TARIFNAME SITAGLIPTIN HIDROKLORÜR IÇEREN FARMASÖTIK FORMÜLASYONLAR Bulusun ilgili oldugu teknik alan Mevcut bulus Sitagiiptiri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren oral farmasötik formülasyonlar ve bu formülasyonlarin tip 2 diabetes mellitus tedavisinde kullanilmasina iliskindir. Teknigin bilinen durumu Diabetes mellitus tüm dünyada ve ülkemizde, alinan tüm önlemlere ragmen, hâlen hizla büyüme gösteren ve toplum sagligini tehdit eden Ciddi bir sal gindir ve topluinun yaklasik %25- 307unu etkilemektedir. Diyabetin olusma nedenlerine bagli olarak birçok türü olmasina ragmen, diyabet epidemisi aslinda Tip 2 epidemisidir. Çünkü diyabetik popülasyonun yaklasik %90, ini tip 2 diyabet hastalari olusturmaktadir. Özellikle yetiskinlerde görülen ve obezite ile insidansi artan tip 2 diyabetin asil nedeni, insülin salgisindaki yetersizlikten çok periferik dokularin insüline karsi olusturduklari insülin direncidir. Bu nedenle Tip 2 diyabete insüline bagimli Tip 2 diyabetik hastalarda hastaligin ortaya çikmasina neden olan insülin direnci, insülin salgisindaki göreceli azalma hem açlik hem de tokluk dönemlerinde plazma glukoz degerlerinin yüksek kalmasina yol açmaktadir. Tip 2 diyabette glisemik kontrolü saglamak üzere olan antidiyabetik ilaçlar asagidaki gibidir; o Insülin sekresyonunu arttiranlar (sulfonilüreler, glinidler) - Insülin duyarliligini arttiranlar (biguanidler, tiyazolidinedionlar) - Inkretin bazli tedaviler; dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri, GLP-l analoglari - Sodyum Glukoz Transporter inhibitörleri (dapaglitlozin, kanaglitlozin, em pagiifiozini - Amilin analoglari (pramlintid) - Insulin tedavisi Özellikle yeni nesil antidiyabetik ajanlardan olan ve dipepdidil peptidaz 4 enzimini inhibe eden ajanlara DPP-4 inhibitörleri denmektedir. DPP-4 inhibitörleri ince bagirsaktan salinan inkretin hormonlarini parçalayarak inaktif hale getiren DPP 4 adli enzimi inhibe ederek GLP-l ve GIP seviyelerinin yükselmesine neden olmakta ve hastalarda glukoz seviyelerini ve sonuçta HBAl C seviyelerini düsürerek, antidiyabetik ajan olarak etki etmektedir (Ahren 2007, Ahren ve ark Bilinen DPP-4 inhibitörleri arasinda sitagliptin, vildagliptin, linagliptin, saksagliptin, alogliptin, denagliptin sayilabilir. Sitagliptin bu türev ilaçlar arasinda ilk ruhsatlanip kullanima sunulan DPP-4 inhibitörüdür. Sitagliptin, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde kullanilan dipeptidil-peptidaZ-IV (DPP-IV) inhibitörleri olarak adlandirilan yeni bir ilaç grubunun FDA tarafindan onaylanan ilk üyesidir. DPP-IV inhibitörleri tip 2 diabetes mellitus tedavisinde kullanilirlar; glukagon benzeri peptit-l (GLP-l) ve glukoza -bagimli insülinotropik peptid (GlP) gibi inkretin hormonlarinin DPP-IV enzimi aracili yikimini inhibe ederek inkretin hormonlarinin etkilerini potansiyalize ederler. Buna ek olarak, sitagliptin beta hücrelerinin islevlerini de artirabilir. Molekül agirligi 407,31 g/mol olan sitagliptinin kimyasal ismi (R)-3-Amin0-1-[3-(trifl0rmetil)-5,6,7,8- Sekil. 1" de gösterildigi gibi bir yapiya sahiptir; Sitagliptin Ekim , 21 Mart 2007"de ise Avrupa Ilaç Ajansi (EMA) tarafindan tip II diyabet hastalarinin tedavisinde kullanilmak üzere film kapli tablet formunda 100 mg, 50 mg ve 25 mg dozlarinda onaylanmistir. Farmakokinetik olarak sitagliptin; iyi abSorbe edilen, biyoyararlanimi %87 olan, ideal doz uygulamasindan sonra maksimum plazma seviyesine l - 4 saatte ulasan, plazma proteinlerine düsük oranda baglanan, %70 - 80"i degismeden renal yolla atilabilen ve plazma yari ömrü 8 - Etken madde olarak sitagliptin ilk kez U56699871 B2 numarali Merck firinasina ait patentte açiklanmistir. Patentte sitagliptin molekülünün diabetes mellitus tedavisinde DPP-4 inhibitörü olarak kullanildigi açiklanmistir. EP2820019 B1 numarali Moehs Iberica firmasina ait patent sitagliptin sülfatin bir kristalin biçimini, EP3063151 31 numarali ZENTIVA firmasina ait patent ise sitagliptinin tartarik asit tuzunun stabil bir polimorfunu açiklamaktadir. EP165426331 numarali Merck firmasina ait patent sitagliptinin dihidroienfosfat tuzuna ve bu sitagliptin dihidrojen fosfat tuzunu içeren forrnülasyonlarin diyabet tedavisinde kullanimina iliskindir. Referans ürün sitagliptinin dihidrojen fosfat tuzu ile birlikte formüle edilmektedir ve piyasadadir. direk baski yöntemi ile hazirlanan farmasötik kompozisyonlari açiklamaktadir. Ancak söz konusu patent basvurusu ile stabil bir farmasötik kompozisyon elde edilememektedir. Bulusun çözmeyi amaçladigi teknik problem Teknigin bilinen durumu da göz önüne alindiginda etken madde olarak sitagliptinin hidroklorür tuzunu içeren ekonomik, referans ürün ile benzer bir dissolüsyon profiline sahip ve degredasyon impüritesi olusturmayan farmasötik fonnülasyonlara ihtiyaç duyulmaktadir. Mevcut bulus da etken madde olarak sitagliptinin hidroklorür tuzunu içeren ekonomik, stabil ve referans ürün ile benzer dissolüsyon özelligine sahip farmasötik formülasyonlar ve bunlarin üretim yöntemlerini açiklamaktadir. Bulusa göre olan sitagliptin hidroklorür tuzunu içeren farmasötik formülasyonlarin tip 2 diabetes mellitus, Obezite ve yüksek tansiyonun önlenmesinde ve tedavisinde kullanilmasi da mevcut bulusun bir diger amacidir. Bulusun açiklamasi Etken madde olarak sitagliptin fosfat içeren referans ürün J anuvia® içerisinde kaydirici olarak sodyum stearil fumarat kullanilmaktadir. Bulus sahipleri yaptiklari stabilite çalismalari sirasinda Januvia® markasi ile piyasada olan referans üründe kaydirici olarak kullanilan sodyum stearil fumaratin kullanimina bagli olarak etken madde ile kimyasal olarak geçimsiz ve sitagliptin içeren tabletlerin impürite monografinda da yer alan "sitagliptin fumarate adduct" iinpüritesinin olustugunu gözlemlemistir. Söz konusu impürite bitmis ürünün raf ömrünü ciddi oranda kisaltmakta ve ticari kayba neden olmaktadir. Ayni zamanda sodyum stearil fumarat kullaniini ürünün birim maliyetinin artmasina da sebebiyet vermektedir. Bulus sahiplerinin sodyum stearil fumarat kullanmadigi farmasötik formülasyonlar ile hem referans ürün ile benzer çözünme hizini sahip, ayni sertlikte, tablet baski sirasinda yapisma göstermeyen, hem de sodyum stearil fumarat kullanimdan kaynakli impürite artisinin gözlemlenmedigi stabil, ekonomik farmasötik formülasyonlar elde etmeyi basannislardir. Buna göre mevcut bulus etken madde olarak sitagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik formülasyonlarin impürite artisina yol açan sodyum stearil fumarat içermemesine yöneliktir. Daha da spesifik olarak mevcut bulus etken madde olarak sitagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerip yardimci madde olarak sodyum stearil fumarat içermeyen farmasötik formülasyonlara ve bu formülasyonlarin üretim yöntemine yöneliktir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda etken madde olarak sitagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu kullanilabilir. Mevcut bulusta tercihen sitagliptin hidroklorür tuzu olarak kullanilmaktadir. Daha da tercihen mevcut bulusa göre olan sitagliptin hidroklorür monohidrat formundadir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içerebilir. Mevcut bulusa göre olan farrnasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler baglayici, dagitici, akis düzenleyici, kaydirici, renklendirici, dolgu maddesi, aroma ajanlari, yüzey aktif maddeler, çözücüler veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir baglayici mikrokristalin selüloz, polivinil pirolidon, polietilen glikoller, nisasta, düsük substitue hidroksipropil selüloz LH-ll veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir dagitici kroskarmelloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, düsük sübstitüsyonlu hidroksipropilselüloz veya bunlarin karisimi arasindan seçilebilir. Tercihen mevcut bulusta kullanilan dagitici kroskarmelloz sodyum"dur. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir akis düzenleyici kolloidal silika anhidrus, nisasta, talk veya bunlarin karisimi arasindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda kullanilabilecek farinasötik olarak kabul edilebilir kaydirici magnezyum stearat, kalsiyum stearat, gliseril behenat, stearik asit, PEG, hidrojene hint yagi veya bunlarin karisimi arasindan seçilebilir. Tercihen mevcut bulusta kullanilan kaydirici magnezyum stearat° tir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir renklendirici titanyum dioksit, FD&C onayli renklendiriciler, silikon dioksit, dogal meyve suyu konsantrelerinden veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik kompozisyonlarda kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir dolgu maddeleri mikrokristalin selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, meglumin, laktoz, mannitol, sorbitol, ksilitol, trehaloz, karbonat tuzlari, kolloidal silika, fiuktoz ve diger bilinen farmasötik dolgu maddelerinden veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir yüzey aktif madde polisorbat 80, sodyum lauril sülfat, poloksamer, benzalkonyum klorür, lesitin veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir çözücü deiyonize su, etanol, metanol, metilen klorür, dimetilsülfoksit, izopropanol, l-propanol, aseton, bütanol, etil asetat, izopropil asetat veya bunlarin karisimi arasindan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar toplam formülasyon agirligina oranla agirlikça %10 e 60, tercihen %20 7 40 araliginda Sitagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir. Bir baska açidan degerlendirildiginde bulusa göre olan farmasötik forinülasyonlar 20 - 150 mg araliginda sitagliptin veya bu miktara esdeger farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir. Tercihen mevcut bulusa göre olan forrnülasyonlar 25 mg araliginda Sitagliptin veya bu miktara esdeger farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir. Tercihen mevcut bulusa göre olan formülasyonlar 50 mg araliginda Sitagliptin veya bu miktara esdeger farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir. Tercihen mevcut bulusa göre Olan formülasyonlar 100 mg araliginda Sitagl iptin veya bu miktara esdeger farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarda kullanilan sitagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun partikül boyutunun D90 degeri 50 - 400 um araliginda olabilir. D90 degeri, partiküllerin hacimce %90"mm sahip oldugu partikül büyüklügünü ifade eder. Kullanilacak etken inaddenin partikül boyutu lazer kirinim yöntemi (örn: Malvern Mastersizer 2000) ile ölçülebilir. Mevcut bulusa göre olan fannasötik formülasyonlar teknigin bilinen durumunda bilinen bir teknikle üretilebilir. Mevcut bulusa uygun olan farmasötik formülasyonlar direk baski, kuru granülasyon, yas granülasyon, eriyik granülasyon, akiskan yatak veya bunlarin kombinasyonlarindan olusan bir yöntem kullanilarak üretilebilir. Tercihen mevcut bulusa göre olan formülasyonlar yas granülasyon yöntemi kullanilarak üretilmektedir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik forinülasyonlar oral, parenteral, intranazal, sublingual, transdermal, rektal veya inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar tablet, kapsül, granül, toz, pellet, çözelti, süspansiyon, aerosol, sprey, dainla, ampul, kullanima hazir enjeksiyon gibi bir birim dozaj formunda olabilir, tercihen mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar tablet formundadir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar etken maddenin hizli salinimi, gecikmeli salinimi, modifiye salinim] ya da bunlarin kombinasyonlari seklinde de uyarlanabilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar asagidaki üretim yöntemi basamaklarmdan olusan bir yöntem ile üretilebilir; o Sitagliptin hidroklorür tuzu, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler ile karistirilarak yas granülatöre alinir, 0 Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü yardimi ile yas granülasyon islemi uygulanir, - Granüller kurutulur ve ardindan ögütme islemine tabi tutulur, 0 Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde eklenerek elde edilen karisim tablet basilir, o Tercihen film kaplama uygulanir. Daha da Spesifik olarak mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar asagidaki üretim yöntemi basamaklarindan olusan bir yöntem ile üretilebilir; o Sitagliptin hidroklorür tuzu, farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir dolgu maddesi ve dagitici ile karistirilarak yas granülatöre alinir, - Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü yardimi ile yas granülasyon islemi uygulanir, 1› Granüller kurutulur ve ardindan ögütme islemine tabi tutulur, 0 Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir dolgu maddesi ve en az bir dagitici eklenir, o Elde edilen final karisima farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir kaydirici eklenir ve tablet basilir, o Tercihen film kaplama uygulanir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik forniülasyonlar tercihen bir kaplama malzemesi kullanilarak kaplanabilir. Buna göre olan kaplamalar, film kaplama, toz kaplama, enterik kaplama, seker kaplama veya degistirilmis salim kaplama olabilir. Tercihen mevcut bulusa göre olan kompozisyonlar uygun bir film kaplama ile kaplanir. Mevcut bulusa uygun film kaplama metil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksimetiletil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz gibi bir selüloz türevi, Opadry® gibi çesitli ticari isimler altinda pazarlanan film olustuiucu polimerleri içeren, ticari olarak temin edilebilen kaplama bilesimleri, magnezyum stearat gibi farmasötik olarak kabul edilebilir diger eksipiyanlarla birlikte kaplama için kullanilabilir. Mchut bulusa göre olan farmasötik fonnülasyonlarin dozaj formu ve uygulama yolu tedavi uygulanacak hastanin kilo, yas, cinsiyetv tibbi durumu gibi çesitli faktörler dikkate alinarak konusunda uzman biri tarafindan seçilmelidir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar tip 2 diyabetin, obezitenin ve yüksek tansiyonun önlenmesinde ve tedavisinde kullanilabilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar ikinci bir etken madde ile kombine olarak kullanilabilirler. Mevcut bulusun bir diger özelligine göre olan farrnasötik formülasyonlar baska bir etken madde içeren formülasyon ile kombine olarak kullanilabilirler. Mevcut bulusa göre olan ikinci etken madde metformin, tolbutamit, asetoheksamit, tolazamid, klorpropamid, glipizid, gliburid, glimepirid, gliklazit, rosiglitazon, pioglitazon, troglitazon, insülin veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilebilir. Tercihen kullanilabilecek ikinci etken madde metformin7dir. Bulusun sanayiye uygulanmasi Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlar tip 2 diabetes mellitus, obezite ve yüksek tansiyonun önlenmesinde ve tedavisinde kullanilabilir. Özellikle bulusa göre olan formülasyonlar tip 2 diabetes mellitusun önlenmesinde ve tedavisinde oldukça etkilidir. Bulus sahipleri sitagliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren asagidaki formülasyonlari denemis ve karsilastirmali olarak çözünme hizi ve raf ömrünü ciddi etkileyen Madde Januvia® Formül 1 Formül 2 Formül 3 Sitagliptin Hidroklorür - + + + Sitagliptin Fosfat + - - - Dolgu Maddesi + + + + Dagitici + + + + Magnezyum Stearat + + - + *TEi Dedekte edilememisîir Yukaridaki tablodan da anlasilacagi üzere referans Januvia® ürününden farkli bir tuz ile ilerlenerek mevcut bulusa göre hazirlanan Örnek 3 ile raf ömrünü etkileyen safsizligin olusumu engellenirken akis özellikleri ve çözünme hizi açisindan referans ile benzer bir profil elde edilmistir. Asagidaki örnekler bulus konusunun daha net anlasilmasi için verilmis olup hiçbir sekilde bulus konusunu sinirlandirmak amaçli kullanilamaz. Örnekler 100 mg sitagliptine esdeger miktarda sitagliptin hidroklorür, dolgu maddesi ve dagitici ile karistirilarak yas granülatöre alinir ve çözücü kullanilarak yas granülasyon islemine tabi tutulur. Yas granüller kurutulur ve ögütücüden geçirilir. Dis faz yardimci maddeleri olarak dolgu maddesi ve dagitici eklenir ve karistirilir. Karisima kaydirici eklenir ve karisim tablet basilir. Tabletler uygun bir film kaplama ile kaplanir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik formülasyonlarin özelligi Sitagliptin ürününün USP monografinda yer alan ve bitmis ürünün raf ömrünü oldukça kisaltan "sitagliptin fumarat adduct" impüritesinin olusmasina sebebiyet veren sodyum stearil fumaratm formülasyona eklenmemesidir. Buna göre olan farmasötik formülasyonlar 0.1 N HCI, pH 4.5 Asetat Tam ponu ve pH 6.8 Fosfat Tamponu ortamlarinda çözünme hizi açisindan incelenmis ve mevcut bulusa göre olan formülasyonlarin çözünme hizinin referans ürün ile benzer oldugu bulunmustur. Tabl0.1 0.1 N HCI ortaminda karsilastirmali çözünme hizi grafigi 0.1 N HCI, Basket, 100 devir/dk, 900 ml Zaman (dk} Januvia® Örnek] 99.2 82.1 99.7 98.2 99.6 100.7 99.5 101.2 99.6 101.4 45 99.6 101.4 Tabl0.2 pH 4.5 Asetat Tamponu ortaminda karsilastirmali çözünme hizi grafigi pH 4.5 Asetat Tamponu Ortami, Basket, 100 devir/dk, 900 ml Zaman (dk) Januvia® Örnek 1 86.5 98.8 93.2 100.9 95.5 101.5 96.2 101.6 96.4 101.7 45 96.6 101.6 Tabl0.3 pH 6.8 Fosfat Tamponu ortaminda karsilastirmali çözünme hizi grafigi pH 6.8 Fosfat Tamponu Ortami, Basket, 100 devir/dk, 900 ml Zaman (dkl Januvia® Örnek] 84.3 96.7 93.6 101.2 96.1 101.8 97.1 102.1 97.7 102.1 45 98.4 102.4 Mevcut bulusa göre olan farmasötik kompozisyonlar 25°C/% 60 bagil nem, 30°Cl% 65 bagil nem ve 40°C/% 75 bagil nem kosullarinda stabilite çalismalarina tabi tutulmustur ve elde edilen sonuçlar ürünün kritik "sitagliptin fumarat adduct" impüritesini olusturmadan uzun raf ömrüne dayanacak stabilite kosullarini sagladigini göstermektedir (Tablo 5 I 7 ]. Tabl0.4 - 25 ± 2°C Sicaklik ve 60% ± 5% Bagi! Nem ortaminda karsilastirmali siabi'li'teler Test Limitler Ürün Baslangiç 3 Ay 6 Ay Miktar Tayini %95.0-%105.0 ` Safsizliklar Her Bir Bilinmeyen Örnek 1 RLA* RLA* RLA* Safsizlik Januvia& % 0.06 % 0.06 % 0.06 Örnek 1 RLA* RLA* RLA* Januvia® % 0.2 % 0.2 % 0.2 Izomerik Safsizlik Örnek 1 DE** DE** DE** S-izomer Januvia 9' DE** DE** DE** Tabl0.5 - 30 ± 2°C Sicaklik ve 65% ± 5% Bagi! Nem ortaminda karsilastirmali stabiliteler Test Limitler Ürün Baslangiç 3 Ay 6 Ay Miktar Tayini %95.0 -%105.0 _ Safsizliklar Her Bir Bilinmeyen Örnek 1 RLA* RLA* RLA* Safsizlik Januvia @ % 0.06 % 0.06 % 0.07 Ornek 1 RLA* RLA* RLA* Toplam Safsizlik maks. % 0.4 _ m Januvia** % 0.2 % 0.2 % 0.2 S-izomer Januvia 3* DE** DE** DE** Tabl0.6 - 40 ± 2°C Sicaklik ve 75% ± 5% Bagil Nem ortaminda karsilastirmali stabiliteler Test Limitler Ürün Baslangiç 3 Ay 6 Ay Miktar Tayini %95.0-%105.0 , Januvia® % 99.2 % 98.2 % 98.1 Safsizliklai' Her Bir Bilinmeyen Örnek 1 RLA* RLA* RLA* Safsizlik Januvia 'E' % 0.06 % 0.08 % 0.08 Örnek 1 RLA* RLA* RLA* Toplam Safsizlik maks. % 0.4 _ ,. Januvia** % 0.2 % 0.3 % 0.3 Izomerik Safsizlik Örnek 1 DE** DE** DE** S-izomer Januvia 8" DE** DE** DE** *RLAJ Raporlama Limiiinin Altinda * *DE .' Dedekre edi'lememi'sti'r Sitag'liptin `hidroklorür tuzunun, fosfat tuzu ile karsilastirildiginda in-vivo ortamda biyoesdeger oldugu asagidaki biyoesdegerlik çalismasinda gösterilmektedir. Biyoesdegerlik çalismasi yetiskin ve saglikli gönüllülerde açlik kosullarinda yapilan, açik etiketli, randomize, iki periyotlu, iki sekansli, tek doz, çapraz geçisli bir çalismadir. TR DESCRIPTION PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING SITAGLIPTIN HYDROCHLORIDE Technical field to which the invention relates The present invention relates to oral pharmaceutical formulations containing Sitagliptinin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the use of these formulations in the treatment of type 2 diabetes mellitus. State of the art Diabetes mellitus is a serious epidemic that is still growing rapidly and threatening public health, despite all the measures taken all over the world and in our country, and it affects approximately 25-307% of the population. Although there are many types of diabetes depending on the causes of its occurrence, the diabetes epidemic is actually a Type 2 epidemic. Because approximately 90% of the diabetic population consists of type 2 diabetes patients. The main cause of type 2 diabetes, which is seen especially in adults and whose incidence increases with obesity, is the insulin resistance of peripheral tissues against insulin rather than the deficiency in insulin secretion. For this reason, insulin resistance, which causes the disease to occur in insulin-dependent Type 2 diabetic patients, and the relative decrease in insulin secretion cause plasma glucose values to remain high during both fasting and satiety periods. Antidiabetic drugs that provide glycemic control in type 2 diabetes are as follows; o Those that increase insulin secretion (sulphonylureas, glinides) - Those that increase insulin sensitivity (biguanides, thiazolidinediones) - Incretin-based treatments; dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors, GLP-1 analogues - Sodium Glucose Transporter inhibitors (dapaglitlozin, canaglitlozin, em paglifiozin - Amylin analogues (pramlintide) - Insulin treatment Especially new generation antidiabetic agents and agents that inhibit the dipeptidyl peptidase 4 enzyme. They are called DPP-4 inhibitors. DPP-4 inhibitors inhibit the enzyme called DPP 4, which breaks down the incretin hormones released from the small intestine and makes them inactive, causing GLP-1 and GIP levels to increase and acting as an antidiabetic agent by decreasing glucose levels and ultimately HBAl C levels in patients. (Ahren 2007, Ahren et al. Known DPP-4 inhibitors include sitagliptin, vildagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin, denagliptin. Sitagliptin is the first DPP-4 inhibitor to be licensed and put into use among these derivative drugs. Sitagliptin is a dipeptidyl-dipeptidyl inhibitor used in the treatment of type 2 diabetes mellitus. It is the first member of a new group of drugs called peptidaseZ-IV (DPP-IV) inhibitors to be approved by the FDA. DPP-IV inhibitors are used in the treatment of type 2 diabetes mellitus; They potentiate the effects of incretin hormones by inhibiting the DPP-IV enzyme-mediated degradation of incretin hormones such as glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GlP). In addition, sitagliptin may increase the functions of beta cells. The chemical name of sitagliptin, whose molecular weight is 407.31 g/mol, is (R)-3-Amine0-1-[3-(trifluormethyl)-5,6,7,8- Fig. It has a structure as shown in Figure 1; Sitagliptin was approved by the European Medicines Agency (EMA) on October 21, 2007, in film-coated tablet form at doses of 100 mg, 50 mg and 25 mg for the treatment of type II diabetes patients. Pharmacokinetically, sitagliptin; It is well absorbed, has a bioavailability of 87%, reaches the maximum plasma level in 1 - 4 hours after ideal dose administration, binds to plasma proteins at a low rate, 70 - 80% can be excreted unchanged renally, and has a plasma half-life of 8 - Sitagliptin as an active ingredient is used for the first time. It is explained in the patent numbered U56699871 B2, which belongs to the company Merck. In the patent, it is explained that the sitagliptin molecule is used as a DPP-4 inhibitor in the treatment of diabetes mellitus. The patent numbered EP2820019 B1 belongs to the company Moehs Iberica, and the patent numbered EP3063151 31 belongs to the company ZENTIVA. stable tartaric acid salt of lipid The patent numbered EP165426331 from Merck is about the dihydrophosphate salt of sitagliptin and the use of formulations containing this dihydrogen phosphate salt of sitagliptin in the treatment of diabetes. The reference product is formulated with the dihydrogen phosphate salt of sitagliptin and describes pharmaceutical compositions prepared by the direct printing method. However, a stable pharmaceutical composition cannot be obtained with the patent application in question. The technical problem that the invention aims to solve. Considering the known state of the art, there is a need for pharmaceutical formulations that contain the hydrochloride salt of sitagliptin as the active ingredient, are economical, have a similar dissolution profile as the reference product and do not create degradation impurities. The present invention describes pharmaceutical formulations containing the hydrochloride salt of sitagliptin as the active ingredient, which are economical, stable and have similar dissolution properties as the reference product, and their production methods. It is another object of the present invention to use pharmaceutical formulations containing the sitagliptin hydrochloride salt according to the invention in the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus, obesity and high blood pressure. Description of the invention Sodium stearyl fumarate is used as a lubricant in the reference product J anuvia®, which contains sitagliptin phosphate as the active ingredient. During their stability studies, the inventors observed that due to the use of sodium stearyl fumarate, which is used as a lubricant in the reference product on the market under the Januvia® brand, the "sitagliptin fumarate adduct" impurity, which is chemically incompatible with the active ingredient and is also included in the impurity monograph of tablets containing sitagliptin, occurs. This impurity significantly shortens the shelf life of the finished product and causes commercial losses. At the same time, the use of sodium stearyl fumarate also causes the unit cost of the product to increase. With pharmaceutical formulations in which the inventors did not use sodium stearyl fumarate, they succeeded in obtaining stable, economical pharmaceutical formulations that have a similar dissolution rate as the reference product, have the same hardness, do not show sticking during tablet printing, and do not increase impurity due to the use of sodium stearyl fumarate. Accordingly, the present invention is directed to the fact that pharmaceutical formulations containing sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient do not contain sodium stearyl fumarate, which causes increased impurity. More specifically, the present invention is directed to pharmaceutical formulations containing sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient and not containing sodium stearyl fumarate as excipient, and to a method of manufacturing such formulations. Sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as the active ingredient in the pharmaceutical formulations according to the present invention. In the present invention, sitagliptin is preferably used as its hydrochloride salt. More preferably, the sitagliptin according to the present invention is in hydrochloride monohydrate form. Pharmaceutical formulations according to the present invention may contain at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutically acceptable excipients of the present invention may be selected from binders, disintegrants, flow regulators, lubricants, colorants, fillers, flavoring agents, surfactants, solvents, or combinations thereof. The pharmaceutically acceptable binder that can be used in pharmaceutical formulations according to the present invention can be selected from microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycols, starch, low substituted hydroxypropyl cellulose LH-II, or combinations thereof. The pharmaceutically acceptable dispersant that can be used in pharmaceutical formulations according to the present invention can be selected from croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, or mixtures thereof. Preferably, the disintegrant used in the present invention is croscarmellose sodium. The pharmaceutically acceptable lubricant that can be used in the pharmaceutical formulations according to the present invention can be selected from colloidal silica anhydrous, starch, talc, or mixtures thereof. The pharmaceutically acceptable lubricant that can be used in the pharmaceutical formulations according to the present invention is magnesium stearate. Preferably, the lubricant used in the present invention is magnesium stearate. The pharmaceutically acceptable colorant that can be used in the pharmaceutical formulations according to the present invention is titanium dioxide, FD&C approved colorants. Pharmaceutically acceptable fillers that can be used in pharmaceutical compositions according to the present invention can be selected from silicon dioxide, natural fruit juice concentrates or combinations thereof. microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, meglumine, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalose, carbonate salts, colloidal silica, fructose and other known pharmaceutical fillers or combinations thereof. The pharmaceutically acceptable surfactant that can be used in pharmaceutical formulations according to the present invention can be selected from polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, poloxamer, benzalkonium chloride, lecithin, or combinations thereof. The pharmaceutically acceptable solvent that may be used in pharmaceutical formulations according to the present invention may be selected from deionized water, ethanol, methanol, methylene chloride, dimethylsulfoxide, isopropanol, 1-propanol, acetone, butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, or mixtures thereof. Pharmaceutical formulations according to the present invention contain 10 to 60%, preferably 20 to 740% by weight of Sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, relative to the total weight of the formulation. In another aspect, pharmaceutical formulations according to the invention contain 20 to 150 mg of sitagliptin or an equivalent pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, formulations according to the present invention contain 25 mg of Sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, the formulations according to the present invention contain 50 mg of Sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, the formulations according to the present invention contain 100 mg of Sitagli iptin or a pharmaceutically acceptable salt equivalent thereto. The D90 value of the particle size of sitagliptin or its pharmaceutically acceptable salt used in the pharmaceutical formulations according to the present invention may be in the range of 50 - 400 µm. The D90 value refers to the particle size of 90% by volume of the particles. The particle size of the active ingredient to be used can be measured by the laser diffraction method (e.g. Malvern Mastersizer 2000). Pharmaceutical formulations according to the present invention can be produced by a known technique in the state of the art. In accordance with the present invention. Suitable pharmaceutical formulations can be produced using a method consisting of direct compression, dry granulation, wet granulation, melt granulation, fluidized bed or combinations thereof. Preferably, the formulations according to the present invention are produced using the wet granulation method. Pharmaceutical formulations according to the present invention may be administered sublingually, transdermally, rectally or by inhalation. Preferably, pharmaceutical formulations according to the present invention may be in unit dosage form such as tablet, capsule, granule, powder, pellet, solution, suspension, aerosol, spray, dainla, ampoule, ready-to-use injection. The pharmaceutical formulations according to the present invention are in tablet form. Pharmaceutical formulations according to the present invention can also be adapted to provide rapid release, delayed release, modified release of the active ingredient, or combinations thereof. Pharmaceutical formulations according to the present invention can be produced by a method comprising the following production method steps; o Sitagliptin hydrochloride salt is mixed with pharmaceutically acceptable excipients and taken into the wet granulator, 0 The wet granulation process is applied with the help of at least one pharmaceutically acceptable solvent, - The granules are dried and then subjected to the grinding process, 0 The pharmaceutically acceptable minimum The mixture obtained by adding an auxiliary substance is pressed into tablets. o Preferably, film coating is applied. More specifically, pharmaceutical formulations according to the present invention can be produced by a method comprising the following production method steps; o Sitagliptin hydrochloride salt is mixed with at least one pharmaceutically acceptable filler and dispersant and taken into the wet granulator, - The wet granulation process is applied with the help of at least one pharmaceutically acceptable solvent, 1› The granules are dried and then subjected to the grinding process, 0 At least one pharmaceutically acceptable filler and at least one disintegrant are added, o At least one pharmaceutically acceptable lubricant is added to the final mixture obtained and the tablet is pressed, o Preferably a film coating is applied. Pharmaceutical formulations according to the present invention can preferably be coated using a coating material. Coatings accordingly may be film coating, powder coating, enteric coating, sugar coating or modified release coating. Preferably, the compositions according to the present invention are coated with a suitable film coating. The film coating according to the present invention is commercially available, comprising a cellulose derivative such as methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethylethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, film-forming polymers marketed under various trade names such as Opadry®. Coating compositions that can be used can be used for coating in conjunction with other pharmaceutically acceptable excipients such as magnesium stearate. The dosage form and route of administration of the pharmaceutical formulations according to the invention should be selected by an expert in the field, taking into account various factors such as weight, age, gender and medical condition of the patient to be treated. Pharmaceutical formulations according to the present invention can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes, obesity and high blood pressure. Pharmaceutical formulations according to the present invention can be used in combination with a second active ingredient. Pharmaceutical formulations according to another aspect of the present invention can be used in combination with a formulation containing another active ingredient. The second active ingredient according to the present invention may be selected from metformin, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide, chlorpropamide, glipizide, glyburide, glimepiride, gliclazide, rosiglitazone, pioglitazone, troglitazone, insulin or combinations thereof. The second active ingredient that can be used preferably is metformin. Industrial application of the invention Pharmaceutical formulations according to the present invention can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus, obesity and high blood pressure. In particular, the formulations according to the invention are highly effective in the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus. The inventors have tried the following formulations containing sitagliptin or its pharmaceutically acceptable salt and comparatively found Substance that seriously affects the dissolution rate and shelf life Januvia® Formula 1 Formula 2 Formula 3 Sitagliptin Hydrochloride - + + + Sitagliptin Phosphate + - - - Filler + + + + Dispersant + + + + Magnesium Stearate + + - + *TEi Not Detectable As can be seen from the table above, Example 3, prepared according to the present invention by using a different salt from the reference Januvia® product, prevents the formation of impurities that affect the shelf life, while it is comparable to the reference in terms of flow properties and dissolution rate. A similar profile was obtained. The examples below are given for a clearer understanding of the subject of the invention and cannot be used to limit the subject of the invention in any way. The samples are mixed with sitagliptin hydrochloride, filler and dispersant in an amount equivalent to 100 mg sitagliptin, taken into the wet granulator and subjected to the wet granulation process using solvent. The wet granules are dried and passed through the grinder. Filler and dispersant are added as external phase auxiliaries and mixed. Lubricant is added to the mixture and the mixture is pressed into tablets. The tablets are coated with a suitable film coating. The feature of the pharmaceutical formulations according to the present invention is that sodium stearyl fumarate, which is included in the USP monograph of the Sitagliptin product and causes the formation of "sitagliptin fumarate adduct" impurity, which significantly shortens the shelf life of the finished product, is not added to the formulation. Accordingly, pharmaceutical formulations were examined in terms of dissolution rate in 0.1 N HCl, pH 4.5 Acetate Buffer and pH 6.8 Phosphate Buffer environments and it was found that the dissolution rate of the formulations according to the present invention was similar to the reference product. Table 0.1 Comparative dissolution rate graph in 0.1 N HCl medium 0.1 N HCl, Basket, 100 rpm, 900 ml Time (min} Januvia® Sample] 99.2 82.1 99.7 98.2 99.6 100.7 99.5 101.2 99.6 101.4 45 9 9.6 101.4 Table0.2 pH 4.5 Comparative dissolution rate graph in Acetate Buffer medium pH 4.5 Acetate Buffer Medium, Basket, 100 rpm, 900 ml Time (min) Januvia® Sample 1 86.5 98.8 93.2 100.9 95.5 101.5 96.2 101.6 96.4 101.7 45 96.6 101.6 Tabl0.3 pH 6.8 Phosphate Buffer pH 6.8 Phosphate Buffer Medium, Basket, 100 rpm, 900 ml Time (min Januvia® Sample] 84.3 96.7 93.6 101.2 96.1 101.8 97.1 102.1 97.7 102.1 45 98.4 1 02.4 Pharmaceutical compositions according to the present invention at 25°C/ It has been subjected to stability studies under 60% relative humidity, 30°C, 65% relative humidity and 40°C/75% relative humidity conditions, and the results obtained show that the product provides stability conditions to withstand a long shelf life without creating the critical "sitagliptin fumarate adduct" impurity (Table 5). I 7 ]. Table 0.4 - 25 ± 2°C Temperature and 60% ± 5% Connection! Comparative siabi'li'teler in humidity environment Test Limits Product Initial 3 Months 6 Months Quantification 95.0%-105.0% ` Impurities Each Unknown Sample 1 RLA* RLA* RLA* Impurity Januvia&% 0.06% 0.06% 0.06% Sample 1 RLA* RLA* RLA* Januvia® 0.2% 0.2% 0.2% Isomeric Impurity Example 1 DE** DE** DE** S-isomer Januvia 9' DE** DE** DE** Table0.5 - 30 ± 2°C Temperature and 65 %±5% Bagi! Comparative stabilities in moisture environment Test Limits Product Initial 3 Months 6 Months Quantification 95.0% -105.0% _ Impurities Each Unknown Sample 1 RLA* RLA* RLA* Impurity Januvia @ 0.06% 0.06% 0.07% Sample 1 RLA* RLA* RLA* Total Impurity max. 0.4% _ m Januvia** 0.2% 0.2% 0.2% S-isomer Januvia 3* DE** DE** DE** Table 0.6 - Comparative stabilities at 40 ± 2°C Temperature and 75% ± 5% Relative Humidity Test Limits Product Initial 3 Months 6 Months Quantification 95.0%-105.0%, Januvia® 99.2% 98.2% 98.1% With Impurities' Each Unknown Sample 1 RLA* RLA* RLA* Impurity Januvia 'E' 0.06% 0.08% 0.08% Sample 1 RLA * RLA* RLA* Total Impurity max. 0.4%_,. Januvia** 0.2% 0.3% 0.3% Isomeric Impurity Sample 1 DE** DE** DE** S-isomer Januvia 8" DE** DE** DE** *RLAJ Below Reporting Limit * *DE .' It has not been detected. The bioequivalence study below shows that the hydrochloride salt of Sitag'liptin is bioequivalent in the in-vivo environment compared to its phosphate salt. The bioequivalence study was conducted in adult and healthy volunteers under fasting conditions, was open-label, randomized, two-period, two-sequence. This is a single dose, crossover study. TR