Claims (15)
1.สารผสมของ( 1 ) สารประกอบต่อต้านไวรัสซึ่งสารมารถถูกเปลี่ยนภายใน ร่างกาย โดยผ่านเส้นทางเมตาบอลิซึม ซึ่งมีรวมทั้งขั้นที่ ขั้นกับเอนไซม์ที่เกิดจากไวรัส , ไปเป็นสารยับยั้งของ , หรือเลือกเป็นซับสเทรทสำหรับไวรัส DNA พอลิเมอเรส , และ ( 2 ) สารยับยั้งริโบนิวคลีโอไทด์ รีดัดเทส สูตร ( III ) ( สูตรเคมี ) ซึ่ง R1 และ R 2 แต่ละตัวไมขึ้นต่อกันและแทนไฮโดรเจน หรือ C 1-6 แอลคิล และ แทนหมู่ที่สูตร ( สูตรเคมี ) ซึ่ง X แทนออกซิเจน หรือ ซัลเฟอร์ , R 4 และ R 5 แต่ละตัว ไม่ขึ้นต่อกัน จะแทนไฮโดรเจนหรือ C 1-6 แอลคิล R6 แทน ไฮโดรเจน และ R 7 แทน C 1-6 แอลคิลที่ถูกแทนที่ด้วยวงเฮเทอ โรไซคลิขนาด 5-หรือ6 -อะตอม ที่อย่างน้อยเฮเทอโรอะตอมหนึ่ง เลือกจากออกซิเจนและไนโตรเจน ; แอแดแมนทิล ; แอริล C 1-6 แอลคิล , แอโรอิล , แอริล วงวเฮเทอโรไซคลิค ขนาด 5- หรือ 6- อะตอมที่อย่างน้อยหนึ่งเฮเทอโรอะตอมเลทอกจากออกซิเจนและ ไนโตรเจนไซโคลแอลคิล , หรือเอสเทอร์ของคาร์บอกซิล เช่น กลุ่มทีแทนด้วย R 7 ที่อาจเลือกให้แทนที่ได้ด้วยหมู่ C 1-6 แอลคิล , C 1-6 แอลคอกซิ , เฮโลเจน - C 1-6 แอลคิล , โมโน หรือได - C 1-6 แอลคิล อะมิโน , ไนโตร , เฮโลเจน ,ไซ แอโน หรือ คาร์บอกซิล , หรือสูตร ( สูตรเคมี ) ซึ่ง R 8 แทนหมู่ที่มีสูตร (a) -NR6R7 ซึ่งมี R6 และ R 7 ตรมที่นิยามข้างบนในสูตร ( A) หรือสูตร ( b) -NR9R10 ซึ่ง R9 และ R10 รวมกันกับไนโตรเจนอะตอมที่หมู่ทั้งหมูทั้ง สองต่ออยู่เกิดเป็นวงเบนซิมิดาโวลิดีนซึ่งถูก แทนที่ด้วยหมู่ไธโอหรือออกโซที่ตำแหน่ง 2 , หรือหมู่ของ สูตร ( c ) -SR11 ซึ่ง R 11 แทนไฮโดรเจน หรือ C 1-6 แอลคิล , และเกลือของสาร เหล่านั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมศาสตร์ , ส่วนประกอบ ( 1 ) และ ( 2) ของสารผสมนั้นใช้ในอัตราสว่นที่ จะได้การเสริมฤทธิ์ในการต่อต้านไวรัส1. A mixture of (1) antiviral compounds which can be converted within the body through metabolic pathways including steps involving viral enzymes, to become inhibitors of, or selectively used as substrates for viral DNA polymerase, and (2) ribonucleotide redudase inhibitors. Formula (III) (chemical formula) in which R1 and R2 are each independent and represent hydrogen or C1-6 alkyl, and represents the group in the formula (chemical formula) in which X represents oxygen or sulfur, R4 and R5 are each independent and represent hydrogen or C1-6 alkyl, R6 represents hydrogen and R7 represents C1-6 alkyl substituted with a 5- or 6-atom heterocyclic ring in which at least one hetero atom is selected from oxygen and nitrogen; adamanthyl; An aryl C 1-6 alkyl, aeroyl, aryl heterocyclic ring of size 5- or 6- atoms with at least one heteroatom removed from oxygen and nitrogen, cycloalkyl, or carboxyl ester, such as the group denoted by R 7, which may be selectively replaced by a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen-C 1-6 alkyl, mono or di-C 1-6 alkyl, amino, nitro, halogen, cyano or carboxyl group, or a formula (chemical formula) in which R 8 represents the group with the formula (a) -NR6R7 which contains R6 and R 7 as defined above in formula (A), or formula (b) -NR9R10 in which R9 and R10 combine with the nitrogen atom attached to both groups to form a benzimidavolidine ring which is Replaced by a thio or oxo group at position 2, or a group of the formula (c)-SR11 where R11 represents hydrogen, or C1-6 alkyl, and the salts of those compounds that are accepted in pharmacology, components (1) and (2) of the mixture are used in ratios that will produce synergistic antiviral activity.
2.สารผสมตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบ ต่อต้านไวรัสคือสารประกอบสูตร ( สูตรเคมี ) ซึ่ง X คือ ออกซเจนหรือซัลเฟอร์ , R คือไฮโดรเจน ,ไฮดรอกซิ , หรืออะมิโนและ คือไฮโดรเจนหรือไฮดรอก ซิเมธิล หรือ เกลือของสารเหล่านี้ซึ่งเป็นที่ยอมรับทาง เภสัชศาตร์ หรือ เอสเทอร์ของสารเหล่านั้น2. The mixture as claimed in claim 1, whereby the antiviral compound is a compound with the formula (chemical formula) where X is oxygen or sulfur, R is hydrogen, hydroxya, or amino acid, and is hydrogen or hydroxymethyl or a pharmacopoeial salt of these, or an ester of those.
3.สารผสมตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หหรือ 2 ซึ่งสารประกอบต่อต้าน ไวรัสคือ 9 - ( 2- ไฮดรอกซิเอธอกซิเมธิล ) กัวนีน หรือเกลือหรือเอสเทอร์ของสารนั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับ ทางเภสัชศาสตร์3. A mixture pursuant to claim 1 or 2, in which the antiviral compound is 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine or its salts or esters which are pharmaceutically acceptable.
4.สารผสมตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารยับยั้งโบนิวคลีโอไทด์ รีคัดเทสคือสารประกอบสูตร ( III ) ซึ่ง R 1 แทนไฮโดรเจน , R2 แทนเมธิล , R 3 แทนหมู่ของสูตร ( A ) ซึ่ง R 4 , R 5 และ R 6 แต่ละหมู่แทนไฮโดรเจน และ r 7 คือ เฟนิลซึ่งเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่อย่าง น้อยหนึ่งที่เลือกจกาเฮโลเจน , C 1-6 แอลคิล และ , C 1-6 แอลคอกซิ4. The mixture according to claim 1, in which the bonucleotide recutase inhibitor is a compound formula ( III ), where R 1 represents hydrogen, R2 represents methyl, R 3 represents the group of formula ( A ), where R 4, R 5 and R 6 each represent hydrogen, and r 7 is phenyl which is selectively replaced by at least one selective substituent from halogen, C 1-6 alkyl and , C 1-6 alkoxy.
5.สารผสมตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่งสาร ประกอต่อต้านไวรัสคือ 9- ( 2- ไฮดอกซิเอธอกซิเมธิล ) กัวนีนและสารยับยั้งริโบนิงคลีโอไทด์ รีดัคเทส คือ 2- แอ เซทิลพิริดีน 5- [ ( 2-คลอโรแอนิลิโน ) ไธโอคารืบอนิล )] ไธคาร์บอโนไฮดราโซน5. Any one of the mixtures under claims 1 through 5, in which the antiviral compound is 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine and the riboningcleotide reductase inhibitor is 2-acetylpyridine 5-[(2-chloroanilinone)thiocarbonil)]thicarbonohydrazone.
6.สารผสมตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งสารประกอบ ต่อต้านไวรัสคือ 9- ( 2- ไฮดอกซิเอธอกซิเมธิล ) กัวนีนและสารยับยั้งริโบนิงคลีโอไทด์ รีดัคเทส คือ 2- แอ เซทิลพิริดีน 5- [ ( 2-คลอโรแอนิลิโน ) ไธโอคารืบอนิล )] ไธคาร์บอโนไฮดราโซน6. Any one of the mixtures under claims 1 through 5, the antiviral compound being 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine and the riboningcleotide reductase inhibitor being 2-acetylpyridine 5-[(2-chloroanilinone)thiocarbonil)]thicarbonohydrazone.
7.สารผสมตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใด ข้อหนึ่งสำหรับใช้ในการรักษาทางการแพทย์7. A mixture of substances as claimed under claims 1 through 6 for use in medical treatment.
8.สารผสมตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 7 สำหรับใช้ใน การรักษาหรือป้อนกันการติดเชื้อไวรัสเฮอร์เพสในร่างกายคร หรือสัตว์8. A mixture of substances as claimed in claim 7 for use in the treatment or prevention of herpes simplex virus infection in humans or animals.
9.สารผสมตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 8 ซึ่งการติด เชื้อไวรัสค่อเชื้อเฮอร์เพส ซิมเพล็กส์ ( Herpes si,plex ) ( 1 หรือ 2 ) หรือติเชื้อไวรัส วาริเซลลา ซอสเตอร์ ( Varicella zostes)9. A mixture as claimed in claim 8, which is infection with the Herpes simplex virus (1 or 2) or the Varicella zostes virus.
10.การใช้สารผสมตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อหนึ่ง ในการผลิตยาเพื่อรักษาหรือป้องกันการติดต เชื้อไวรัส10. The use of the mixtures as claimed under any one of claims 1 through 6 in the manufacture of drugs for the treatment or prevention of viral infections.
11.สูตรผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งประกอบด้วยสารผสมตามที่ขอถือ สิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ผสมกับพาหะหรือสารปต่งรูป ร่างทางเภสัชศาสตร์ อย่างน้อบชนิดนึ่ง , สารประกอบกอบต่อ ต้านไวรัส และ สารยับยั้งริโบนิวคลิโอไทด์มีอยู่ในสูตร ผสมใรอัตราส่วนซึ่งทให้เกิดการเสริมฤทธิ์ในการต่อต้านไวรัส11. A pharmaceutical formulation consisting of the compounds as claimed in claims 1 through 6, combined with at least one vector or pharmaceutical formulation, an antiviral compound, and a ribonucleotide inhibitor are present in the formulation in a ratio that produces synergistic antiviral activity.
12.สูตรผสมทางเภสัชศาสตร์ตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 11 ในรูปของครีมหรือ ขึ้นผึ้ง ( ointment )12. A pharmaceutical formulation as claimed under claim 11, in the form of a cream or ointment.
13.กรรมวิธีสำหรับเตรียมสูตรผสมทางเภสัชศาสตร์ตามที่นิยาม ในข้อถือสิทธิข้อซึ่งประกอบด้วยการนำสารผสมของสารประกอบ ต่อต้ายไวร้สตามที่นอยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 และ สารยับยั้ง ริโบนิวคลีโอไทด์ รีดัดเทส ตามที่นอยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ในอัตราส่วนซึ่งทำให้เกิดการเสริมฤทธิ์ในการต่อต้านไวรัส13. A procedure for preparing a pharmaceutical formulation as defined in this patent, consisting of a mixture of antiviral compounds as defined in Patent 1 and a ribonucleotide redudase inhibitor as defined in Patent 1 in a ratio that produces synergistic antiviral activity.
14.สารยับยั้งริโบนิวคลีโบคลีโอไทด์ รีดัดเทสูตร ( III ) ( ตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ) และเกลือของสารเหล่านั้น ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์14. Ribonucleotide inhibitors, Reductase formulations (III) (as defined in claim 1) and their salts, which are pharmacologically accepted.
15.กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบสูตร ( III ) ( ตามที่ นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ) หรืเกลือของสารเกล่านั้นซึ่ง ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์ , ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือ ( a)ให้สารประกอบสูตร ( IV ) ( สูตรเคมี ) ซึ่งมี R1 , R2 ,R4 และ R 5 ตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ทำปฏิกิริยากับสารประกอบสูตร ซึ่งมี x และ R 7 ตามที่นิยามข้อถือสิทธิข้อ 1 ( b ) สารประกอบที่มีสูตร ( III ) ซึ่ง R 3 แทนหมู่ที่มี สูตร ( A ) ( ดังที่ได้นิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ) อาจให้ i) ให้ความร้อนหรือ ii ) ให้ทำปฏิกิริยาภายใต้สภาวะ ที่เป็นเบส หากต้องการอาจมีออกซิไดชิงเอเจนท์อยู่ด้วย เกิด เป็นสารประกอบสูตร ( III ) ซึ่ง R 3 แทนหมู่ที่มีสูตร ( B ) ( a ) ( ตามที่ได้นิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ) ( c ) ให้สารประกอบสูตร ( IV ) ( ดังที่ได้นิยามเอาไว้ข้าง บน ) ซึ่ง R 4 และ R 5 ทั้งสองหมู่คือไฮโดรเจน ทำปฏิกิริยา กับสารรปะกอบทีมีสูตร ( สูตรเคมี ) ซึ่ง X คือออกซิเจน หรือ ซัลเฟอร์ เพื่อให้เกิดเป็นสาร ประกอบสูตร ( III ) ซึ่ง R 3 แทนหมู่ที่มีสูตร ( B ) ( b ) (d ) I ) ให้สารประกอบที่มีสูตร ( III ) ซึ่ง R 3 แทนหมู่ ที่มีสูตร ( A ) ( ดังที่ได้นิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ) ทำปฏิกิริยากับกรดล หรือ ii ) ให้สารประกอบที่มีสูตร ( IV ) ( ดังที่ได้นิยามไว้ ข้างบน ) ทำปฏิกิริยา กับคาร์บอน ไดซัลไฟด์เกิดเป็นสารปะรก อบที่มีสูตร ( III ) ซึ่ง R 3 แทนหมู่ที่มีสูตร( B ) ( C ) ซึ่ง R 11 แทนไฮโดนเจน และหากต้องการ ให้สารประกอบที่ได้ทำ ปฏิกิริยากับ C 1-6 แอลคิลเลทิง เอเจนท์ เพื่อให้เกิดเป็น สารประกอบที่มีสูตร ( III ) ซึ่ง R 3 แทนหมู่ที่มีสูตร( B ) ( C ) ซึ่ง R 3 แทน C 1-6 แอลคิล , และอาจเลือกเปลี่ยน สารประกอบที่ได้สูตร ( III ) ไปเป็นเกลือที่ยอมรับด้างภสั ชกศาสตาร์ของสารเหล่านั้น (ข้อถือสิทธิ 15 ข้อ, 4 หน้า, - รูป)15. A method for preparing compounds of formula ( III ) (as defined in claim 1 ) or salts of such compounds which This is accepted in pharmaceutical science, and is characterized as follows: (a) It gives a compound of formula (IV) (chemical formula) in which R1, R2, R4 and R5 as defined in Reputation 1 reacts with a compound of formula (III) in which R3 represents the group of formula (A) (as defined in Reputation 1) which may be i) heated or ii) reacted under basic conditions, with an oxidizing agent present, to form a compound of formula (III) in which R3 represents the group of formula (B) (a) (as defined in Reputation 1). (c) It gives a compound of formula (IV) (as defined above) in which R4 and R5 are both hydrogen, to react with a compound of formula (chemical formula) in which X is oxygen or sulfur to form a compound of formula (III) in which R 3 represents the group with the formula (B) (b) (d) I) allow a compound with the formula (III) in which R3 represents the group with the formula (A) (as defined in claim 1) to react with an acid, or ii) allow a compound with the formula (IV) (as defined above) to react with carbon disulfide to form a compound with the formula (III) in which R3 represents the group with the formula (B) (C) in which R11 represents hydrogen, and if desired, allow the resulting compound to react with C1-6 alkylating agent to form a compound with the formula (III) in which R3 represents the group with the formula (B) (C) in which R3 represents C1-6 alkyl, and may choose to convert the resulting compound with the formula (III) into a phytochemically acceptable salt. The doctrines of those substances (15 claims, 4 pages, - image)