TH99967B - สูตรผสมของเพพทิบอดีบำบัดที่ผ่านการไลโอฟิไลซ์ - Google Patents

Abstract

DC60 (16/07/50) การประดิษฐ์นี้ให้สูตรผสมที่เสถียรเป็นเวลานานของเพพทิบอดีบำบัดที่ผ่านการไลโอฟิไลซ์ และวิธีสำหรับผลิตสารผสมที่ผ่านการไลโอฟิไลซ์ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัด การประดิษฐ์นี้ให้สูตรผสมที่เสถียรเป็นเวลานานของเพพทิบอดีบำบัดที่ผ่านการไลโอฟิไลซ์ และวิธีสำหรับผลิตสารผสมที่ผ่านการไลโอฟิไลซ์ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัด

Claims (1)

1.องค์ประกอบเพพทิบอดีบำบัดที่ผ่านการไลโอฟีไลซ์ซึงประกอบรวมด้วยบัฟเฟอร์ , สารช่วยเพิ่มปริมาณ (bulking agent), สารช่วยรักษาความเสถียร (atabilizing agent), และอาจเลือกให้มี สารลดแรงตึงผิว ที่ซึ่งใบบัฟเฟอร์ดังกล่าวถูกประกอบรวมด้วย สารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH ในพิสัยประมาณ 5 mM ถึงประมาณ 20 mM และซึ่ง pH อยู่ในพิสัยประมาณ 3.0 ถึงประมาณ 8.0; ที่ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณดังกล่าวอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 0% ถึงประมาณ 4.5% น้ำหนัก/ ปริมาตร; ที่ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรดังกล่าวอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.1% ถึงประมาณ 20% น้ำหนัก/ปริมาตร; ที่ซึ่งสารลดแรงตึงผิวดังกล่าวอยู่ที่ความเข้นข้นประมาณ 0.004% ถึงประมาณ 0.4% น้ำหนัก/ ปริมาตร; และ ที่ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครงสร้างที่แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง I สูตรโครงสร้าง I: [(X1)8-F1-(X2)b]-(L1)c-WSPd ซึ่ง F1 คือ โดเมน Fc X1 ถูกคัดเลือกจาก P1-(L2)e- P2-(L3)f-P1(L2)e- P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e- และ P4-(L5)h-P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e- X2 ถูกคัดเลือกจาก -(L2)e-P1, -(L2)e-P1(L3)f-P2, -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3 และ -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3-(L5)h-P4 ที่ซึ่ง P1, P2, P3 และ P4 เป็นลำดับที่ไม่ขึ้นแก่กันของเพพไทด์ที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา; L1, L2, L3, L4 และ L5 เป็นตัวเชื่อมโยงที่ไม่ขึ้นแก่กัน a, b, c, e, f, g และ h เป็น 0 หรือ 1 ที่ไม่ขึ้นแก่กัน โดยกำหนดว่าอย่างน้อยที่สุดหนึ่งใน a และ b เป็น 1; d เป็น 0, 1, หรือมากกว่า 1; และ WSP คือ พอลิเมอร์ที่ละลายน้ำได้ ซึ่งการยึดเกาะของมันมีผลกระทบได้ที่ส่วนรีแอคทีฟ ใน F1 2. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครง สร้างที่แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง II สูตรโครงสร้าง II: [X1-F1]-(L1)c-WSPd ซึ่งโดเมน Fc ถูกยึดติดอยู่ที่ปลายด้านคาร์บอกซีของ X1 และ ศูนย์, หนึ่ง หรือมากกว่าของ WSP ถูกยึดติดกับโดเมน Fc ซึ่งโดยทางเลือกแล้วผ่านทางตัวเชื่อมโยง L1 3. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครง สร้างที่แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง III สูตรโครงสร้าง III: [F1-X2]-(L1)c-WSPd ซึ่งโดเมน Fc ถูกยึดติดอยู่ที่ปลายด้านอะมิโนของ X2 และ ศูนย์, หนึ่ง หรือมากกว่าของ WSP ถูกยึดติดกับโดเมน Fc ซึ่งโดยทางเลือกแล้วผ่านทางตัวเชื่อมโยง L1 4. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครง สร้างที่แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง IV สูตรโครงสร้าง IV: [F1-(L1)e-P1]-(L1)c-WSPd ซึ่งโดเมน Fc ถูกยึดติดอยู่ที่ปลายด้านอะมิโนของ -(L1)c-P1 และ ศูนย์, หนึ่ง หรือมากกว่าของ WSP ถูกยึดติดกับโดเมน Fc ซึ่งโดยทางเลือกแล้วผ่านทางตัวเชื่อมโยง L1 5. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครง สร้างที่แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง V สูตรโครงสร้าง V: [F1-(L1)e-P1-(L2)f-P2]-(L1)e-WSPd ซึ่งโดเมน Fc ถูกยึดติดอยู่ที่ปลายด้านอะมิโนของ -L1-P1-L2-P2 และ ศูนย์, หนึ่ง หรือมากกว่า ของ WSP ถูกยึดติดกับโดเมน Fc ซึ่งโดยทางเลือกแล้วผ่านทางตัวเชื่อมโยง L1 6. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 5 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าว เป็นมัลติเมอร์ 7. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 6 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวเป็นไดเมอร์ 8. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 7 ซึ่ง P1, P2, P3 และ/หรือ P4 ถูก คัดเลือกโดยไม่ขึ้นแก่กันจากเพพไทด์ใดๆ ที่แสดงไว้ในตารางที่ 4 ถึง 38 9. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 8 ซึ่ง P1, P2, P3 และ/หรือ P4 มีลำดับกรดอะมิโนที่ เหมือนกัน 10. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 7 ซึ่งโดเมน Fc ถูกแสดงไว้ใน SEQ ID NO:1 11. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 7 ซึ่ง WSP คือ PEG 12. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 7 ซึ่งโดเมน Fc ถูกแสดงไว้ใน SEQ ID NO:1 และ WSP คือ PEG 13. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 12 ซึ่ง PEG มีน้ำหนักโมเลกุลอยู่ระหว่างประมาณ 2 kDa และ 100 kDa 14. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 13 ซึ่ง PEG ดังกล่าวมีน้ำหนักโมเลกุลอยู่ระหว่าง ประมาณ 6 kDa และ 25 kDa 15. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 11 ซึ่งสารผสมดังกล่าวประกอบรวมด้วยเพพทิบอดี บำบัดที่ถูกเพจไจเลทอย่างน้อยที่สุด 50% 16. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 15 ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัดที่ถูก เพจไจเลทอย่างน้อยที่สุด 75% 17. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 15 ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัดที่ถูก เพจไจเลทอย่างน้อยที่สุด 85% 18. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 15 ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัดที่ถูก เพจไจเลทอย่างน้อยที่สุด 90% 19. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 15 ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัดที่ถูก เพจไจเลทอย่างน้อยที่สุด 95% 20. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH ดังกล่าวถูกคัดเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไกลซีน, ฮิสติดีน, กลูตาเมต, ซัลซิเนต, ฟอสเฟต, แอซีเทต, แอลแอสพาร์เทต 21. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณดังกล่าว ถูกคัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วย แมนนิทอล, ไกลซีน, ซูโครส, เตกซ์แทรน, พอลิไวนิล ไพโรลิโดน, คาร์บอกซีเมธิลเซลลูโลส, แลคโทส, ซอร์บิทอล, ธรีฮาโลส, หรือไซลิทอล 22. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียร ดังกล่าวถูกคัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วย ซูโครส, ธรีฮาโลส, แมนโนส, มอลโทส, แลคโทส, กลูโคส, แรฟฟิโนส, เซลโลไบโอส, เจนทิโอไบโอส, ไฮโซมอลโทส, อะราบิโนส, กลูโคซามีน, ฟรุคโทส, แมนนิทอล, ซอร์บิทอล, ไกลซีน, อาร์จินิน HCL, สารประกอบพอลิ-ไฮดรอกซี ซึ่งรวมถึง พอลิแซ็กคาไรด์ เช่น เดกซ์แทรน, แป้ง, ไฮดรอกซีเอธิลสตาร์ช (hydroxyethy starch), ไซโคลเดกซ์ทริน, N-เมธิลไพโรลลิดีน, เซลลูโลส และกรดไฮยาลูโรนิก, โซเดียมคลอโรด์ 23. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารลดแรงตึงผิวดังกล่าวถูก คัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วย โซเดียมลอริลซัลเฟต, ไดออกทิลโซเดียมซัลโฟซัคซิเนต, ไดออกทิล โซเดียมซัลโฟเนต, กรดคีโนดีออกซีโคลิก, เกลือของ N-ลอโรอิลซาร์โคซีนโซเดียม, ลิเธียมโดเดซิล ซัลเฟต, เกลือโซเดียมของกรด 1-ออกเทนซัลโฟนิก, โซเดียมโตเลตไฮเดรต, โซเดียมดีออกซีโคเลต, เกลือโซเดียมของกรดไกลโคดีออกซีโคลิก, เบนซัลโคเนียมคลอไรด์ หรือเบนซีโธเนียมคลอไรด์, เซทิลไพริดิเนียมคลอไรด์โมโนไฮเดรต, เฮกซะเดซิลไทรเมธิลแอมโมเนียมโบรไมด์, CHAPS. CHAPSO, SB3-10, SB3-12, ดิจิโทนิน, Triton X-100, Triton X-114, ลอโรมาโครกอล 400, พอลิออกซิล 40 สเดียเรต, พอลิอกซีเอธิลีนไฮโดรจีเนเทดคาสทอร์ออยล์ 10, 40, 50 และ 60, กลีเซออลโมโนสเตียเรต, พอลิซอร์เบต 20, 40, 60, 65 และ 80, ซอยเลซิทิน, DOPC, DMPG, DMPC, และ DOPG, เอสเทอร์ของกรดไขมันซูโครส, เมธิลเซลลูโลส และคาร์บอกซีเมธิลเซลลูโลส 24. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดี บำบัดอยู๋ระหว่างประมาณ 0.25 มก./มล. และ 250 มก./มล. 25. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH ดังกล่าวคือ 10mM ของฮิสติดีน และซึ่ง pH เป็น 5.0 ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณดังกล่าวคือ 4% น้ำหนัก/ปริมาตร ของแมนนิทอล ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรดังกล่าวคือ 2% น้ำหนัก/ปริมาตร ของซูโครส ซึ่งสารลดแรงตึงผิวดังกล่าวคือ 0.004% น้ำหนัก/ปริมาตร ของพอลิซอร์เบต-20 26. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 25 ซึ่ง P1 ประกอบรวมด้วยลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่ 27. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 26 ซึ่งความเข้นข้นของเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวคือ 0.5 มก./มล 28. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH คือ 10 mM ของฮิสติดีน และซึ่ง pH เป็น 7.0 ซึ่งสารช่วนเพิ่มปริมาณคือ 4% น้ำหนัก/ปริมาตร ของแมนนิทอล ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรคือ 2% น้ำหนัก/ปริมาตร ของซูโครส และ ซึ่งสารลดแรงตึงผิวคือ 0.01% น้ำหนัก/ปริมาตร ของพอลิซอร์เบด-20 29. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 28 ซึ่ง P1 ประกอบรวมด้วยลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่ 32 30. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 29 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดคือ 30 มก./มล. 31. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH คือ 20 mM ของฮิสติดีน และซึ่ง pH เป็น 5.0 ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณคือ 3.3% น้ำหนัก/ปริมาตร ของแมนนิทอล ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรตคือ 2% น้ำหนัก/ปริมาตร ของซูโครส, และ ซึ่งสารลดแรงตึงผิวคือ 0.01% น้ำหนัก/ปริมาตร ของพอลิซอร์เบต-20 32. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 31 ซึ่ง P1 ประกอบรวมด้วยลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่ 4 33. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 32 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดคือ 100 มก./ มล. 34. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH คือ 10 mM ของฮิสติดีน และซึ่ง pH เป็น 5.0 ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณคือ 2.5% น้ำหนัก/ปริมาตร ของแมนนิทอล ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรคือ 3.5% น้ำหนัก/ปริมาตร ของซูโครส 35. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 34 ซึ่ง P1 ประกอบรวมด้วยลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่ 31 36. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 35 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดคือ 30 มก./มล. 37. สารผสมของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ซึ่งสารผสมถูกคัดเลือกจากกลุ่ม ซึ่งประกอบด้วย; a) 10 mM ของฮิสติดีน, pH 4.7, 4% ของแมนนิทอบ และ 2% ของซูโครส โดยมีและ ไม่มี 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, b) 10 mM ของฮิสติดีน, pH 5, 4% ของแมนนิทอล และ 2% ของซูโครส โดยมีและ ไม่มี 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, c) 10 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5 4% ของแมนนิทอล และ 2% ของซูโครส โดยมี และไม่มี 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, d) 10 mM ของซัคซิเนต, pH 4.5, 4% ของแทนนิทอล และ 2% ของซูโครส, 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, e) 10 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5, 9% ของซูโครส, 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, f) 10 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5, 4% ของแมนนิทอล, 2% ของซูโครส, 1% ของ ไฮดรอกซีเอธิลสตาร์ช, 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, g) 5 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5, 2% ของแมนนิทอล, 1% ของซูโครส, 0.004% ของ พอลิซอร์เบต-20, และ h) 10 mM ของกลูตามเมต, pH 4.5, 4% ของแมนนิทอล, 2% ของธรีฮาโลส, 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20 39. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 38 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดถูกคัดเลือกจาก กลุ่มที่ประกอบด้วย 1, 30, 85, และ 100 มก./มล. 40. วิธีการทำเพพทิบอดีบำบัดที่ผ่านการไลโอฟีไลซ์ ซึ่งประกอบรวมด้วยขั้นตอนต่าง ๆ ของ : a) การเตรียมสารละลายของบัฟเฟอร์, สารช่วยเพิ่มปริมาณ สารช่วยรักษาความเสถียร, และ โดยทางเลือกด้วยสารลดแรงตึงผิว ซึ่งบัฟเฟอร์ดังกล่าวถูกประกอบรวมด้วย สารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH ในพิสัยที่ประมาณ 5 mM ถึงประมาณ 2 mM และซึ่ง pH อยู่ในพิสัยประมาณ 3.0 ถึงประมาณ 8.0, ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณดังกล่าวอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 2.5% ถึงประมาณ 4% น้ำหนัก/ปริมาตร, ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรอยู่ที่ความเข้นข้นประมาณ 0.1% ถึงประมาณ 5% น้ำหนัก/ปริมาตร, ซึ่งสารลดแรงตึงผิวอยู๋ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.004% ถึงประมาณ 0.04% น้ำหนัก/ปริมาตร, และ b) การไลโอฟิไลซ์เพพทิบอดีบำบัดดังกล่าว ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครงสร้างที่แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง 1 สูตรโครงสร้าง I: [(X1)a-F1-(X2)b]-(L1)c-WSPd ซึ่ง F1 คือ โดเมน Fc X1 ถูกคัดเลือก P1-(L2)e- P2-(L3)f-P1(L2)e- P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e- และ P4-(L5)h-P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e- X2 ถูกคัดเลือกจาก -(L2)e-P1, -(L2)e-P1(L3)f-P2, -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3 และ -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3-(L5)h-P4 ซึ่ง P1, P2, P3 และ P4 เป็นลำดับที่ไม่ขึ้นแก่กันของเพพไทด์ที่มีฤทธิ์ทางเภสัชกรรม L1, L2, L3, L4 และ L5 เป็นตัวเชื่อมโยงที่ไม่ขึ้นแก่กัน a, b, c, e, f, g และ h เป็น 0 หรือ 1 ที่ไม่ขึ้นแก่กัน โดยกำหนดให้ว่าอย่างน้อยที่สุดหนึ่งใน a และ b เป็น I d เป็น 0, 1, หรือมากกว่า 1 และ WSP คือ พอลิเมอร์ที่ละลายน้ำได้ ซึ่งการยึดเกาะของมันมีผลกระทบได้ที่ส่วนรีแอคทีฟใดๆ ใน F1 41. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครงสร้างที่ แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง II สูตรโครงสร้าง II: [X1-F1]-(L1)c-WSPd ซึ่งโดเมน Fc ถูกยึดติดอยู่ที่ปลายด้านคาร์บอกซีของ X1 และ WSP ที่เป็นศูนย์ หนึ่ง หรือมาก กว่าถูกยึดติดกับโดเมน Fc ซึ่งโดยทางเลือกแล้วผ่านทางตัวเชื่อมโยง L1 42. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครงสร้างที่ แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง III สูตรโครงสร้าง III: [F1-X2]-(L1)c-WSPd ซึ่งโดเมน Fc ถูกยึดติดอยู่ที่ปลายด้านอะมิโนของ X2 และ WSP ศูนย์, หนึ่ง หรือมากกว่า ของถูกยึดติดกับโดเมน Fc ซึ่งโดยทางเลือกแล้วผ่านทางตัวเชื่อมโยง L1 43. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครงสร้างที่ แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง IV สูตรโครงสร้าง IV: [F1-(L1)e-P1]-(L1)c-WSPd ซึ่งโดเมน Fc ถูกยึดติดอยู่ที่ปลายด้านอะมิโนของ -(L1)c-P1 และ WSP ที่เป็นศูนย์, หนึ่ง หรือ มากกว่าถูกยึดติดกับโดเมน Fc ซึ่งโดยทางเลือกแล้วผ่านทางตัวเชื่อมโยง L1 44. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวประกอบรวมด้วยโครง สร้างที่แสดงไว้ในสูตรโครงสร้าง V สูตรโครงสร้าง V: [F1-(L1)e-P1-(L2)f-P2]-(L1)e-WSPd ซึ่งโดเมน Fc ถูกยึดติดอยู่ที่ปลายด้านอะมิโนของ -L1-P1-L2-P2 และ WSP ที่เป็นศูนย์, หนึ่ง หรือมากกว่าถูกยึดติดกับโดเมน Fc ซึ่งโดยทางเลือกแล้วผ่านทางตัวเชื่อมโยง L1 45. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ถึง 44 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวเป็น มัลติเมอร์ 46. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 45 ซึ่งเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวเป็นไดเมอร์ 47. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ถึง 46 ซึ่ง P1, P2, P3 และ/หรือ P4 ถูกคัด เลือกโดยไม่ขึ้นแก่กันจากเพพไทด์ใดๆ ที่แสดงไว้ในตารางที่ 4 ถึง 38 48. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 8 ซึ่ง P1, P2, P3 และ/หรือ P4 มีลำดับกรดอะมิโนที่เหมือนกัน 49. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ถึง 46 ซึ่งโดเมน Fc ถูกแสดงไว้ใน SEQ ID NO:1 50. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ถึง 46 ซึ่ง WSP คือ PEG 51. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ถึง 46 ซึ่งโดเมน Fc ถูกแสดงไว้ใน SEQ ID NO: 1 และ WSP คือ PEG 52. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 51 ซึ่ง PEG มีน้ำหนักโมเลกุลอยู่ระหว่างประมาณ 2 kDa และ 100 kDa 53. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 52 ซึ่ง PEG ดังกล่าวมีน้ำหนักโมเลกุลอยู่ระหว่างประมาณ 6 kDa และ 25 kDa 54. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 53 ซึ่งสารผสมดังกล่าวประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัดที่ ถูกเพจไจเลทอย่างน้อยที่สุด 50% 55. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 54 ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบัดบัดที่ถูกเพจไจเลท อย่างน้อยที่สุด 75% 56. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 54 ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัดที่ถูกเพจไจเลท อย่างน้อยที่สุด 85% 57. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 54 ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัดที่ถูกเพจไจเลท อย่างน้อยที่สุด 90% 58. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 54 ซึ่งประกอบรวมด้วยเพพทิบอดีบำบัดที่ถูกเพจไจเลท อย่างน้อยที่สุด 95% 59. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-58 ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH ดังกล่าวถูกคัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วย ไกลซีน, ฮิสติดีน, กลูตาเมต, ซัตซิเนต, ฟอสเฟต, แอซีเทต, และแอสพาร์เทต 60. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-58 ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณดังกล่าวถูก คัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วย แมนนิทอล, ไกลซีน, ซูโครส, เดกซ์แทรน, พอลิไวนิลไพโรลิโดน, คาร์บอกซีเมธิลเซลลูโลส, แลคโทส, ซอร์บิทอล, ไกลซีน, ซูโครส, เดกซ์แทรน, พอลิไวนิลไพโรลิโดน, คาร์บอกซีเมธิลเซลลูโลส, แลคโทส, ซอร์บิทอล, ธรีฮาโลส, หรือไซลิทอล 61. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-58 ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียร ดังกล่าวถูกคัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วย ซูโครส, ธรีฮาโลส, แมนโนส, มอลโมส, แลคโทส, กลูโคส, แรฟฟิโนส, เซลโลไบโอส, เจนทิโอไบโอส, ไอโซมอลโทส, อะราบิโนส, กลูโคซามีน, ฟรุคโทส, แมนนิทอล, ซอร์บิทอล, ไกลซีน, อาร์ตินีน HCL, สารประกอบพอลิ-ไฮดรอกซี ซึ่งรวมถึง พอลิแซ็กคาไรด์ เช่น เดกซ์แทรน, แป้ง, ไฮดรอกซีเอธิลสตาร์ช (hydroxyethyl starch), ไซโคลเดกซ์ทริน, N-เมธิลไพโรลลิดีน, เซลลูโลส และกรดไฮยาลูโรนิก, โซเดียมคลอไรด์ 62. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-58 ซึ่งสารลดแรงตึงผิวดังกล่าวถูกคัด เลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วย โซเดียมลอริลซัลเฟต, ไดออกทิลโซเดียมซัลโฟซัคซิเนต, ไดออกทิล โซเดียมซัลโฟเนต, กรดคีโนดีออกซีโคลิก, เกลือของ N-ลอโรอิลซาร์โคซีนโซเดียม, ลิเธียมโดเดซิล ซัลเฟต, เกลือโซเดียมของกรด 1-ออกเทนซัลโฟนิก, โซเดียมโคเลตไฮเดรต, โซเดียมดีออกซีโคเลต, เกลือโซเดียมของกรดโคดีออกซีโคลิก, เบนซัลโดเนียมคลอโรด์ หรือเบนซีโธเนียมคลอไรด์, เซทิลไพริดิเนียมคลอโรด์โมโนไฮเดรต, เฮกซะเดซิลไทรเมธิลแอมโมเนียมโบรไมด์, CHAPS, CHAPSO, SB3-10, SB3-12,ดิจิโทนิน,Triton X-100, TritonX-114, ลอโรมาโครกอล 400, พอลิออกซิล 40 สเตรียเรต.พอลิออกซีเอธีลีนไฮโดรจีเนเทดจีเนเทดคาสทอร์ออยล์ 10,40,50และ 60 กลีเซอรอลโมโนสเตียเรต, พอลิซอร์เบต 20,40,60,65,และ80,ซอยแลซิทิน,DOPC,DMPG,DMPC, และ DOPG, เอสเทอร์ของกรดไขมันซูโครส,เมธิลเซลลูโลส และคาร์บอกซีเมธิลเซลลูโลส 63. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-58 ซึ่งความเข้มข้นของเพททิบอดีบอดีบำบัด อยู่ระหว่างประมาณ 0.25 มก./มล. และ250 มก./มล. 64. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่40-58ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH ดังกล่าวคือ 10 mM ของฮิสติดีน และซึ่ง pH เป็น 5.0 ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณดังกล่าวคือ 4% น้ำหนัก/ปริมาตร ของแมนทินอล ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรดังกล่าวคือ 2% น้ำหนัก/ปริมาตร ของซูโครส และ ซึ่งสารลดแรงตึงผิวดังกล่าวคือ 0.004% น้ำหนัก/ปริมาตร ของพอลิซอร์เบต-20 65. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 64 ซึ่ง P1 ประกอบรวมด้วลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่ 6 66. วิธีของถือสิทธิข้อที่ 65 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าวคือ 0.5 มก./ มล. 67. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-58 ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษระดับ pH คือ 10mM ของอิสติดีน และซึ่ง pHเป็น 7.0 ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรคือ 4% น้ำหนัก/ปริมาตรของแมนนิทอล ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรคือ2%น้ำหนัก/ปริมาตร ของซูโครส และ ซึ่งสารลดแรงตึงผิวคือ0.01%น้ำหนัก/ปริมาตร ของพอลิซอร์เบต-20 68. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 64ซึ่ง P1ประกอบรวมด้วยลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่32 69. วิธีของข้อถือสิทธิข้อ 68 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดคือ 30 มก./มล. 70. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่40-58ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ PH คือ 20 mM ของฮิสติดีน และซึ่ง pH เป็น 5.0 ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณคือ 3.3%น้ำหนัก/ปริมาตร ของแมนนิทอล ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรคือ 2% น้ำหนัก/ปริมาตร ของซูโครส,และ ซึ่งสารลดแรงตึงผิวคือ 0.01% น้ำหนัก/ปริมาตร ของพอลิซอร์เบต-20 71. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อที่ 70 ซึ่ง P1 ประกอบรวมด้วยลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่ 72. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 71 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดคือ 100 มก./มล. 73. วิธีของข้อใดข้อนหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-58 ซึ่งสารบัฟเฟอร์เพื่อรักษาระดับ pH คือ 10 mM ของฮิสติดีน และซึ่ง pH เป็น 5.0 ซึ่งสารช่วยเพิ่มปริมาณคือ 2.5% น้ำหนัก/ปริมาตร ของแมนนิทอล และ ซึ่งสารช่วยรักษาความเสถียรคือ 3.5% น้ำหนัก/ปริมาตร ของซูโครส 74. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 73 ซึ่ง P1 ประกอบรวมด้วยลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่ 31 75. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 74 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดคือ 30 มก./มล. 76. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-58 ซึ่งสารผสมถูกคัดเลือกจากกลุ่มซึ่ง ประกอบด้วย; a) 10 mM ของฮิสติดีน, pH 4.7, 4% ของแมนนิทอล และ 2% ของซูโครส โดยมีและ ไม่มี 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, b) 10 mM ของฮิสติดีน, pH 5, 4% ของแมนนิทอล และ 2% ของซูโครส โดยมีและ ไม่มี 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, c) 10 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5, 4% ของแมนนิทอล และ 2% ของซูโครส โดยมี และไม่มี 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, d) 10 mM ของซัคซิเนต, pH 4.5, 4% ของแมนนิทอล และ 2% ของซูโครส, 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, e) 10 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5, 9% ของซูโครส, 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, f) 10 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5, 4% ของแมนนิทอล, 2% ของซูโครส, 1% ของ ไฮดรอกซีเอธิลสตาร์ช, 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20, g) 5 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5, 2% ของแมนนิทอล, 1% ของซูโครส, 0.004% ของ พอลิซอร์เบต-20, และ h) 10 mM ของกลูตาเมต, pH 4.5, 4% ของแมนนิทอล, 2% ของธริฮาโลส, 0.004% ของพอลิซอร์เบต-20 77. วิธีของข้อถือสิทธิข้อที่ 76 ซึ่ง P1 ประกอบรวมด้วยลำดับที่แสดงไว้ในตารางที่ 21-24 78. สารผสมของข้อถือสิทธิทข้อที่ 77 ซึ่งความเข้มข้นของเพพทิบอดีบำบัดถูกคัดเลือกจาก กลุ่มซึ่งประกอบด้วย 1, 30, 85, และ 100 มก./มล, 79. วิธีของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-75 ซึ่งประกอบรวมต่อไปก่อนการ ไลโอฟิไลซ์ด้วยขั้นตอนต่างๆ ของ: b) การปรับ pH ของสารละลายให้มี pH อยู่ระหว่างประมาณ 4.0 และประมาณ 8.0 c) การเตรียมสารละลายซึ่งมีเพพทิบอดีบำบัดดังกล่าว d) การเปลี่ยนบัฟเฟอร์ของสารละลายของขั้นตอน (c) ในสารละลายของขั้นตอน (b) e) การเติมปริมาณที่เหมาะสมของสารลดแรงตึงผิว และ f) การไลโอฟิไลซ์ของผสมจากขั้นตอน (e) 80. วิธีสำหรับเตรียมสารผสมเพพทิบอดีบำบัดที่ประกอบขึ้นใหม่ ซึ่งประกอบรวมด้วย ขั้นตอนต่างๆ ของ a) การไลโอฟิไลซ์สารผสมเพพทิบอดีบำบัดตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 40-78 และ b) การประกอบขึ้นใหม่ของสารผสมเพพทิบอดีบำบัดที่ผ่านการไลโอฟิไลซ์ดังกล่าว 81. ชุดสำเร็จสำหรับเตรียมสารผสมทางเภสัชกรรมในน้ำ ซึ่งประกอบรวมด้วยภาชนะ แรกซึ่งมีสารผสมเพพทิบอดีบำบัดที่ผ่านการไลโอฟิไลซ์ของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 36, และภาชนะที่สองซึ่งมีตัวทำละลายที่ยอมรับได้ทางสรีรวิทยาสำหรับสารผสมที่ผ่านการ ไลโอฟิไลซ์นั้น