TARFNAME TOLVAPTAN IÇEREN BIR TABLET BILESIMI Teknik Alan Mevcut bulus, tolvaptan içeren granülleri ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir tablet bilesimi ile ilgili olup sözü edilen granüller ayrica en az bir dispersiyon tasiyiciyi içermektedir. Söz konusu bilesim ayni zamanda etkili bir proses ile elde edilmektedir. Bulusun Geçmisi Tolvaptan, oral yoldan biyolojik olarak kullanilabilir, seçici bir arginin vazopressin reseptör 2 (V2, AVPR2) antagonistidir ve hiponatremi tedavisinde kullanilabilir. Tolvaptan oral uygulama sonrasinda böbrekteki toplayici kanallarin Iüminal membranlari ve damar duvarlarinda yerlesik V2 reseptörüne seçici ve kompetitif sekilde baglanir ve bunu bloke eder, bu sayede vazopressinin V2 reseptörüne baglanmasinin önüne geçer. Bu ise böbreklerde su emilimini engeller ve böbrekler araciligiyla elektrolitsiz su atilimini arttirir. Bu durumda damar içi hacmi azalirken serum sodyum derisimleri ve ozmolalite artar. karbonil)-3-metilfeniI)-2-metilbenzamiddir. Deneysel formülü CzastclNgos, yapi formülü ise asagidaki gibidir: Formül l: Tolvaptan Tolvaptan klinik olarak önemli hipervolemik ve övolemik hiponatreminin tedavisi için Otsuka America Pharmaceutical tarafindan SAMSCA® markasiyla satilan, 15 mg ve 30 mg tolvaptan içeren oral tabletler olarak piyasada bulunmaktadir. Tolvaptan biyofarmasötik ilaç siniflandirma sisteminde (BCS) sinif IV'te yer alan bir ilaçtir; yani düsük çözünürlüklü ve hipotonik bir ilaçtir. Az çözünen ilaçlarda çözünme, absorpsiyon prosesinin hizini sinirlandiran ve ilacin biyoyararlanimini en çok etkileyen faktördür. US 5,258,510 numarali patentte tolvaptan açiklanmaktadir. Teknigin bilinen durumunda ayrica oral farmasötik dozaj formlarindaki tolvaptanin açiklandigi bazi patentler de mevcuttur. Ancak tolvaptanin çözünme sorununa ragmen bune yönelik etkili bir formülasyon ve yöntem henüz ortaya konulmamistir. Teknigin bilinen durumunda halen yüksek stabilitesi, çözünme hizi. dolayisiyla da yüksek biyoyararlanimi ve uzun süreli stabilitesi olan, ayni zamanda etkili bir proses ile elde edilen tolvaptanin iyilestirilmis bir tablet bilesimine ihtiyaç söz konusudur. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, etkili bir proses kullanmak ve yardimci maddeleri belli bir oranda seçmek suretiyle yüksek çözünürlük, yüksek biyoyararlanim, yüksek fiziksel ve kimyasal stabiliteye sahip olan ve uzun bir raf ömrü olan tolvaptan içeren bir tablet bilesimi ortaya koymaktir. Tolvaptan suda az çözünür. Bu da çözünme profili ve biyoyararlanim problemlerine yol açmaktadir. Mevcut bulusta bu problemlerin ortaya çikmamasi için bazi çalismalar yapilmistir. Granülde tolvaptan ile birlikte en az bir dispersiyon tasiyicinin kullanilmasi sayesinde homojen bir tolvaptan dispersiyonu elde edilmistir, bu sayede kullanilabilecek etkin maddenin parçacik boyutundan bagimsiz bir özellik olarak tolvaptanin çözünürlügü ve biyoyararlanimi arttirilmistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre bir tablet bilesimi, tolvaptan içeren granülleri ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içermekte olup sözü edilen granüller ayrica en az bir dispersiyon tasiyiciyi içermektedir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre tolvaptan bir dispersiyon tasiyici içerisinde eritilmekte veya çözülmekte, üretim ve stabilite amaciyla karistirilmaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tolvaptanin granüldeki toplam miktari toplam Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, granülün toplam miktari toplam bilesim agirligi Uygun dispersiyon tasiyicilar; polietilen kaprolaktam-polivinil asetat-polietilen glikol greft kopolimeri, 2:1:1 oraninda dimetilaminoetil metakrilat- bütil metakrilat- ve metil metakrilat (eudragit E), polivinil alkol, hidroksipropil metilselüloz, hidroksipropil selüloz, polivinilpirolidon, kopovidon, etil akrilat veya metil metakrilat kopolimeri, polivinilasetal dietilaminoasetat, polietilen glikol süksinat, polioksil 40 hidrojene kastor yagi, hidrojene kastor yagi, polietilen oksit, polivinil asetat, polioksil kastor yagi, polivinil alkol/polietilen glikol greft kopolimeri, setearil etil hekzanon & izopropil miristat, gliseril monostearat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dispersiyon tasiyici; hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, 2:1:1 oraninda dimetilaminoetil metakrilat- bütil metakrilat- ve metil metakrilat (eudragit E), polivinil alkol, polietilen kaprolaktam-polivinil asetat-polietilen glikol greft kopolimeri, polivinilpirolidon, kopovidon veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Tolvaptan tarif edilen dispersiyon tasiyici içerisinde çözülmektedir. Sasirtici olmakla birlikte mevcut bilesimde tolvaptanin fiziksel ve kimyasal stabilitesini arttirmak üzere tarif edilen dispersiyon tasiyici ile stabil ve homojen bir tolvaptan çözeltisi hazirlanabilecegi bulunmustur. Polietilen kaprolaktam-polivinil asetat-polietilen glikol greft kopolimeri, Soluplus markasi altinda BASF tarafindan üretilen bir malzemedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dispersiyon tasiyicinin toplam miktari toplam edilmesine yardimci olmaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, granüller ayrica plastiklestiricileri de içerebilmektedir. Plastiklestiriciler islenebilirlige katki saglamak veya formülasyonun çözünme hizini iyilestirmek adina kullanilmaktadir. Plastiklestiriciler sicak eriyik ekstrüzyonu için gereken isleme sicakliklarini düsürebilmekte, bu sayede ilaç ve tasiyici degradasyonunu azaltmaktadir. Uygun plastiklestiriciler; polietilen glikol, triasetin, alfa tokoferol, dokusat sodyum, gliseril monooleat, gliseril monostearat, fosfolipidler, polioksilgliseritler, trietil sitrat, tribütil sitrat, asetil trietil sitrat, asetil tribütil sitrat, bütil stearat, stearil alkol, propilen glikol, maden yagi, kastor yagi, E vitamini-TPGS, dibütil sebakat, dietil fitalat, dibutly fitalat, dioktil fosfat, sodyum dioktil sodyum sülfosüksinat, sodyum stearat, benzalkonium klorürler, polisorbatlar, poloxamerler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, plastiklestirici polietilen glikol veya triasetin veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, plastiklestiricilerin toplam miktari toplam bilesim agirligi bakimindan %1.0 ile %50 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet bilesimi; dolgu maddeleri, dagiticilar, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içermektedir. Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz, Iaktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr pelletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, dextratlar, dekstrin, dekstroz, estilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktitol, Iaktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi; mikrokristalin selüloz veya Iaktoz monohidrat veya bunlarin karisimidir. Uygun dagiticilar; nisasta, krospovidon, kroskarmelloz sodyum, düsük-ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici; nisasta veya krospovidon veya kroskarmelloz sodyum veya düsük-ikameli hidroksipropil selüloz veya bunlarin karisimlaridir. Uygun Iubrikanlar; magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, potasyum stearat, stearik asit, yüksek erime noktali mumlar, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat, polietilen glikoller veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre Iubrikan magnezyum stearattir. Uygun glidanlar; kolloidal silikon dioksit, suda çözünen bir yardimci madde, hidrofilik polimerler, silikon dioksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre glidan kolloidal silikon dioksittir. Uygun renklendiriciler; demir oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C; Food, Drug & Cosmetic) boyalari (FD&C mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C koyu kirmizi boyasi gibi), ponkau, çivit Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi, indigotin FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (demir oksit kirmizi, sari, siyah gibi), kuinolin sarisi, alev kirmizisi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Sicak eriyik ekstrüzyonu (HME) teknolojisi ilaç sanayiinde ön plana çikan bir teknolojidir. Sicak eriyik ekstrüzyonu proses adimlarini azaltmasi sayesinde nihai ürün açisindan daha kisa ve daha etkili sürelere olanak saglamaktadir. Sicak eriyik ekstrüzyonu, etkin maddeyi molekül düzeyindeki bir matriste dagitmak için kullanilarak kati çözeltiler olusturmaktadir. Bu yöntem az çözünen etkin maddeler için kullanilmakta ve arzu edilen çözünme, biyoyararlanim ve stabilite elde edilmektedir. Mevcut bulusta tolvaptan az çözünen bir maddedir, bu nedenle sicak eriyik ekstrüzyonu teknigi kullanilmistir. Sicak eriyik ekstrüzyonu, etkin maddenin bir dispersiyon tasiyici içerisinde eritildigi veya çözüldügü, üretim ve stabilite amaciyla karistirildigi amorf kati dispersiyonlarin üretimine yönelik bir tekniktir. Çogu zaman islenebilirlige katki saglamak veya formülasyonun çözünme hizini iyilestirmek adina plastiklestirioiler gibi islevsel yardimci maddeler eklenmektedir. Buna ek olarak, bireysel vida elemanlarinin modüler yapisi ve proses varili boyunca farkli isitma bölgelerinin kullanimi sayesinde isleme kisminin farkli ürün ve formülasyon gerekliliklerine bireysel olarak uyarlanmasi saglanmaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, sicak eriyik ekstrüzyonu esnasinda söz konusu bölgelerde asagida sunulan isitma sicakliklari kullanilmaktadir. Sicaklik dispersiyon tasiyicilarin ve tolvaptanin özelliklerine göre belirlenmektedir. Tablo 1: Sicak eriyik ekstrüzyonu esnasinda bölgelerde kullanilan sicakliklar Tercihen isitma islemi, bilesimin homojenitesini saglamak adina tolvaptanu ve dispersiyon tasiyicilari içeren karisimin erime sicakligindan düsük bir sicaklik ile sinirlandirilmistir. Bu bulus kapsaminda yüksek stabilite, yüksek fiziksel ve kimyasal stabilite saglamak için yukarida verilen sicaklik araliklari uygundur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, sicak eriyik ekstrüzyonu prosesi esnasindaki vida hizi 150 rpm ile 300 rpm arasindadir. Sicak eriyik ekstrüzyonu prosesi esnasindaki vida hizi arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, sicak eriyik ekstrüzyon prosesi esnasindaki besleme hizi 15 grfdk. ile 35 gr/dk. arasindadir. Sicak eriyik ekstrüzyon prosesi esnasindaki gr/dk. ile 35 gr/dk. arasindadir. Bu hem ekstrüde edilen malzemede (ekstrüdat) homojeniteyi saglamak adina besleme hizi ve vida hizi açisindan, hem de bilesimin elde edilmesi açisindan önemlidir. Mevcut bulusun bir diger düzenlemesine göre tablet asagidakileri içermemektedir: toplam bilesimin agirligi bakimindan %55.0-75.0 oraninda granül toplam bilesimin agirligi bakimindan %10.0-35.0 oraninda dolgu maddesi toplam bilesimin agirligi bakimindan %3.0-20.0 oraninda dagitici, toplam bilesimin agirligi bakimindan %0.1-3.0 oraninda Iubrikan. Mevcut bulusun bir diger düzenlemesine göre granül asagidakileri içermemektedir: toplam bilesimin agirligi bakimindan %8.0-28.0 oraninda tolvaptan toplam bilesimin agirligi bakimindan %40.0-65.0 oraninda dispersiyon tasiyici istege bagli olarak toplam bilesimin agirligi bakimindan %10 -5.0 oraninda plastiklestirici. Mevcut bulusun diger bir düzenlemesine göre, sicak eriyik ekstrüzyonu prosesiyle tablet bilesimini hazirlamaya yönelik proses asagidaki adimlari içermektedir: Granüller için; a) Tolvaptan ve en az bir dispersiyon tasiyicinin ve istege bagli olarak en az bir plastiklestiricinin elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-, bu sayede bir eriyik elde edilmesi. c) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Dolgu maddeleri, dagiticilar ve renklendiricinin ve istege bagli olarak en az bir glidanin elekten geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, 9) En az bir Iubrikan eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. Mevcut bulusun tercih edilen bir baska düzenlemesine göre sözü edilen bilesim, granülasyon fazi esnasinda herhangi bir sivi çözücünün kullanilmadigi bir sicak eriyik ekstrüzyonuaraciligiyla elde edilmektedir. Örnek 1: Sicak eriyik ekstrüzyonu ile hazirlanan tablet bilesimi Miktar (toplam bilesim agirligi bakimindan %) Granüller 55.0 - 75.0 0 Tolva ptan i Soluplus Nisasta 7.0 - 15.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 20.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 Renklendirici 0.01 - 1.0 Toplam 100 Örnek 1'e ait bir proses: Granüller için; a) Tolvaptan ve Soluplus'in elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-175 C'C), bu sayede bir eriyik elde edilmesi, 0) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Nisasta, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum ve renklendiricinin elekten geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. Örnek 2: Sicak eriyik ekstrüzyonu ile hazirlanan tablet bilesimi Miktar (toplam bilesim agirligi bakimindan %) Granüller 55.0 - 75.0 0 Tolva ptan o Soluplus Laktoz monohidrat 3.0 - 10.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 20.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 Renklendirici 0.01 - 1.0 Toplam 100 Örnek Z'ye ait bir proses: Granüller için; a) Tolvaptan ve Soluplus'in elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-175 C'C), bu sayede bir eriyik elde edilmesi. 0) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Laktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum ve renklendiricinin elekten geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. Örnek 3: Sicak eriyik ekstrüzyonu ile hazirlanan tablet bilesimi Miktar (toplam bilesim agirligi bakimindan %) Granüller 55.0 - 75.0 . Tolvaptan o Polivinilpirolidon Nisasta 7.0 - 15.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 20.0 Krospovidon 2.0 - 8.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 Kolloidal silikon dioksit 0.1 - 1.2 Renklendirici 0.01 - 1.0 Toplam 100 Örnek 3'e ait bir proses: Granüller için; a) Tolvaptan ve polivinilpirolidonun elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-175 C'C), bu sayede bir eriyik elde edilmesi. 0) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Nisasta, mikrokristalin selüloz, krospovidon, kolloidal silikon dioksit ve renklendiricinin elekten geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. Örnek 4: Sicak eriyik ekstrüzyonu ile hazirlanan tablet bilesimi Miktar (toplam bilesim agirligi bakimindan %) Granüller 55.0 - 75.0 - Tolvaptan o Kopovidon Nisasta 7.0 - 15.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 20.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 Renklendirici 0.01 - 1.0 Toplam 100 Örnek 4'e ait bir proses: Granüller için; a) Tolvaptan ve kopovidonun elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-175 C'C), bu sayede bir eriyik elde edilmesi. 0) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Nisasta, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum, kolloidal silikon dioksit ve renklendiricinin elekteri geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. Örnek 5: Sicak eriyik ekstrüzyonu ile hazirlanan tablet bilesimi Miktar (toplam bilesim agirligi bakimindan %) Granüller 55.0 - 75.0 - Tolvaptan o Polietilen glikol o Hidroksipropil metil selüloz Nisasta 5.0 - 13.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 20.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 Renklendirici 0.01 - 1.0 Toplam 100 Örnek 5'e ait bir proses: Granüller için; a) Tolvaptan, polietilen glikol ve hidroksipropil metil selülozun elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-, bu sayede bir eriyik elde edilmesi. 0) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Nisasta, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum ve renklendiricinin elekten geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. Örnek 6: Sicak eriyik ekstrüzyonu ile hazirlanan tablet bilesimi Miktar (toplam bilesim agirligi bakimindan %) Granüller 55.0 - 75.0 . Tolvaptan o Polietilen glikol o Hidroksipropil selüloz Laktoz monohidrat 1.0 - 8.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 20.0 Düsük ikameli hidroksipropil selüloz (LH) 50 '150 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 Kolloidal silikon dioksit 0.1 - 3.0 Renklendirici 0.01 - 1.0 Toplam 100 Örnek ö'ya ait bir proses: Granüller için; a) Tolvaptan, polietilen glikol ve hidroksipropil selülozun elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-, bu sayede bir eriyik elde edilmesi. 0) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Laktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz, düsük ikameli hidroksipropil selüloz (LH), koloidal silikon dioksit ve renklendiricinin elekten geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. Örnek 7: Sicak eriyik ekstrüzyonu ile hazirlanan tablet bilesimi Miktar (toplam bilesim agirligi bakimindan %) Granüller 55.0 - 75.0 - Tolvaptan o Triasetin o Polivinil alkol Laktoz monohidrat 6.0 - 12.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 20.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 Renklendirici 0.01 - 1.0 Toplam 100 Örnek 7'ye ait bir proses: Granüller için; a) Tolvaptan, triasetin, polivinil alkolün elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-, bu sayede bir eriyik elde edilmesi. c) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Laktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum ve renklendiricinin elekten geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. Örnek 8: Sicak eriyik ekstrüzyonu ile hazirlanan tablet bilesimi Miktar (toplam bilesim agirligi bakimindan %) Granüller 55.0 - 75.0 - Tolvaptan o Triasetin o Eudragit E Nisasta 5.0 - 15.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 20.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 Renklendirici 0.01 - 1.0 Toplam 100 Örnek 8'e ait bir proses: Granüller için; a) Tolvaptan, triasetin, Eudragit E'nin elekten geçirilerek karistirilmasi, b) (a) adiminda hazirlanan karisimin ekstrüdere beslenmesi ve kesme gerilimi uygulanirken bir yandan isitilmasi (40 °C-175 C'C), bu sayede bir eriyik elde edilmesi. c) (b) adiminda elde edilen eriyigin sogutulmasi, d) (0) adiminda elde edilen karisimin granüller olusturacak sekilde ögütülmesi ve elekten geçirilmesi. Tablet için; e) Nisasta, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum ve renklendiricinin elekten geçirilmesi, f) (d) adimindaki granüllerin ve (e) adimindaki kuru karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, li) Karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi. TR TR TR TR DESCRIPTION A TABLET COMPOSITION CONTAINING TOLVAPTAN Technical Field The present invention relates to a tablet composition comprising tolvaptan-containing granules and at least one pharmaceutically acceptable excipient, said granules further comprising at least one dispersion carrier. The composition in question is also obtained through an effective process. Background of the Invention Tolvaptan is an orally bioavailable, selective arginine vasopressin receptor 2 (V2, AVPR2) antagonist and can be used to treat hyponatremia. After oral administration, tolvaptan selectively and competitively binds to the V2 receptor located on the luminal membranes and vascular walls of the collecting ducts in the kidney and blocks it, thus preventing vasopressin from binding to the V2 receptor. This prevents water absorption in the kidneys and increases the excretion of electrolyte-free water through the kidneys. In this case, serum sodium concentrations and osmolality increase while intravascular volume decreases. carbonyl)-3-methylphenyl)-2-methylbenzamide. Its experimental formula is CzastclNgos and its structural formula is as follows: Formula 1: Tolvaptan Tolvaptan is marketed as oral tablets containing 15 mg and 30 mg tolvaptan, sold under the brand name SAMSCA® by Otsuka America Pharmaceutical for the treatment of clinically significant hypervolemic and euvolemic hyponatremia. Tolvaptan is a drug in class IV of the biopharmaceutical drug classification system (BCS); In other words, it is a low solubility and hypotonic drug. In poorly soluble drugs, dissolution is the factor that limits the rate of the absorption process and affects the bioavailability of the drug the most. Tolvaptan is disclosed in patent number US 5,258,510. In the state of the art, there are also some patents describing tolvaptan in oral pharmaceutical dosage forms. However, despite the dissolution problem of tolvaptan, an effective formulation and method for this has not yet been introduced. Still high stability and dissolution rate in the known state of the technique. Therefore, there is a need for an improved tablet composition of tolvaptan with high bioavailability and long-term stability, as well as obtained through an effective process. Detailed Description of the Invention The main purpose of the present invention is to produce a tablet composition containing tolvaptan with high solubility, high bioavailability, high physical and chemical stability and a long shelf life by using an effective process and selecting excipients in a certain ratio. Tolvaptan is slightly soluble in water. This causes dissolution profile and bioavailability problems. Some studies have been carried out to prevent these problems from arising in the present invention. Thanks to the use of at least one dispersion carrier together with tolvaptan in the granule, a homogeneous tolvaptan dispersion was obtained, thus increasing the solubility and bioavailability of tolvaptan, a feature independent of the particle size of the active substance that can be used. According to one embodiment of the present invention, a tablet composition comprises tolvaptan-containing granules and at least one pharmaceutically acceptable excipient, said granules further comprising at least one dispersion carrier. According to one embodiment of this invention, tolvaptan is melted or dissolved in a dispersion carrier and mixed for production and stability purposes. According to an embodiment of the present invention, the total amount of tolvaptan in the granule is total. According to an embodiment of the present invention, the total amount of the granule is the total composition weight. Suitable dispersion carriers are; polyethylene caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate- butyl methacrylate- and methyl methacrylate (eudragit E) in a ratio of 2:1:1, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, copovidone, ethyl acrylate or methyl methacrylate copolymer , polyvinylacetal diethylaminoacetate, polyethylene glycol succinate, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, hydrogenated castor oil, polyethylene oxide, polyvinyl acetate, polyoxyl castor oil, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol graft copolymer, cetearyl ethyl hexanone & isopropyl myristate, glyceryl monostearate or mixtures thereof. is selected. Dispersion carrier according to an embodiment of the present invention; hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, dimethylaminoethyl methacrylate-butyl methacrylate- and methyl methacrylate (eudragit E) in the ratio of 2:1:1, polyvinyl alcohol, polyethylene caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinylpyrrolidone, copovidone or mixtures thereof. Tolvaptan is dissolved in the described dispersion carrier. Although surprising, it has been found that a stable and homogeneous tolvaptan solution can be prepared with the dispersion carrier described to increase the physical and chemical stability of tolvaptan in the current composition. Polyethylene caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer is a material produced by BASF under the brand name Soluplus. According to one embodiment of the present invention, the dispersion helps total the total amount of carrier. According to one embodiment of the present invention, the granules may also contain plasticizers. Plasticizers are used to contribute to processability or to improve the dissolution rate of the formulation. Plasticizers can lower the processing temperatures required for hot melt extrusion, thereby reducing drug and carrier degradation. Suitable plasticizers; polyethylene glycol, triacetin, alpha tocopherol, docusate sodium, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, phospholipids, polyoxylglycerides, triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, butyl stearate, stearyl alcohol, propylene glycol, mineral oil, castor oil, Vitamin E-TPGS is selected from the group consisting of dibutyl sebacate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, dioctyl phosphate, sodium dioctyl sodium sulfosuccinate, sodium stearate, benzalkonium chlorides, polysorbates, poloxamers, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the plasticizer is polyethylene glycol or triacetin or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the total amount of plasticizers is between 1.0% and 50% by weight of the total composition. Tablet composition according to an embodiment of the present invention; It contains fillers, disintegrants and pharmaceutically acceptable excipients. Suitable fillers; microcrystalline cellulose, Iactose monohydrate, ammonium alginate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium phosphate dehydrate, neutral pellets, calcium sulfate, cellulose, cellulose acetate, compressible sugar, dextrates, dextrin, dextrose, estylcellulose, fructose, glyceryl palmitostearate, lactitol, Iactose, mannitol, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides, polydextrose, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, simethicone, sodium alginate, sodium chloride, sorbitol, sucrose, sugar spheres, sulfobutylether beta-cyclodextrin, talc, tragacanth, trehalose, xylitol or is selected from the group containing mixtures thereof. According to an embodiment of the present invention, the filler material; microcrystalline cellulose or lactose monohydrate or mixtures thereof. Suitable distributors; starch is selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, hydroxymethyl starch, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the dispenser; starch or crospovidone or croscarmellose sodium or low-substituted hydroxypropyl cellulose or mixtures thereof. Suitable Iubricans; selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, potassium stearate, stearic acid, high melting point waxes, sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate, polyethylene glycols or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the lubricant is magnesium stearate. Suitable glidants; colloidal silicon dioxide, a water-soluble excipient, hydrophilic polymers, silicon dioxide, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the glidan is colloidal silicon dioxide. Suitable colorants; iron oxide, titanium dioxide, Food, Drug & Cosmetic (FD&C; Food, Drug & Cosmetic) dyes (such as FD&C blue, FD&C green, FD&C red, FD&C yellow, FD&C dark red dye), ponkau, indigo. blue, indigotin FD&C blue, carmoisin indigotin (indigo Carmine); iron oxides (such as iron oxide red, yellow, black), quinoline yellow, flame red, carmine, carmoisin, sunset yellow, or mixtures thereof. Hot melt extrusion (HME) technology is a prominent technology in the pharmaceutical industry. Hot melt extrusion allows shorter and more effective times for the final product by reducing the process steps. Hot melt extrusion is used to disperse the active ingredient in a matrix at the molecular level, creating solid solutions. This method is used for poorly soluble active substances and the desired dissolution, bioavailability and stability are achieved. In the present invention, tolvaptan is a poorly soluble substance, so the hot melt extrusion technique was used. Hot melt extrusion is a technique for the production of amorphous solid dispersions in which the active ingredient is melted or dissolved in a dispersion carrier and mixed for production and stability purposes. Often, functional aids such as plasticizers are added to contribute to processability or to improve the dissolution rate of the formulation. In addition, the modular structure of the individual screw elements and the use of different heating zones throughout the process barrel enable individual adaptation of the processing part to different product and formulation requirements. According to one embodiment of the present invention, the heating temperatures presented below are used in said regions during hot melt extrusion. The temperature is determined according to the properties of the dispersion carriers and tolvaptan. Table 1: Temperatures used in the regions during hot melt extrusion. Preferably, the heating process is limited to a temperature lower than the melting temperature of the mixture containing tolvaptanu and dispersion carriers in order to ensure the homogeneity of the composition. Within the scope of this invention, the temperature ranges given above are suitable to ensure high stability and high physical and chemical stability. According to one embodiment of the present invention, the screw speed during the hot melt extrusion process is between 150 rpm and 300 rpm. The screw speed during the hot melt extrusion process is between. According to one embodiment of the present invention, the feed rate during the hot melt extrusion process is 15 gfmin. with 35 g/min. is between. g/min during the hot melt extrusion process. with 35 g/min. is between. This is important both in terms of feeding speed and screw speed to ensure homogeneity in the extruded material (extrudate) and in terms of obtaining the composition. According to another embodiment of the present invention, the tablet does not contain: 55.0-75.0% by weight of the total composition granules 10.0-35.0% by weight of the total composition filler 3.0-20.0% by weight of the total composition disintegrant 0.1-3.0% by weight of the total composition Iubrikan in proportion. According to another embodiment of the present invention, the granule does not contain: 8.0-28.0% by weight of the total composition tolvaptan 40.0-65.0% by weight of the total composition dispersion carrier optionally 10-5.0% by weight of the total composition of plasticizer. According to another embodiment of the present invention, the process for preparing the tablet composition by the hot melt extrusion process includes the following steps: For granules; a) Mixing tolvaptan and at least one dispersion carrier and optionally at least one plasticizer by sieving, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it (40 °C) while applying shear stress, thus obtaining a melt. c) cooling the melt obtained in step (b), d) grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Sifting the fillers, dispersants and colorant and optionally at least one glidant, f) Mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), 9) Mixing by adding at least one lubricant, h) Mixing the mixture to obtain tablets. Compressing it like this. According to another preferred embodiment of the present invention, said composition is obtained through a hot melt extrusion in which no liquid solvent is used during the granulation phase. Example 1: Tablet composition prepared by hot melt extrusion Quantity (% by weight of total composition) Granules 55.0 - 75.0 0 Tolva ptan i Soluplus Starch 7.0 - 15.0 Microcrystalline cellulose 10.0 - 20.0 Magnesium stearate 0.1 - 3.0 Colorant 0.01 - 1. 0 Total 100 Example 1' A process belonging to: For granules; a) Mixing Tolvaptan and Soluplus by sieving them, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it (40 °C-175 C'C) while applying shear stress, thus obtaining a melt, 0) (b Cooling the melt obtained in step 1), d) Grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Sifting the starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and colorant, f) mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), g) mixing by adding magnesium stearate, h) compressing the mixture to obtain tablets. Example 2: Tablet composition prepared by hot melt extrusion Quantity (% by weight of total composition) Granules 55.0 - 75.0 0 Tolva ptan o Soluplus Lactose monohydrate 3.0 - 10.0 Microcrystalline cellulose 10.0 - 20.0 Magnesium stearate 0.1 - 3.0 Colorant 0.01 - 1.0 Total 100 Samples Z A process belonging to: For granules; a) Mixing Tolvaptan and Soluplus by sieving them, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it (40 °C-175 C'C) while applying shear stress, thus obtaining a melt. 0) Cooling the melt obtained in step (b), d) Grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Sifting the lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and colorant, f) mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), g) mixing by adding magnesium stearate, h) compressing the mixture to obtain tablets. Example 3: Tablet composition prepared by hot melt extrusion Quantity (% by weight of total composition) Granules 55.0 - 75.0. O polyvinilpiridon from tolvapta 7.0 - 15.0 cellulose 10.0 - 20.0 Crosspovidon 2.0 - 8.0 Magnesium Stearate 0.1 - 3.0 Colloidal Silicone Dioxide 0.1 - 1.2 Color 0.01 - 1.0 For Granules; a) Mixing tolvaptan and polyvinylpyrrolidone by passing them through a sieve, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it (40 °C-175 C'C) while applying shear stress, thus obtaining a melt. 0) Cooling the melt obtained in step (b), d) Grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Sifting the starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, colloidal silicon dioxide and colorant, f) mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), g) mixing by adding magnesium stearate, h) compressing the mixture to obtain tablets. Example 4: Tablet composition prepared by hot melt extrusion Quantity (% by weight of total composition) Granules 55.0 - 75.0 - Tolvaptan o Copovidone Starch 7.0 - 15.0 Microcrystalline cellulose 10.0 - 20.0 Magnesium stearate 0.1 - 3.0 Colorant 0.01 - 1. 0 Total 100 Example to 4 A process of: For granules; a) Mixing tolvaptan and copovidone by sieving, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it (40 °C-175 C'C) while applying shear stress, thus obtaining a melt. 0) Cooling the melt obtained in step (b), d) Grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Passing the sieve of starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, colloidal silicon dioxide and colorant, f) mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), g) mixing by adding magnesium stearate, h) compressing the mixture to obtain tablets. Example 5: Tablet composition prepared by hot melt extrusion Quantity (% by weight of total composition) Granules 55.0 - 75.0 - Tolvaptan o Polyethylene glycol o Hydroxypropyl methyl cellulose Starch 5.0 - 13.0 Microcrystalline cellulose 10.0 - 20.0 Magnesium stearate 0.1 - 3. 0 Colorant 0.01 - 1.0 Total 100 A process according to Example 5: For granules; a) Mixing tolvaptan, polyethylene glycol and hydroxypropyl methyl cellulose by sieving, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it while applying shear stress (40 °C-, thus obtaining a melt. 0) in step (b). cooling the resulting melt, d) grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Sifting the starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and colorant, f) mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), g) mixing by adding magnesium stearate, h) compressing the mixture to obtain tablets. Example 6: Tablet composition prepared by hot melt extrusion Quantity (% by weight of total composition) Granules 55.0 - 75.0. Tolvaptan o Polyethylene glycol o Hydroxypropyl cellulose Lactose monohydrate 1.0 - 8.0 Microcrystalline cellulose 10.0 - 20.0 Low substituted hydroxypropyl cellulose (LH) 50 '150 Magnesium stearate 0.1 - 3.0 Colloidal silicon dioxide 0.1 - 3.0 Colorant 0.01 - 1. 0 Total 100 Example Process: For granules; a) Mixing tolvaptan, polyethylene glycol and hydroxypropyl cellulose by sieving, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it while applying shear stress (40 °C), thus obtaining a melt. 0) obtained in step (b). cooling the obtained melt, d) grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Sifting lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose (LH), colloidal silicon dioxide and colorant, f) mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), g) mixing by adding magnesium stearate, h) mixing the mixture. Compressing to obtain tablets. Example 7: Tablet composition prepared by hot melt extrusion Quantity (% by weight of total composition) Granules 55.0 - 75.0 - Tolvaptan o Triacetin o Polyvinyl alcohol Lactose monohydrate 6.0 - 12.0 Microcrystalline cellulose 10.0 - 20.0 Magnesium stearate 0.1 - 3.0 Colorant 0.01 - 1.0 Total 100 A process according to Example 7: For granules; a) Mixing tolvaptan, triacetin, polyvinyl alcohol by passing them through a sieve, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it (40 °C) while applying shear stress, thus obtaining a melt. c) Obtaining the mixture obtained in step (b). cooling the melt, d) grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Sifting the lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and colorant, f) mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), g) mixing by adding magnesium stearate, h) compressing the mixture to obtain tablets. Example 8: Tablet composition prepared by hot melt extrusion Quantity (% by weight of total composition) Granules 55.0 - 75.0 - Tolvaptan o Triacetin o Eudragit E Starch 5.0 - 15.0 Microcrystalline cellulose 10.0 - 20.0 Magnesium stearate 0.1 - 3.0 Colorant 0.0 1 - 1.0 Total 100 Examples A process of 8: For granules; a) Mixing Tolvaptan, triacetin, Eudragit E by passing them through a sieve, b) Feeding the mixture prepared in step (a) into the extruder and heating it (40 °C-175 C'C) while applying shear stress, thus obtaining a melt. c) cooling the melt obtained in step (b), d) grinding and sieving the mixture obtained in step (0) to form granules. For tablet; e) Sifting the starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and colorant, f) mixing the granules in step (d) and the dry mixture in step (e), g) mixing by adding magnesium stearate, li) Compressing the mixture to obtain tablets.TR TR TR TR