TARIFNAME ANJIYOTENSIN RESEPTÖR BLOKERLERI VE NÖTRAL ENDOPEPTIDAZ INHIBITÖRÜ IÇEREN FARMASÖTIK KOMPOZISYONLARIN ÜRETIMI Bulusun ilgili oldugu teknik alan Mevcut bulus bir anjiyotensin reseptör blokeri olan valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ile bir nötral endopeptidaz inhibitörü olarak sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren farmasötik kompozisyonlarin üretim yöntemine ve bu yöntemle üretilen kompozisyonlarin konjestif kalp yetmezligi tedavisinde kullanimina iliskindir. Teknigin bilinen durumu Valsartan anjiyotensin reseptörlerinden ATl reseptör alt tipine antagonisti etki gösterir. Bu açidan valsartan, anjiyotensin ll'nin vazopresör ve aldosteron ile ilgili etkilerine aracilik eden ATl-reseptörlerini selektif ve kompetitif olarak bloke eden spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Diger antagonist losartandan farkli olarak, aktif metaboliti yoktur ve ürikozürik etki göstermez. Anjiyotensin dönüstürücü enzim (ACEJ' i inhibe etmedigi için, bradikinin birikimine neden olmaz ve bu nedenle teorik olarak ACE inhibitörlerinin sorumlu tutuldugu bradikinin birikimine bagli öksürük ve anjiyoödem gibi yan etkilere neden olmaz. Kimyasal ismi (ZS) 7 3 I metil I 2 I [pentanoi1[2" , (1H I tetrazol *5 - il)bifenil , 4 *yll metil] amin0]butanoik asit, molekül formülü ise C24H29N503 olan valsartan asagidaki Sekillsde gösterildigi gibi bir yapiya sahiptir; Valsartan içeren DIOVAN Film Tablet ürünü Novartis firmasi tarafindan 80, 160, 320 mg Sakubitril, bir diger ismiyle AHU- inhibitörüdür. Neprilizin natriüretik peptit, bradikinin ve adrenomodullin dahil endojen vazoaktif peptidleri parçalar. Neprilizin inhibisyonu bu proteinlerin vücuttaki konsantrasyonlarini ve etkinliklerini artirir. Bunun sonucunda vazodilatasyon, natriürez, diürez, patolojik büyüme ve fibrozis inhibe Olur. Sakubitril neprilizin inhibitörü etkisini aktif metaboliti LBQ657 araciligiyla gösterir. 4-oksobutan0ik asit, molekül formülü ise C24H29N05 olan sakubitril asagidaki Sekil. 2"de gösterildigi gibi bir yapiya sahiptir; Hipertansiyon tedavisinde her ne kadar anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) ve nötr endopeptidaz (NEP) inhibitörleri gibi ajanlar kontrol saglamada kullanilsa da hipertansiyon monoterapi ile her durumda yeterInCe kontrol altina alinamaz. Uzun süreli ve kontrol altina alinamamis hipertansiyon da kalp, böbrek gibi vücudun kritik öneme sahip organlarinda problemlere ve yan etkilere sebebiyet verebilir. Sonuç olarak valsartan ve bir NEP inhibitörünü içeren kombinasyonun valsartan, ACE inhibitörleri veya NEP inhibitörlerinin tek basina uygulanmasina kiyasla daha az anjiyoödem yükselmesine yol açarken daha yüksek bir etki elde edilmesini sagladigi saptanmistir. Teknigin bilinen durumunda yer alan W003059345 Al numarali patent basvurusunda, AT-l antagonisti olarak valsartan ile sakubitril ile en az bir yardimci madde içeren farmasötik kompozisyonlarin daha az zararli yan etkisi olan daha etkili bir kombinasyon tedavisi sundugu açiklanmaktadir. Ancak söz konusu patent bu kombinasyonu içeren gelismis formülasyonlar açisindan sessizdir. açidan kabul edilebilir bir katyonun olusturdugu supramoleküler kompleksleri açiklamaktadir. Buna göre olan supramoleküler kompleks LC2696 olarak da adlandirilan kristalin trisodyum (Sl - 3* - metil - 2* - (pentan0i1{2" - (tetrazol - 5 - ilat] bifenil - 4" - ilmetil} amino) bütirat] hemipentahidrattir. Etken madde olarak supramoleküler kompleksi içeren ONEPTUS/ENTRESTO ürünleri film kapli tablet formunda Temmuz 2015" de Amerikan Gida ve Ilaç Dairesi (USFDA) tarafindan ve Kasiin 2015" de de Avrupa°da kronik kalp yetmezligi olan hastalarin tedavisi için ruhsatlanmis ve pazara sunulmustur. Sakubitrii ve Valsartan'i kompleks olarak içeren ürünün stabilite çalismalari sirasinda Sakubitril'in çevreye duyarliligi sasirtici bir sekilde kesfedildi. Oksijen içeren bir atmosferde paketlenmis preparattaki safsizliklarin gelisme orani, ürünün saklama kosullari açisindan raf ömrünü sinirlandirmaktadir. Dolayisiyla bu kombinasyon terapötik amaçlar için kullanildiginda daha kisa bir raf ömrüne sahiptir ve 25°C'den yüksek sicakliklarda depolanmasi büyük ölçüde sinirli olacaktir. Bu durum özellikle ekvatoral ve tropikal kusak gibi ortalama sicakligi daha yüksek olan ülkelerde risk teskil etmektedir. Higroskopik ve yapiskan aktif bilesenlerin kati farmasötik formülasyonlarinin üretiminin zor oldugu ve kapsamli önlemler gerektirdigi iyi bilinmektedir. Üretim sirasinda su emilimi meydana geldiginde, sonuçlar yapiskanlik, topaklanma, zimbalardan zayif salinma, zayif akis özellikleri ve zayif sikistirilabilirlik gibi isleme problemlerini içerir. Ayrica, higroskopik veya kayganlastirici bir aktif bilesen içeren kati dozaj formlarinin fiziko-mekanik özellikleri ve görünüsü, özellikle depolamadan sonra genellikle yetersizdir. Örnegin, yetersiz bir tablet sertliginin yani sira kati dozaj fonnlarinda ufalanma, çatlama ve hatta sivilasma olusabilir. Mevcut bulusun altinda yatan amaç, aktif bilesenlerin islenebilirliginin gelistirildigi bir sakubitril ve valsartan içeren tablet kompozisyonu hazirlamaktir. Valsartan ve sakubitrilin kimyasal ve fiziksel olarak kararli ve raf Ömrünün uzun oldugu istege bagli olarak film kapli bir tablet saglamak da baska bir amaçtir. Bulusun çözmeyi amaçladigi teknik problem Teknigin bilinen durumunda valsartan ve sakubitril veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini supramoleküler kompleks seklinde içem'iemesine ragmen referans ürün ile benzer dissolüsyon ve stabilite profilleri gösteren yeni farmasötik kompozisyonlara ihtiyaç bulunmaktadir. Valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ayri ayri, kompleks olusturmadan bir tablette kombine edilmesiv ürünün hazirlanmasinin daha kisa, daha basit ve daha ekonomik olmasini saglarken kristalin zorlu üretiminden kaçinilmasini da saglar. Yapilan denemeler neticesinde yüksek sicakliklarda sakubitrilin asiri bozulmaya ugradigi deneyimlenmistir. Bununla birlikte valsartanin da su ile granüle edildiginde elde edilen granüllerin basilabilir olmadigi ve eleme asamasinda zorluk çikardigi, etanol gibi bir çözücü ile granüle edildiginde ise elde edilen ürünün Insanda Kullanilan Iiaçlarm Ruhsatlandirilmasi için Teknik Gerekliliklerin Uyumlandirilmasi Uluslararasi Birligi (ICHi"nin kabul edilebilir limitleri dahilinde kurutulamadigi gözlemlenmistir ve etken maddelerin bu olumsuz özelliklerini bertaraf edecek stabil bir dozaj formu elde edilmeye çalisilmistir. Bulusun açiklamasi Mevcut bulus sahipleri sasirtici bir sekilde, her iki aktif maddenin referans ürün Entre5t0® ile ayni düsük dozunu içeren, sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir üretim yöntemi kesfetmislerdir. Buna göre olan üretim yöntemi sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun granülasyon islemine tutuldugu bir iç faz ve valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun granülasyon isleminden bagimsiz Oldugu bir dis fazin iç faz ile karistirilarak eklenmesi basamaklarini içermektedir. Iki aktif farmasötik bilesen, sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ile valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu bireysel kimliklerini korurken fiziksel karisimda birlestirilir. Fiziksel karisim bu iki bilesik arasinda olusan herhangi bir ko-kristal veya kompleksi içermez. Yapilan dissolüsyon çalismalari mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen kompozisyonlarin teknigin bilinen durumundaki kompozisyonlar ile benzer bir dissolüsyon profiline sahip oldugunu göstermistir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar valsartan ve sakubitril veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ayri ayri fazlarda bulunmasini düzenlemektedir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik kompozisyonlar asagidaki üretim yöntemi ile üretilebilir; al sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun granülasyon islemine tutulmasi ile iç faz elde edilmesi, b] valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun granülasyon isleminden bagimsiz oldugu bir dis faz elde edilmesi, ve tercihen elde edilen dis fazin (b) iç faza (a) karistirilarak eklenmesi. Daha spesifik olarak mevcut bulusa göre olan farmasötik kompozisyonlar asagidaki üretim yöntemi ile üretilebilir; sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci maddenin granüle edilmesi, elde edilen granüllerin kurutulmasi ve elenmesi ile bir iç faz elde edilmesi, valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde ve iç fazdan elde edilen granüllerin karistirilmasi ile bir dis faz elde edilmesi, ve tercihen elde edilen karisimin film kaplanmasi. Mevcut bulusa göre olan üretim yönteminin özelligi sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun granüle edilmesi ile elde edilen iç fazin, valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun granülasyon isleminden bagimsiz olarak elde edildigi bir dis fazda karistirilmasi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlara yönelik olmasidir. Daha da tercihen mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; sakubitril veya farrnasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, en az bir dagitici/baglayici, ve dolgu maddesi elenerek yas granülatöre alinir ve karistirilir, fannasötik olarak kabul edilebilir en az bir Çözücü granülatördeki tozlarin üzerine eklenir ve karistirilarak elenir, elde edilen sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren iç faz granülleri kurutularak elekten geçirilir, valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, ile en az bir dolgu maddesi, en az bir dagitici, en az bir akis düzenleyici karistirilarak dis faz olusturulur, iç faz granülleri dis faza eklenerek karistirilir, karisima en az bir kaydirici eklenir, elde edilen karisim tablet basilir, ve basilan tabletler tercihen film kaplanir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar, valsartan ve sakubitril veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin farmasötik bir kompozisyonunu saglar; burada valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, yaklasik - 200 mg arasinda bulunur. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar, valsartan ve sakubitril veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin farmasötik bir kompozisyonunu saglar; burada sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, yaklasik - 200 mg arasinda bulunur. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda yer alan valsartan ve sakubitril VEya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari tercihen ayri ayri fazlarda üretilerek tek bir kompozisyon haline getirilebilir. Buna göre olan mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, iç fazin toplam agirligi yaklasik 20 - 400 mg arasinda ve dis fazin toplam agirligi yaklasik 20 - 400 mg arasindadir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre bulusa uygun üretim yöntemi ile üretilen farmasötik kompozisyonlarin toplam agirligi yaklasik 40 - 600 mg arasindadir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda sakubitril serbest formda ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu formunda bulunabilir. Sakubitril"in farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari sodyum tuzu, kalsiyum tuzu, potasyum tuzu, magnezyum tuzu veya sik loheksi lamonyum tUZUndan seçilebilir, Mevcut bulusa göre olan kompozisyonlarda tercihen sakubitril sodyum tuzu formundadir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda valsartan serbest formda ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu formunda bulunabilir. Valsartanin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari sodyum tuzu, disodyum tuzu, kalsiyum tuzu, potasyum tuzu veya magnezyum tUZUndan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan kompozisyonlarda tercihen valsartan disodyum tuzu formundadir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyon, 24 mg sakubitrile esdeger 25.6 mg sakubitril sodyum ve 26 mg valsartana esdeger 28.3 mg valsartan disodyum içerebilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyon, 49 mg sakubitrile esdeger 51.2 mg sakubitril sodyum ve 51 mg valsartana esdeger 56.6 mg valsartan disodyum içerebilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyon, 97 mg Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içerebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik kompozisyonlarda kullanilacak yardimci madde dolgu maddeleri, dagiticilar, baglayicilar, kaydiricilar, akis düzenleyiciler, pH düzenleyiciler, çözücüler veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kullanilabilecek dolgu maddeleri mikrokristalin selüloz, meglumin, laktoz, mannitol, sorbitol, ksilitol, trehaloz, karbonat tuzlari, kolloidal silika, fruktoz ve diger bilinen farmasötik dolgu maddelerinden veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan kompozisyonlarda kullanilan dolgu inaddesi tercihen mikrokristalin selüloz olabilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kullanilabilecek dagiticilar düsük substitue hidroksipropil selüloz LH-l 1, kroskarrnelloz sodyum, krospovidon, nisasta ve türevleri ve diger bilinen farmasötik dagiticilardan veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kullanilabilecek baglayicilar mikrokristalin selüloz, polivinil pirolidon, polietilen glikoller, nisasta, düsük substitue hidroksipropil selüloz LH-ll veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda val sartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kullanilabilecek kaydiricilar magnezyum stearat, stearik asit, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, gliserol dibehenat, talk ve diger bilinen farmasötik kaydiricilardan veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Tercihen kullanilan kaydirici magnezyum stearattir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda val sartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kullanilabilecek akis düzenleyiciler kolloidal silika anhidius, nisasta, talk veya bunlarin karisimi arasindan seçilebilir. Tercihen kullanilacak akis düzenleyici kolloidal silikon dioksit olabilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kullanilabilecek pH düzenleyiciler meglumin, NazHP04, Mg(OH}2, sodyum hidroksit, karbonatlar, potasyum sitrat, sodyum sitrat ve diger bilinen pH düzenleyicilerden veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebi lir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kullanilabilecek çözücü deiyonize su, etanol (susuz), metanol, metilen kloiür, dimetilsülfoksit, izopropanol, l-propanol, aseton, bütanol, etil asetat, izopropil asetat veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Tercihen kullanilacak çözücü etanol(susuz) ` dur. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi oral uygulamaya uygun bir formda olan farmasötik bir kompozisyon saglar. Bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen fannasötik kompozisyonlarda, Valsartan veya farmasötik olarak kabul Edilebilir tuzlari ve sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ayri ayri, aktif bilesenlerin fiziksel olarak birbirinden ayrildigi bir kompozisyon seklindedir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi asagidaki gibidir; a] sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, en az bir dagitici/baglayici, ve dolgu maddesi elenerek yas granülatöre alinir ve karistirilir, b] farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü granülatördeki tozlarin üzerine eklenir ve karistirilarak elenir, Cl elde edilen sakubitril veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren iç faz granülleri kurutularak elekten geçirilir, d] valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, ile en az bir dolgu maddesi, en az bir dagitici, en az bir akis düzenleyici karistirilarak dis faz olusturulur, el iç faz granülleri dis faza eklenerek karistirilir, i) karisima en az bir kaydirici eklenir, g] elde edilen karisim tablet basilir, ve h] basilan tabletler tercihen film kaplanir. Valsartan oldukça higroskopik bir maddedir ve havadaki neme maruz kaldiginda sivilasir ve yapiskan hale gelir. Mevcut bulusa göre üretilen kompozisyonlara göre olan film kaplama aktif bilesenleri nemden koruma amacina hizmet eder. Dolayisiyla, mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar aktif bilesenlerin neme bagli kimyasal ve fiziksel bozulmasindan korunmasi için uygun bir film kaplama ile kaplanir. Mevcut bulusa uygun film Olusturucu polimerler, selüloz türevleri, öm., metil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksimetiletil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz ve etil selüloz; vinil polimerleri, örnegin polivinilpirolidonlar; akrilik polimerler ve bunlarin karisimlarmdan seçilebilir. Alternatif olarak, örnegin Opadry® gibi Çesitli ticari isimler altinda pazarlanan film Olusturucu polimerleri içeren, ticari olarak temin edilebilen kaplama bilesimleri, magnezyum stearat gibi farmasötik olarak kabul edilebilir diger eksipiyanlarla birlikte kaplama için kullanilabilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarin film kaplama çözeltisini hazirlamak için kullanilan çözücüler deiyonize su, metil alkol, etil alkol, izopropil alkol, n-butil alkol, aseton, asetonitril, kloroform, metilen klorür veya bunlarin karisimlarindan seçileb I | Ir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar blister, sise, sase gibi bir ambalaj ile paketlenebilir. Mevcut bulusa göre olan ambalaj malzemesi ALU, PVC, PVDC, PCTFE, COC, PET, PA, PE veya PP veya bunlarin koinbinasyonlarindan seçilebilir. Bu ambalajlar bir nem bariyeri içerebilir ve/veya bir nem giderici ile paketlenebilir. Mevcut bulusta kullanilan ambalaj malzemesi tercihen PVC, PE ve PVDC karisimindan olusan bir blister ambalaj ile paketlenmektedir. Mevcut bulus konusuna uygun olarak üretilen kompozisyonlarda kullanilan valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun partikül boyutu üretim asamasinda kritik bir parametredir. Valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun D90 partikül boyutu degerinin 70 um"nin üstünde olmasi durumunda yüksek verimli ve kolay basilabilir tabletler elde edilebilmistir ve bu tabletlerin daha iyi bir çözünürlüge sahip oldugu söylenebilir. Buna göre mevcut bulusun üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlarda kullanilan valsartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun d90 partikül boyutu 70 um"nin üstünde olmasidir. Burada kullanildigi sekilde "partikül boyutu" terimi, bir Malvern Mastersizer 2000 kullanilarak lazer kirinim yöntemi ile ölçülen valsartan partiküllerinin hacim çapini ifade eder. D90 degeri ise, paitiküllerin hacimce %90"1n1n sahip oldugu partikül büyüklügünü ifade eder. Hem oda sartlarinda hem de 40°C/%75 bagil nemde mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyon XRPD analizlerine tabi tutulmustur ve ko-kristal kompleksinin olusumu gözlenmemistir. Supramoleküler kompleksi içeren referans ürün ve mevcut bulusa göre olan kompleks içermeyen kompozisyonlarin XRPD grafikleri Sekil 1 2 3 Asagidaki örnekler bulus konusunun daha net anlasilmasi için verilmis olup hiçbir sekilde bulus konusunu sinirlandirmak amaçli kullanilamaz. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile asagidaki farmasötik kompozisyon hazirlanabilir; Sakubitril granülü iç faz: 97.2 mg sakubitril'e esdeger 102.4 mg sakubitril sodyum tartilir, Dagitici, baglayici ve dolgu maddesi ile elekten geçirilerek yas granülatöre alinir ve karistirilir. Karisim çözücü ile yas granüle edilir ve elenir. Elde edilen yas granüller kurutulur. Kuru granüller tekrar elenir. Dis faz: 102.8 mg valsartana esdeger 113.2 mg valsartan disodyum, dagitici, dolgu maddesi, bir veya birden fazla akis düzenleyici ile birlikte elenerek iç fazda elde edilen sakubitril içeren granüller ile karistirilir. Final karisima kaydirici ilave edilir ve karistirilir. Elde edilen karisim tablet basilir. Film kaplama materyalinin %15 a/a"lik sudaki dispersiyonu hazirlanir. Basilan tabletler film kaplama makinesinde hedeflenen agirliga ulasincaya kadar kaplanir. Kaplanan tabletler PVC/PE/PVDC malzemelerinden olusan bir ambalaj ile blisterlenir. Bulusun sanayiye uygulanmasi Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar, uzun süreli raf ömrü sunan bir stabilite profili göstermektedir ve ayrica endüstride yaygin olarak kullanilan ekipman ve teknikleri kullanarak ticari ölçekte üretim için çok uygundur. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar hipertansiyon, kalp yetmezligi (akut ve kronik), konjestif kalp yetmezligi, sol ventrikül disfonksiyonu ve hipertrofik kardiyomiyopati, diyabetik kardiyak miyopati, supraventriküler ve ventriküler aritmiler, atriyal fibrilasyon, atriyal flutter, zararli vasküler yeniden sekillenme, miyokardiyal enfarktüs ve sekelleri, ateroskleroz, anjina (stabil veya stabil olmayan), böbrek yetmezligi (diyabetik ve diyabetik olmayan), anjina pektoris, diyabet, sekonder aldosteronizm, primer ve sekonder pulmoner hipertansiyon hastaliklarinin ve diyabetik nefropati, glomerülonefrit, skleroderma, glomerüler skleroz, primer böbrek hastaliginin proteinürisi ve ayrica böbrek vasküler hipertansiyon, diyabetik retinopati gibi böbrek yetmezligi hastaliklarinin tedavisi veya önlenmesinde; migren, periferik vasküler hastaliklar, Raynaud hastaligi, lüminal hiperplazi gibi diger vasküler bozukluklar ve Alzheimer, glokom ve inme gibi bilissel islev bozukluklarinin yönetiminde kullanilabilir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar, valsartan ve sakubitrilin tüm dozlari için USP aparati l' de 900 ml fosfat tam ponu, 37 :i: 0.5 °C sicaklik ve 75 rpm ile pH 6.8 fosfat tamponunda ve pH 4.5 asetat tamponunda test edildiginde hem valsartan hem de sakubitril 15 dakikada en az % 60 ve 30 dakikada en az % 85 çözünme orani sergi ler. Elde edi len tabletlerin referans ürün Entresto® ile karsilastirmali dissolüsyon sonuçlari Tablo 1 ve Tablo 2`de gösterilmektedir. Tablo.] pH 6.8 Fosfat T ampona ortaminda karsilastirmali dtssoli'i'syon sonuçlari pH 6.8 Fosfat Tamponu Ortami (37 ± 05°C, 75rpm) Zaman Sakubitril Dissolüsyon Profili % Valsartan Dissolüsyon Profili % (dakikal Entresto® Örnek 1 Entresto® Örnek 1 Tablo.2 pH 4.5 Asetat T amponu ortaminda karsilastirmali dissoli'i'syon sonuçlari pH 4.5 Asetat Tamponu Ortami (37 ± 05°C, 75rpm) Zaman Sakubitril Dissolüsyon Profili % Valsartan Dissolüsyon Profili % (dakikal Entresto® Örnek 1 Entresto® Örnek 1 Tablolardan da görülebilecegi üzere mevcut bulusu ri üretim yöntemine uygun olarak elde edi len farmasötik kompozisyonlar ile referans ürün benzer bir dissolüsyon profili göstermektedir. Her iki ortam için de hazirlanan dissolüsyon grafikleri Sekil 4 - 7 olarak asagida gösterilmistir. Mevcut bulusa göre olan üretim yöntemi ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar 40°C*de ürünün uzun raf ömrüne dayanacak stabilite kosullarini sagladigini göstermektedir (Tablo 3). Tabl0.3 - 40 ± 2°C Sicaklik ve 75% ± 5% Bu VilNem ortaminda Örnek 1 ile re eram' ürünü/i karsilastirmali .s'iiibi'li'iîeleri' Test Limitler Ürün Baslangiç 1 Ay 3 Ay Safsizliklar Herhangi Bir Örnek 1 REA* REA* REA* Safsizlik Entresto® REA* REA* REA* Örnek 1 REA* REA* REA* Entrest0® REA* REA* REA* Sakubitril (R,S) Örnek 1 TE"""" TE** TE" izomerik impüritesi Entrestok'y TE** TE** TE** Valsartan IMP A Ömekl 0.2% 0.2% 0.2% izomerik impüritesi Entrestoi" 0.1 % 0.1 % 0.1 % **TE' Tespit edilememisti'r Sekillerin açiklamasi Sekil 1. Referans üründe yer alan ko-kristai kompleksin XRPD görüntüsü Sekil 2. Mevcut bulusa göre üretilen kompozisyonlarin oda sartinda XRPD görüntüsü Sekil 3. Mevcut bulusa göre üretilen kompozisyonlarin 40°C/3 ay için XRPD görüntüsü Sekil 4. Mevcut bulusa göre üretilmis film kapli tabletler ile referans ürünün pH 6.8 fosfat tamponu ortaminda (37 ± 05°C, 75rpm) karsilastirmali sakubitril dissolüsyon profili. Sekil 5. Mevcut bulusa göre üretilmis film kapli tabletler ile referans ürünün pH 6.8 fosfat tamponu ortaminda (37 ± 05°C, 75rpm) karsilastirmali valsartan dissolüsyon profili Sekil 6. Mevcut bulusa göre üretilmis film kapli tabietler ile referans ürünün pH 4.5 asetat tamponu ortaminda (37 ± 0.5°C, 75rpm) karsilastirmali sakubitril dissoiüsyon profili. Sekil 7. Mevcut bulusa göre üretilmis film kapli tabietler ile referans ürünün pH 4.5 asetat tamponu ortaminda (37 ± 0.5°C, 75rpm) karsilastirmali valsartan dissolüsyon profili. TR TR TR DESCRIPTION PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKERS AND NEUTRAL ENDOPEPTIDase INHIBITOR Technical field to which the invention relates The present invention contains valsartan, an angiotensin receptor blocker, or its pharmaceutically acceptable salts, and sacubitril, or its pharmaceutically acceptable salts, as a neutral endopeptidase inhibitor. method of production of pharmaceutical compositions and It is about the use of compositions produced by this method in the treatment of congestive heart failure. State of the Art: Valsartan acts as an antagonist to the AT1 receptor subtype of angiotensin receptors. In this respect, valsartan is a specific angiotensin II receptor antagonist that selectively and competitively blocks AT1-receptors that mediate the vasopressor- and aldosterone-related effects of angiotensin II. Unlike the other antagonist losartan, it has no active metabolite and does not have uricosuric effects. Since it does not inhibit angiotensin converting enzyme (ACEJ), it does not cause bradykinin accumulation and therefore does not cause side effects such as cough and angioedema due to bradykinin accumulation, for which ACE inhibitors are theoretically held responsible. Chemical name (ZS) 7 3 I methyl I 2 I [pentanoi1 [2", (1H I tetrazole *5 - yl)biphenyl, 4 *yll methyl]amine0]butanoic acid, and its molecular formula is C24H29N503, valsartan has a structure as shown in the Figures below; DIOVAN Film Tablet product containing Valsartan is produced by Novartis company with 80, 160, 320 mg Sacubitril, also known as AHU- inhibitor, breaks down endogenous vasoactive peptides, including neprilysin natriuretic peptide, bradykinin and adrenomodullin. As a result, vasodilation, natriuresis, diuresis, pathological growth and fibrosis are inhibited. Sacubitril shows its neprilysin inhibitory effect through its active metabolite LBQ657, 4-oxobutanic acid, whose molecular formula is C24H29NO5. It has a structure as shown in Figure 2; Although agents such as angiotensin receptor blockers (ARB) and neutral endopeptidase (NEP) inhibitors are used to control hypertension, hypertension cannot be adequately controlled with monotherapy in all cases. Long-term and uncontrolled hypertension As a result, the combination containing valsartan and a NEP inhibitor provides a higher effect while causing less angioedema than the administration of valsartan, ACE inhibitors or NEP inhibitors alone. However, in the patent application numbered W003059345 A1, which is in the state of the art, it is explained that pharmaceutical compositions containing valsartan and sacubitril as AT-1 antagonists and at least one excipient offer a more effective combination treatment with less harmful side effects. It is silent in terms of advanced formulations containing It explains the supramolecular complexes formed by an acceptable cation. Accordingly, the supramolecular complex is crystalline trisodium (Sl - 3* - methyl - 2* - (pentan0i1{2" - (tetrazol - 5 - ylate] biphenyl - 4" - ylmethyl} amino) butyrate] hemipentahydrate, also called LC2696. Active ingredient ONEPTUS/ENTRESTO products, which contain the supramolecular complex as a film-coated tablet, were licensed and marketed by the American Food and Drug Administration (USFDA) in July 2015 and in Europe in November 2015 for the treatment of patients with chronic heart failure. During the stability studies of the product containing i as a complex, the environmental sensitivity of Sakubitril was surprisingly discovered. The rate of development of impurities in the preparation packaged in an oxygen-containing atmosphere limits the shelf life of the product in terms of storage conditions. Therefore, this combination has a shorter shelf life when used for therapeutic purposes. Storage at temperatures higher than 25°C will be greatly limited. This poses a risk, especially in countries with higher average temperatures, such as the equatorial and tropical zones. It is well known that the production of solid pharmaceutical formulations of hygroscopic and sticky active ingredients is difficult and requires extensive precautions. When water absorption occurs during production, the results include processing problems such as stickiness, clumping, poor release from punches, poor flow properties, and poor compressibility. Moreover, the physico-mechanical properties and appearance of solid dosage forms containing a hygroscopic or lubricating active ingredient are often unsatisfactory, especially after storage. For example, insufficient tablet hardness as well as crumbling, cracking and even liquefaction may occur in solid dosage forms. The aim underlying the present invention is to prepare a tablet composition containing sacubitril and valsartan in which the processability of the active ingredients is improved. Another goal is to provide an optional film-coated tablet in which valsartan and sacubitril are chemically and physically stable and have a long shelf life. The technical problem that the invention aims to solve is that although the state of the art contains valsartan and sacubitril or their pharmaceutically acceptable salts in the form of a supramolecular complex, there is a need for new pharmaceutical compositions that show similar dissolution and stability profiles with the reference product. Combining valsartan or a pharmaceutically acceptable salt with sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt separately, without forming a complex, in a tablet makes the preparation of the product shorter, simpler and more economical, while avoiding the difficult production of the crystal. As a result of the experiments, it was experienced that sacubitril deteriorated excessively at high temperatures. However, it has been observed that when valsartan is granulated with water, the granules obtained are not printable and cause difficulties in the sieving phase, and when granulated with a solvent such as ethanol, the resulting product cannot be dried within the acceptable limits of the International Association for Harmonization of Technical Requirements for the Licensing of Drugs for Use in Human Use (ICHi). and an attempt has been made to obtain a stable dosage form that would eliminate these negative properties of the active ingredients. Description of the invention The present inventors have surprisingly developed valsartan or valsartan with sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt, containing the same low dose of both active ingredients as the reference product Entre5t0®. They have discovered a production method containing a pharmaceutically acceptable salt thereof, by adding an internal phase in which sacubitril or its pharmaceutically acceptable salt is subjected to the granulation process and an external phase in which valsartan or its pharmaceutically acceptable salt is independent of the granulation process. It includes the steps. Two active pharmaceutical ingredients, sacubitril or its pharmaceutically acceptable salt and valsartan or its pharmaceutically acceptable salt, are combined in the physical mixture while retaining their individual identities. The physical mixture does not contain any co-crystals or complexes formed between these two compounds. Dissolution studies have shown that the compositions obtained by the production method according to the present invention have a dissolution profile similar to the compositions in the state of the art. The pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention contain valsartan and sacubitril or their pharmaceutically acceptable salts in separate phases. Pharmaceutical compositions according to the present invention can be produced by the following production method; obtaining an internal phase by subjecting al sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the granulation process, b] obtaining an external phase in which valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof is independent of the granulation process, and preferably incorporating the resulting external phase (b) into the internal phase ( a) Adding with mixing. More specifically, pharmaceutical compositions according to the present invention can be produced by the following production method; Granulating sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof with at least one pharmaceutically acceptable excipient, drying and sieving the resulting granules to obtain an internal phase, valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Obtaining an external phase by mixing the granules obtained from the auxiliary substance and the internal phase, and preferably film coating the resulting mixture. The feature of the production method according to the present invention is that it is intended for pharmaceutical compositions obtained by mixing the internal phase obtained by granulating sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with an external phase in which valsartan or a pharmaceutically acceptable salt is obtained independently of the granulation process. More preferably, the production method according to the present invention includes the following steps; sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one disintegrant/binder, and filler are sieved and mixed in a wet granulator, at least one pharmaceutically acceptable solvent is added to the powders in the granulator and mixed and sieved, the resulting sacubitril or pharmaceutically acceptable The inner phase granules containing a salt are dried and sieved, the outer phase is formed by mixing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt with at least one filler, at least one dispersant, and at least one flow regulator. The inner phase granules are added to the outer phase and mixed into the mixture. At least one lubricant is added, the resulting mixture is pressed into tablets, and the pressed tablets are preferably film coated. The pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention provide a pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril or pharmaceutically acceptable salts thereof; wherein valsartan or its pharmaceutically acceptable salt is present in approximately 200 mg. The pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention provide a pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril or pharmaceutically acceptable salts thereof; wherein sacubitril or its pharmaceutically acceptable salt is present in approximately 200 mg. Valsartan and sacubitril OR their pharmaceutically acceptable salts, included in the pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention, can preferably be produced in separate phases and turned into a single composition. Accordingly, according to one embodiment of the present invention, the total weight of the inner phase is between about 20 - 400 mg and the total weight of the outer phase is between about 20 - 400 mg. According to another embodiment of the present invention, the total weight of the pharmaceutical compositions produced by the production method according to the invention is between approximately 40 and 600 mg. In the pharmaceutical compositions obtained by the production method of the present invention, sacubitril may be present in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Pharmaceutically acceptable salts of sacubitril can be selected from sodium salt, calcium salt, potassium salt, magnesium salt or cyclohexylammonium salt. In the compositions according to the present invention, sacubitril is preferably in the sodium salt form. In the pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention, valsartan is free. Pharmaceutically acceptable salts of valsartan may be selected from sodium salt, disodium salt, calcium salt, potassium salt or magnesium salt. In the compositions according to the present invention, valsartan is preferably in the form of the disodium salt. The pharmaceutical composition obtained by the method of production may contain 25.6 mg sacubitril sodium equivalent to 24 mg sacubitril and 28.3 mg valsartan disodium equivalent to 26 mg valsartan. The pharmaceutical composition obtained by the production method according to the present invention may contain 51.2 mg sacubitril sodium and 51 mg valsartan equivalent to 49 mg sacubitril. May contain equivalent to 56.6 mg of valsartan disodium. Pharmaceutical composition obtained by the production method of the present invention, 97 mg Pharmaceutical compositions obtained by the production method of the present invention containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable May contain excipients. Excipients to be used in pharmaceutical compositions according to the present invention may be selected from fillers, disintegrants, binders, lubricants, flow regulators, pH regulators, solvents or combinations thereof. Fillers that can be used with valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention are microcrystalline cellulose, meglumine, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalose, carbonate salts, colloidal silica, fructose and other known pharmaceutical fillers or combinations thereof. The filler used in the compositions according to the present invention may preferably be microcrystalline cellulose. The disintegrants that can be used with valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention are low substituted hydroxypropyl cellulose LH-11, croscarnellose sodium, crospovidone, starch and its derivatives and other may be selected from known pharmaceutical distributors or combinations thereof. Binders that can be used with valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention are microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycols, starch, low substituted hydroxypropyl cellulose LH-II or can be selected from combinations of these. Lubricants that can be used in pharmaceutical compositions obtained by the production method of the present invention with val sartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof are magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, glycerol dibehenate, talc and It may be selected from other known pharmaceutical lubricants or combinations thereof. The lubricant preferably used is magnesium stearate. In the pharmaceutical compositions obtained by the production method of the present invention, val sartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the flow regulators which may be used may be selected from colloidal silica anhydrous, starch, talc or mixtures thereof. Preferably, the flow regulator to be used may be colloidal silicon dioxide. pH regulators meglumine, NazHPO4, Mg(OH}2, sodium hydroxide, carbonates, potassium citrate, which can be used with valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention. The solvent may be selected from sodium citrate and other known pH regulators or combinations thereof with valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical compositions obtained by the production method of the present invention, deionized water, ethanol (anhydrous). ), methanol, methylene chloride, dimethylsulfoxide, isopropanol, 1-propanol, acetone, butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate or combinations thereof. Preferably, the solvent to be used is ethanol (anhydrous) in a form suitable for oral administration. Provides a pharmaceutical composition. In pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the invention, Valsartan or its pharmaceutically acceptable salts and sacubitril or its pharmaceutically acceptable salts are present separately in the form of a composition in which the active ingredients are physically separated from each other. The production method according to the present invention is as follows; a] sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one dispersant/binder, and filler are sieved into the wet granulator and mixed, b] at least one pharmaceutically acceptable solvent is added to the powders in the granulator and sieved with mixing, Cl is obtained sacubitril The inner phase granules containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof are dried and sieved, and the outer phase is formed by mixing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt with at least one filler, at least one dispersant, and at least one flow regulator. phase granules are mixed by adding them to the outer phase, i) at least one lubricant is added to the mixture, g] the resulting mixture is pressed into tablets, and h] the pressed tablets are preferably film coated. Valsartan is a highly hygroscopic substance and becomes liquid and sticky when exposed to moisture in the air. The film coating according to the compositions produced according to the present invention serves the purpose of protecting the active ingredients from moisture. Therefore, the pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention are coated with a suitable film coating to protect the active ingredients from chemical and physical degradation due to moisture. Film-forming polymers according to the present invention include cellulose derivatives, e.g., methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethylethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and ethyl cellulose; vinyl polymers, such as polyvinylpyrrolidones; It can be selected from acrylic polymers and their mixtures. Alternatively, commercially available coating compositions containing film-forming polymers marketed under various trade names, such as Opadry®, may be used for coating in combination with other pharmaceutically acceptable excipients such as magnesium stearate. The solvents used to prepare the film coating solution of the pharmaceutical compositions obtained by the production method of the present invention can be selected from deionized water, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, acetone, acetonitrile, chloroform, methylene chloride or mixtures thereof. Ir. Pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention can be packaged in a package such as blister, bottle, sachet. The packaging material according to the present invention can be selected from ALU, PVC, PVDC, PCTFE, COC, PET, PA, PE or PP or combinations thereof. These packages may include a moisture barrier and/or be packaged with a desiccant. The packaging material used in the present invention is preferably packaged in a blister packaging consisting of a mixture of PVC, PE and PVDC. The particle size of valsartan or its pharmaceutically acceptable salt used in the compositions produced in accordance with the present invention is a critical parameter during the production phase. If the D90 particle size value of valsartan or its pharmaceutically acceptable salt is above 70 µm, highly efficient and easily pressable tablets can be obtained, and it can be said that these tablets have a better solubility. Accordingly, valsartan used in the pharmaceutical compositions obtained by the production method of the present invention. or its pharmaceutically acceptable salt with a d90 particle size of over 70 µm. The term "particle size" as used herein refers to the volume diameter of valsartan particles measured by laser diffraction using a Malvern Mastersizer 2000. The D90 value refers to the particle size of 90% of the particles by volume. The pharmaceutical composition obtained by the production method according to the present invention, both at room conditions and at 40°C/75% relative humidity, was subjected to XRPD analysis and the co-crystal complex was XRPD graphs of the reference product containing the supramolecular complex and the complex-free compositions according to the present invention. Figures 1 2 3 The following examples are given for a clearer understanding of the subject of the invention and cannot be used to limit the subject of the invention in any way. Sacubitril granule internal phase: 102.4 mg of sacubitril sodium equivalent to 97.2 mg of sacubitril is weighed. It is sieved with dispersant, binder and filler and mixed into the wet granulator. The mixture is granulated with solvent and the resulting wet granules are dried. The granules are sieved again. Outer phase: 113.2 mg valsartan disodium, equivalent to 102.8 mg valsartan, is sieved together with dispersant, filler and one or more flow regulators and mixed with the sacubitril-containing granules obtained in the inner phase. Slider is added to the final mixture and mixed. The resulting mixture is pressed into tablets. A 15% w/w dispersion of the film coating material in water is prepared. The printed tablets are coated in the film coating machine until they reach the targeted weight. The coated tablets are blistered with a packaging consisting of PVC/PE/PVDC materials. Application of the invention to industry It is obtained by the production method according to the present invention. The pharmaceutical compositions obtained show a stability profile offering long-term shelf life and are also well suited for production on a commercial scale using equipment and techniques commonly used in industry. The pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention are suitable for use in hypertension, heart failure (acute and chronic). , congestive heart failure, left ventricular dysfunction and hypertrophic cardiomyopathy, diabetic cardiac myopathy, supraventricular and ventricular arrhythmias, atrial fibrillation, atrial flutter, deleterious vascular remodeling, myocardial infarction and its sequelae, atherosclerosis, angina (stable or unstable), renal failure ( in the treatment or prevention of diseases such as diabetic and non-diabetic), angina pectoris, diabetes, secondary aldosteronism, primary and secondary pulmonary hypertension and diseases of renal failure such as diabetic nephropathy, glomerulonephritis, scleroderma, glomerular sclerosis, proteinuria of primary renal disease, as well as renal vascular hypertension, diabetic retinopathy. ; It can be used in the management of migraine, peripheral vascular diseases, Raynaud's disease, other vascular disorders such as luminal hyperplasia, and cognitive dysfunctions such as Alzheimer's, glaucoma and stroke. The pharmaceutical compositions obtained by the production method according to the present invention were prepared in USP apparatus 1 for all doses of valsartan and sacubitril in 900 ml of phosphate buffer, pH 6.8 phosphate buffer and pH 4.5 acetate buffer with a temperature of 37:1:0.5 °C and 75 rpm. When tested, both valsartan and sacubitril exhibit dissolution rates of at least 60% at 15 minutes and 85% at 30 minutes. The dissolution results of the obtained tablets in comparison with the reference product Entresto® are shown in Table 1 and Table 2. Table.] Comparative dtssolization results in pH 6.8 Phosphate Buffer Medium pH 6.8 Phosphate Buffer Medium (37 ± 05°C, 75rpm) Time Sacubitril Dissolution Profile % Valsartan Dissolution Profile % (minutes Entresto® Sample 1 Entresto® Sample 1 Table .2 Comparative dissolution results in pH 4.5 Acetate Buffer medium pH 4.5 Acetate Buffer Medium (37 ± 05°C, 75rpm) Time Sacubitril Dissolution Profile % Valsartan Dissolution Profile % (minutes Entresto® Sample 1 Entresto® Sample 1 Also from the tables As can be seen, the pharmaceutical compositions obtained in accordance with the production method of the present invention and the reference product show a similar dissolution profile. The dissolution graphs prepared for both environments are shown below as Figures 4 - 7. It shows that the product provides the stability conditions to withstand a long shelf life at 40°C (Table 3). Comparison of the product with Example 1 at 40 ± 2°C Temperature and 75% ± 5% Humidity. 'iiibi'li'iieleri' Test Limits Product Start 1 Month 3 Months Impurities Any Sample 1 REA* REA* REA* Impurity Entresto® REA* REA* REA* Sample 1 REA* REA* REA* Entrest0® REA* REA* REA * Sacubitril (R,S) Example 1 TE"""" TE** TE" isomeric impurity Entrestok'y TE** TE** TE** Valsartan IMP A Example 0.2% 0.2% 0.2% isomeric impurity Entrestok'y" 0.1% 0.1 % 0.1% **TE' Could not be detected. Explanation of the figures Figure 1. XRPD image for 3 months Figure 4. Comparative sacubitril dissolution profile of the film-coated tablets produced according to the present invention and the reference product in pH 6.8 phosphate buffer environment (37 ± 05°C, 75rpm). Figure 5. Comparative valsartan dissolution profile of the film-coated tablets produced according to the present invention and the reference product in pH 6.8 phosphate buffer environment (37 ± 05°C, 75rpm) Comparative sacubitril dissolution profile (37 ± 0.5°C, 75rpm). Figure 7. Comparative valsartan dissolution profile of film-coated tablets produced according to the present invention and the reference product in pH 4.5 acetate buffer environment (37 ± 0.5°C, 75rpm).TR TR TR