yetenegine sahip lineer bir polimerdir [4]. Teknigin bilinen durumunda, R. B. Bodini ve digerlerinin agiz yoluyla parçalanan filmlerin özellikleri üzerine nisasta ve hidroksipropil metilselüloz polimerlerinin etkisi ile ilgili makalesinde, alternatif farmasötik dozaj formlari olarak agizdan dagilan filmlerin avantajlarini göz önünde bulundurarak, önceden jelatinlestirilmis nisasta (% S) ve hidroksipropil metilselüloz (% HPMC) bazli, agizdan dagilan filmlerin farkli formülasyonlari açiklanmaktadir. Agizda dagilan filmler için en iyi formülasyon belirlenirken HPMC ve nisasta kullanilmaktadir. Plastiklestirici olarak sorbitol kullanilmistir. Sorbitol kullanilan filmler, kullanilmayan filmlere göre daha kolay parçalanmaktadir. Sorbitol kolay parçalandigindan, salim yapabilecek bir yapiyi desteklememektedir. bagimsiz olarak, mukoza zarlari gibi islak yüzeyler için kalici bir yapiskanlik sergileyen ve uzun süreli bir yapisma yetenegine sahip bir mukozal yapiskan film ile ilgilidir. Mukozal yapiskan film bir yapiskan katman ve bir destek katmanindan olusan en az iki katmanla saglanir; yapiskan tabaka bir birinci bilesik ve bir ikinci bilesik içerir, burada birinci bilesik en az bir akrilik suda çözünür mukozal yapiskan polimerden olusturulur ve ikinci bilesik selülozik bilesiklerden olusan gruptan seçilen en az bir suda çözünmeyen bilesiktir. Bu patent basvurusunda hazirlanan mukozal yapiskan film istenilen miktarda salim yapamamakta ve parçalanmamaktadir. Mevcut teknikteki cilt üzerinde iyilestirme gerçeklestirmesi amaçli polimer filmlerin islak zemin üzerinde yeteri kadar yapiskanlik göstermemekte veya istenilen miktarda salim yapamamaktadir. Ayrica, bu filmlerin parçalanmamasi vücutta olumsuz etkiler göstermektedir. Hali hazirda kullanilan iyilestirici özellik gösteren yara örtüleri veya filmler zamanla canli yapi tarafindan disari atilmak istenmekte ya da belirli bir kullanim süresi sonucunda kullanilan bölgeden alinmasi gerekmektedir. Mevcut teknikteki formülasyonlarda veya kompozit filmlerde kullanilan malzemelerin vücut tarafindan kabul görmemesi ya da vücutta reaksiyonlar göstermesi, sentezlenen polimer filmlerin islak zemin üzerinde yeteri kadar yapiskanlik göstermemesi, ayrica, bu polimer filmlerin istenilen miktarda salim yapamamasi ve parçalanmamasi dolayisiyla ilgili alanda bir gelistirme yapilmasi gerekli kilinmistir. Bulusun Kisa Açiklamasi ve Amaçlari Bulusta, agirlikça; %1 hidroksipropil metilselüloz (HPMC), %4,03 film olusturma çözücü içeren islak yüzeylerde yapiskanlik, iyilestirici özellik gösteren, biyouyumlu ve biyobozunur polimer kompozit yapili film açiklanmaktadir. Bulusun en önemli amaci, islak yüzeylerde yapiskanlik özelligi ve iyilestirici özellik gösteren biyouyumlu biyobozunur polimer kompozit yapili filmlerin sentezlenmesidir. Dokuyu iyilestirme özelligi yüksek polimer kompozit filmin sentezlenmesinde baslica kullanilan yapilar, hidroksipropil metilselüloz (HPMC), nisasta, polietilen glikol (PEG) olup; agirlikça; %1 hidroksipropil metilselüloz (HPMC), %4,03 film olusturma özellikli kullanilmasiyla iyilestirici özellik gösteren kompozit film sentezlenmektedir. Ayrica, HPMC seffaf esnek film olusturabilme özelligine ve yüksek yapisma gücüne sahip olmasi dolayisiyla islak yüzeylerde yapiskan olan polimer kompozit film saglanmaktadir. Bulusun bir diger amaci, nemli ortami koruyabilen, gerektiginde agiz içi uygulamalarda kalinti birakmaksizin çözünebilen ve ayni zamanda salim yapabilen, biyouyumlu ve biyobozunur polimer kompozit yapili film sentezlenmesidir. Bulusta, suda kolay çözünme ve kuvvetli elastik film olusturma özelligine sahip polimer gruplari kullanilmaktadir. HPMC seffaf esnek film olusturabilme, yüksek yapisma gücüne, suda çözünür bilesenler ile uyumluluk özelligine sahip, biyolojik olarak iyi parçalanma, enzim olmadan kolay uzaklasabilme özelligine sahip selüloz türevidir. Ayrica, bulusta, birçok bitkisel ürünün ana bileseni olan biyouyumlu nisasta kullanilmaktadir. Nisasta yapisi geregi Amiloz ve Amilopektin olmak üzere iki farkli molekülden olusmaktadir. Amiloz, sicak suda kolloidal bir dispersiyon olusturan ve mükemmel bir film olusturma yetenegine sahip lineer bir polimerdir. Nisasta, dogal olmasi ve agizda parçalanmayi kolaylastirmasi özellikleri ile bulusa konu polimer kompozit filme biyobozunur özellik saglamaktadir. Bulusta agirlikça; %1 hidroksipropil metilselüloz (HPMC), %4,03 film olusturma özellikli ajan, %1,84 tasiyici, %0,11 yaglayici, %1,59 dogal iyilestirici ajan ve %91,43 çözücü kullanilmasiyla biyouyumlu ve biyobozunur polimer kompozit film saglanmaktadir. Bulusun bir diger amaci, düsük maliyetli polimer kompozit film saglamaktir. Polimer filmlerin elde edilis yöntemi olan çözelti döküm yöntemi (Solvent Casting) herhangi bir özel ekipman gerektirmemekte ve dolayisiyla polimer kompozit film düsük maliyetle üretilmektedir. Bulus ile, islak yüzeylerde yapiskanlik ve iyilestirici özellik gösteren, düsük maliyetli, biyouyumlu ve biyobozunur polimer kompozit yapili film saglanmaktadir. Sekillerin Açiklanmasi Sekil 1. Polimer kompozit filmin 1 mm SEM (Taramali Elektron Mikroskobu) görüntüsü. Sekil 2. Polimer kompozit filmin görüntüsü. Bulusun Detayli Açiklanmasi Bulus, hidroksipropil metilselüloz, film olusturma özellikli ajan, tasiyici ve yaglayici içeren islak yüzeylerde yapiskanlik, iyilestirici özellik gösteren, biyouyumlu ve biyobozunur polimer kompozit yapili film ile ilgilidir. Bulusa konu polimer kompozit film hacimde agirlikça; %1 hidroksipropil metilselüloz (HPMC), %4,03 film olusturma çözücü içermektedir. Bulus, canli yapilarda iyilestirici özellik gösteren polimer kompozit filmdir. Bu film, gerekli nemli ortami koruyabilen gerektiginde agiz içi uygulamalarda kullanilmak üzere kalinti birakmayan ve ayni zamanda iyilestirici bilesenleri salim yapan yapidadir. Polimer kompozit filmde ana bilesen HPMC (hidroksipropil metilselüloz) ve nisastadir. HPMC film olusturma özelligi olan suda çözünebilen bir polimerdir. Gida, kozmetik, ilaç ve benzeri alanlarda kullanilabilir oldugundan film olusturma özellikli ajan olarak tercih edilmektedir. Ayrica film olusturma için kullanilabilir olan diger polimerlere oranla içerisine katkilanan bilesenlerle homojen bir yapi olusturmaktadir. Basvuruya konu bulusta tek kat film vardir ve bu film suda çözünebilmekte; dolayisiyla bu film yapisan ve salinim yapan bir filmdir. Bulusa konu film islak yüzeyde yapiskan özellik gösterirken içerisine katkilanan iyilestirici ajani belirli bir sürede salinim yapabilmektedir. Bulusa konu polimer kompozit film içerisinde yaglayici olarak kullanilan bilesen PEG'dir (polietilen glikoldür). PEG düsük toksisiteye sahiptir. Polimer, sulu ve susuz ortamlarda çesitli yüzeyler için yaglayici olarak kullanilmaktadir. Ayni zamanda viskozite artirici, esnek, suda çözünür ve nemlendirici özellik göstermektedir. Ayrica çogu organik çözücü içerisinde çözünürlügü yüksektir. PEG güçlü hidroskopik özellikleri olan, anti-elektrostatik ve yaglayici özellik gösteren ve biyolojik olarak parçalanabilen bir ürün olmasi sebebiyle bulusa konu polimer kompozit film yapisinda kullanilmaktadir. PEG yerine yine ayni sekilde mükemmel biyouyumluluk, ayarlanabilen fiziksel özellikler ve sulu çözeltilerde yüksek sisme özelliklerinden dolayi yara örtüsü, ilaç tasiyici sistem ve yapay organlar gibi çesitli alanlarda kullanilabilen, toksik etkisi olmayan PVA kullanilabilir. Ayni sekilde biyouyumlu, suda çözünebilen, ilaç formülasyonlarinda baglayici, dagitma ajani, film plastiklestirici, tahris önleyici, antitoksik ajan, viskozite ayarlayici ve kontrollü salimlarda tasiyici olarak kullanilan PVP de PEG yerine kullanabilir. Bulusta, ayrica film olusturma özellikli ajan olarak birçok bitkisel ürünün ana bileseni olan biyouyumlu nisasta kullanilmaktadir. Nisasta yapisi geregi amiloz ve amilopektin olmak üzere iki farkli molekülden olusmaktadir. Amiloz, sicak suda kolloidal bir dispersiyon olusturan ve mükemmel bir film olusturma yetenegine sahip lineer bir polimerdir. Ayni zamanda nisasta özelliklerini ve fonksiyonelligini gelistirmek için kimyasal, fiziksel ve enzimatik olarak modifiye edilebilir oldugundan HPMC ile birlikte elde edilen biyouyumlu biyobozunurfilmin ana bileseni olarak kullanilmaktadir. Burada nisastanin film olusturma yeteneginden yararlanilmaktadir. Ayrica, nisasta yerine dogal misir nisastasindan elde edilen tatsiz ve kolay sindirilebilen karbonat olan maltodekstrin kullanilabilir. Iyilestirici ajan olarak seçilen dogal bilesenlerin yag fazinda olmasi genel yapinin ise su fazli olmasindan dolayi dogal iyilestirici ajanlarin yapi içerisine homojen olarak katkilanabilmesi için bir tasiyici sistem gereklidir. Bu durumda polimer yapi içerisinde hem tasiyici sistem hem de nem verici olarak gliserol kullanilmaktadir. Ek olarak, kollojen, albümin, kitosan, alijinat polimer kompozit film yapilarinda alternatif olarak kullanilabilir. Polimer kompozit yapilar içerisinde kullanilan hyalunorik asit biyouyumlu biyobozunur, dokularda iyilestiricilik ve hidrofilik karakterler gibi dogal anyonik bir polimer olmasindan ve cilt bag dokusunda yer alan hücre üretimini ve dokularin nemli kalmasini saglayan bir asit olmasindan dolayi tercih edilmektedir. Bulusa konu polimer kompozit filmde ana yapi HPMC ve nisastanin homojen çözeltisidir. Çözelti döküm yöntemi kullanilarak elde edilen çözelti viskoz bir yapi oldugundan düz bir zemin üzerine dökülmektedir. Kurutma sekli oda kosullarinda 2-3 gündür. Elde edilen ana yapi içerisinde etil alkol çapraz baglama özelligi göstermesinden ve antibakteriyel özellik gösteren bir ürün olmasindan dolayi tercih edilmektedir. Bulusa konu polimer kompozit filmin üretim yöntemi; i. kütlece %1,00 HPMC bileseninin yaklasik 90°C'deki 10 mL su içerisinde çözünmesi, ii. kütlece %4,03 nisasta bileseninin ayri bir beherde yaklasik 60°C'deki 60 mL su içerisinde çözünmesi, iii. elde edilen HPMC ve nisasta çözeltilerinin 50-60°C'de karistirilmasi, iv. karisima kütlece %0,11 yaglayici ilave edilmesi ve karistirma islemine devam edilmesi, v. kütlece %1,84 tasiyici ve kütlece %1,59 dogal iyilestirici ajanin karistirilarak çözelti içerisine ilave edilmesi ve çözelti homojen hale gelene kadar karistirmaya devam edilmesi, vi. elde edilen homojen çözeltinin yüzey üzerine dökülmesi ve dökülen çözeltinin kurutulmasi ile polimer kompozit filmin elde edilmesi islem adimlarini içermektedir. Üretim yöntemi öncelikli madde, polimer ve diger bazi malzemelerin su ya da alkol-su karisimlarinin bir kaliba dökülmesi, kurutulmasi ve istenilen boyuta getirilmesi islemlerine dayanir. Yöntemde kullanilan malzeme bir çözücü içerisinde çözündürülür eger gerekli ise diger yardimci maddeler eklenir, çözücü olarak genellikle su kullanilir. Karistirma islemi, HPMC'nin sicak suyla çözünürlügünün artmasi sebebiyle 50-60 °C araliginda sürdürülmektedir. Elde edilen çözeltilerin dökümünün yapilmasi için gerekli olan yüzey cam, plastik veya teflon olabilir. Dökümü yapilan çözeltinin kurutma islemi oda sicakliginda yapilmaktadir. Kurutma sekli oda kosullarinda 2-3 gün olarak degerlendirilmistir. Polimer kompozit filmin içerisine dogal iyilestirici ajanlarin katkilanabilmesi için SEM (Taramali Elektron Mikroskobu) analizi yapilmis ve herhangi bir aglomerasyon görülmediginden dogal iyilestirici ajanlarin homojen katkilanmasinin uygun oldugu belirlenmistir. Bahsi geçen SEM görüntüsü Sekil 1'de gösterilmektedir. Ayrica, sentezlenen biyouyumlu ve biyobozunur polimer kompozit filmlerden 4 cm2 kesitler alinarak suda bekletilerek sisme testine tabi tutulmustur ve parçalanma süreleri belirlenmistir. Yapilan test sonucunda sentezlenen filmlerin ortalama 6. dakikada parçalanmaya basladigi tespit edilmistir. Ek olarak, Thymus vulgaris katkilanan polimer kompozit filmlerin en az sürede (2 dakika), Eugenia caryophyllata ile katkilanan filmlerin en uzun sürede (22 dakika) parçalandigi belirlenmistir. Daha sonra sisme kinetigi çalismalari yapilmis ve parçalanma süreleri ks (sisme hiz sabiti) degerleri ile desteklenmistir. Sentezlenen filmlerin ks degerleri asagidaki tabloda verilmektedir. Dogal iyilestirici ajanlar Ks degerleri(gldk.) Parçalanma süreleri(dk.) Thymus vulgaris 1,27 2 Propolis 0,25 6 Kenevir yagi 0,71 8 Boragoofficinalis 0,56 1 4 Hyper/cum perforatum 0,35 14 Karadut özü 0,33 14 Eugenia caiyophyllata 0,08 22 Polimer kompozit film islandiktan belirli bir süre sonra kendiliginden parçalanmakta ve belirli bir süre sonra tamamen çözünmektedir. Polimer kompozit yapilar içerisinde kullanilan dogal iyilestirici ajanlar; hyalunorik asit, propolis, kenevir yagi, karadut özü, Hyper/cum perforatum, Boragoofficina/is, Thymus vulgaris, Eugenia caiyophyllata veya Lavandula angustifolia olarak seçilmistir. Elde edilen biyouyumlu ve biyobozunur malzemeler ile hazirlanmis gliserol ve PEG, PVA veya PVP gibi polimerlerle desteklenmis, iyilestirici özellik gösteren bitkisel yaglar ve hücresel yenilenmeye katkisi olan hyalunorik asit ile desteklenebilir bu filmler, zarar görmüs dokularda cilt üzerinde kullanim kolayligi saglayacak kompozit yapilar olarak saglik alaninda kullanima uygundur. Ek olarak polimer filmlerin elde edilis yöntemi olan çözelti döküm yöntemi (Solvent Casting) herhangi bir özel ekipman gerektirmemekte ve dolayisiyla daha az maliyetle üretilmektedir. Ayni zamanda biyouyumlu polimer kompozit filmlerin bu çalisma ile islak yüzeye yapisma sorunu giderilmis oldugundan agiz içi yaralarda, dis eti hastaliklarinda dogal bilesenlerle katkilanmis dogal iyilestirici özellikli madde salimi yapabilen filmler olarak kullanimi mümkündür. Elde edilen polimer kompozit yapilarin biyouyumlu olmasi ve içerisine immobilasyonu yapilacak farkli biyoaktif ajanlarla desteklendiginde tarim alaninda da kullanimi mümkündür. Yüksek kalitede fazla ürün yetistirmek için her bitkinin büyüme mevsimi boyunca dogru miktarlarda besin almasi gerekir. Bu nedenle genellikle gübreleme yapilmaktadir. Bu asamada bitkinin tohum ya da fide halinde toprak ile bulusturulurken, bulusa konu biyouyumlu polimere immobilize edilen gübrelerin ve /veya pestisitin birlikte kullanilmasi mümkündür. Suda çözünürlügü ve biyobozunurlugu yüksek kompozit sulama islemi ile çözünmekte, topraga ve bitkiye zarar vermeden salim yapmaktadir. Böylelikle gübre ve/veya pestisitin uygulamasi yerinde ve pratik olarak gerçeklesmis olacaktir. Bitkinin bir kere dikim islemi ile iki kez islem yapilmasina gerek kalmadan kontrollü salim ile gübre ve pestisit bitkiye uygulanmis olacaktir. TR