TR202008399A2 - Kamostat mesi̇lat ve umi̇fenovi̇r hi̇droklorür kombi̇nasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür kombinasyonu olup özelliği Covid-19 hastalığının önlenmesi, ilerlemesinin geciktirilmesi veya tedavisi için kullanılmasıdır. Buluş konusu kombinasyonda, Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür ayrı farmasötik kompozisyonlarda veya aynı farmasötik kompozisyonda bulunabilir. Buluş konusu kombinasyonun uygulanacağı Covid-19 hastaları tercihen komplike olmayan ancak olası veya kesin tanılı COVID-19 hastaları olabilecektir.

Description

TARIFNAME KAMOSTAT MESILAT VE UMIFENOVIR HIDROKLORÜR KOMBINASYONU Teknik Alan Bu bulus, komplike olmayan olasi/kesin tanili COVID-l9 olgularinda kamostat mesilat ve umifenovir hidroklorür kombinasyonu ile ilgilidir. Sözkonusu komplike olmayan hastalar ates, kas/eklem agrilari, Öksürük, bogaz agrisi ve nazal konjesyon gibi bulgulari olup solunum sikintisi, takipne ve SPO2 < % 90 olmayan, b. Akciger filmi ve/veya akciger tomografisi normal olan hastalardir.

Teknigin Durumu Siddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2 (SARS-COV-Zi olarak da bilinen COVI D-l9 enfeksiyonlarinin devam eden salgini 2 Mayis 2020 tarihi itibariyle küresel olarak ne kadar enfeksiyonlarin çogu kendi-kendine düzelme egilimi gösterse de, vakalarin hipoksemik solunum yetmezligi, akut solunum sikintisi sendromu ve ventilasyon destegi gerektiren çoklu organ yetmezligine götüren ciddi pnömoni gelisir. Bu tablo genellikle birkaç (COVID-l9) hastalarinin en az yarisi hastanede yasamlarini yitirmis ve saglik sistemlerine, özellikle birçok ülkedeki yogun bakim ünitelerine iliskin yükü ezici bir biçimde arttirmistir Bazi ruhsatli ilaçlar ve arastirma ajanlari, in vitro olarak SARS-COV-Z'ye karsi antiviral hastalikli COVID-l9 hastalarinin tedavisinde kanitlanmis etkiye sahip herhangi bir antiviral tedavi yoktur. COVID-19 tanisiyla hastaneye yatirilan 150 yetiskini kapsayan çok merkezli, açik etiketli, randomize kontrollü bir hidroksiklorokin çalismasinda, ilacin viral klerensi hizlandirma üzerinde önemli bir etkisinin olmadigi bildirilmistir (Tang W, 2020; published Açik etiketli bir çalismada lopinavir/ritonavir kombinasyonunun klinik iyilesme açisindan birincil sonucu kontrole kiyasla etkilemedigi ve viral RNA titrelerinde düsüse yol açmadigi gösterilmistir. Zhu ve arkflarinin 14 Nisan 2020”de yayinlanan ve umifenovir (Arbidoi) monoterapisinin lopinavir/ritonavire karsi üstünlügünün gösterildigi çalisma umifenoviri bu baglamda bir adim daha öne çikarmistir (Zhu Z, 2020). COVI D-l9 tanisi konmus 50 hastanin bogaz sürüntüsü alinarak gögüs CT taramasi yapilmis ve tüm `hastalara oksijen inhalasyonu (2L/dak yarim saat süresince ve günde 3 kez) rekoinbinant insan interferon-aZb enjeksiyonunun atomize inhalasyonu dahil konvansiyonel tedavi uygulanmistir. Bu hastalar lopinavir/ritonavir (34 vaka) ve umifenovir (arbidol) (16 vaka) olmak üzere iki gruba ayrilmislardir. Lopinavir/ritonavir grubuna bir hafta süresince 400mgl100 mg b.i.d. verilirken umifenovir 3x200 mg dozda uygulanmistir. ORF lab ve N genleri açisindan her iki grubun da baslangiç Ct degerleri (cycle threshold) arasinda fark görülmemistir (P>0.05). Hastaneye yatisin yedinci gününde umifenovir verilen hastalarin yarisinda viral yük tespit edilemezken bu oran lopinavir/ritonavir grubunda %235 olarak belirlenmistir. Ilginç olarak 14. gün umifenovir alan hastalarin tümünde viral klirens saglanmistir. Bu oran lopinavir/ritonavir grubunda %44.1 olarak tespit edilmistir Umifenovir grubundaki hastalarda, lopinavir/ritonavir grubuna kiyasla pozitif RNA süresi daha kisa olarak tespit edilmistir (P<0.0l).

Remdesivir filovirüsler, paramiksovirüsler, pnömovirüsler ve koronavirüsler dahil olmak üzere genis bir antiviral spektruma sahip bir adenosin analogunun monofosforamidat yapili bir ön ilacidir. (Wang Y. et al., 2020 Published online April 29, kadar test edilen tüm insan ve hayvan koronavirüslerini inhibe etmistir (COV-Z, ve SARS- COV-l ve Orta Dogu solunum sendromu [MERS]). Hayvan modellerinde koronavirüslerine karsi antiviral ve klinik etkiler göstermistir MERS'in ölümcül murin modelinde, remdesivir kombine interferon beta ve lopinaVIr-ritonavir rejiminden daha üstün bulunmustur.

Remdesivir, insan burun ve bronsiyal hava yolu epitel hücrelerinde SARS-COV-Z replikasyonunun güçlü bir inhibitörüdür (Wang Y. et al., 2020 Published online April 29, rhesus makak modelinde, erken remdesivir uygulamasinin önemli antiviral ve klinik etkiler ortaya koydugu gösterilmistir (bronkoalveoler lavajlarda azalmis pulmoner intiltratlar ve virüs titreleri). intravenöz remdesivir, Ebola virüsü hastaliginda yeterince tolere edilmis ancak monoklonal antikor tedavisinden daha az etkili bulunmustur. Bazi ülkelerde COVID-19'lu hastalarda son birkaç ay boyunca bireysel mazeretli olarak uygulama (compassionate) temelinde kullanilmistir. COVlD-l9 vaka çalismalarinda agir hastalarda yararli oldugu bildirilmistir. Bununla birlikte, COVlD-l9'da remdesivirin klinik ve antiviral etkinligi henüz belirlenmemistir. Asagida özetlenen çalisma Wang ve ark.'larini The Lancet'te 29 Nisan 2020”de yayinlanan ve COVlD-l911u hastalardaki ilk ciddi plasebo-kontrollü, randomize remdesivir çalismasinin sonuçlarina yer vermektedir.

(ITT) popülasyonda remdesivir grubunda klinik iyilesme için geçen zamani plaseboya karsi anlamli ölçüde farkli bulmamislardir Remdesivir grubunda bu süre medyan 21.0 gün [IQR kayitlara geçmistir. 28 günlük mortalite de iki grup arasinda benzer bulunmustur (remdesivir grubunda 22 [% 14] sonraki 10 gün içinde remdesivir kullanan hastalarda, plasebo grubunda sayisal olarak daha yüksek olmasina ragmen: 28 günlük mortalite gruplar arasinda anlamli olarak farkli bulunmamistir; aksine. geç kullanimli hasta grubunda, remdesivir hastalari sayisal olarak daha yüksek 28 günlük mortaliteye sahip bulunmussa da anlamli bir fark olmadigi ifade edilmistir. 14. ve 28. günlerde klinik iyilesme oranlari da gruplar arasinda anlamli olarak farkli bulnumazken, reindesivir grubunda plasebo grubuna göre sayisal olarak daha yüksek bir rakam elde edilmistir. Remdesivir grubuna atanan hastalar için, invaziv mekanik ventilasyon süresi anlamli olarak farkli bulunmamistir. Oksijen destek süresi, hastanede kalis süresi, randomizasyondan taburcu edilen günler, randomizasyondan ölüme kadar geçen günler ve 7, 14. gün ve 28. günde alti kategorili ölçegin dagilimi açisindan iki grup arasinda anlamli bir fark gözlenmemistir.

Yapilan diger bir çalismada favipiravir ile umifenovir klinik iyilesme açisindan kiyaslanmistir. Favipiravir grubunda 116 hastanin 98”i orta siddette COVlD-19 ve 18”i ise siddetli COVlD-l9 hastalarindan olusmustur, 42 COVlD-19 hastasinda ise hipertansiyon ve diyabet oldugu tespit edilmistir. Arbidol grubunda 120 hasta olup bunlarin lll“i orta ve 9,u agir COVlD-19 hastalarindan olusmustur. Bu gruptaki hastalarin 351inin hipertansiyon ve diyabet gibi es tanilara sahip oldugu belirlenmistir. Klinik iyilesme oranlari '7 günde umifenovir kullanilan hastalarda % 51.67' (62/ 120) ve favipiravir kullanan hastalarda da 61.21% (71/116) olarak tespit edilirken aralarinda istatistiksel olarak anlamli bir fark bulunamamistir (P=O. 1396 (Chen C, 2020; published online April Ancak burada kullanilan umifenovir (Arbidol) dozu 200 mg tid olarak 7-10 gün süresince uygulanmistir. Bu doz SARS-COV-2 inhibisyonu açisindan yeterli bir doz degildir.

Maksimum umifenovir plazma konsantrasyonu (Cmaks), alim dozunun artmasiyla artmis ve ulasinistir (Metz R). Ge ve ark. (2020) arbidolün tek basina 30 ”M konsantrasyonda in vitro olarak `hücre kültürlerinde SARS-COV-Tyi %98 oraninda inhibe ettigini göstermistir (Ge Y et al., 2020). Düsük konsantrasyonlarda antiviral etki azalmaktadir. Chen ve ark.°larinin kullandiklari doz günde 600 mg°dir. Monoterapi olarak favipiraviriden daha üstün bir etki elde edilememistir. Bu bulus çerçevesinde önerdigimiz umifenovir dozu günde 800 mg olup, in vitro hücre kültürlerinde elde edilen 1C50 degerleri ile en uyumlu olanidir.

Yukaridaki sonuçlar, halihazirda tüm dünyada COVlD-l9,a karsi yeterli bir antiviral ajanin olmadigini göstermektedir.

Umit`enovir ile ilgili ilk çalismalar inIluenza hemaglutinini üzerinden yapilmistir.

Umit`enovirin bir füzyon inhibitörü olarak en çok çalisildigi influenza suslari hemaglütinin Hl, H2, H3, H4 ve H5 üzerindeki atinitesine bakmak yeterli bir örnek olabilir.

Füzyon peptidleri endozomal ineinbranda konakçi membranina baglanamaz ve füzyon gerçeklesemez. Ayni sey, yeni CoV-19 spike proteini için de geçerlidir. Umifenovirin spike proteini üzerinde de benzer bir mekanizma ile etki yaptigi gösterilmistir. Bugün birçok S proteininin Sl ve SZ arayüzünde ayristirildigi gösterilmis olup buna Sl/SZ bölgesi denmektedir. Bu bölge füzyon peptidinin N-tenninal bölgesine yakindir. Bu bölgenin ayrilmasi füzyon peptidinin olgun N-terminusunu olusturmasi açisindan önemlidir. Hedef hücre membranina giris bu peptid sayesindedir. Bu gerçeklesemez ise basarili bir membran füzyon reaksiyonunun olmasi söz konusu olamaz (Hoffmann M., Hofmann-Winkler H., Umifenovir ve umifenovir mesilatla ribavirine karsi yapilan çalismalarda, enfekte edildikten sonra kültüre edilmis GMK-AH-l (D) hücrelerinin yer aldigi besi ortamina bu ajanlarin sirasiyla 50, 25 ve 100 ug/ml konsantrasyonlarda ilavesinin Viral replikasyonu doza bagimli olarak baskiladigi gösterilmistir (Khamitov RA). Umifenovir ve mesilat tuzunun SARS virüsü kültüre edilmis hücrelerde erken viral replikasyonda dogrudan antiviral etkiye sahip oldugu gösterilmistir. Mesilat tuzunun kültüre edilmis hücrelerde SARS virüsünün çogalmasini azaltmada arbidolden yaklasik 5 kat daha etkili oldugu gösterilmistir.

Umifenovirin interferon indükleyici etkisi literatürde yer almaktadir (CHEN QI, 2006] (Arastoo M, 2014). Bu sekilde immunomodülatör bir etkiye sahiptir. Ayrica CD4 sayilarini arttirmistir (Arastoo M, 2014). Ayni yayinda umifenovirin antioksidan özellikleri de irdelenmistir.

Umifenovirin interferon-indükleyici etkisi tripsinize edilmis tavuk embriyo fibroblastlarinda çalisilmistir. Interferon indüklemek amaciyla umit`enovir %2 dietilaminoetil dekstran”da 1:4 oraninda karistirilmis ve her bir Iibroblast hücre kültür tüpüne 0.2 ml olarak ilave edilmistir.

Ilaç uygulanmis hücreler 37°C°de 1 saat tutulduktan sonra hücreler yikanmistir. 8, 24 ve 48 saat tekrar inkübasyona tabi tutularak tavuk embriyo fibroblast hücreleri interferon açisindan titre edilmistir (Xiao LiuQ.-G. ZhouH. Li et al., }.

Umifenovirin interferon indüksiyonu çift-Zincirli RF.Sub.2-faj RNAisina karsi çalisilmistir. Çift-Zincirli RF.Sub.2-faj RNA oldukça aktif interferon indükleyicilerden biridir. Bu sonuçlar umifenovirin oldukça aktif bir interferon indükleyicisi oldugunu göstermektedir. 20 mg/ml 2560 U/ml°lik düzeye ulasmistir.

Yapilan diger bir çalismada favipiravir ile arbidol klinik iyilesme açisindan kiyaslanmistir.

Klinik iyilesme oranlari açisindan umifenovir ve favipiravir kullanan hastalar arasinda anlamli bir fark bulunamamistir (P:0.l396). (Chen C, 2020; published online April dozda ve kamostat ile birlikte kullanilmasidir, Zhu ve ark."larm1n 14 Nisan 2020”de yayinlanan ve umifenovir (Arbidol) monoterapisinin lopinavir/ritonavire (Kaletra) karsi üstünlügünün gösterildigi çalisma umifenoviri bu baglamda bir adim daha öne çikarmistir (Zhu Z, 2020).

Li ve ark. tarafindan yapilan çalisma (Li L et al., 2020) umifenovirin COVID-19 enfeksiyonu üzerindeki etkisi degerlendirilmistir. Simdiye kadar, COVlD-19 enfeksiyonunda antiviral tedavilerin etkisini degerlendiren ilk büyük kohort çalismasidir. Bu sonuçlar umifenovirin viral klirens sürecini hizlandirabilecegini ve iyilestirebilecegini, radyolojik fokal görüntüleri hizla düzelttigi ve hastanede yatis sirasinda yüksek akis nazal kateter oksijen tedavisi ihtiyacini azaltabilecegini ortaya koymaktadir. Bu çalismada, umifenovirin COVID-19'a karsi antiviral etkisi açikça gösterilmistir.

Daha önce de Hoffman ve ark. (Hoffmann M., Hofmann-Winkler H.. Pöhlmann S., 2018) tarafindan deneysel olarak gösterilen etkinlik ilk kez Avrupa ülkelerinden ikisinde denenmeye baslanmistir. Birincisi Danimarka digeri Almanya7d1r.

Spike proteini yapisal olarak trimer yapida bir çikintidir. Içeri girmesi için gerek konakçi proteazlari tarafindan nasil islem gördügü karmasik bir konudur. Viral spike proteininin Sl ve SZ ünitelerinin proteolitik olarak seperasyonuna “priming”, yani “hazirlama”, “ön islem” denebilir ve bu sayede COVID-l9 S proteinine membran ûizyonu esnasinda kullanabilecegi yapisal bir fleksibilite kazandirilmis olur (Hoffmann M., Hofmann-Winkler H., Pöhlmann S., 2018). Insan HIV zarf proteini ve yüksek derecede patojenik kus gribi A virüslerinin (F LUAV) hemaglutininleri ile yapilan ilk çalismalar, bu ayristirmanin enfekte olmus hücrelerin sekretuar yolaginda meydana geldigini ve furin ve subtilisin-benzeri proteazlar tarafindan gerçeklestirildigini göstermistir.

Iki Kopma bölgesi (Sl/SZ) Ilk çalismalar koronavirüs S proteinlerinin proteolitik ayristirilmalarinin glukoproteinlerin yüzey ve transmembran birimleri arasindaki sinirda oldugunu ancak S protein aktivasyonu için birden fazla ayrisma bölgesi oldugunu göstermistir (Belouzard S, 2009]. Belouzard ve ark.°nin çalismasinda (Belouzard S, 2009], 81-82 sinir bölgesinin tripsinle aktivasyonunun SARS-COV S membran füzyonunda ne denli önemli oldugunu göstermislerdir.

Yani, trIpSIn aktivitesi olmadan SARS-CoVinün füzyonu gerçeklesememektedir. Bugün birçok S proteininin Sl ve SZ arayüzünde ayristirildigi gösterilmis olup buna Sl/SZ bölgesi denmektedir. Bu bölge füzyon peptidinin N-terminal bölgesine yakindir. Bu bölgenin ayrilmasi füzyon peptidinin olgun N-terminusunu olusturmasi açisindan önemlidir. Hedef hücre membranina giris bu peptid sayesindedir. Bu gerçeklesemesse basarili bir membran füzyon reaksiyonunun olmasi söz konusu olamaz (Hoffmann M., Hofmann-Winkler H., Koronavirüslerinin hücreye giriste spike proteinini kullaniyor olmasi ilaç hedefi olarak bu proteinin ve aktivasyonu ile ilgili süreçleri ön plana çikarmistir. 2019-nCOV-S “priming” sürecinin konak Transmembran Serin Proteaz 2 (TMPRSS2) tarafindan yapildigi gösterilmistir. Endozomal proteazlardan ziyade (katepsin B ve L) akciger hedef hücrelerinin membranlarinda bulunan TMPRSS2 proteazlarinin CoV yayilimi ve çogalmasinda kritik önemi oldugu gösterilmistir (Hoffmann M, 2020).

Gerçekten de, bir serin proteaz inhibitörü olan kamostat mesilatin TMPRSS2aye karsi güçlü bir inhibitör oldugu ve 2019 n-CoV”nin CaC0-2 hücrelerine girisini engelledigi gösterilmistir (Hoffmann M, 2020). Endozomal bir proteaz olan katepsin B/L inhibitörü olan E64d7nin ise tam aksi bir etki gösterdigi ortaya konmustur (Hoffmann M, 2020.} Bulusun kisa açiklamasi Bazi ruhsatli ilaçlar ve arastirilan ajanlar, in vitro olarak koronavirüsüne karsi antiviral aktivite göstermis olsalar da, su anda agir hastalikli COVID-19 hastalarinin tedavisinde kanitlanmis etkiye sahip herhangi bir antiviral ilaç yoktur.

Bulusun amaci C0vid-19 tedavisi için Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür kombinasyonu ve kombine kullanimidir.

Bulusun kapsaminda “kombinasyon” terimi; bunlarla sinirli olmamak üzere, Kamostat mesilat ve Umifenovir hidroklorür bilesiklerinin ayni farmasötik kompozisyonda (fiks doz kombinasyon), ayri farmasötik koinpozisyonlarda (kombine kullanim) ve farkli farmasötik kompOZiSyonlarda ayni kit ambalaj içerisinde bulunmalarini ifade eder.

Tarifnamede Kamostat ve Umifenovir ifadeleri tuz formlari belirtilmeden tek basina geçtiginde Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür anlasilmalidir.

Bulusun detayli açiklamasi Umifenovir Rusya ve Çin'de ruhsatlandirilmis (Arbidol®) ve influenza A ve B enfeksiyonlari için profi laksi ve tedavi olarak 20 yili askin bir süredir kullanilan bir üründür. Ne yazik ki bati ülkelerinde pek taninmamaktadir. COVlD-19 salgini ile yeniden gündeme gelmis ve birçok çalisma protokolünde yer almistir. Son çalismalar füzyon inhibisyonunun rinovirüs ve koronavirüsler dahil genis bir virüs ailesi için geçerli oldugunu göstermistir (Brooks MJ). 2020 Subat ayinda ise umifenovir koronavirüs COVID-19”a karsi kullanilmak üzere protokollere girmis ve Çin”de klinik çalisma klavuzlarinin 6.nci baskisinda yayinlanmistir (Dong L1) (Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Novel Coronavirus- induced Pneumonia, The 6th ed.].

Etki mekanizmasi Viral füzyon mekanizmalari Umifenovirin etkisi viral füzyonu inhibe etmek suretiyle olup serum interferonunu indükleme kapasitesine de sahiptir (Teissier Eli (Leneva IAJ. Umifenovir hidroklorür, virüsün lipit zarinin konakçi hücrelerle tüzyonunu inhibe ederek virüs replikasyonunu engeller. Kontrol grubu ile karsilastirildiginda, umifenovirin koronavirüsü 10-30 pmol / L'lik bir konsantraSyonda 60 kata kadar etkili bir sekilde inhibe ettigi ve virüsün hücreler üzerindeki patolojik etkilerini önemli ölçüde azalttigi gösterilmistir. Umifenovirin yeni koronavirüsün olasi ilaç hedefleri baglaminda yapilan kenetlenme (docking) çalisma sonuçlari non-strüktürel proteinler (NSp7_NSp8 kompleksi, NSp14, NSp15i, E-karial proteini ve Spike ile sirasiyla su Düsük skor degerleri düsük baglanma enerjilerini gösterme olup, afinite ile ters orantilidir.

Spike proteini, TMPRSSZ, vb. gibi konakçi hücre proteazi ile S] ve S2'ye ayrilir. TMPRSSZ (transmembran serin proteaz 2) çoklu domain tipinde bir tip II transmembran serin proteazi olup virüs yüzey glukoproteinlerini hemaglutinin ve spike gibi, prime etmekten sorumludur.

Bu islem olmadigi taktirde hücreye giris ve füzyon gerçeklesemez. Sl'in ana islevi, konakçi hücre yüzey reseptörlerine baglanmaktir ve SZ alt birimi Virüs hücresi ve hücre hücresi membran füzyonuna aracilik eder. Spike”in yapisal bütünlügü ve aktivasyonu virüs istilasi ve virülansinda anahtar rol oynar. Konak yüzeyinde Spike proteinlerini veya spesifik reseptörleri hedefleyerek koronavirüsün konakçi hücrelere girmesini engellemek için terapötik stratejiler, anti-viral ilaçlarin gelisimi için degerli hedeflerdendir.

Kamostat mesilat Japonyaida 1986 yilindan bu yana ruhsatlidir. Ana endikasyonu dar spektrumlu bir TMPRSS2 inhibitörü olmasidir. Bu sekilde aprotinin ve famostattan farkli olarak hemodinamik dengeleri ve tromboz süreci üzerinde etkili diger proteaz inhibitörleri gibi davranmaz. Kamostat 3x200 mg tedavi dozunda 8-10 gün süresince umifenovir hidroklorür ise 4x200 mg dozda ile kombine olarak verilmesi halinde etkili bir antiviral olacaktir. Önceki çalismalarda gerek umifenovir ve gerekse kamostat mesilat tek tek ve özellikle umifenovir günlük 600 mg dozda verilmistir. Bu haliyle yeni koronavirüs ICSO degerlerine ulasmaktan uzaktir. Bu çalismada hem bir füzyon inhibitörü ve hem de bir serin proteaz inhibitörü verilerek viral klerens saglanmis olacak ve önceki çalismalarda tek tek uygulandiginda görülen etkilerin çok üzerinde sinerjik bir antiviral etki elde edilmis olacaktir.

Konakçi hücre serin proteazlari, TMPRSSZ, Viral spike proteininin Sl/SZ kenedinin reseptörüne baglanmasi ile viral girisi saglar. Kamostat mesilat güçlü TMPRSSZ inhibitörü olup virüsün disardan içeri girmesini engeller. Bu etkiden kurtulup hücre içine girmeyi basarmis virüsün endozomal membrandan füzyonu ise spike proteininin S2 füzyon peptidleri ile saglanir. Umifenovir bu asamada füzyon peptidlerine baglanarak bu süreci engeller. Bu sekilde birinci bariyeri assa bile virüs ikinci bariyere takilacagindan kamostat ve umifenovirin birlikte kullanimi yeni koronavirüs (SARS-COV-Z) üzerinde sinerjik bir baski yaratacaktir. Bu mekanizmadan hareketle bu iki ilacin birlikte kullaniminin COVlD-19 enfeksiyonu üzerindeki etkisi dünyada ilk defa bu çalisma ile gösterilmis olacaktir.

Ikincil amaç olarak bu çalismada kullanilan ilaçlarin tek tek mekanistik kurguyla klinik sonuç arasindaki korelasyonun ne kadar güçlü oldugunu ortaya koymak olacaktir. Örnegin sürekli mutasyona ugrayan viral proteazlari hedeflemektense, virüsün içeri girisinde ona yardimci olan ve hiçbir mutasyon riski olmayan TMRPSSZ gibi serin proteazlari hedeflemenin rasyonel oldugunu kanitlamak önemli bir çikis noktasidir. Virüsün spike proteininin Ön hazirliginda (priining) konakçi proteazlarinin öneini çok iyi bilinmektedir. O halde virüse karsi hedeflerden birinin bu kritik enzimler olmasi dogrudur. Ön hazirlik olmadan spike proteininin Sl kismi SZ“den siyrilamamakta ve anjiyotensin dönüstürücü enzim 2 (ACE 2) ye baglanamamakta ve hücre içine girememektedir. Kaçak oldugu taktirde onu endozomal membrandaki hapsinden sitoplazmaya saliverecek mekanizmalari da hedef almak sinerji kurgumuza katilacak ilacin neden bir genis spektrumlu antiviral ve füzyon inhibitörü oldugunu açiklar. Dolayisi ile kamostat mesilat ve umifenovir hidroklorür böyle bir sinerjizma beklentisi içinde birlikte kullaniminin test edilecektir. Kamostat bir TMRPPSZ proteaz inhibitörü ve umifenovir de bir füzyon peptid inhibitörüdür. Yani virüsün konakçi hücresinin ana kapisindan girmesi halinde ikinci bir güvenlik bariyeri gibi düsünülebilir. Bu çalismada yapilan çok sayida preklinik mekanistik antiviral mekanizmalar insanda COVlD-19 enfeksiyonunu standart tedaviye ve hatta bu ilaçlarin tek tek kullanildigi klinik sonuçlarla bile kiyaslanabilir bir veri elde etme sansini sunabilir. Bütün bunlar tedavinin yaninda spike ve ACE-2 kullanan bütün viral hastaliklar için ilaç hedeflerinin seçilmesinde bir öncü rol üstlenmesi açisindan da önemlidir çünkü bu ikili tedavi semasi simdiye kadar dünyada hiç uygulanmamistir.

Bu bulusta umifenovir dozu tercihen günde 800 mg olup, in vitro hücre kültürlerinde elde edilen IC50 degerleri ile en uyumlu olanidir.

Mevcut bulus, Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür kombinasyonu olup, özelligi COVId-l9 hastaliginin önlenmesi, ilerlemesinin geciktirilmesi veya tedavisi için kullanilmasidir.

Bulusun bir düzenlemesinde Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür”ün farkli farmasötik kompozisyonlarda bulunabilir.

Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür kombinasyonu tercihen es zamanli, ayri ayri veya ardisik olarak uygulanabilir.

Kombinasyonda Kamostat Mesilat birim dozu tercihen 200 mg, Umifenovir Hidroklorür Kamostat Mesilat tercihen günde 3 ila 4 defa, Umifenovir Hidroklorür tercihen günde 4 defa uygulanabilir.

Bulusun bir diger düzenlemesinde bulus konusu Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür kombinasyonu, Covid-19 hastaliginin önlenmesi, ilerlemesinin geciktirilmesi veya tedavisi için; günde 3 defa 200 mg Kainostat Mesilat, günde 4 defa ise 200 mg U mifenovir Hidroklorür kombine olarak verilebilir.

Bulusun bir diger düzenlemesinde söz konusu Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür kombinasyonu, COVId-l9 hastaliginin önlenmesi, ilerlemesinin geciktirilmesi veya tedavisi için; günde 4 defa 200 mg Kamostat Mesilat, günde 4 defa ise 200 mg U mifenovir Hidroklorür kombine olarak verilebilir.

Bulusun bir diger düzenlemesinde Kamostat Mesilat ve Umifen0vir Hidroklorür ayni farmasötik kompozisyonda bulunur.

Söz konusu farmasötik kompozisyon tercihen 120-200 mg arasi Kamostat Mesilat ve 200 mg Umifenovir Hidroklorür içerebilir. Daha spesifik olarak, farmasötik kompozisyon 150 mg Kamostat Mesilat ve 200 mg Umifenovir Hidroklorür veya 200 mg Kamostat Mesilat ve 200 mg Umifenovir Hidroklorür iç-erebilir.

Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorüriün ayni farmasötik kompozisyonda bulundugu söz konusu farmasötik kompozisyon tercihen farmasötik açidan kabul edilebilir olan en az bir eksipiyan içerebilir.

Söz konusu farmasötik kompozisyon tercihen 120-200 mg arasi Kamostat MesilatI 200 mg Umifenovir Hidroklorür ve farmasötik olarak kabul edilebilir olan en az bir eksipiyan içerebilir.

Söz konusu farmasötik kompozisyon tercihen 150 mg arasi Kamostat Mesilat, 200 mg Umifenovir Hidroklorür ve farmasötik olarak kabul edilebilir olan en az bir eksipiyan içerebilir.

Söz konusu farmasötik kompozisyon tercihen 200 mg arasi Kamostat Mesilat, 200 mg Umifenovir Hidroklorür ve farmasötik olarak kabul edilebilir olan en az bir eksipiyan içerebilir.

Farmasötik komposizyon tercihen tablet, kapsül veya diger oral kati dozaj formlarindan biri Olabi l ir ve teknikte bilinen usullerle hazirlanabilir.

Bulusun bir diger düzenlemesinde Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür farkli farmasötik komposizyonlarda ayni kit ambalaj içerisinde Olabilir.

Bulusun bütün düzenlemelerinde kombinasyon söz konusu hastaya tercihen 8-10 gün süresince uygulanabilir.

Bulusun bütün düzenlemelerinde kombinasyonun uygulanacagi Covicl-19 hastalari tercihen komplike olmayan ancak olasi veya kesin tanili COVlD-19 hastalari Olabilecektir, burada komplike olmayan hastalar; al ates, kas ve eklem agrilari, öksürük, bogaz agrisi ve nazal konjesyon gibi bulgulari bi solunum sikintisi, takipne ve SPOZ < % 90 olmayan: C) akciger filmi ve/veya akciger tomografisi normal olan hastalardir.

Gelistirilen bulus ile klinik çalismalar yapilacak ve Kamostat Mesilat ve Umifenovir H Idroklorür kombinasyonunun ve kombine kullaniminin etkinligi gösterilmis olacaktir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür kombinasyonu olup özelligi Covid-19 hastaliginin önlenmesi, ilerlemesinin geciktirilmesi veya tedavisi için kullanilmasidir. Istem 1°e göre bir kombinasyon olup özelligi Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorüfün farkli farmasötik kompozisyonlarda bulunmasidir. Önceki istemlere göre bir kombinasyon olup özelligi söz konusu kombinasyonun es zamanli, ayri ayri veya ardisik uygulanmasidir. Önceki istemlerden birine göre bir kombinasyon olup, özelligi Kamostat Mesilat birim dozunun 200 mg, Umifenovir Hidroklorür birim dozunun ZOOing olmasidir. Önceki istemlerden birine göre bir kombinasyon olup özelligi Kamostat Mesilat71n günde 3 ila 4 defa, Umifenovir Hidroklorür”ün günde 4 defa uygulanmasidir. Istem lie göre bir kombinasyon olup özelligi Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorürlün ayni farmasötik kompozisyonda bulunmasidir. Istem 6”ya göre bir kombinasyon olup özelligi söz konusu farmasötik kompozisyonun 120- 200 mg arasi Kamostat Mesilat ve 200 mg Umifenovir Hidroklorür içermesidir. Istem 73ye göre bir kombinasyon olup özelligi söz konusu farmasötik kompozisyonun 150 mg Kamostat Mesilat ve 200 mg Umifenovir Hidroklorür içermesidir. Istem 7”ye göre bir kombinasyon olup özelligi söz konusu farinasötik kompozisyonun 200 mg Kamostat Mesilat ve 200 mg Umifenovir Hidroklorür içermesidir. Istem 6 ile 9 arasindan herhangi birine göre bir kombinasyon olup özelligi söz konusu farmasötik kompozisyonun farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermesidir. Istem l”e göre bir kombinasyon olup özelligi Kamostat Mesilat ve Umifenovir Hidroklorür”ün farkli farmasötik komposizyonlarda ayni kit ambalaj içerisinde olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir kombinasyon olup özelligi söz konusu kombinasyonun hastaya 8-10 gün süresince uygulanmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir kombinasyon olup özelligi söz konusu Covid- 19 hastalarinin komplike olmayan ancak olasi veya kesin tanili COVlD-l9 hastalari olmasidir, burada komplike olmayan hastalar; a) ates, kas ve eklem agrilari, öksürük, bogaz agrisi ve nazal konjesyon gibi bulgulari olan; b) solunum sikintisi, takipne ve SPOZ < % 90 olmayan, C) akciger filmi ve/veya akciger tomografisi normal olan hastalardir.