TR201808563T4 - Proteazom enzim inhibisyonuna yönelik bileşikler. - Google Patents

Abstract

Heteroatom içeren üç üyeli halkaları içeren peptit bazlı bileşikler verimli şekilde ve selektif olarak, N-terminal nükleofil (Ntn) hidrolazlarının spesifik aktivitelerini inhibe eder. Birçok aktiviteye sahip bu Ntn aktivitesi, açıklanan bileşikler ile farklı açılardan inhibe edilebilir. Örneğin 20S proteazomunun kimotripsin benzeri aktivitesi, buluş niteliğindeki bileşikler ile selektif olarak inhibe edilebilir. Peptit bazlı bileşikler, bir apoksit veya aziridini ve N-terminusta işlevi içerir. Diğer terapötik kullanımlar arasından peptit bazlı bileşiklerin, anti-inflamatuvar özellikleri ve hücre proliferasyonunun inhibisyonunu göstermesi beklenir.

Description

Tarifname, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi ve digerleri arasinda nörodejenatif hastalik (Alzheimer hastaligi), cachexia hastaliklar, kanser, kronik bulasici hastalik, ates, kasin kullanilmaz olmasi, denervasyon, sinir hasari, açlik ve immün aracili kosullarin etkilerini iyilestiren hidrolaz inhibitörün farmasötik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik bilesimleri saglar. Tarifname, anti-inflamatuvar bilesimleri saglar. Tarifname ayrica, takip eden adimlara yönelik yöntemleri saglar: bir öznede HIV enfeksiyonunun inhibe edilmesi veya azaltilmasi; bir öznede viral gen ifadesinin düzeyinin etkilenmesi; bir organizmada proteazom tarafindan üretilen antijenik peptitlerin çesitliliginin degistirilmesi; bir organizma içinde selüler, gelisimsel veya fizyolojik bir prosesin veya çikisin, belirli bir Ntn hidrolazin proteolitik aktivite ile düzenlenip düzenlenmediginin belirlenmesi; bir öznede Alzheimer hastaliginin tedavi edilmesi; bir hücrede kas protein bozunum hizinin azaltilmasi; bir hücrede intraselüler proteazom bozunum hizinin azaltilmasi; bir hücrede p53 protein bozunum hizinin azaltilmasi: bir öznede p53'e bagli kanserlerin büyümesinin inhibe edilmesi; bir hücrede antijen sunumunun inhibe edilmesi; bir öznenin immün sisteminin baskilanmasi; bir organizmada IKB-a bozunumunun inhibe edilmesi; bir hücre, kas, organ veya öznede NF-KB içeriginin azaltilmasi; sikline bagli ökaryotik hücre döngülerinin etkilenmesi; bir öznede proliferatif hastaligin tedavi edilmesi; bir hücrede onkoproteinlerin proteazomuna bagli regülasyonunun etkilenmesi; bir öznede kanser büyümesinin tedavi edilmesi; bir öznede p53'e bagli apoptozun tedavi edilmesi; ve bir hücrede N-terminal nükleofil hidrolazlar tarafindan islenen proteinlerin taranmasi.

Bu yöntemlerin her biri, burada açiklanan hidrolaz inhibitörlerini içeren bir bilesimin etkili bir miktarini, bir Özne, bir hücre, bir doku, bir organ veya bir organizmaya uygulanmasini veya temas ettirilmesini içerir.

Mevcut bulus, istemlerde tanimlandigi üzere bilesigin 8 sentezlenmesinin bir yöntemi ile ilgilidir.

Bulusun Detayli Açiklamasi Tarifname, enzim inhibitörleri olarak kullanisli bilesikleri içerir. Bu bilesikler genel olarak, N-terminusta bir nükleofilik gruba sahip enzimleri inhibe etmek üzere kullanislidir. Örnegin treonin, serin veya sistein gibi yan zincirlerinde nükleofiller ile N-terminal amino asitlere sahip enzimlerin veya enzim alt birimlerinin aktiviteleri, burada açiklanan enzim inhibitörler tarafindan basarili sekilde inhibe edilebilir. Örnegin koruyucu gruplar veya karbohidratlar gibi N-terminallerinde amino asit olmayan nükleofilik gruplara sahip enzimlerin veya enzim alt birimlerinin aktiviteleri ayrica, burada açiklanan enzim inhibitörleri tarafindan basarili sekilde inhibe edilebilir.

Islemin belirli herhangi bir teorine bagli kalinmazken Ntn'nin bu tür N-terminal nükleofillerinin, burada açiklanan enzim inhibitörlerinin epoksit islevsel grubu ile esdegerli eklentilerini olusturduguna inanilir. Örnegin 208 proteazomunun ß5/Pre2 alt biriminde N-terminal treoninin, asagida açiklananlar gibi bir peptit epoksit veya aziridin ile reaksiyon üzerine bir morfolin veya piperazino eklentisini degistirilemez sekilde olusturduguna inanilir. Bu tür eklenti olusumu, epoksit veya aziridinin halka açma klevajini içerecektir. a' karbonlara baglanan bu tür gruplari içeren düzenlemelerde a'- karbonun stereokimyasi (bu karbon, epoksit veya aziridin halkasinin bir parçasini olusturur), (R) veya (8) olabilir.

Bulus kismen, asagida tercih edilen stereokimyasal iliskileri öneren burada açiklanan yapi-islev bilgsine baglidir. Tercih edilen bir bilesigin, gösterilen yukari asagi (veya ß-a, burada çizildigi üzere ß, sayfa düzleminin üzerindedir) veya (R)-(S) iliskisine sahip birçok stereomerkeze sahip olabildigi (diger bir deyisle, bilesik içindeki her stereomerkezin, belirtilen tercihlere uymasi gerekmez) belirtilir.. Tercih edilen bazi düzenlemelerde a' karbonunun stereokimyasi (R)'dir, diger bir deyisle, X atomu ß veya molekülün düzlemi üzerinde olur.

Stereokimya göz önünde bulundurarak mutlak stereokimyayi belirlemeye yönelik Cahn-Ingold-Prelog kurallari takip edilir.

Bu kurallar örnegin Organic Chemastry, Fox and Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Section 5-6, pp 177- l78'de açiklanir. Peptitler, omurga birimlerinden uzanan yan zincirler ile tekrar eden bir omurga yapisina sahip olabilir.

Genel olarak her bir omurga birimi, bazi durumlarda yan zincirlerin bir hidrojen atomu olmasina ragmen bunun ile birlesik. bir yan zincire sahiptir. Diger düzenlemelerde her omurga birimi, birlesik bir yan zincire sahip degildir. Peptit epoksitler veya peptit aziridinler içinde kullanisli peptitler, iki veya daha fazla omurga birimine sahiptir. Proteazomun kimotripsin benzeri (CT-) aktivitesini inhibe etmeye yönelik kullanisli bazi düzenlemelerde iki ile sekiz arasinda omurga birimi mevcuttur ve CT-L inhibisyonuna yönelik tercih edilen bazi düzenlemelerde iki ile alti arasinda omurga birimi mevcuttur.

Omurga birimlerinden uzanan yan zincirler, hidrojen (glisin), metil (alanin), izopropil (valin), sec-bütil (izolösin), izobütil (lösin), fenilmetil (fenilalanin) gibi dogal alifatik veya aromatik amino yan Zincirlerini ve amino asit prolinini olusturan yan zinciri içerebilir. Yan zincirler ayrica, etil, n- propil, n-butil, t-bütil gibi diger dalli veya dalsiz alifatik veya aromatik gruplar ve l-feniletil, 2-feniletil, (l- etil, 2-(l-naftil)etil, 2-(2-naftil)etil ve benzer bilesikler gibi aril sübstitüeli türevler olabilir. Aril gruplar ayrica, dalli veya dalsiz Cbg alkil gruplari ile sübstitüe edilebilir veya sübstitüe alkil gruplari, asetil veya diger aril gruplari veya benzoil gibi sübstitüe aril gruplari olabilir. Heteroaril gruplari ayrica, yan zincirli sübstitüentler olarak kullanilabilir. Heteroaril gruplari, tiyenil, benzotienil, naftotienil, tientrenil, furil, piranil, izobenzofuranil, kromenil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, indolil, purinil veya kuinolil gibi nitrojen, oksijen ve sülfür içeren aril gruplarini içerir. Kutuplu veya yuklu kalintilar, peptit epoksitler veya peptit aziridinler içine uygulanabilir. Örnegin hidroksi içeren (Thr, Tyr, Ser) veya sülfür içeren (Met, Cys) gibi dogal olarak meydana gelen amino asitlerin yani sira esas olmayan amino asitler Örnegin taurin, karnitin, sitrülin, sistin, ornitin, norlösin uygulanabilir. Örnegin bir veya daha fazla hidroksi, kisa Zincirli alkoksi, sülfit, tiyo, karboksil, ester, fosfo ile Cyßalkil zincirleri. veya. Ceqzaril gruplari, amido veya amino gruplari veya bir veyar dahar fazlar halojen atomlar ile sübstitüe edilen bu tür sübstitüentler gibi yüklü veya kutuplu kisimlar ile dogal olarak meydana gelmeyen yan zincir sübstitüentleri ayrica dahil edilebilir. Tercih edilen bazi düzenlemelerde peptit kisminin bir yan zinciri içinde mevcut en az bir aril grubu. vardir. Omurga birimleri, amid birimleri [-NH-CHR-C(=O)-] olabilir, burada R, yan zincirdir. Bu tür bir gösterilis, teknikte uzman kisiler tarafindan anlasilacak dogal olarak meydana gelen amino asit prolin veya diger dogal olarak meydana gelmeyen siklik sekonder amino asitleri hariç birakmaz. Omurga birimi aksi takdirde, N- alkillestirilen amid birimleri (örnegin NFmetil ve benzeri), olefinik analoglar (burada bir veya daha fazla bag, olefinik baglar ile degistirilir), tetrazol analoglar (burada bir tetrazol halkasi, omurga üzerinde bir cis-konfigürasyonunu uygular) veya bu tür omurga baglantilarinin kombinasyonlari olabilir. Alternatif olarak amino asit a-karbon, d-alkil sübstitüsyonu örnegin aminoizabütirik asit ile modifiye edilir.

Yan zincir örnegin AE veya AZ dehidro modifikasyonu ile, burada bir çift bag, yan zincirin a ile B atomlari arasinda mevcuttur veya örnegin AE veya AZ siklopropil modifikasyonu ile, burada bir siklopropil grubu, yan zincirin d ile ß atomlari arasinda mevcuttur, lokal olarak modifiye edilebilir. D-amino asitler kullanilabilir. Yan zincir ila omurga siklizasyonu, disülfit bag olusumu, laktam olusumu, azo baglantisi ve "peptides and Mimics, Design of Conformationally Constrained" by Hruby and Boteju, in Reference", ed. Robert A. Meyers, VCH Publishers (1995), pp. 658-664'Te tartisilan diger modifikasyonlar ayrica açiklanir.

Açiklanan bilesikler, formülün (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu yapisina sahiptir, R5 R2 0 R' R* 0 R1 0 R6 R3 0 R5 (::?Ä$IZ*%m/üI/iNJ\fNî/Äw/LWJET L yoktur veya -C02 veya -C(=S)O'dan seçilir; X 0, NH veya N-alkil, tercihen O'dur; Y NH, N-alkil, 0 veya C(R%2, tercihen N-alkil, 0 veya Z 0 veya C(R%2, tercihen C(R%2'dir; R1, R2, R3 ve R4 bagimsiz olarak, hidrojen ve formülün (II) bir grubundan seçilir, tercihen R1, R2, R3 ve RA'ün tamami aynidir, daha tercihen R4, R2, R3 ve RA'ün tamami hidrojendir; her bir R5, R6, R7, R8 ve R9 bagimsiz olarak, hidrojen, Cy Galkil, Cyßhidroksialkil, Cimalkoksialkil, aril ve CL 6alkilden seçilir, bunlarin her biri, alkil, amid, amin, karboksilik asit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, karboksil ester, tiyol ve tiyoeterden seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilir, tercihen RG, R6, R7 ve R8 bagimsiz olarak, Cyg alkil, Cy ghidroksialkil ve Cimaralkilden seçilir ve her bir R9 hidrojendir, daha tercihen R6 ve R8 bagimsiz olarak CL galkildir ve R5 ve R7 bagimsiz olarak Cpgaralkildir ve her bir R9 H'dir; Rlo ve R11 bagimsiz olarak, hidrojen ve Cimalkilden seçilir veya R10 ve R11 birlikte, bir 3 ila 6 üyeli karbosiklik veya heterosiklik halkayi olusturur; R12 ve R13 bagimsiz olarak, hidrojen, bir metal katyon, Ch aalkil veya Cpgaralkilden seçilir veya R12 ve R13 birlikte, bu sekilde bir halka olusturarak CLßalkili temsil eder; m 0 ila 2 arasinda bir tam sayidir; ve n 0 ila 2, tercihen 0 ila 1 arasinda bir tam sayidir.

Belirli açiklamalarda >< O'dur ve Rl, R& R3 ve Rß'nin tamami aynidir, tercihen R1, R2, R3 ve R4'nin tamami hidrojendir. Bu tür belirli açiklamalarda R5, R5, R7 ve R3 bagimsiz olarak, Cyßalkil, Cyßhidroksialkil ve Cizaralkilden seçilir, daha tercihen Rß ve IÜ bagimsiz olarak, Cimalkildir ve R? ve EV bagimsiz olarak CL garalkildir.

Tercih edilen belirli tarifnamede X O'dur ve R4, R2, R3 ve R4'nin tamami hidrojendir, R6 ve R8'in ikisi izobütildir, R5 feniletildir ve R7 fenilmetildir.

Belirli açiklamalarda R5, R6, R7ve R8 bagimsiz olarak, hidrojen, Cyßalkil, Cyßhidroksialkil, Cyßalkoksialkil, aril ve Cyßalkilden seçilir, bunlarin her biri, alkil, amid, amin, karboksilik asit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, karboksil ester, tiyol ve tiyoeterden seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilir. Belirli açiklamalarda R5 ve R7'nin en az biri, alkil ile sübstitüe edilen, daha tercihen perhaloalkil ile sübstitüe edilen C1%aralkildir. Bu tür belirli açiklamalarda R7, triflorometil ile sübstitüe edilen Ci- earalkildir.

Belirli açiklamalarda Y, N-alkil, O ve CHz'den seçilir. Bu tür belirli açiklamalarda Z, CHz'dir ve m ve n'nin ikisi O'dir. Bu tür belirli alternatif açiklamalarda Z, CH2'dir, m O'dir ve n 2 veya 3'tür. Bu tür bir diger alternatif açiklamalarda Z, O'dur, m 1'dir ve n 2dir.

Belirli açiklamalarda formülün (I) bir bilesigi, asagidakilerden seçilir OWN& ”QR o 0 Açiklanan bilesikler, formülün (III) veya bunun olarak kabul edilebilir bir tuzunu yapisina sahiptir, farmasötik burada X 0, NH veya N-alkil, tercihen O'dur; R1, R2, R3 ve R4 bagimsiz olarak, hidrojen ve formülün (II) bir grubundan seçilir, tercihen Rl, R2, R3 ve RA'ün tamami aynidir, daha tercihen R1, R2, R3 ve RA'ün tamami hidrojendir; ve R5, R6, R7 ve R8 bagimsiz olarak, hidrojen, Cimalkil, Cr ehidroksialkil, Cimalkoksialkil, aril ve Cimaralkilden seçilir, bunlarin her biri, amid, amin, karboksilik asit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, karboksil ester, tiyol ve tiyoeterden seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilir, tercihen R5, R6, R7 ve R8 bagimsiz olarak, Cyß alkil, Crßhidroksialkil ve CL earalkilden seçilir, daha tercihen R6 ve Rabagimsiz olarak, Cyß alkildir ve R5 ve R7 bagimsiz olarak Cyraralkildir.

Belirli açiklamalarda >Ç O'dur ve Rh Râ R3 ve R“ini tamami aynidir, tercihen R1, R2, R3ve RA'ün tamami hidrojendir. Bu tür belirli açiklamalarda R5, R6, R7 ve R8 bagimsiz olarak, Cbßalkil, Crßhidroksialkil ve Çiraralkilden seçilir, daha tercihen R5 ve 18 bagimsiz olarak, Cimalkildir ve R? ve EV bagimsiz olarak CL earalkildir.

Tercih edilen belirli tarifnamelerde X O'dur ve R1, R2, R3 ve R4'ün tamami hidrojendir, R6 ve R8 'in ikisi izobütildir, R5 feniletildir ve R7 fenilmetildir. Formülün (III) bir bilesigi, asagidaki stereokimyaya sahiptir: 51 O R6 RIJ 0 R0 "X pN/INJNHNJNV Daha kesin sekilde tanimlanan bilesikler, formülün (IV) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu yapisina sahiptir, »ULNJYVR X X 0, NH veya N-alkil, tercihen O'dur; R1, R2, R3 ve R4 bagimsiz olarak, hidrojen ve formülün (II) bir grubundan seçilir, tercihen R1, R2, R3 ve RA'ün tamami aynidir, daha tercihen R1, R2, R3 ve RA'ün tamami hidrojendir; ve R6 ve R3 bagimsiz olarak, hidrojen, Cyßalkil, CL ehidroksialkil, Cimalkoksialkil, aril ve Cyßaralkilden seçilir, bunlarin her biri, amid, amin, karboksilik asit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, karboksil ester, tiyol ve tiyoeterden seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilir, tercihen R6 ve R8 bagimsiz olarak, Cys alkil, C14hidroksialkil ve Cp garalkilden seçilir, daha tercihen R6 ve Rsbagimsiz olarak, Cyß alkildir.

X O'dir ve R1, R2, R3 ve Ré'ün tamami aynidir, tercihen R1 R2 R3 ve R4'ün tamami hidrojendir. Diger bir açiklamada Râ ve R8 bagimsiz olarak, Cizalkil, Cißhidroksialkil ve C1_ garalkilden seçilir, daha tercihen R6 ve Rgbagimsiz olarak, C1-6alkildir .

Diger* bir açiklamada X O'dir* ve R1, E?, R3 ve R4'ün tamami hidrojendir, R5 ve Rß'in ikisi izobütildir. Formülün (III) bir bilesigi, asagidaki yapiya sahiptir: Diger bir açiklamada bilesikler, formülün (V) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu yapisina sahiptir WVLWMÄA X 0, NH veya N-alkil, tercihen O'dur; R1, R2, R3 ve R4 bagimsiz olarak, hidrojen ve formülün (II) bir grubundan seçilir, tercihen R1, R2, R3 ve R4'ün tamami aynidir, daha tercihen R1, R2, R3 ve RA'ün tamami hidrojendir; R5, R6, R7 ve R8 bagimsiz olarak, hidrojen, Cimalkil, CL ghidroksialkil, Ciwalkoksialkil, aril ve Ciwaralkilden seçilir, bunlarin her biri, amid, amin, karboksilik asit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, karboksil ester, tiyol ve tiyoeterden seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilir, tercihen R5, R6, R7 ve R8 bagimsiz olarak, CL& alkil, CLßhidroksialkil ve CL garalkilden seçilir, daha tercihen R6 ve Rgbagimsiz olarak, Cyß alkildir ve R5 ve R7 bagimsiz olarak Cißaralkildir; ve q, 0 ila 3 arasinda bir tam sayidir.

Açiklanan bilesik, formülün (VI) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu yapisina sahiptir, X 0, NH veya N-alkil, tercihen O'dur; R1, R2, R3 ve R4 bagimsiz olarak, hidrojen ve formülün (II) bir grubundan seçilir, tercihen R1, R2, R3 ve R4'ün tamami aynidir, daha tercihen R4, R2, R3 ve RA'ün tamami hidrojendir; R6 ve R8 bagimsiz olarak, hidrojen, Çiralkil, CL ehidroksialkil, Cimalkoksialkil, aril ve Cimaralkilden seçilir, bunlarin her biri, amid, amin, karboksilik asit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, karboksil ester, tiyol ve tiyoeterden seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilir, tercihen. R6 ve R8 bagimsiz olarak, Ckß alkil, Cimhidroksialkil ve Ch garalkilden seçilir, daha tercihen R6 ve Rsbagimsiz olarak, Cyß alkildir; ve q, 0 ila 3 arasinda bir tam sayidir.

X O'dur ve R1, R2, R3 ve RA'ün tamami aynidir, tercihen RH R2,IÜ ve R4'ün tamami hidrojendir. R6KK3lw bagimsiz olarak, Cyßalkil, Cyßhidroksialkil ve Cyßaralkilden seçilir, daha tercihen R6 ve R8bagimsiz olarak, Cißalkildir.

Tercih edilen belirli açiklamada X O'dur ve R1, R2, R3 ve Rß'ün tamami hidrojendir ve I& ve Rß'in ikisi izobütildir. Formülün (IV) bir bilesigi, asagidakilerden seçilir10 k/NWNEJLQ Nî-Jkg Tarifnamenin bir açisi, formüllerden (I veya III-VI) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitörü içeren, burada açiklanan bilesim dahil olmak üzere tibbi bir cihaz ile ilgilidir. Bilesim, tibbi bir cihaz içine dahil edilir. Belirli düzenlemelerde tibbi cihaz, bir polimer matriksi veya seramik matriksi ve bir inhibitörü içeren bir jeldir. Söz konusu polimer, dogal olarak meydana gelebilir veya sentetik olabilir. Söz konusu jel, bir ilaç deposu, bir yapiskan, bir dikis, bir bariyer veya bir sizdirmazlik elemani olarak görev yapar.

Tarifnamenin bir diger açisi, üzerine formüllerden (I veya III- VI) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitörün yerlestirildigi bir yüzeye sahip bir alt tabakayi içeren tibbi bir cihaz ile ilgilidir. Inhibitör` dogrudanr tibbir bir cihaz üzerinde yerlestirilir. Bir diger açiklamada bir kaplama bu sekilde yerlestirilir, kaplama, burada dagitilan veya çözünen formüllerden (I veya III-VI) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitör ile bir polimer matriksi veya seramik matriksi Bir düzenlemede tibbi cihaz, koroner, vasküler, periferik veya biliyer stenttir. Daha özellikle stent, genisletilebilir bir stenttir. Formüllerden (I 'veya III-VI) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitörü içeren bir matriks ile kaplandiginda matriks, bu tür genisletilebilir bir stetin sikistirilan ve genisletilen durumlarina yer saglayacak sekilde esnektir. Bir diger düzenlemede stent, bir hastanin Vücudu içine yerlestirilebilir veya implante edilebilir olan en az bir kisma sahiptir, burada kisim, vücut dokusuna maruziyete adapte edilen bir yüzeye sahiptir ve burada yüzeyin en az bir parçasi, formüllerden (I veya III-VI) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitör veya burada dagitilan veya çözünen formüllerden (I veya III-VI) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitöre sahip bir matriksi içeren bir kaplama ile kaplanir. Uygun bir stentin bir örnegi, U.S. Pat. No. 4,733,665'Te açiklanir.

Bir diger düzenlemede tibbi cihaz, bir vasküler implant, bir intraluminal cihaz, cerrahi sizdirmazlik elemani veya bir vasküler destek gibi cerrahi bir araçtir. Daha özellikle tibbi cihaz, dogrudan veya formüllerden (I veya III-VI) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitörü içeren bir matriks yoluyla formüllerden (I veya III-VI) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitör ile kaplanan bir sonda, bir implante edilebilir vasküler erisim portu, bir merkez venöz sonda, bir arteriyel sonda, bir vasküler graft, bir intraaortik balon pompa, bir sütür, bir ventriküler yardimi pompasi, bir ilaç ayristirici bariyer, bir yapiskan, bir vasküler sargi, bir ekstra/perivasküler destek, bir kan filtresi veya damar içinde yayilmaya yönelik adapte edilen bir filtredir.

Belirli düzenlemelerde intraluminal tibbi cihaz, formüllerden (I veya III-IV) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitör veya biyolojik tolere matriksi veya polimer içinde dagitilan formüllerden (I veya III-IV) herhangi birinin bir yapisina sahip bir inhibitörü içeren bir kaplama ile kaplanir, söz konusu cihaz, bir iç yüzeye ve bir dis yüzeye sahiptir, kaplama iç yüzey, dis yüzey veya ikisinin en az bir parçasina uygulanir.

Belirli düzenlemelerde tibbi cihaz, anjiyoplastiden sonra restenozu önlemek üzere kullanisli olabilir. Tibbi cihaz ayrica, formüllerden (I veya III-IV) herhangi birinin bir yapisi bir inhibitörün lokalize uygulanmasini saglayarak çesitli hastaliklarin ve durumlarin tedavisine yönelik kullanisli olabilir. Bu tür hastaliklar ve durumlar, restenoz, inflamasyon, romatoid artrit, inflamasyona bagli doku hasari, hiperproliferatif hastaliklar, siddetli veya artritik sedef hastaligi, kas kaybi hastaliklari, kronik infeksiyöz hastaliklar, anormal immün yanit, korunmasiz plaklar ile ilgili durumlar, iskemik kosullara bagli yaralanmalar ve Viral enfeksiyon ve proliferasyonu içerir. Mevcut bulusun ilaç ile kapli tibbi cihazlari içeren bir tedaviye maruz birakilan hastaliklarin ve durumlarin örnekleri, ateroskleroz, akut koroner sendrom, Alzheimer hastaligi, kanser, ates, kasin kullanilmaz olmasi (atrofi), denervasyon, vasküler oklüzyonlar, inme, HIV enfeksiyonu, sinir hasari, asidozla iliskili böbrek yetmezligi ve karaciger yetmezligini içerir. Bakiniz örnegin, Goldberg, Birlesmis Devletler Patent No. 5,340,736. haloalkil gruplar dahil olmak üzere zincirde x ila y karbonlarini içeren düz zincirli alkil ve dalli zincirli alkil gruplari dahil olmak üzere sübstitüe veya sübstitüesiz doymus hidrokarbon gruplarina refere eder. Coalkil, bir hidrojeni gösterir, burada grup, bir bagin dahil olmasi halinde bir terminal pozisyon halindedir. “Cpyalkenil” ve “Cgyalkinil” terimler, uzunluk yukarida açiklanan alkillere olasi sübstitüsyon bakimindan analog ancak sirasiyla en az bir çift veya üçlü bagi içeren sübstitüe veya sübstitüesiz doymamis alifatik gruplara refere grubuna refere eder. Temsili alkoksi gruplari, metoksi, etoksi, propoksi, tert-bütoksi ve benzerini içerir. Bir “eter”, bir oksijen tarafindan esdegerli olarak baglanan iki hidrokarbondur.

Buna uygun olarak bu alkili ve eteri saglayan bir alkilin sübstitüenti, bir alkoksidir veya buna benzer. alkoksi grubu ile sübstitüe bir Cyralkil grubuna refere eder.

Burada kullanildigi üzere “Cimaralkil" terimi, bir aril grubu ile sübstitüe bir CLßalkil grubuna refere eder. sübstitüe aminlere ve bunlarin tuzlarina, örnegin genel formüller ile temsil edilebilen bir kisma refere eder: R9 R9 ` -N veya -N-R ° burada R9, RN ve RMV'un her biri bagimsiz olarak, bir hidrojen bir alkil, bir alkenil, _(CH2)m_R8'i temsil eder veya yapistiklari N atom ile birlikte alinan R9 ve RN, halka yapisi içinde 4 ila 8 atoma sahip bir heterosiklyi tamamlar; R8 bir aril, bir sikloalkill, bir sikloalkenil, bir heterosiklil veya bir polisiklili temsil eder; ve m sifir veya 1 ila 8 arasinda bir tam sayidir. Tercih edilen düzenlemelerde IÜ veya Rw'dan sadece biri karbonil olabilir örnegin R% Riûve nitrojen birlikte bir imidi olusturmaz. Daha tercih edilen düzenlemelerde R9 ve Rw'nun (ve istege bagli olarak RÃW) her biri bagimsiz olarak bir hidrojeni, bir alkili, bir alkenili veya -(CH2)m-R?'i temsil eder. Belirli düzenlemelerde amino grubu baziktir, diger bir deyisle protonlanan form, bir pKa 2 7.00'a sahiptir. olarak teknikte bilinir ve genel formül tarafindan temsil edilebilen bir kismi içerir: /lLNrRw burada R3, R10 yukarida tanimlandigi gibidir. Amidin tercih edilen düzenlemeleri, stabil olamayan imidleri içermeyecektir.

Burada kullanildigi üzere “aril” terimi, 5, 6 ve 7 üyeli sübstitüe veya sübstitüesiz tek halkali aromatik gruplari içerir, burada halkanin her bir atomu karbondur. “Aril” terimi ayrica, iki veya daha fazla siklik halkaya sahip polisiklik halka sistemlerini içerir, burada iki `veya daha fazla karbon, iki birlestirme halkasina ortaktir, burada halkalardan en az biri aromatiktir, örnegin diger siklik halkalar, sikloalkiller, sikloalkeniller, sikloalkiniller, ariller, heteroariller ve/veya heterosikliller olabilir. Aril gruplar, benzen, naftalin, fenantren, fenol, anilin ve benzerini içerir.

Burada kullanildigi üzere “karbosikl” ve “karboksiklil” terimleri, aromatik olmayan sübstitüe veya sübstitüesiz bir halkaya refere eder, burada halkanin her bir atomu karbondur. fazla siklik halkaya sahip polisiklik halka sistemlerini içerir, burada iki veya daha fazla karbon, iki birlestirme halkasina ortaktir, burada halkalardan en az biri, karbosikliktir, örnegin diger siklik halkalar, sikloalkiller, sikloalkeniller, sikloalkiniller, ariller, heteroariller ve/veya heterosikliller olabilir. temsil edilebildigi gibi bu tür kisimlari içerir: burada X bir bagdir ve bir oksijen veya bir sülfürü temsil eder ve R1& bir` hidrojen, bir alkil, bir alkenil, -(CH2)m-R8 veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu temsil eder, RH', bir hidrojen, bir alkil, bir alkenil veya _(Cthffw'i temsil eder, burada In ve R& yukarida tanimlandigi gibidir. >< bir oksijen oldugunda ve R11 veya RN" hidrojen olmadiginda formül, bir “esteri” temsil eder. X bir oksijen oldugunda ve R11 hidrojen oldugunda formül, bir “karboksilik asidi" temsil eder.

Burada kullanildigi üzere “enzim”, katalitik bir sekilde kimyasal bir reaksiyonu gerçeklestiren kismen veya tamamen proteinli herhangi bir molekül olabilir. Bu tür enzimler, natif enzimler, füzyon enzimler, proenzimler, apoenzimler, denatüre enzimler, farnesillenmis enzimler, ubikutin eklenen enzimler, yagli asilatlanmis enzimler, geranjenelatli enzimler, GPI baglantili enzimler, lipit baglantili enzimler, prenile enzimler, dogal olarak olusan veya yapay olarak üretilen mutant enzimler, yan zincir veya omurga modifikasyonlara sahip enzimler, öncül dizilere sahip enzimler proteoglikanlar, proteolipozomlar gibi proteinli olmayan materyal ile kompleks hale getirilen enzimler olabilir. Enzimler, dogal ifade, yükseltilmis ifade, klonlama, çesitli solüsyon bazli ve kati bazli peptit sentezleri ve teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen benzer yöntemler dahil olmak üzere herhangi bir sekilde yapilabilir.

Burada kullanildigi üzere “Cirheteroaralkil” terimi, bir heteroaril grubu ile sübstitüe bir Çiralkil grubuna refere eder. ila 7 üyeli halka yapilari, daha tercihen halka yapilarinin bir ila dört heteroatomlarini içerdigi 5 ila 6 üyeli halkalari içerir. “Heteroaril” terimi ayrica, iki veya daha fazla siklik halkaya sahip polisiklik halka sistemlerini içerir, burada iki veya daha fazla karbon, iki birlestirme halkasina ortaktir, burada halkalardan en az biri aromatiktir, örnegin diger siklik halkalar, sikloalkiller, sikloalkeniller, sikloalkiniller, ariller, heteroariller ve/Veya heterosikliller olabilir.

Heteroaril gruplar örnegin pirol, furan, tiyofen, izidazol, oksazol, tiyazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin ve pirimidin ve benzerini içerir.

Burada kullanildigi üzere “heteroatom” terimi, karbon veya hidrojenden farkli herhangi bir elemanin bir atomu anlamina gelir. Tercih edilen heteroatomlar nitrojen, oksijen, fosfor ve sülfürdür. veya sübstitüesiz - aromatik 3 ila 10 üyeli halka yapilari, daha tercihen halka yapilarinin bir ila dört heteroatomlarini içerdigi 3 ila 7 üyeli halkalara refere eder. “Heterosiklil” veya “heterosiklik grubu” terimleri ayrica, iki veya daha fazla siklik halkaya sahip polisiklik halka sistemlerini içerir, burada iki veya daha fazla karbon, iki birlestirme halkasina ortaktir, burada halkalardan en az biri heterosikliktir, örnegin diger siklik halkalar, sikloalkiller, sikloalkeniller, sikloalkiniller, ariller, heteroariller ve/veya heterosikliller olabilir. Heterosiklik gruplar örnegin, piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, laktonlar, laktamlar ve benzerini içerir.

Cyßalkil grubuna refere eder.

Burada kullanildigi üzere “inhibitör” teriminin, bir enzimin bir aktivitesini bloke eden veya azaltan bir bilesigi açiklamasi amaçlanir (örnegin suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC ve Z-LLE-AMC gibi standart florojenik peptit alt tabakalarin proteolitik klevajinin inhibisyonu, 208 proteazomunun çesitli katalitik aktivitelerinin inhibisyonu). Bir inhibitör, rekabetçi, rekabetçi olmayan veya rekabet etmeyen inhibisyon ile hareket edebilir. Bir inhibitör, degistirilebilir veya degistirilemez sekilde baglanabilir ve bu nedenle terim, bir enzimin alt tabakalarini sonlandiran bilesikleri içerir. Bir inhibitör, enzimin aktif yeri üzerinde veya yakininda bir veya daha fazla yeri modifiye edebilir` veya bu, enzim üzerinde diger yerde uyusumsal bir degisime neden olabilir.

Burada kullanildigi üzere “peptit” terimi sadece, sadece d- sübstitüentleri ile standart amid baglantiyi degil ayrica asagida detaylandirildigi üzere yaygin olarak kullanilan peptidomimetikler, diger modifiye baglantilar, dogal olarak meydana gelmeyen yan zincirler ve yan zincir modifikasyonlarini halkaya (örnegin sikloalkiller, sikloalkeniller, sikloalkiniller, ariller, heteroariller ve/Veya heterosikliller) refere eder, burada iki veya daha fazla karbon, iki birlestirme halkasina ortaktir, örnegin halkalar “kaynasik halkalardir”. Polisikl halkalarinin her biri, sübstitüe veya sübstitüesiz olabilir. agri) gibi bir durum, kanser gibi bir hastalik, kalp yetmezligi veya herhangi bir diger tibbi durum gibi bir sendrom kompleksi ile ilgili olarak kullanildiginda, teknikte iyi anlasilir ve bilesimi almayan bir özneye göre bir öznede tibbi bir durumun semptomlarinin sikligini azaltan veya baslangicini geciktiren bir bilesimin uygulanmasini içerir. Dolayisiyla kanserin önlenmesi, örnegin istatistiksel olarak ve/veya klinik olarak önemli bir miktarda örnegin tedavisiz bir kontrol popülasyona göre profilaktik bir tedavi alan hastalarin bir popülasyonunda saptanabilir kanserli büyümelerin sayisinin azaltilmasi ve/veya tedavisiz bir kontrol popülasyona karsi tedavili bir popülasyonda saptanabilir kanserli büyümelerin görünmesinin geciktirilmesini içerir. Bir enfeksiyonun önlenmesi örnegin, tedavisiz bir kontrol popülasyonuna karsi tedavili bir popülasyonda enfeksiyonun diyagnoz sayisinin azaltilmasi ve/veya tedavisiz bir kontrol popülasyonuna karsi tedavili bir popülasyonda enfeksiyon semptomlarinin baslangicinin geciktirilmesini içerir. Agrinin önlenmesi örnegin, tedavisiz bir kontrol popülasyonuna karsi tedavili bir popülasyonda özneler tarafindan deneyimlenen agri duygularinin büyüklügünün azaltilmasi veya alternatif olarak geciktirilmesini içerir. aktif ajanlara dönüstürülen bilesikleri kapsar. Bir ön ilaci yapmaya yönelik yaygin bir yöntemin, istenen molekülü ortaya çikarmak üzere fizyolojik kosullar altinda hidrolize edilen seçilmis kisimlari içermesi gerekir. Diger düzenlemelerde önilaç, konakçi hayvanin enzimatik bir aktivitesi tarafindan dönüstürülür. söz konusu bilesimlerden birinin veya daha fazlasinin konakçisina uygulanmasini içerir. Istenmeyen durumun (örnegin konakçi hayvanin hastaligi veya istenmeyen diger durumu) klinik belirtilerinden önce uygulanmasi halinde akabinde tedavi profilaktikken (diger bir deyisle bu, istenmeyen durumu gelistirmeye karsi konakçiyi korur) istenmeyen durumun belirtisinden sonra uygulanmasi halinde tedavi terapötiktir (diger bir deyisle, var olan istenmeyen durumun veya bunun yan etkilerinin azaltilmasi, iyilestirilmesi veya stabilize edilmesi hedeflenir).

Burada kullanildigi üzere “proteazom” teriminin, immüno ve kurucu proteazomlari içermesi amaçlanir. üzerinde bir hidrojenin yerine geçen sübstitüentlere sahip kisimlara refere eder. “Sübstitüsyon” veya “ile sübstitüsyon” teriminin, bu tür sübstitüsyonun, sübstitüe atomun veya sübstitüentin izin verilen valansina göre olduguna ve sübstitüsyonun, örnegin yeniden düzenleme, siklizasyon, eliminasyon, vb. yoluyla gibi es zamanli olarak dönüsüm geçirmeyen stabil bir` bilesik. ile sonuçlandigina dair örtük kosulu içerdigi anlasilacaktir. Burada kullanildigi üzere verilebilir sübstitüentlerini içermesi tasarlanir. Genis bir açida olanak verilebilir sübstitüentler, organik bilesiklerin asilik ve siklik, dalli ve dalsiz, karbosiklik ve heterosiklik, aromatik ve aromatik olmayan sübstitüentlerini içerir. Olanak verilebilir sübstitüentler, bir veya daha fazla ve uygun organik bilesiklere yönelik ayni veya farkli olabilir. Bu açiklamanin amaçlarina yönelik olarak nitrojen gibi heteroatomlar, heteroatomlarin valanslarini karsilayan burada açiklanan organik bilesiklerin hidrojen sübstitüentlerine ve/veya olanak verilebilir sübstitüentlerine sahip olabilir. Sübstitüentler örnegin, bir halojen, bir hidroksil, bir karbonil (bir karboksil, bir alkoksikarbonil, bir formil veya bir asil gibi), bir tiyokarbonil (bir tiyoester, bir tiyoasetat veya bir tiyoformat gibi), bir alkoksil, bir fosforil, bir fosfat, bir fosfonat, bir fosfinat, bir amino, bir amido, bir amidin, bir imin, bir siyano, bir nitro, bir azido, bir sülfhidril, bir alkiltiyo, bir sülfat, bir sülfonat, bir sülfamoil, bir sülfonamido, bir sülfonil, bir heterosiklildir bir aralkil veya bir aromatik veya heteroaromatik kismi içerebilir. Hidrokarbon zincir üzerinde sübstitüe edilen kisimlarin, uygun olmasi halinde kendileri ile sübstitüe edilebildigi teknikte uzman kisiler tarafindan anlasilacaktir.

Tedavinin söz konusu yöntemine göre bir bilesigin bir “terapötik olarak etkili miktari", istenen bir doz rejiminin parçasi olarak uygulandiginda (bir memeli, terapötik olarak bir insana) herhangi bir tibbi tedaviye uygulanabilir` örnegin. makul bir fayda/risk oraninda bozukluga veya duruma yönelik klinik olarak kabul edilebilir standartlara göre bir semptomu hafifleten, bir durumu iyilestiren veya hastalik durumlarinin baslangicini yavaslatan, bir preparat içindeki bilesigin(bilesikler) bir miktarina refere eder. yukarida tanimlandigi üzere bir alkil grubuna refere eder.

Tercih edilen düzenlemelerde “tiyoeter”, -S-alkil tarafindan temsil edilir. Temsili tiyoeter gruplari, metiltiyo, etiltiyo ve benzerini içerir.

Burada kullanildigi üzere “tedavi etme” veya “tedavi” terimi, bir öznenin durumunu gelistirecek veya stabilize edecek sekilde bir durumun semptomlarini, klinik belirtilerini ve altta yatan patolojisinin tersine çevrilmesi, azaltilmasi veya durdurulmasini içerir. 208 proteazomuna yönelik selektivite Burada açiklanan enzim inhibitörleri, ZOS proteazomunun eylemini inhibe etmeleri nedeniyle kismen kullanislidir. Ek olarak diger 208 proteazom inhibitörlerinin aksine burada açiklanan bilesikler, diger proteaz enzimlerine göre 205 proteazomuna yönelik son derece selektiftir. Diger bir deyisle hazir bilesikler, katepsinler kalpainler, papaya, kimotripsin, tripsin, tripeptidil, pepsidaz II gibi diger proteazlar üzerinde 208 proteazomuna yönelik selektivitelere gösterir. 208 proteazomuna yönelik enzim inhibitörlerinin selektiviteleri, yaklasik 50 pM altindaki konsantrasyonlarda enzim inhibitörlerinin, katepsinler, kalpainler, papaya, kimotripsin, tripsin, tripeptidil pepsidaz II gibi diger proteazlarin katalitik aktivitesinin inhibisyonunu göstermezken 208 proteazomunun katalitik aktivitesinin inhibisyonunu gösterecegi sekildedir. Enzim, inhibitörleri, bu konsantrasyonlarda diger proteazlarin katalitik aktivitesinin inhibisyonunu göstermezken yaklasik 10 pM altindaki konsantrasyonlarda 208 proteazomunun katalitik aktivitesinin inhibisyonunu gösterir. Ayrica enzim inhibitörleri, bu konsantrasyonlarda diger proteazlarin katalitik aktivitesinin inhibisyonunu göstermezken yaklasik 1 pM altindaki konsantrasyonlarda 208 proteazomunun katalitik aktivitesinin inhibisyonunu gösterir. Enzim kinetik analizler, U.S. basvuru seri numara 09/569748, Örnek 2 ve Stein et al., Kimotripsin Benzeri Aktiviteye yönelik Selektivite Burada açiklanan enzim inhibe edici bilesiklerin belirli düzenlemeleri ayrica, tripsin benzeri ve PGPH aktivitelerine kiyasla 208 proteazomunun kimotripsin benzeri aktivitesini verimli sekilde ve selektif olarak inhibe edebilmesi nedeniyle kullanislidir. 208 proteazomunun kimotripsin benzeri aktivitesi, büyük hidrofobik kalintilarin hemen yakinindaki peptitlerin klevaji ile karakterize edilir. Özellikle Ntn hidrolazlarin kimotripsin benzeri aktivitesi, standart bir alt tabakanin klevaji ile belirlenebilir. Bu tür alt tabakalarin örnekleri teknikte bilinir. Örnegin lösilvaliniltirozin türevi kullanilabilir. Enzim kinetik analizler, U.S. basvuru seri 3899-3908'de açiklanir.

Enzim Inhibitörlerinin Kullanimlari Proteazom inhibisyonunun biyolojik sonuçlari çok sayidadir.

Selüler düzeyde poliubikütin eklenen proteinlerin birikmesi, hücre morfolojik degisimler ve apoptoz, çesitli proteazom inhibitörleri ile hücrelerin muamelesi üzerine rapor edilmistir.

Proteazom inhibisyonu ayrica, olasi bir antitümör terapötik strateji olarak önerilmistir. Epoksomisinin baslangiçta antitümör bilesiklere yönelik bir taramada tanimlanmasi, proteazomu bir antitümör kemoterapötik hedef' olarak geçerli kilar. Buna uygun olarak bu bilesikler, kanseri tedavi etmeye yönelik kullanislidir. Proteazom inhibisyonu ayrica, NF-KB aktivasyonunun inhibisyonu ve p53 düzeylerinin stabilizasyonu ile iliskilendirilmistir. Dolayisiyla bulusun bilesikleri ayrica, hücre kültüründe NF-KB aktivasyonunu inhibe etmek ve p53 düzeylerini stabilize etmek› üzere kullanilabilir. NF-KB'nin, inflamasyonun önemli bir regülatörü olmasi nedeniyle anti- inflamatuvar terapötik müdahaleye yönelik çekici bir hedeftir.

Dolayisiyla burada açiklana bilesikler, bunlar ile sinirli olmaksizin COPD, psoriyazis, bronsit, amfizem ve sistik fibroz dahil olmak üzere kronik inflamasyon ile iliskilendirilen durumlarin tedavisine yönelik olarak kullanisli olabilir.

Açiklanan bilesikler, kas atrofisi gibi proteazomun proteolitik islev tarafindan dogrudan aracilik edilen veya NF-KB gibi proteazom ile islenen proteinler vasitasiyla dolayli olarak aracilik edilen durumlari tedavi etmek üzere kullanilabilir.

Proteazomlar, selüler düzenleme (örnegin hücre döngüsü, gen transkripsiyonu ve metabolik yollar), intraselüler iletisim ve immün yanitta (örnegin antijen sunumu) yer alan proteinlerin (örnegin enzimler) hizli eliminasyonuna ve post-translasyonel prosesine katilir Asagida tartisilan spesifik örnekler, ß- amiloid proteini ve siklinler, TGF-ß ve transkripsiyon faktörü NF-KB gibi regülatör proteinleri içerir.

Tarifnamenin bir diger düzenlemesi, bunlar ile sinirli olmaksizin felç, sinir sistemine iskemik hasar, sinirsel travma (Örnegin, darbeli beyin hasari, spinal kord. hasari ve sinir sistemine travmatik hasar), multipl skleroz ve diger immün aracili nöropatiler (örnegin, Guillain-Barre sendromu ve varyantlari, akut motor aksonal nöropati, akut inflamatuvar demiyelinizan polinöropati ve Fisher Sendromu), HIV/AIDS demans kompleksi, aksonomi, diyabetik nöropati, Parkinson hastaligi, Huntington hastaligi, multipl skleroz, bakteriyel, parazitik, fungal ve Viral menenjit, ensefalit, vasküler demans, çoklu infarktli demans, Lewy cisim demansi, Pick hastaligi gibi frontal lob demansi hastalik, subkortikal demans (Huntington veya progresif supranükleer felç gibi), fokal kortikal atrofi sendromlari (primer afazi gibi), metabolik toksik demanslar (kronik hipotiroidizm veya 812 eksikligi gibi) ve enfeksiyonlarin neden oldugu demanslar (sifiliz veya kronik menenjit gibi) dahil olmak üzere nörodejeneratif hastaliklarin tedavisine yönelik olarak burada açiklanan bilesiklerin kullanimidir.

Alzheimer hastaligi, senil plaklari ve selebral kap içinde ß- amiloid proteinin (ß-AP) ekstrasellüler birikintileri ile karakterize edilir. ß-AF, bir amiloid peptit öncülünden (APP) türetilen 39 ila 42 amino aside sahip bir peptit parçasidir.

APP'nin en az üç izoformu bilinir (695, 751 ve 770 amino asit). mRNA'nin alternatif birlestirilmesi izoformlari olusturur; normal proses, ß-AP dizisinin bir parçasi etkiler, bu sekilde ß- AP olusumu önlenir. Proteazom ile anormal protein islemenin, Alzheimer agrisinda ß-AP çokluguna katki sagladigina inanilir.

Siçanlarda APP isleme enzimi, yaklasik on farkli alt birimi (2210 kDa-32 kDa) içerir. 25 kDa'lik alt birim, insan makropainin ß- alt birimine özdes olan bir N-terminal X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr- Gly-Thr-Ser* dizisine sahiptir (Kojima, S. et al., Fed. Eur. baginda yapisir; kalsiyum iyon varliginda enzim ayrica, ß-AP'nin ekstrasellüler alanini serbest birakmak üzere Met-l--Asp1 baginda Aspl--Ala2 baglarinda bölünür. Mevcut tarifname bu nedenle, burada açiklanan bir bilesigin (örnegin farmasötik bilesim) etkili bir miktarinin bir özneye uygulanmasi dahil olmak üzere Alzheimer hastaliginin tedavi edilmesinin bir yöntemi ile ilgilidir. Bu tür tedavi, ß-AP isleme hizinin azaltilmasi, ß-AP plak olusum hizinin azaltilmasi, ß-AP olusum hizinin azaltilmasi ve Alzheimer hastaliginin klinik belirtilerinin azaltilmasini Tarifnamenin diger düzenlemeleri, kaseksi ve kas kaybi hastaliklari ile ilgilidir. Proteazom, retikulositleri olgunlastirmada ve fibroblastlari büyütmede birçok proteini bozar. Insülin veya serumdan türetilen hücrelerde proteoliz hizi neredeyse iki kata çikar. Proteazomu inhibe etme, proteolizi azaltir, bu sekilde böbrekler veya karacigerde kas protein kaybi ve nitrojenli yük azaltilir. Bulusun inhibitörleri, kanser, kronik bulasici hastaliklar, ates, kasin kullanilmaz olmasi (atrofi) ve denervasyon, sinir hasari, açlik, asidoz, diyabet ve karaciger yetmezligi ile iliskilendirilen böbrek yetmezligi gibi durumlari tedavi etmeye yönelik olarak kullanislidir. Bakiniz örnegin, Goldberg, U.S. Patent No. 5,340,736.

Tarifnamenin düzenlemeleri bu nedenle, sunlara yönelik yöntemleri kapsar: bir hücrede kas protein bozunum hizini azaltma; intraselüler kas bozunum hizini azaltma; bir hücrede p53 protein bozunum hizini azaltma; ve p53 baglantili kanserlerin büyümesini inhibe etme. Bu yöntemlerin her biri, burada açiklanan bir bilesigin (örnegin farmasötik bilesim) etkili bir miktari ile bir hücrenin (in vivo veya in vitro, Örnegin bir öznede bir kas) temas ettirilmesini içerir.

Fibroz, fibroblastlarin hiperproliferatif büyümesinden kaynaklanan yara dokusunun asiri ve sürekli olusumudur ve TGF- ß sinyalleme yolunun aktivasyonu ile iliskilendirilir. Fibroz, ekstrasellüler matriksin fazla birikmesini içerir ve esas olarak herhangi bir doku içinde veya birçok farkli doku boyunca meydana gelebilir. Normal olarak, TGF-ß stimülasyonu üzerine hedef genlerin transkripsiyonunu etkinlestiren intraselüler sinyalleme proteininin düzeyi (Smad), proteazom aktivitesi ile düzenlenir (Xu et al., 2000). Bunun ile birlikte TGF-ßsinyalleme bilesenlerinin hizlandirilmis bozunumu, kanserler ve diger hiperproliferatif durumlarda gözlemlenmistir. Dolayisiyla tarifnamenin belirli açilari, diyabetik retinopati, maküler dejenerasyon, diyabetik nefropati, glomerüloskleroz, IgA nefropati, siroz, biliyer atrezi, konjestif kalp yetmezligi, skleroderma, radyasyon indüklü fibrozis ve akciger fibrozu (idiopatik pulmoner fibroz, kollajen vasküler hastalik, sarkoidoz, interstial akciger hastaliklari ve dis kaynakli akciger bozukluklari) gibi hiperproliferatif durumlari tedavi etmeye yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Yanik kurbanlarinin tedavisi siklikla, fibroz ile engellenir dolayisiyla tarifnamenin ilave bir düzenlemesi, yaniklari tedavi etmek üzere inhibitörlerin topikal veya sistemik uygulanmasidir. Ameliyattan sonra yara kapanmasi siklikla, fibroz inhibisyonu ile önlenebilen biçim bozucu yara izleri ile iliskilendirilir.

Dolayisiyla belirli açilarda tarifname, yara izinin önlenmesi veya azaltilmasina yönelik bir yöntem ile ilgilidir.

Proteazom tarafindan islenen bir diger protein, Rel protein ailesinin bir üyesi olan NF-KB'dir. Transkripsiyonel aktivatör proteinlerin Rel ailesi, iki gruba ayrilabilir. Birinci grup, proteolitik islemeyi gerektirir ve p50 (NF-KBl, ve p52'yi (NF-K içerir. Ikinci grup, proteolitik islemeyi10 gerektirmez ve p65'i (RelA, Rel (c-Rel) ve RelB) içerir. Iki homo ve heterodimer, Rel aile üyeleri tarafindan olusturulabilir; NF-KB örnegin bir p50-p65 heterodimerdir. IKB vev p105'in fosforilasyonu ve buna ubikutin eklenmesinden sonra iki protein, sitoplazmdan çekirdege dogru yer degistiren aktif NF-KB'yi üretmek üzere sirasiyla bozunur ve islenir. Ubikutin eklenen p105 ayrica, saflastirilan proteazomlar tarafindan KB, diger transkripsiyonel aktivatörler ile bir stereospesifik arttirici kompleksi ve örnegin belirli bir genin selektif ifadesini indükleyen HMG I(Y)'yi olusturur.

NF-KB, immün ve inflamatuvar yanit ve mitotik olaylarda yer alan genleri düzenler. Örnegin NF-KB'ye, immünoglobulin hafif Zincirli K geni, IL-2 reseptör g-zincirli gen, sinif I temel doku 'uyusuni kompleks geni ve örnegin IL-2, IL-6, granülosit koloni stimüle edici faktör ve IFS-ß'yi kodlayan birçok sitokin genlerinin ifadesine yönelik olarak gerek duyulur (Palombella et MHC-I, IL-6, TNFd, IFN-ß veya önceden bahsedilen diger proteinlerin ifade düzeyini etkilemenin yöntemlerini içerir, her bir yöntem, burada açiklanan bir bilesigin etkili bir miktarinin bir özneye uygulanmasini içerir. P50'yi içeren kompleksler, akut inflamatuvar ve immün yanitlarin hizli aracilaridir (Thanos, D.

NF-KB ayrica, E-selektin, P-selektin, ICAM ve VCAM-l'i kodlayan hücre yapisma genlerinin ifadesine katilir (Collins, T., Lab. açiklanan bir bilesigin (veya farmasötik bir bilesim) etkili bir miktari ile bir hücrenin temas ettirilmesi (veya bir özneye uygulanmasi) dahil olmak üzere hücre yapismasini (E-selektin, P- selektin, ICAM veya VCAM-l tarafindan aracilik edilen hücre yapismasi) inhibe etmeye yönelik bir yöntemdir.

Iskemi ve reperfüzyon hasari, içinde vücut dokularina ulasan oksijen yetersizliginin oldugu bir durum olan hipoksi ile sonuçlanir. Bu durum, artan lK-Ba bozunumuna neden olur, bu sekilde NF-KB aktivasyonu ile sonuçlanir (Koong et al., 1994).

Hipoksi ile sonuçlanan hasarin siddetinin, bir proteazom inhibitörünün uygulanmasi ile azaltilabildigi gösterilmistir nedenle tarifnamenin belirli düzenlemeleri, burada açiklanan bir bilesigin etkili bir miktarinin, bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan bir özneye uygulanmasini içererek bir iskemik durumunun veya reperfüzyon hasarinin tedavi edilmesinin bir yöntemi ile ilgilidir. Bu tür durumlarin ve hasarlarin örnekleri, bunlar ile sinirli olmaksizin akut koroner sendrom (hassas plaklar), arteriyel tikayici hastalik (kardiyak, serebral, periferik arteriyel ve vasküler oklüzyonlar), ateroskleroz (koroner skleroz, koroner arter hastaligi), infarksiyonlar, kalp yetmezligi, pankreatit, miyokardiyal hipertrofi, stenoz ve restenozu içerir.

NF-KB ayrica spesifik olarak HIV` arttirici/kuvvetlendiriciye baglanir. Ma0239'nin Nef'sine kiyaslandiginda pbj14'ün HIV regülatör protein Nef'si, protein kinaz baglamayi kontrol eden bölgede iki amino asit ile farlilik gösterir. Protein kinazin, ubikitin-proteazom yolu araciligiyla IKB bozunumunu tetikleyerek lKB'nin fosforilasyonunu sinyalledigine inanilir. Bozunmadan sonra NF-KB, çekirdek içine salinir, dolayisiyla HIV'nin Tarifnamenin iki düzenlemesi, bir öznede HIV enfeksiyonunu inhibe etmeye veya azaltmaya yönelik bir yöntem ve viral gen ifadesinin düzeyini düsürmeye yönelik bir yöntemdir, her bir yöntem, burada açiklanan bir bilesigin etkili bir miktarinin özneye uygulanmasini içerir.

TNFd gibi lipopolisakkarit (LPS) indüklü sitokinlerin asiri10 üretiminin, septik sok ile iliskilendirilen proseslerin merkezinde oldugu düsünülür. Ayrica genel olarak, LPS ile hücrelerin aktivasyonunda birinci adimin, spesifik membran reseptörlerine LPS'nin baglanmasi oldugu kabul edilir. 205 proteazom kompleksinin d- ve ß-alt birimleri, LPS indüklü sinyal transdüksiyonun, sepsisin tedavisinde veya önlenmesinde önemli terapötik bir ajan olabildigi önerilerek LPS baglayici proteinler olarak tanimlanmistir (Qureshi, N. et al., J. Immun. tarifnamenin bilesikleri, septik soku Önlemek ve/veya tedavi etmek üzere TNFd inhibisyonuna yönelik olarak kullanilabilir.

Intraselüler proteoliz, MHC sinif 1 aracili immün yanitlarini indüke etmek üzere T-lenfositlerine sunuma yönelik küçük peptitleri olusturur. Immün sistemi, viral olarak enfekte olan veya onkojenik transformasyon geçiren otolog hücreleri tarar.

Bir açi, burada açiklanan bir bilesige hücrenin maruz birakilmasi dahil olmak üzere bir hücrede antijen sunumunu inhibe etmeye yönelik bir yöntemdir. Tarifnamenin bir bilesigi, alerji, astim, organ/doku reddi (graft-versus-host hastaligi) bunlarla sinirli olmaksizin lupus, romatoid artrit, sedef hastaligi, multipl skleroz ve inflamatuvar bagirsak hastaliklari (örnegin ülseratif kolit ve Crohn hastaligi) dahil olmak üzere oto-immün hastaliklari gibi immün baglantili durumlari tedavi etmek üzere kullanilabilir. Dolayisiyla, burada açiklanan bir bilesigin etkili bir ndktarinin bir özneye uygulanmasi dahil olmak üzere bir öznenin immün sistemini baskilamaya yönelik bir yöntem (örnegin nakil reddi, alerjiler, oto-immün hastaliklari ve astimin inhibe edilmesi) burada ayrica açiklanir.

Bir diger açi, multikatalitik aktivite ile proteazom veya diger Ntn tarafinda üretilen antijenik peptitlerin repertuarini degistirmeye yönelik bir yöntemdir. Örnegin 208 proteazomunun PGPH aktivitesinin selektif olarak inhibe edilmesi halinde antijenik peptitlerin farkli bir kümesi, proteazom tarafindan üretilecektir ve hücrelerin yüzeyleri üzerinde MHC moleküllerinde sunulacaktir akabinde herhangi bir enzim inhibisyonu olmaksizin veya örnegin proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesinin selektif inhibisyonu ile üretilecektir ve sunulacaktir.

Belirli proteazom inhibitörleri, in vitro ve in vivo ubikutin eklenen NF-KB'nin bozunumunu ve islenmesini bloke eder.

Proteazom inhibitörleri ayrica, IKB-d bozunümünu ve NF-KB aktivasyonunu bloke eder (Palombella, et al. Cell (1994) 78:773- Tarifnamenin bir düzenlemesi, burada açiklanan bir bilesik ile hücrenin temas ettirilmesi dahil olmak üzere IKB-d bozunümünü inhibe etmeye yönelik. bir yöntemdir. Tarifnamenin, bir diger açisi, burada açiklanan bir bilesik ile hücre, kas, organ veya öznenin temas ettirilmesi dahil olmak üzere bir hücre, kas, organ veya öznede selüler NF-KB içeriginin azaltilmasina yönelik bir yöntemdir.

Proteolitik islemeyi gerektiren diger ökaryotik transkripsiyon faktörleri, genel transkripsiyon faktörü TFIIA, herpes simpleks virüsü VP16, yardimci protein (konakçi hücre faktörü), Virüs ile indüklenebilir IFN regülatör faktör 2 proteini ve membrana bagli sterol regülatör eleman baglayici protein 1'i içerir.

Tarifnamenin diger düzenlemeleri, burada açiklanan bir bilesige bir hücrenin maruz birakilmasi (in vitro veya in Vivo) dahil olmak üzere sikline bagli ökaryotik hücreler döngülerinin etkilenmesine yönelik yöntemlerdir. Siklinler, hücre döngü kontrolünde yer alan proteinlerdir. Proteazom, siklinlerin bozunümunda yer alir. siklinlerin örnekleri, mitotik siklinler, Gl siklinler ve siklin B'yi içerir. siklinlerin bozunümu, bir hücrenin bir hücre döngü evresinden (örnegin mitoz) çikmasina ve bir digerine (örnegin bölünme) girmesine olanak verir. Tüm siklinlerin, p34.sup.cdc2 protein kinazi ile iliskili veya kinazlar ile baglantili olduguna inanilir. Proteoliz hedefleme sinyali, amino asitler 42-RAALGNISEN-50'ye (yikim kutusu) lokalize edilir. Siklinin, bir ubikitin ligaza kirilgan bir forma dönüstürüldügüne veya bir sikline spesifik ligazin, mitoz sirasinda etkinlestirildigine dait kanit vardir (Ciechanover, bozunumunu inhibe eder ve bu nedenle örnegin sikline bagli kanserlerde hücre proliferasyonunu inhibe eder (Kumatori et al., Tarifnamenin bir düzenlemesi, burada açiklanan bir bilesigin etkili bir miktarinin özneye uygulanmasi dahil olmak üzere bir öznede proliferatif bir hastaligi (örnegin kanser, psoriyazis veya restenoz) tedavi etmeye yönelik bir yöntemdir.

Tarifname ayrica, burada açiklanan bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin bir özneye uygulanmasi dahil olmak üzere bir öznede sikline bagli inflamasyonun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemdir.

Tarifnamenin ilave açilari, onkoproteinlerin proteazomuna bagli düzenlenmesini etkilemeye yönelik yöntemler ve kanser büyümesini tedavi etmenin veya inhibe etmenin yöntemleridir, her bir yöntem, burada açiklanan bir bilesige bir hücrenin maruz birakilmasini (in vivo, örnegin bir öznede veya in vitro) içerir.

HPV-16 ve HPV-18 türevli E6 proteinleri, ham retikulosit lizatlarda ATP ve ubikitine bagli konjügasyonu ve p53 bozunumunu stimüle eder. Resesif onkojen p53'ün, mutasyona ugramis bir termolabil El ile bir hücre hattinda istege bagli olmayan sicaklikta. biriktigi gösterilmistir. Yükselen p53 düzeyleri, apoptoza yol açabilir. Ubikitin sistemi tarafindan bozunan proto-onkoproteinlerin örnekleri, c-Mos, c-Fos ve c-Jun'u içerir. Tarifnamenin bir açisi, burada açiklanan bir bilesigin etkili bir miktarinin bir özneye uygulanmasi dahil olmak üzere p53'e bagli apoptozu tedavi etmeye yönelik bir yöntemdir.

Tarifnamenin bir diger açisinda açiklanan bilesikler, protozoan parazitlerinden kaynaklanan enfeksiyonlar gibi parazitik. bir enfeksiyonun tedavisine yönelik olarak kullanislidir. Bu parazitlerin proteazomunun, hücre farklilasma ve replikasyon aktivitelerinde önemli ölçüde yer aldigi düsünülür (Paugam et türlerinin, proteazom inhibitörlerine maruz kaldiginda kistlesme kabiliyetini kaybettigi gösterilmistir (Gonzales, et al., Arch. açiklanan bilesikler, Plasmodium sps. (sitmaya neden olan P. falciparum, P. Vivax, P. malariae ve P. Ovale dahil olmak üzere), Trypanosoma sps. (Chagas hastaligina neden olan T. Cruzi ve Afrika uyku hastaligina neden olan T. brucei dahil olmak üzere), Leishmania sps. (L. amazonensis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, vd. dahil olmak üzere), Pneumocystis carinii (AIDS and diger immüno supresif hastalarda zarüteye neden oldugu bilinen bir protozoan), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens ve Giardia lamblia'dan seçilen bir protozoan parazitinden kaynaklanan, insanlardaki parazitik enfeksiyonlarin tedavisine yönelik olarak kullanislidir.

Tarifnamenin belirli açilarinda açiklanan bilesikler, Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona ve Neurospora crassa'dan seçilen bir protozoan parazitinden kaynaklanan, hayvanlarda ve çiftlik hayvanlarinda parazitik enfeksiyonlarin tedavisine yönelik olarak kullanislidir. Parazitik hastaliklarin tedavisinde proteazom inhibitörler olarak kullanisli diger bilesikler, WO 98/10779'da açiklanir.

Tarifnamenin belirli açilarinda açiklanan bilesikler, bir parazitte degistirilemez sekilde proteazom aktivitesini inhibe eder. Bu tür degistirilemez inhibisyonun, kirmizi kan hücrelerinde ve beyaz kan hücrelerinde iyilesme olmaksizin enzim aktivitesinde durmayi indüke ettigi gösterilmistir. Bu tür belirli açilarda kan hücrelerinin uzun yari ömrü, parazitlere tekrar eden maruziyetlere karsi terapi bakimindan uzatilmis koruma saglayabilir. Belirli açilarda kan hücrelerinin uzun yari ömrü, gelecek enfeksiyona karsi kemoprofilaksi bakimindan 208 proteazomuna baglanan inhibitörlerin, kemik organ kültürlerinde kemik olusumunu stimüle ettigi ayrica gösterilmistir. Ek olarak bu tür inhibitörler, farelere sistemik olarak uygulandiginda belirli proteazom inhibitörleri, %70'in üzerinde kemik hacmini ve kemik olusum hizini arttirmistir bu nedenle ubikitin-proteazoni mekanizmasi, osteoblast farklilasmasini ve kemik olusumunu düzenler. Bu nedenle açiklanan bilesikler, osteoporoz gibi kemik kaybi ile iliskilendirilen hastaliklarin tedavisinde ve/veya önlenmesinde kullanisli olabilir.

Kemik dokusu, kemik hücrelerini stimüle etmeye yönelik kabiliyete sahip faktörler için kusursuz bir kaynaktir.

Dolayisiyla bovin kemik dokusunun özütleri sadece, kemigin yapisal bütünlügünü korumaktan sorumlu olan yapisal proteinleri degil ayrica kemik hücrelerini çogalmak üzere stimüle edebilen biyolojik olarak aktif kemik büyüme faktörlerini içerir. Bu ikinci faktörler arasinda, kemik morfogenetik proteinlerin (BMP'ler) bir ailesi son zamanlarda açiklanmistir. Bu büyüme faktörlerinin tamami, kemik morfogenetik proteinlerin (BMP'ler), gelisim sirasinda saç bezciklerinde farklilik gösteren sekilde ifade edildigini açiklayan Hardy, M. H., et al., Trans Genet (1992) 8:55-61 dahil olmak üzere diger türden hücreleri üzerinde ayni zamanda kemik hücreleri üzerinde etkilere sahiptir. Harris, hücrelerinde BMP-2 ve diger maddelerin ifadesi üzerinde TGF-ß etkilerini açiklar. Olgun bezcikler içinde BMP-2 ifadesi ayrica, olgunlasma sirasinda ve hücre çogalma sürecinden sonra meydana gelir (Hardy, et al. (1992, supra). Dolayisiyla tarifnamenin bilesikleri ayrica, saç bezcik büyüme stimülasyonuna yönelik olarak kullanisli olabilir.

Son olarak açiklanan bilesikler ayrica, proteazom dahil olmak üzere Ntn hidrolazlari tarafindan islenen proteinleri (örnegin enzimler, transkripsiyon faktörler) taramaya yönelik diyagnostik ajanlar (örnegin diyagnostik kitlerde veya klinik laboratuvarlarda kullanima yönelik) gibi kullanislidir.

Açiklanan bilesikler ayrica, spesifik olarak X/MBl alt birimi veya d-zincirini baglamaya ve bunun ile iliskilendirilen proteolitik aktiviteleri inhibe etmeye yönelik arastirma reaktifleri gibi kullanislidir. Örnegin proteazomun diger alt birimlerinin aktivitesi (ve bunun spesifik inhibitörleri) belirlenebilir.

En selüler proteinler, olgunlasma veya aktivasyon sirasinda proteolitik prosese tabi tutulur. Burada açiklanan enzim inhibitörleri, bir selüler, gelisimsel veya fizyolojik proses veya çiktinin, belirli bir Ntn hidrolazin proteolitik aktivitesi ile düzenlenip düzenlenmedigini belirlemek üzere kullanilabilir.

Bu tür bir yöntem, bir organizma, bir intakt hücre preparati veya bir hücre özütünün elde edilmesi; burada açiklanan bir bilesige organizma, hücre preparati veya hücre özütünün maruz birakilmasi; bir sinyale bilesige maruz birakilan organizma, hücre preparati veya hücre özütünün maruz birakilmasi ve proses veya çiktinin izlenmesini içerir. Burada açiklanan bilesiklerin yüksek selektivitesi, belirtilen bir selüler, gelisimsel veya fizyolojik proseste Ntn'nin (örnegin 205 proteazomu) hizli ve dogru eliminasyonuna veya dahil edilmesine olanak verir.

Burada açiklandigi üzere hazirlanan bilesikler, teknikte iyi bilindigi üzere tedavi edilecek bozukluga ve hastanin yasi, durumu ve vücut agirligina bagli olarak çesitli formlarda uygulanabilir. Örnegin bilesikler, oral olarak uygulanmasi gerektiginde bunlar, tabletler, kapsüller, granüller, tozlar veya suruplar seklinde formüle edilebilir; veya parenteral uygulamaya yönelik olarak bunlar, enjeksiyonlar (intravenöz, intramüsküler veya subkütanöz), damla infüzyon preparatlari veya supozituvarlar seklinde formüle edilebilir. Uygulamaya yönelik olarak oftalmik mukoz membran rotasi ile bunlar, göz damlalari veya göz merhemleri seklinde formüle edilebilir. Bu formülasyonlar, klasik yollar ile hazirlanabilir ve istenmesi halinde aktif içerik maddesi, bir baglayici, bir parçalayici ajan, bir yaglayici, bir düzeltici, bir çözücü ajan, bir süspansiyon yardimci. madde, bir emülgatör ajan, bir kaplama ajani, bir siklodektrin ve/Veya bir tampon gibi klasik herhangi bir katki maddesi veya eksipiyan ile karistirilabilir. Dozajin, hastanin semptomlari, yasi ve vücut agirligi, degismesine ragmen tedavi edilecek veya önlenecek bozuklugun yapisi ve siddeti, uygulama yolu ve ilaç formuna bagli olarak genelde bilesigin 0.01 ila 2000 mg'lik günlük bir dozaji, yetiskin bir insan hastaya yönelik olarak önerilir ve bu, tek bir doz halinde veya bölünmüs dozlar halinde uygulanabilir. Tek bir dozaj fermunu üretmek üzere bir tasiyici materyal ile kombine edilebilen aktif içerik maddesinin miktari genel olarak, terapötik bir etki üreten bilesigin bu miktari olacaktir.

Belirtilen bir hastada tedavi verimliligi bakimindan en etkili sonuçlari saglayacak uygulamanin kesin süresi ve/veya bilesim miktari, aktivite, farmakokinetikler ve belirli bir bilesigin biyoyararlanimi, hastanin fizyolojik durumu (yas, cinsiyet, hastalik tipi ve evresi, genel fiziksel durum, verilen bir dozaja yanit verebilirlik ve ilaç maddesinin türü dahil olmak üzere), uygulama yolu, vb.'ye bagli olacaktir. Bunun ile birlikte yukaridaki öneriler, tedaviyi ince ayarlamaya örnegin, öznenin izlenmesi ve dozaj ve/veya zamanlamanin ayarlanmasindan olusan rutin deneyden daha fazlasini gerektirmeyecek optimum uygulama süresinin ve/Veya miktarinin belirlenmesine yönelik temel olarak kullanilabilir. kapsami dahilinde, makul bir fayda/risk orani ile orantili asiri toksisite, kasinti, alerjik yanit veya diger sorun veya komplikasyon olmaksizin insan ve hayvan dokulari ile temas halinde kullanima yönelik uygun olan bu ligandlar, materyaller, bilesimler ve/veya dozaj formlarina refere etmek üzere burada kullanilir.

Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici” öbegi, bir likit veya kati dolgu, seyrelti, eksipiyan, solvent veya kapsülleyici materyal gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir materyal, bilesim veya araç anlamina gelir. Her bir tasiyicinin, bir formülasyonun diger içerik maddeleri ile uyumlu olmasi ve hastaya zararli olmamasi bakimindan “kabul edilebilir” olmasi gerekir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar olarak görev yapabilen materyallerin bazi örnekleri sunlari içerir: (1) laktoz, glukoz ve sakaroz gibi sekerler; (2) misir nisastasi, patates nisastasi ve sübstitüe veya sübstitüesiz ß-siklodekstrin gibi nisastalar; (3) sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz ve seluloz asetat gibi selüloz ve bunun türevleri; (4) toz halinde kitre; (5) malt; (6) jelatin; (7) talk; (8) kakao yagi ve supozituvar vakslar gibi eksipiyanlar; (9) yerfistigi yagi, pamuk tohumu yagi, ayçiçegi yagi, susam yagi, zeytinyagi, misir yagi ve soya fasulyesi yagi gibi yaglar; (10) propilen glikol gibi glikoller; (11) gliserin, sorbitol, mannitol ve polietilen glikol gibi polioller; (12) etil oleat ve etil laurat gibi esterler; (13) agar; (14) magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit gibi tamponlama ajanlari; (15) aljinik asit; (16) pirojensiz su; (17) izotonik tuzlu su; (18) Ringer solüsyonu; (19) etil alkol; (20) fosfat tampon solüsyonlari; ve (21) farmasötik formülasyonlarda kullanilan diger toksik olmayan uyumlu maddeler. Tarifnamenin belirli açilarinda burada açiklanan farmasötik bilesimler, pirojen degildir, diger bir deyisle bir hastaya uygulandiginda önemli ölçüde sicaklik yükselmelerini indüke etmez. inhibitörün(inhibitörler) oldukça toksik olmayan, inorganik ve oldukça ilave tuzlarina refere eder. Bu tuzlar, inhibitörün(inhibitörler) nihai izolasyonu ve saflastirilmasi sirasinda in situ veya uygun organik veya inorganik bir asit ile serbest baz formunda saflastirilan bir inhibitörün(inhibitörler) ayri olarak reakte edilmesi ve bu sekilde olusturulan tuzun izole edilmesi yoluyla hazirlanabilir. Temsili tuzlar, hidrobromit, hidroklorit, sülfat, bisülfat, fosfat, nitrat, asetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, fosfat, tosilat, sitrat, maleat, fumarat, süksinat, tartrat, naftilat, mesilat, glukoheptonat, laktobiyonat, laurilsülfonat tuzlari ve amino asit tuzlari ve benzerini içerir. (Bakiniz örnegin, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19.) Diger durumlarda mevcut bulusun yöntemlerinde kullanisli inhibitörler, bir veya daha fazla asidik islevsel gruplari içerebilir ve dolayisiyla farmasötik olarak kabul edilebilir bazlar ile farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olusturabilir. Bu örneklerde “farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar” terimi, inhibitörün(inhibitörler) oldukça toksik olmayan inorganik ve organik baz ilave tuzlarina refere eder. Bu tuzlar benzer sekilde, inhibitörün(inhibitörler) nihai izolasyon ve saflastirilmasi sirasinda in situ veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir metal katyonun hidroksiti, karbonati veya bikarbonati gibi uygun bir baz ile, amonyak ile veya farmasötik olarak kabul edilebilir organik bir primer, sekonder veya tersiyer amin ile serbest asit formunda saflastirilan inhibitörün(inhibitörler) ayri olarak reakte edilmesi yoluyla hazirlanabilir. Temsili alkali veya alkalin toprak tuzlari, lityum, sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum ve alüminyum tuzlari ve benzerini içerir. Baz ilave tuzlarinin olusturulmasina yönelik olarak kullanisli temsili organik aminler, etilamini dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin ve benzerini içerir (bakiniz Örnegin, Berge et al., supra). stearat gibi yaglayicilarin yani sira renklendirme ajanlari, ayirici ajanlar, kaplama ajanlari, tatlandirici, aroma verici ve koku verici ajanlar, koruyucular ve antioksidanlar ayrica bilesimler içinde mevcut olabilir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir antioksidanlarin örnekleri sunlari içerir: (1) askorbik asit, sistein hidroklorik, sodyum bisülfat, sodyuni metabisülfit, sodyum sülfit gibi suda çözünebilir antioksidanlar; (2) askorbil palmitat, bütilatli hidroksianizol (BHA), bütilatli hidroksitolüen (BHT), sesitin, propil gallat, alfa-tokoferol gibi yagda çözünebilir antioksidanlar; ve (3) sitrik asit, etilendiamin tetraasetik asit (EDTA), sorbitol, tartarik asit veya fosforik asit gibi metal baglayici ajanlar.

Oral uygulamaya yönelik uygun formülasyonlar, kapsüller, haplar, ilaçlar, tabletler, pastillerin (tat verilmis bir esas, genellikle sakaroz ve akasya veya kitre kullanarak) tozlar, granüller formunda veya aköz veya aköz olmayan bir likit içinde bir solüsyon veya süspansiyon olarak veya bir yag içinde su veya su içinde yag likit emülsiyonu olarak veya bir iksir veya surup olarak veya pastiller (jelatin ve gliserin veya sakaroz ve akasya gibi bir atil matriks kullanilarak) olarak ve/veya agiz gargaralari olarak olabilir, her biri, bir aktif içerik maddesi olarak bir inhibitörün(inhibitörler) Önceden belirlenen bir miktarini içerir. Bir bilesim ayrica, bir büyük hap, elektuar veya macun olarak uygulanabilir.

Oral uygulamaya yönelik kati dozaj formlarinda (kapsüller, tabletler, haplar, drajeler, tozlar, granüller) aktif içerik maddesi, sodyum sitrat veya dikalsiyum fosfat gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tasiyici ve/veya asagidakilerden herhangi biri ile karistirilir: (l) nisastalar, siklodekstrinler, laktoz, sakaroz, glikoz, mannitol ve/veya silisik asit gibi dolgular veya uzaticilar; (2) örnegin karboksimetilselüloz, alginatlar, jelatin, polivinil pirolidon, sakaroz ve/veya akasya gibi baglayicilar; (3) gliserol gibi nemlendiriciler; (4) agar-agar, kalsiyum karbonat, patates veya tapyoka nisastasi, alginik asit, belirli silikatlar ve sodyum karbonat gibi parçalayici maddeler; (5) parafin gibi solüsyon geciktirici maddeler; (6) kuaterner` amonyuni bilesikleri gibi absorpsiyon hizlandiricilari; (7) örnegin asetil alkol ve gliserol monostearat gibi islatici maddeler; (8) kaolin ve bentonit kil gibi absorbanlar; (9) bir talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, kati polietilen glikoller, sodyum lauril sülfat ve bunlarin karisimlari gibi yaglayicilar; ve (10) renklendirici ajanlar. Kapsüller, tabletler ve ilaçlarin durumunda farmasötik, bilesimler ayrica tamponlama ajanlarini içerebilir. Benzer bir türden kati bilesimler ayrica, laktoz veya süt sekerinin yani sira yüksek moleküler agirlikli polietilen glikoller olarak bu tür eksipiyanlarlar kullanilarak yumusak ve sert dolgulu jelatin kapsüller halinde dolgular olarak kullanilabilir. Bir tablet, istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci içerik maddesi ile sikistirma veya kaliplama yoluyla yapilabilir. Sikistirilmis tabletler, baglayici (örnegin jelatin veya hidroksipropilmetil selüloz), yaglayici, atil seyrelti, koruyucu, parçalayici (örnegin sodyum. nisasta glikolati veya çapraz bagli sodyum karboksimetil selüloz), yüzey aktif veya dagitici ajan kullanilarak hazirlanabilir. Kaliplanan tabletler, bir atil likit seyreltici ile nemlendirilen toz haline getirilmis inhibitörün(inhibitörler) bir karisiminin uygun bir makine içinde kaliplanmasi yoluyla yapilabilir.

Tabletler ve drajeler, kapsüller, haplar ve granüller gibi diger kati dozaj formlari istege bagli olarak, enterik kaplamalar ve farmasötik formüle etme tekniginde iyi bilinen diger kaplamalar gibi kaplamalar ve kabuklar ile skorlanabilir veya hazirlanabilir. Bunlar ayrica, örnegin istenen salinim profili, diger polimer matrisler, lipozomlar ve/veya mikroküreleri saglamak üzere degisen oranlarda hidroksipropilmetil selüloz kullanilarak burada aktif içerik maddesinin yavas veya kontrollü salinimini saglamak amaciyla formüle edilebilir. Bunlar Örnegin, bir bakteri tutucu filtre içinden filtreleme yoluyla veya steril su veya kullanimdan hemen önce diger bazi steril enjekte edilebilir ortam içinde çözünebilen steril kati bilesimlerin formunda sterilize edici ajanlarin dahil edilmesi yoluyla sterilize edilebilir. Bu bilesimler ayrica istege bagli olarak, opaklastirici ajanlari içerebilir ve bunlarin, istege bagli olarak gecikmeli bir sekilde gastrointestinal yolun belirli bir kisminda sadece veya tercihen aktif içerik maddesini(maddeler) saldigi bir bilesime sahip olabilir. Kullanilabilen gömme bilesimlerinin örnekleri, polimerik maddeleri ve vakslari içerir. Aktif içerik maddesi ayrica, uygun olmasi halinde yukarida açiklanan eksipiyanlardan biri veya daha fazlasi ile mikro-kapsüllü formda olabilir.

Oral uygulamaya yönelik likit dozaj formlari, farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyon, mikroemülsiyonlar, solüsyonlar, süspansiyonlar, suruplar ve iksirleri içerir. Aktif içerik maddesin ek olarak likit dozaj formlari, örnegin su veya diger solventler, çözücü ajanlar ve etil alkol, izopropil alkol, etil karbonat, etil asetat, benzil alkol, benzil benzoat, prOpilen glikol, l,3-bütilen glikol, yaglar (özellikle pamuk tohumu, yer fistigi, misir, tohum, zeytin, kastor ve susam yaglari), gliserol, tetrahidrofuril alkol, polietilen glikoller ve sorbitanin yagli asit esterleri gibi teknikte yaygin olarak kullanilan atil seyreltileri ve bunlarin karisimlarini içerebilir.

Atil seyreltilerin yani sira oral bilesimler ayrica, islatma ajanlari, emülsiyonlama ve süspanse edici ajanlar, tatlandirici, aroma veri, renklendirici, koku verici ve koruyucu ajanlar gibi adjuvanlari içerebilir.

Aktif inhibitöre(inhibitörler) ek olarak süspansiyonlar, örnegin etoksilatli izostearil alkoller, polioksietilen sorbitol ve sorbitan esterler, mikrokristalin selüloz, alüminyum metahidroksit, bentonit, agar-agar ve kitre gibi süspanse edici ajanlari ve bunlarin karisimini içerebilir.

Rektal veya vajinal uygulamaya yönelik formülasyonlar, örnegin kakao yagi, polietilen glikol, oda sicakliginda kati ancak vücut sicakliginda likit olan ve bu nedenle rektum veya vajinal kavitede eriyecek ve aktif ajani salacak bir supozituvar vaks veya bir saliksilati içeren bir veya daha fazla uygun rahatsiz edici olmayan eksipiyanlar veya tasiyicilar ile bir veya daha fazla inhibitörün(inhibitörler) karistirilmasi yoluyla hazirlanabilen bir supozituvar olarak sunulabilir.

Vajinal uygulamaya yönelik uygun olan formülasyonlar ayrica, pesariler, tamponlar, kremler, jeller, macunlar, köpükler veya teknikte uygun oldugu bilinen bu tür tasiyicilari içeren sprey formülasyonlari içerir.

Bir inhibitörün(inhibitörler) topikal veya transdermal uygulanmasina yönelik dozaj formlari, tozlar, Spreyler, merhemler, macunlar, kremler, losyonlar, jeller, solüsyonlar, yamalar ve inhalanlari içerir. Aktif bilesen, bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile ve herhangi bir koruyucu, tampon veya gerek duyulabilen püskürtücü ile steril kosullar altinda karistirilabilir.

Merhemler, macunlar, kremler ve jeller inhibitörlere ek olarak, hayvansal ve bitkisel kati yaglar, sivi yaglar, vakslar, parafinler, nisasta, kitre, selüloz türevleri, polietilen glikoller, silikonlar, bentonitler, silisik asit, talk ve çinko oksit gibi eksipiyanlari veya bunlarin karisimlarini içerebilir.

Tozlar ve Spreyler inhibitöre(inhibitörler) ek olarak laktoz, talk, silisik asit, alüminyum hidroksit, kalsiyum silikatlar ve poliamid tozu gibi eksipiyanlari veya bu maddelerin karisimlarini içerebilir. Spreyler ek olarak, klorofloroidrokarbonlar ve bütan ve propan gibi uçucu sübstitüesiz hidrokarbonlar gibi klasik püskürtücüleri içerebilir.

Inhibitör(ler) alternatif olarak aerosol yoluyla uygulanabilir.

Bu durum, bir aköz aerosol, lipozomal preparat veya bilesimi içeren kati partiküller hazirlanarak saglanir. Aköz olmayan (Örnegin florokarbon püskürtücü) bir süspansiyon kullanilabilir.

Sonik nebülizatörler, bilesigin bozunumu ile sonuçlanabilen ajanin parçalanmaya maruz kalmasini minimuma indirmeleri nedeniyle tercih edilir.

Normal olarak bir aköz aerosol, klasik farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ve stabilizörler ile birlikte ajanin bir aköz solüsyonunun veya süspansiyonunun formüle edilmesi yoluyla yapilir. Tasiyicilar ve stabilizörler, belirli bilesimin gereksinimleri ile degisebilir ancak tipik olarak iyonik olmayan yüzey aktif maddeleri (Tweens, Pluronikler, sorbitan esterler, lesitin Kremoforslar), polietilen glikol gibi farmasötik olarak kabul edilebilir* ko-solventler, seruni albumini gibi inokuite proteinler, oleik asit, glisin gibi amino asitler, tamponlar, tuzlar, sekerler veya seker alkollerini içerir. Aerosoller genel olarak, izotonik solüsyonlardan hazirlanir.

Transdermal yamalar, Vücuda bir inhibitörün(inhibitörler) kontrollü dagitimini saglamanin ekli avantajina sahiptir. Bu tür dozajlar, uygun ortamda ajanin çözünmesi veya dagitilmasi yoluyla yapilabilir. Absorpsiyon arttiricilar ayrica, Cilt boyunca inhibitörün(inhibitörler) akisini arttirmak üzere kullanilabilir. Bu tür aki hizi, bir hiz kontrollü membranin saglanmasi ve bir polimer matriks veya jel içinde inhibitörün(inhibitörler) dagitilmasi yoluyla kontrol edilebilir.

Parenteral uygulamaya yönelik uygun bu tarifnamenin farmasötik bilesimleri, hedeflenen alici veya süspanse edici veya kivamlastirici ajanlarin kan ile izotonik formülasyonunu saglayan antioksidanlar, tamponlar, bakteriostatlar, çözünmüs maddeleri içerebilen, kullanimdan hemen önce steril enjekte edilebilir solüsyonlari veya dagilim maddelerini yeniden olusturulabilen bir veya daha fazla farmasötik olarak. kabul edilebilir steril aköz veya aköz olmayan solüsyonlar, dagilim maddeleri, süspansiyonlar veya emülsiyonlar ile kombinasyon halinde bir veya daha fazla inhibitörü(inhibitörler) içerir.

Tarifnamenin farmasötik bilesimlerinde kullanilabilen uygun aköz ve aköz olmayan tasiyicilarin örnekleri, su, etanol, polioller (gliserol, propilen glikol, polietilen glikol gibi), ve bunlarin uygun karisimlari, zeytin yagi gibi bitkisel yaglar ve etil oleat gibi enjekte edilebilir organik esterleri içerir. Uygun akiskanlik örnegin, lesitin gibi kaplama materyallerinin kullanimi yoluyla, dagilimlar durumunda gereken partikül boyutunun korunmasi yoluyla ve yüzey aktif maddelerin kullanimi yoluyla korunabilir.

Bu bilesimler ayrica, koruyucular, islatma ajanlari, emülsiyonlastirma ajanlari ve dagitma ajanlari gibi adjuvanlari içerebilir. Mikroorganizmalarin hareketinin önlenmesi, çesitli antibakteriyek ve antifunfal ajanlar, örnegin paraben, klorobütanol veya fenol sorbik asidin inklüzyonu yoluyla saglanabilir. Sekerler, sodyum klorit gibi tonisite ayarlayici ajanlarin bilesimler içine dahil edilmesi ayrica istenebilir. Ek olarak enjekte edilebilir farmasötik formun uzatilan absorpsiyonu, alüminyum monostearat ve jelatin gibi absorpsiyonu geciktiren ajanlarin inklüzyonu yoluyla gerçeklestirilebilir.

Bazi durumlarda ilacin etkisini uzatmak amaciyla, subkütanöz veya intramüsküler enjeksiyondan ilacin absorpsiyonunu yavaslatmak istenebilir. Örnegin parenteral olarak uygulanan bir ilaç formunun gecikmeli absorpsiyonu, bir yag aracinda ilacin çözünmesi veya süspanse edilmesi yoluyla saglanir.

Enjekte edilebilir formlar, polilaktid-polihlikolid gibi biyolojik bozunabilir polimerler içinde inhibitörün(inhibitörler) mikrokapsül matrislerinin olusturulmasi yoluyla yapilir. Ilacin polimere oranina ve kullanilan belirli polimerin yapisina bagli olarak ilaç salinim hizi kontrol edilebilir. Diger biyolojik bozunabilir polimerlerin örnekleri, poli(ortoesterler) ve poli(anhidritleri) içerir. Depo enjekte edilebilir formulasyonlar ayrica, Vucut dokusu ile uyumlu olan lipozomlar veya mikroemülsiyonlar içinde ilacin yakalanmasi yoluyla hazirlanir.

Ajanlarin preparatlari, oral olarak, parenteral olarak, topikal olarak veya rektal olarak verilebilir. Bunlar, her bir uygulama yoluna uygun formlar ile verilir. Örnegin bunlar, enjeksiyon, solunum, göz losyonu, merhemler, supozituvar, infüzyon yoluyla tabletler veya kapsül formunda; loston veya merhemler ile topikal olarak ve supozituvarlar ile rektal olarak uygulanir.

Oral uygulama tercih edilir.

Burada kullanildigi uzere “parenteral uygulama" ve “parenteral olarak uygulanan” öbekleri, genel olarak enjeksiyon yoluyla enteral ve topikal uygulamadan farkli uygulama modlarini ifade eder ve sinirlama olmaksizin intravenöz, intramüsküler, intraarteriyel, intratekal, intrakapsüler, intraorbital, intrakardiyak, intradermal, intraperitoneal, transtrakeal, subkütanöz, subkütiküler, intraartiküler, subkapsüler, subaraknoid, intraspinal ve intrasternal enjeksiyon ve infüzyonu Burada kullanildigi üzere “sistemik uygulama”, “sistemik olarak uygulanan”, “periferik uygulama” ve “periferik olarak uygulanan” öbekleri, hastanin sistemine girecegi ve dolayisiyla metabolizmaya ve diger benzer prosesler örnegin subkütanöz uygulamaya tabi tutulacagi sekilde bir ligand, ilaç veya diger materyalin dogrudan merkez sinir sistemi içine disinda uygulanmasi anlamina gelir.

Inhibitör(ler), bukal olarak ve sublingual olarak dahil olmak üzere oral olarak, örnegin bir sprey yoluyla gibi nazal olarak, rektal olarak, intravajinal olarak, parenteral olarak, intrasisternal olarak ve tozlar, merhemler veya damlalar yoluyla gibi topikal olarak dahil olmak üzere uygun herhangi bir uygulama yolu ile terapiye yönelik insanlara ve diger hayvanlara uygulanabilir.

Seçilen uygulama yoluna bakilmaksizin, mevcut tarifnamenin uygun hidratli bir formda kullanilabilen inhibitörü(ler) ve/veya farmasötik bilesimleri, teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen klasik yöntemler yoluyla farmasötik olarak kabul edilebilir dozaj formlarina formüle edilir.

Bu tarifnamenin farmasötik bilesimlerinde aktif içerik maddeleri gerçek dozaj düzeyleri, belirli bir hastaya istenen terapötik yaniti saglamak üzere etkili olan aktif içerik maddesinin bir miktarini, bilesimi ve hastaya toksik olmaksizin uygulama modunu elde etmek amaciyla degistirilebilir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir bir karisim içinde açiklanan bir bilesigin konsantrasyonu, uygulanacak bilesigin dozaji, kullanilan bilesigin(bilesikler) farmakokinetik özellikleri ve uygulama yolu dahil olmak üzere birçok etkene bagli olarak degisecektir. Genel olarak bu tarifnamenin bilesimleri, parenteral uygulamaya yönelik diger maddeler arasinda burada açiklanan bir bilesigin w/V yaklasik %O.l-lO'unu içeren aköz bir solüsyon içinde saglanabilir. Tipik doz araliklari, l-4 bölüsümlü dozlar halinde belirtilen, günde vücut agirliginin yaklasik 0.01 ila yaklasik 50 Hq/kg'si arasindadir. Her bir bölüsümlü doz, bulusun ayni veya farkli bilesiklerini içerebilir. Dozaj, bir hastanin genel sagligi ve seçilen bilesigin(bilesikler) formülasyonu ve uygulanma yolu dahil olmak üzere birçok etkene bagli olarak etkili bir miktar olacaktir.

Tarifnamenin bir diger açisi, bir birlesik terapiyi saglar, burada bir veya daha fazla diger terapötik ajan, proteazom inhibitörü ile uygulanir. Bu tür birlesik tedavi, tedavinin ayri bilesenlerinin es zamanli, dizisel veya ayri dozlanmasi yoluyla saglanabilir.

Tarifnamenin belirli açilarinda burada açiklanan bir bilesik, diger bir veya daha fazla proteazom inhibitörü(inhibitörler) ile birlesik olarak uygulanir.

Belirli düzenlemelerde tarifnamenin bir bilesigi, bir kemoterapötik ile birlesik olarak uygulanir. Uygun kemoterapötikler, vinka alkaloidler (diger bir deyisle vinblastin, vinkristin ve vinorelbin), paklitaksel, epidipodofillotoksinler (diger bir deyisle etoposid, teniposid), antibiyotikler (daktinomisin (aktinomisin D) daunorubisin, doksorubisin ve idarubisin), antrasiklinler, mitoksantron, bleomisinler, plikamisin (mitramisin) ve mitomisin, enzimler (L- asparajini sistematik olarak metabolize eden ve kendi asparajinini sentezlemek üzere kapasitesiye sahip olmayan hücreleri yok eden L-asparaginaz) gibi dogal ürünler; antiplatelet ajanlari; azot hardallari (melloretamin, siklofosfamid ve analoglar, melfalan, klorambusil), etileniminler ve metilmelaminler (heksametilmelamin ve tiyotepa), alkil sülfonatlar (büsulfan), nitrozoüreller (karmustin (BCNU) ve analoglar, streptozosin), trazen- dakarbazinin (DTIC) gibi antiproliferatif/antimitotik alkilleyici ajanlar; folik asit analoglari (metotreksat), pirimidin analoglari (florourasil, floksuridin ve sitarabin), pürin analoglari ve ilgili inhibitörler (merkaptopurin, tiyoguanin, pentostatin ve 2-klorodeoksiadenozin) gibi antiproliferatif/antimitotik antimetabolitler; aromataz inhibitörleri (anastrozol, eksemestan ve letrozol); ve platin koordinasyon kompleksleri (cisplatin, karboplatin), prokarbazin, hidroksiüre, mitotan, aminoglutetimid; histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri (trikostatin, sodyum butirat, apicidan, suberoil anilit hidroamik asit); hormonlar (diger bir deyisle Östrojen) ve lötinize edici hormon salgilatici hormon (LHRH) agonistleri (goserelin, löprolid. ve triptorelin) gibi hormon agonistlerini içerebilir.

Diger kemoterapötik ajanlar, mekloretamin, kamptotesin, ifosfamid, tamoksifen, raloksifen, gemsitabin, navelbinr veya yukaridalerin herhangi bir analogu veya türev varyantini içerebilir.

Tarifnamenin belirli açilarinda burada açiklanan bir bilesik, bir sitokin ile birlesik olarak uygulanir. Sitokinler bunlar ile sinirli olmaksizin, Interferon-y, -Q ve -ß, Interlökinler 1-8, ve 12, Granülosit Monosit Koloni Stimüle Edici faktör (GM- CSF), TNF-a ve -ß ve TGF-ß'yi içerir.

Tarifnamenin belirli açilarinda burada açiklanan bir bilesik, bir stereoid ile birlesik olarak uygulanir. Uygun steroidler bunlar ile sinirli olmaksizin, 21-asetoksipregnenolon, alklometazon, algeston, amsinonid, beklometazon, betametazon, budesonid, kloroprednizon, klobetasol, klokortolon; kloprednol, kortikosteron, kortizon, kortivazol, deflazakort, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorazon, diflukortolon, difuprednat, enoksolon, fluazakort, flukloronid, flumetazon, flunizolid, fluosinolon asetonid, fluosinonid, fluokortin bütil, fluokortolon, florometodon, fluperolon asetat, flupredniden asetat, fluprednisolon, flurandrenolid, flutikazon, propiyonat, formokortal, halsinonid, halobetazol propiyonat, halometazon, hidrokortizon, loteprednol etabonat, mazipredon, medrizon, meprednizon, netilprednizolon, mometazon furoat, parametazon, predniakarbat, prednizolon, prednizolon 25-dietilaminoasetat, prednizolon sodyum fosfat, prednizon, prednival, predniliden, rimeksolon, tiksokortol, triamsinolon, triamsinolon. asetonid, triamsinolon benetonid, triamsinolon heksasetonit ve bunlarin tuzlari ve/veya türevlerini içerebilir.

Tarifnamenin belirli açilarinda burada açiklanan bir bilesik, bir immünoterapötik ajan ile birlesik olarak uygulanir. Uygun immünoterapötik ajanlar bunlar ile sinirli olmaksizin, MDR modülatörleri (verapamik, valspordar, birikodar, parikuidar, lanikuidar), siklosporin, talidomid ve monoklonal antikorlari içerebilir. Monoklonal antikorlar, rituksimab, tositumomab, alemtuzumab, epratuzumab, ibritumomab tiuksetan, gemtuzumab ozogamisin, bevasizumab, setuksimab, erlotinib ve trastuzumab gibi yalin veya konjügatli olabilir.

Sema 1: Örnek 1'in (referans örnek) Sentez] WHM/gm . 5 _"o Mu" “laz '03! : `â 5 caz O \ \ ?Hünkar `in Ph 0 1 - ` 0 »s N“«rNJN N (M . o RW" N ww" O 5 P. O I` rfßagw: O ':\` H 0 .-` H 0 (A) Sentezi ve fenilalanin benzil ester (25.0 g, 85.67 mmol, 1.0 es eklenmistir ve karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye akabinde bes dakika birkaç parça halinde eklenen PyBOP (71.33 9, 137.08 mmol, 1.6 es) eklenmistir. Reaksiyon, argon atmosferi altinda yerlestirilmistir ve bir gece karistirilmistir.

Uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir ve geriye kalan materyal, 500 mL EtOAc içine alinmistir ve doymus NaHCOu Hzo ve tuzlu su ile yikanmistir ve MgSO4üzerinde kurutulmustur.

Mg504 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Bir O °C'lik sogutulan %70 TFA/DCM ( solüsyonuna BocNHLeuPheOBz (25.0 g, 53.35 mmol, 1.0 es.) eklenmistir. Solüsyon karistirilmistir ve 2 saat oda sicakligina isitilmistir, bu sirada karisim konsantre edilmistir ve di-peptit aminin TFA tuzunu saglayarak 2 saat yüksek vakum altinda yerlestirilmistir. Ortaya çikan yaga, BocNHhPheCOzH eklenmistir ve karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur. Sogutulan karisima, HOBT Reaksiyon argon altinda yerlestirilmistir ve bir gece oda sicakligina isitilmistir, bu sirada beyaz bir çökelti olusturulmustur. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve katilar, filtreleme yoluyla toplanmistir ve akabinde (A)'yi(24.86 g)saglamak üzere soguk MeCN ile yikanmistir.

(B) Sentezi Ara ürün (A) ( ile karistirilmistir ve bir saat oda sicakliginda harmanlanmistir, bu sirada karisim konsantre edilmistir ve (B)'yi vererek 2 saat yüksek vakum altinda yerlestirilmistir.

(C) Sentezi klorovaleril klorit (1.9 mmol, ve DIEA (6.4 mmol), eklenmistir. Karisim, bir gece oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde bir kati vermek üzere konsantre edilmistir. Kati toplanmistir ve alkil kloriti vermek üzere eter ile yikanmistir. Kuru aseton ( içinde bir alkil eklenmistir ve reaksiyon, bir gece reflükse edilmistir.

Reaksiyon karisimi akabinde vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti, EtOAc içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir* ve IMgSO4 üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, (C)'yi vererek indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

(D) Sentezi10 THF (2 mL) içinde bir (C) (0.040 mmol, 30.0 mg) solüsyonuna, piperidin ( eklenmistir. Oda sicakliginda 2 saat karistirmadan sonra içerik maddeleri konsantre edilmistir ve EtOAc içinde çözünmüstür, su, tuzlu ile yikanmistir ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham ester, içinde çözünmüstür, %5 Pd/C (30.0 mg) eklenmistir, ve karisim, 2 saat 1 hidrojen atmosferi altinda yerlestirilmistir. Reaksiyon, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve uçucular, (D)'yi (11.0 mg) vererek indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

Bilesik 1 Sentezi DMF (3 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med. eklenmistir. Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye parça halinde eklenmistir. Karisim akabinde, bir gece bir nitrojen atmosferi altinda 5 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon akabinde, doymus NaCI ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4anhidröz üzerinde kurutulmustur ve bilesik 1'i (5.1 mg) saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir yaga konsantre edilmistir. ICw 205 CT-L < 50 nM, ICw Hücre bazli CT- L <50 nM.

Sema 2: Örnek 2'nin (referans Ornek) Senteii k/"WuJN ”Jo“ o o &NWNJN MJ" o 0:" ` !www OînagNo (57 Sentezi THF (2 mL) içinde bir (C) (0.040 mmol, 0.030 g) solüsyonuna, morfolin ( eklenmistir. Oda sicakliginda iki saat karistirmadan sonra içerik maddeleri konsantre edilmistir ve EtOAc içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve M9804üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham ester, 1:1 EtOAc/ MeOH (10 mL) içinde çözünmüstür, %5 Pd/C (30.0 mg) eklenmistir* ve karisinp 2 saat. 1 hidrojen atmosferi altinda yerlestirilmistir. Reaksiyon, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve uçucular, (F)'yi (19.0 mg) saglayarak indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

Bilesik 2 Sentezi DMF (3 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med.

Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur ve PyBOP (0.20 mmol, 0.105 g, 6.7 es.) birkaç parça halinde eklenmistir.

Karisim.akabinde, bir gece bir nitrojen atmosferi altinda 5 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon akabinde, doymus NaCI ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4 anhidröz üzerinde kurutulmustur ve bilesik 2'yi (6.0 mg) saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir yaga konsantre edilmistir.

Sema 3: Örnek 3'ün (referans Ornek) Sentezi 2)H,_PUC buwîéw ,çaya, . po gwmnvlu ad." rk' W 9“ o j` '" (G) Sentezi THF (2 mL) içinde bir (C) (0.040 mmol, 30.0 mg) solüsyonuna, N- metilpiperazin ( eklenmistir. Oda sicakliginda 2 saat karistirmadan sonra içerik maddeleri konsantre edilmistir ve EtOAc içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve MgSO4üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham ester, lzl EtOAc/ MeOH (10 mL) içinde çözünmüstür, %5 Pd/C (30.0 mg) eklenmistir ve karisim, 2 saat 1 hidrojen atmosferi altinda yerlestirilmistir. Reaksiyon, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve uçucular, (G)'yi (31.0 mg) saglayarak indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

Bilesik 3 Sentezi DMF (3 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med.

Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur ve PyBOP (0.20 mmol), 0.105 g, 6.7 es.) birkaç parça halinde eklenmistir.

Karisim akabinde, bir gece bir nitrojen atmosferi altinda 5 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon akabinde, doymus NaCI ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4 anhidröz üzerinde kurutulmustur ve bilesik 3'ü (3.9 mg) saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir yaga konsantre edilmistir.

Sema 4: Örnek 5'in (referans Ornek) Senteii }:i ”O\/\/[° ”k“:h'x/Ixr YNVÄOM O \] o `n Dual.“m \i pr. 2)"me NT{\YN`/t" "F/mon ' 0 kv“îf`r"\/l~ "”jîn m 9" isi Ph 5 (1) Sentezi MeCN ( solüsyonuna, 4- klorobütiril klorit (2.8 mmol, ve DIEA (8 mmol, eklenmistir. Karisim, bir gece oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde bir kati vermek üzere konsantre edilmistir. Kati toplanmistir* ve alkil kloriti vermek. üzere (0.808 g) eter ile yikanmistir. Kuru aseton (10 mL) içinde bir 0.130 g) eklenmistir ve reaksiyon, bir gece reflükse edilmistir.

Içerik maddeleri vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti, DCM içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Flas kromatografisi ile saflastirma (1)'yi (0.050 g) saglamistir.

(J) Sentezi THF (2 mL) içinde bir (I) (0.040 mmol, 30.0 mg) solüsyonuna, piperidin ( eklenmistir. Oda sicakliginda bir gece karistirmadan sonra içerik maddeleri konsantre edilmistir ve EtOAc içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve Mg504üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham ester, lzl EtOAc MeOH (10 mL) içinde çözünmüstür, %5 Pd/C (0.020 g) eklenmistir` ve karisinu 2 saat. 1 hidrojen atmosferi altinda yerlestirilmistir. Reaksiyon, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve uçucular, (J)'yi saglayarak indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

Bilesik 5 Sentezi DMF (3 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med. es.) ve HOBT (0.074 mmol, 10.0 mg, 3.7 es.) eklenmistir. Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur ve PyBOP (0.07 mmol, 36.0 mg, 3.7 es.) birkaç parça halinde eklenmistir. Karisim, bir gece bir nitrojen atmosferi altinda 5 °C'de karistirilmistir.

Reaksiyon akabinde, doymus NaCI ile seyreltilmistir ve EtOAc ile Özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4anhidröz üzerinde kurutulmustur ve bilesik 5'i (18.2 mg) saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir yaga konsantre edilmistir. ICw 205 CT-L < 50 nM, ICw Hücre bazli CT- L <50 nM.

SemaâönmköanMemnsdmemSeMeü k“"Hîngiw n~J` ° ° kvuvfYnvkn “YÄW 1)& 05"o` "MW o "ok"o (K) Sen tezi THF (2 mL) içinde bir (1) (0.040 mmol, 30.0 mg) solüsyonuna, morfolin ( eklenmistir. Oda sicakliginda bir gece karistirmadan sonra içerik maddeleri konsantre edilmistir, EtOAc içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve MgSO4üzerinde kurutulmustur.

MgSO4, filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham ester, 1:1 EtOAc/ MeOH (10 mL) içinde çözünmüstür, %5 Pd/C (20.0 mg) eklenmistir ve karisim, 2 saat 1 hidrojen atmosferi altinda yerlestirilmistir. Reaksiyon, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve uçucular, (K)'yi saglayarak indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

Bilesik 6 Sentezi DMF (3 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med.

Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur ve PyBOP Karisim, bir gece bir nitrojen atmosferi altinda 5 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon akabinde, doymus NaCI ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4 anhidröz üzerinde kurutulmustur ve bilesik 6'yi (46.6 mg) saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir yaga konsantre edilmistir.

Sema 6: Örnek 7'nin (referans örnek) Sentezi Hino-.::nuru o 01 "“"z .0*"o*\"o (L) Sentezi THF (2 mL) içinde bir (I) (0.040 mmol, 30.0 mg) solüsyonuna, N- metilpiperazin ( eklenmistir. Oda sicakliginda bir gece karistirmadan sonra içerik maddeleri konsantre edilmistir ve EtOAc içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve MgSO4üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham ester, lzl EtOAc/ MeOH (lO mL) içinde çözünmüstür, %5 Pd/C (20.0 mg) eklenmistir` ve karisinu 2 saat 1_ hidrojen atmosferi altinda yerlestirilmistir. Reaksiyon, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve uçucular, (L)'yi saglayarak indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

Bilesik 7 Sentezi DMF (3 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med.

Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur ve PyBOP (0.20 mmol, 0.105 g, 3.1 es.) birkaç parça halinde eklenmistir.

Karisim akabinde, bir gece bir nitrojen atmosferi altinda 5 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon akabinde, doymus NaCI ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4 anhidröz üzerinde kurutulmustur ve bilesik 7'yi (4.8 mg) saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir yaga konsantre edilmistir.

Sema 7: Örnek 8'in (mevcut bulusa göre örnek) Sentezi ûN/Ynßw %061 1m,.wc (SJ/Yu?" "Igzî/îm .TFAMNÇO __A 0%: 2`i :ggîî maço (N) Sen tezi Bilesik (B) ( içinde çözünmüstür ve 4- mmol, 0.504 g, eklenmistir. Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur ve PyBOP (0.62 mmol, 0.32 g) eklenmistir ve bir gece oda sicakligina isitilirken bir argon atmosferi altinda karistirilmistir. Karisim, tuzlu su (50mL) ile seyreltilmistir ve EtOAc ( ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, doymus NaHCO3 ( ve tuzlu su (lx25 mL) ile yikanmistir ve MgSO4üzerinde kurutulmustur.

MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, ara esteri (M) (0.195 g) vermek üzere indirgenmis basinç altinda akabinde 5 mL l:1 MeOH ve EtOAc karisimi eklenmistir ve karisim, bir hidrojen atmosferi altinda yerlestirilmistir. 2 saat sonra içerik maddeleri, bir Celite pedi araciligiyla filtrelenmistir ve (N)'yi (0.12 g) saglamak üzere vakum altinda konsantre edilmistir.

Bilesik 8 Sentezi MeCN (5 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med. eklenmistir. Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur ve PyBOP (0.27 mmol, 0.14 g, 1.6 es.) birkaç parça halinde eklenmistir. Karisim, bir gece bir argon atmosferi altinda 5 °C'de karistirilmistir bundan sonra reaksiyon, doymus NaCl ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4anhidröz üzerinde kurutulmustur ve bir macuna konsantre edilmistir. Ham materyal, minimum bir miktarda MeOH içinde çözünmüstür ve hizli sekilde karistirilan O °C'ye sogutulan su ( içine yavasça eklenmistir. Bilesik 8 akabinde, filtreleme yoluyla izole edilmistir (0.080 g). ICm 208 CT-L < 50 nM, ICm Hücre bazli CT- L <5O nM.

Sema 8: Örnek 9'un (referans örnek) Sentezi nu'nc ::eren/KUTVF 059%:: “%*w ', `° mark& MJ:: 0 \ YL-Nrl, . o \ (P) Sentezi DMF (10 mL) içinde 0 °C'lik bir (0) [fenilalanin benzil ester ile fenilalanin metil esterin sübstitüe edilmesi hariç (B) Sentezi için ayni prosedür takip edilerek hazirlanmistir] (1.8 mmol, 1 es.) solüsyonuna, kloroasetil klorit (2.7 mmol, 0.22 mL, eklenmistir. Karisim isitilmistir* ve bir gece oda sicakliginda karistirilmistir.

Reaksiyon vakum altinda konsantre edilmsitir ve EtOAc içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Na2804 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, (P)'yi (0.64 9) saglamak üzere indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

(Q) Sentezi THF (20 mL) içinde bir (P) (0.188 mmol, 0.10 g) solüsyonuna, N- eklenmistir. Oda sicakliginda bir gece karistirmadan sonra içerik maddeleri konsantre edilmistir ve EtOAc içinde çözünmüstür, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve MgSO4üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, ham esteri (0.095 9) vererek indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham ester (0.095 g), 3:1 MeOH / EbO (8 mL) içinde çözünmüstür, 0 °C'ye sogutulmustur ve LiOH (1.6 mmol, 39.0 mg) eklenmistir. Karisim, bir gece 5 °C'de karistirilmistir, doymus DHhCl ile söndürülmüstür, su (20 mL) ile seyreltilmistir ve pH, HCl içinde 3'e ayarlanmistir.

Karisim, kloroform ile özütlenmistir ve organik katmanlar kombine edilmistir ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Na2SO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, (Q)'yu (20.0 mg) saglamak üzere indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

Bilesik 9 Sentezi DMF (1 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med. 50 uL, eklenmistir. Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye halinde eklenmistir. Karisim akabinde, bir gece bir nitrojen atmosferi altinda 5 ° C'de karistirilmistir. Reaksiyon akabinde, doymus NaCI ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir.

Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4anhidröz üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bilesik 9'u saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir yaga konsantre edilmistir. ICw2OS CT-L < 50 nM, ICm Hücre bazli CT-L <50 nM.

Sema 9: Örnek 10'nun (referans Ornek) Senteii 7. H FA'waz N ' Nx/ m kiuwo/Ypdyk" "Jam 0-_- \ N Dior 1 ) 9.1 !04 (R) Sentezi DMF (4 mL) içinde bir benzil 2-bromoasetat (4.56 mmol, ve 4-(2-hidroksieti1)morfolin (3.8 mmol, solüsyonuna, NaH (5.7 mmol, 0.136 g) eklenmistir ve karisim, bir nitrojen atmosferi altinda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon, tuzlu su ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. MgSO4 filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham ester, flas kromatografisi ile saflastirilmistir. Saflastirilan ester, 1;1 MeOH / EtOAc (10 mL) içinde çözünmüstür, %5 Pd/C (0.100 g) eklenmistir ve karisim, bir gece bir hidrojen atmosferi altinda yerlestirilmistir.

Reaksiyon arindirilmistir, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve (R)'yi (0.107 g) saglayarak vakum altinda konsantre edilmistir. (5) Sentezi DMF (15 mL) içinde bir (B) (0.56 mmol) solüsyonuna, bilesik (R) eklenmistir. Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye 0.466 9) eklenmistir* ve reaksiyon, bir gece oda sicakligina isitilirken bir argon atmosferi altinda karistirilmistir.

Karisim, tuzlu su (SOmL) ile seyreltilmistir ve EtOAc ( ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, doymus NaHCO3 ( ile yikanmistir ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. MgSOK filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, (S)'yi vermek *üzere indirgenmis basinç altinda çikarilmistir.

(T) Sentezi 1:1 MeOH / EtOAc (10 mL) içinde bir (8) (0.56 mmol) solüsyonuna, atmosferi altinda yerlestirilmistir. Reaksiyon arindirilmistir, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve (T)'yi vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir.

Bilesik 10 Sentezi DMF (10 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med. eklenmistir. Karisim, bir buz banyosu içinde 0 °C'ye sogutulmustur ve PyBOP (0.25 mmol, 0.133 g, 1.6 es.) birkaç parça halinde eklenmistir. Karisim, bir gece bir nitrojen atmosferi altinda 5 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon akabinde, doymus NaCI ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4anhidröz üzerinde kurutulmustur ve bilesik lO'u (19.0 mg) saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir yaga konsantre edilmistir.

Sema 10: Örnek 13'ün (referans örnek) Senteii O .4`i na' Mem MSN! 01,0, I" huzun-OKI M 17) n› WMlîl'iiol'iiicx N n o Olustur (aN/Yuî'ßkuÇ'K/iLNÇ cogu; f" "înâw "CNR (W) Sentezi DCM (20 mL) içinde bir Fmoc-Phe solüsyonuna, l-metilimidazol Solüsyon homojen oldugunda l- çözündügünde reaksiyon karisimi, g) eklenmistir ve ortaya çalkalanmistir. ve DCM (50 mL) ile yikanmistir. saglamak üzere hava ile kurutulmustur.

(X) Sentezi (4-CF3)-OH (6.7 mmol, (mesitilen-Z-sülfonil) 0.870 g,) Wang reçinesine Reçine filtrelenmistir ve DMF solüsyon, Ortaya çikan reçine, (2.2 mmol, eklenmistir. -3-nitro-1H- eklenmistir. (50 mL), (W)'ya ( eklenmistir ve ortaya çikan homojen solüsyon 20 dakika çalkalanmistir.

Karisim filtrelenmistir ve reçine ile yikanmistir DMF (20 mL), MeOH (20 mL) ve DCM (20 mL) ve hava ile kurutulmustur. Reçine saglamak üzere ikinci bir kez yukaridaki reaksiyon kosuluna tabi tutulmustur (X).

(Y) Sentezi (X)'ye (, Fmoc-Leu-OH (0.40 mmol, 0.143 g), DIEA ( ve BOP (0.64 mmol, 0.178 g) eklenmistir ve reaksiyon karisimi bir gece çalkalanmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve reçine, DMF (40 mL), MeOH (40 mL) ve DCM (40 mL) ile yikanmistir ve (Y)'yi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.

(Z) Sentezi (Y)'ye ( eklenmistir ve ortaya çikan homojen solüsyon 20 dakika çalkalanmistir.

Solüsyon filtrelenmistir ve reçine, DMF (10 mL), MeOH (10 mL) ve DCM (10 mL) ile yikanmistir ve hava ile kurutulmustur. Reçine, (Z)'yi saglamak üzere ikinci bir kez yukaridaki reaksiyon kosuluna tabi tutulmustur. amA) Sentezi (Z)'ye (, Fmoc-hPhe-OH (0.40 mmol, ve BOP (0.64 mmol, 0.178 g) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, bir gece çalkalanmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve reçine, DMF (40 mL), MeOH (40 mL) ve DCM (40 mL) ile yikanmistir ve (AA)'yi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.

(BB) Sentezi (AA)'ya ( eklenmistir ve ortaya çikan homojen solüsyon 20 dakika çalkalanmistir.

Solüsyon filtrelenmistir ve reçine, DMF (10 mL), MeOH (10 mL) ve DCM (10 mL) ile yikanmistir ve hava ile kurutulmustur. Reçine, (BB)'ye saglamak üzere ikinci bir kez yukaridaki reaksiyon kosuluna tabi tutulmustur.

(CC) Sentezi (BB)'ye (, 4-morfolinoasetik asit mmol, eklenmistir ve reaksiyon karisimi bir gece çalkalanmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve reçine, DMF (15 m), MeOH (15 mL) ve DCM (15 mL) ile yikanmistir ve (CC)'yi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.

(DD) Sentezi (CC)'ye ( eklenmistir ve karisim 20 dakika çalkalanmistir (reçine mora dönmüstür).

Reaksiyon filtrelenmistir` ve reçine, DCM (10 mL) ile yikanmistir. Uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir ve ortaya çikan yag, DCM (10 mL) ile seyreltilmistir ve (DD)'yi saglamak üzere toplam üç kez buharlastirilmistir.

Bilesikler 13 Sentezi MeCN (2 mL) içinde karistirilan bir (E) [bakiniz: Bioorg. Med. bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon, tuzlu su (15 mL) ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su, doymus NaHC03 ve tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulmustur. MgSO4, filtreleme yoluyla çikarilmistir ve uçucular, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Ham materyal, l3'ü (12.6 mg) saglamak üzere flas kromatografisi ile saflastirilmistir. IC50 208 CT-L < 500 nM,

Claims (1)

1. ISTEMLER l Bilesik 8'i sentezlemenin bir yöntemi olup özelligi asagidaki adimlari içermesidir (a) bilesigi (M) olusturmak üzere bilesigin (B) ve 4- morfolinoasetik asidin karistirilmasi olusturmak üzere (M) karistirilmasi: (b) bilesigi (N) karbon üzerinde hidrojen ve paladyum ile bilesigin olusturmak üzere bilesigin (N) ve (C) bilesik 8'i bilesigin (E) karistirilmasi .Istem 1'in yöntemi olup, özelligi bilesigin (B) bir trifloroasetik tuz olmasidir. .Istem 1 veya istem 2'nin yöntemi olup, özelligi adimin (a) ayrica, benzotriazol-l-il-oksietilhidrolidinofosfonyum heksaflorofosfati (PyBOP) içermesidir. .Istemler 1 ila 3'ten herhangi birinin bir yöntemi olup, özelligi bilesigin (E), bir trifloroasetik tuzu olmasidir. .Istem 1 ila 4'ten herhangi birinin yöntemi olup, özelligi adimin (c) ayrica, benzotriazol-l-il- oksietilhidrolidinofosfonyum heksaflorofosfati (PyBOP) içermesidir. .Istemler 1 ila 5'ten herhangi birinin yöntemi olup, özelligi ayrica adimin (d), filtreleme vasitasiyla bilesik 8'in izole etmesini içermesidir.