Claims (33)
1. กระบวนการสำหรับการเตรียมสารประกอบอินเทอร์มีเดียตของสูตร (II) (สูตรเคมี) (II) ซึ่ง X คือ S, SO, SO2, O, NR6, N(O)R6, (PO)R6, NR7, COO-, NR7SO2, CONR6, CSNR6, NR7CO, NR7C(NR8)8NR6, NR7 CS, CONR6, SO2NR6, หรือ CO ซึ่ง R6 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6อัลคิล, R7 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6อัลคิล และ R8 คือ ไซยาโน, ไฮโดรเจน หรือไนโตร, n คือ ตัวเลขจำนวนเต็มจาก 3 ถึง 14 R1 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกันไฮดรอกซิ R1 คือ ฮาโลC1-10อัลคิล, C1-10อัลคิล, C2-10อัลคีนิล, C2-10ไซโคลอัลคิล, คาร์บอกซิC1-10อัลคิล, C1-10 อัลคอกซิคาร์บอนิลC1-10อัลคิล, แอริล (เช่น เฟนิล), แอริล(C1-10)อัลคิล (เช่น เฟนิล(C1-10)อัลคิล) หรือ ได(C1-6)อัลคิล)อะมิโน R2 คือ ไฮโดรเจน, C1-6อัลคิล หรือ ไฮดรอกซิ R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6อัลคิล, C2-6อัลคีนิล หรือ C2-6อัลไคนิล R4 คือ ไฮดรอกซิ, C1-10อัลคาโนอิลออกซิ, คาร์บอกซิC1-10อัลคาโนอิลออกซิ หรือแอโรอิลออกซิ (เช่น เบนโซอิลออกซิ) R5 คือ C1-6อัลคิล ซึ่งกระบวนการประกอบรวมด้วยอะโรมาไทเซซันของสารประกอบของสูตร (III) (สูตรเคมี) (III) ซึ่ง R1, R2, R3, n, X และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในความสัมพันธ์กับสูตร (II) และ R4' คือ หมู่ R4 หรือ หมู่พรีเดอร์เซอร์ของสารเหล่านั้น และหลังจากนั้น หากจำเป็น หรือต้องการ ซึ่งการดำเนินการตามขั้น ตอนต่อไปนี้หนึ่งขั้น หรือมากกว่า; (i) การกำจัดหมู่ป้องกันไฮดรอกซิ R ใด ๆ (ii) การเปลี่ยนหมู่พรีเดอร์เซอร์ R4' ไปเป็นหมู่ R4 หรือ ซึ่ง R4' คือ หมู่ R4 ซึ่งเปลี่ยนไปเป็นหมู่ ดังกล่าวที่แตกต่างกัน1. The process for preparing intermediate compounds of formula (II) (chemical formula) (II), where X is S, SO, SO2, O, NR6, N(O)R6, (PO)R6, NR7, COO-, NR7SO2, CONR6, CSNR6, NR7CO, NR7C(NR8)8NR6, NR7 CS, CONR6, SO2NR6, or CO, where R6 is hydrogen or C1-6 alkyl, R7 is hydrogen or C1-6 alkyl and R8 is cyano, hydrogen or nitro, n is an integer from 3 to 14, R1 is hydrogen or hydroxyl protective group, R1 is haloC1-10 alkyl, C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 cycloalkyl, carboxyC1-10 alkyl, C1-10 Alkoxycarbonyl C1-10 alkyl, aryl (e.g. phenyl), aryl(C1-10)alkyl (e.g. phenyl(C1-10)alkyl), or di(C1-6)alkyl)amino. R2 is hydrogen, C1-6 alkyl, or hydroxyl. R3 is hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, or C2-6 alkinyl. R4 is hydroxyl, C1-10 alkanoyl oxy, carboxylic acid C1-10 alkanoyl oxy. or aeroyl oxy(e.g. benzoyl oxy) R5 is a C1-6 alkyl, which undergoes aromatization of compounds of formula (III) (chemical formula) (III), where R1, R2, R3, n, X and R5 are as defined in relation to formula (II) and R4' is the R4 group or prederser group of those compounds, and then, if necessary or desired, perform one or more of the following steps; (i) removal of any hydroxyl protective group R; (ii) conversion of the prederser group R4' to an R4 group, or where R4' is the R4 group which is converted to a different such group.
2. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่ง R คือ หมู่แอซิล2. The process according to claim 1, where R is the acyl group.
3. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่ง R คือ หมู่แอซิทิล3. The process according to claim 2, where R is the acetyl group.
4. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่ง R4' คือ หมู่ OR10 ซึ่ง R10 คือ หมู่ป้องกันไฮดรอกซิ4. A process according to one of the preceding claims, where R4' is the OR10 group, where R10 is the hydroxyl group.
5. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่ง R10 คือ หมู่แอซิล ซึ่งสามารถกำจัดออกโดยอัลคาไล ไฮโดรไลซิส5. The process under claim 2, where R10 is an acyl group that can be removed by alkali hydrolysis.
6. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 4 ซึ่งทั้ง R และ R10 คือ แอซิทิล และขั้นที่เลือกได้ (i) และ (ii) นำมาทำร่วมกันในขั้นการดีแอซิเลชันครั้งเดียว6. The process under claim 4 in which both R and R10 are acetyl and the optional steps (i) and (ii) are combined in a single deacylation step.
7. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่งอะโรมาไทเซซันของสาร ประกอบของสูตร (III) ได้ผล เมื่อมีอะเซติคแอนไฮไดรด์ร่วมอยู่ด้วย ดังเช่น เพื่อผลิตสารประกอบ ของสูตร (II) ซึ่ง R คือ แอซิทิล7. Any of the preceding claims shall result in the aromatization of a compound of formula (III) being achieved in the presence of acetic anhydride, for example, to produce a compound of formula (II), where R is acetyl.
8. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่งอะโรมาไทเซซันได้ผลโดย ใช้เกลือคอปเปอร์8. One of the processes described in the preceding claim in which aromatization is achieved using copper salts.
9. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 8 ซึ่งเกลือคอปเปอร์ คือ คิวพริคโบรไมด์9. The process under claim 8, whereby the copper salt is cupric bromide.
10. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 8 หรือข้อถือสิทธิที่ 9 ซึ่งปฏิกิริยาอะโรมาไทเซซันได้ผล เมื่อมีเกลือของโลหะอัลคาไลร่วมอยู่ด้วย10. A process under claim 8 or claim 9 in which an aromatization reaction is successful in the presence of an alkali metal salt.
11. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 8 ถึง 10 ซึ่งใช้ไธโอยูเรีย เพื่อตก ตะกอนคอปเปอร์ที่เหลือใช้ภายหลังอะโรมาไทเซชัน11. One of the processes described in Claims 8 through 10 uses thiourea to precipitate copper residues after aromatization.
12. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่งเตรียมสารประกอบของ สูตร (III) โดยการทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตร (IV) (สูตรเคมี) (IV) ซึ่ง R2, R3, R4, n, X และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 กับสารประกอบของสูตร (V) (สูตรเคมี) (V) ซึ่ง n, X และ R1 คือ ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 และ Z คือ หมู่หลุดออก12. Any process under one of the preceding claims that prepares a compound of formula (III) by reacting a compound of formula (IV) (chemical formula) (IV) where R2, R3, R4, n, X and R5 are as defined in Reputation 1 with a compound of formula (V) (chemical formula) (V) where n, X and R1 are as defined in Reputation 1 and Z is the detached group.
13. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 12 ซึ่งในสารประกอบของสูตร (V), Z คือ โลหะเฮไลด์ ของสูตร R11 - M ซึ่ง M คือ ไอออนของโลหะ และ R11 คือ อะตอมของฮาโลเจน13. The process according to claim 12, in which the compound of formula (V), Z is the metal halide of formula R11 - M, where M is the metal ion and R11 is the halogen atom.
14. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่ง M คือ แมกนีเซีย14. The process pursuant to claim 13, where M is Magnesia.
15. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 12 ถึง 14 ซึ่งปฏิกิริยาการคอพลิงนำมา ทำ เมื่อมีปริมาณ เพื่อใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของเกลือคิวพรัสร่วมอยู่ด้วย15. One of the processes described in claims 12 through 14 in which the coupling reaction is performed when a certain amount is present to be used as a catalyst for the cuprous salt.
16. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 15 ซึ่งเกลือคิวพรัส หรือ คิวพรัสออกไซด์16. The process pursuant to claim 15, which involves cuprous salt or cuprous oxide.
17. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่งในสารประกอบของสูตร (II), X คือ S และแล้วทำการออกซิไดซ์ไปเป็นหมู่ SO17. The process according to one of the preceding claims in which a compound of formula (II), X is S and then oxidizes to a SO group.
18. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 17 ซึ่งออกซิเดชันทำได้โดยใช้ไฮโดรเจน เปอร์ออกไซด์ หรือ เปอริโอเดท18. The oxidation process under claim 17 is accomplished using hydrogen peroxide or periodontate.
19. สารประกอบของสูตร (III) ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 119. Compounds of formula (III) as defined in claim 1.
20. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 19 ซึ่งเป็นของสูตร (VIII) (สูตรเคมี) (VIII) ซึ่ง R12 คือ หมู่ป้องกัน20. The compound according to claim 19, which belongs to formula (VIII) (chemical formula) (VIII), where R12 is the protective group.
21. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 20 ซึ่ง R12 คือ หมู่แอซิทิล21. The compound according to claim 20, where R12 is an acetyl group.
22. กระบวนการสำหรับการเตรียมสารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 18 ถึง 21 ซึ่งกระบวนการประกอบรวมด้วยการทำฏิกิริยาสารประกอบของสูตร (IV) (สูตเคมี) (IV) ซึ่ง R2, R3, R4 และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 กับสารประกอบของสูตร (V) (สูตเคมี) (V) ซึ่ง n, X และ R1 คือ ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 และ Z คือ หมู่หลุดออก22. A process for the preparation of any of the compounds in claims 18 through 21 which involves the reaction of a compound of formula (IV) (chemical formula) (IV) where R2, R3, R4 and R5 are as defined in claim 1 with a compound of formula (V) (chemical formula) (V) where n, X and R1 are as defined in claim 1 and Z is the detached group.
23. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 22 ซึ่งในสารประกอบของสูตร (V), Z คือ โลหะเฮไลด์ ของสูตร R11 - M ซึ่ง M คือ ไอออนของโลหะ และ R11 คือ อะตอมของฮาโลเจน23. The process according to claim 22, in which the compound of formula (V), Z is the metal halide of the formula R11 - M, where M is the metal ion and R11 is the halogen atom.
24. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 23 ซึ่ง M คือ แมกนีเซียม24. The process pursuant to claim 23, where M is magnesium.
25. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 22 ถึง 24 ซึ่งปฏิกิริยาการคอพลิงนำมา ทำ เมื่อปริมาณเพื่อใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของเกลือคิวพรัสร่วมอยู่ด้วย25. Any of the processes described in claims 22 through 24 in which the coupling reaction is performed when a catalytic amount of cuprous salt is present.
26. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 25 ซึ่งเกลือคิวพรัส หรือ คิวพรัสคลอไรด์26. The process under claim 25, which involves cuprus salt or cuprus chloride.
27. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับการเตรียมของสารประกอบของสูตร (II A) (สูตรเคมี) (II A) ซึ่งกระบวนการประกอบรวมด้วยอะโรมาไทเซซันของสารประกอบของสูตร (VIII) ดังได้กำหนดไว้ ในข้อถือสิทธิที่ 20 และการกำจัดออกของหมู่ป้องกัน R1227. The process under Reputation 1 for the preparation of a compound of formula (II A) (chemical formula) (II A) in which the assembly process includes the aromatization of a compound of formula (VIII) as defined in Reputation 20 and the removal of the protective group R12.
28. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับการเตรียมฟัลเวสแทรนท์ ซึ่งประกอบรวมด้วย การคอพลิงสารประกอบของสูตร (VII) (สูตรเคมี) ( VII) ซึ่ง R12 คือ หมู่ป้องกันกับสารประกอบของสูตร (X) (สูตรเคมี) (X) ซึ่ง L คือ หมู่หลุดออกที่เหมาะสม และได้เป็นผลิตภัณฑ์ ซึ่งเกิดการดำเนินการตามสามขั้นตอนต่อไป นี้ (1) อะโรมาไทเซซันของวง A (2) การกำจัดหมู่ป้องกัน R12 (3) ออกซิเดชันของซัลไฟด์ไปเป็นซัลฟอกไซด์เกิดเป็นฟัลเวสแทรนท์28. The process according to claim 1 for the preparation of falvestrant consists of coupling a compound of formula (VII) (chemical formula) (VII), where R12 is the protective group, with a compound of formula (X) (chemical formula) (X), where L is the suitable detachment group, and the resulting product is obtained by following three steps: (1) aromatization of ring A, (2) removal of the protective group R12, and (3) oxidation of the sulfide to sulfoxide to form falvestrant.
29. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 22 สำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร ( VIII) (สูตรเคมี) ( VIII) ซึ่ง R12 คือ หมู่ป้องกัน ซึ่งประกอบรวมด้วยการคอพลิงสารประกอบของสูตร VII (สูตรเคมี) ( VII) ซึ่ง R12 คือ หมู่ป้องกันกับสารประกอบของสูตร X (สูตรเคมี) (X) ซึ่ง L คือ หมู่หลุดออกที่เหมาะสม29. The procedure under claim 22 for the preparation of a compound of formula (VIII) (chemical formula) (VIII), where R12 is the protective group, is formed by coupling a compound of formula VII (chemical formula) (VII), where R12 is the protective group, with a compound of formula X (chemical formula) (X), where L is the appropriate elimination group.
30. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 29 ซึ่งสารประกอบของสูตร (X) คือ สารประกอบของ สูตร (XI) (สูตรเคมี) (XI) ซึ่ง M คือ อะตอมของโลหะ และ R11 คือ อะตอมฮาโล30. The process pursuant to claim 29, whereby a compound of formula (X) is a compound of formula (XI) (chemical formula) (XI), where M is a metal atom and R11 is a halo atom.
31. กระบวนการสำหรับการเตรียมฟัลเวสแทรนท์ของสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) หรือเกลือ ซึ่งเป็นที่ยอมรับในทางยา หรือเอสเทอร์ของสารเหล่านั้น หรือไฮเดรตใด ๆ ของสารเหล่านี้ ซึ่งประกอบรวมด้วย (a) การคัพพลิงสารประกอบสูตร IX ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 27 กับสาร ประกอบของสูตร (IX) ดังได้กำหนดไว้ข้างต้น โดยการเติมเกลือคิวพรัส ซึ่งทั้งหมดละลายอยู่ในตัวทำ ละลายที่เหมาะสม เพื่อเกิดเป็นผลิตภัณฑ์ของสูตร ( VIII) (สูตรเคมี) ( VIII) (b) อะโรมาไทเซซันของวง A (c) การกำจัดหมู่ป้องกัน R12 และ (d) การออกซิไดซ์หมู่ซัลไฟด์ไปเป็นหมู่ซัลฟอกไซด์ เพื่อเกิดเป็นฟัลเวสแทรนท์31. The process for the preparation of the falventrant of formula (I) (chemical formula) (I) or its medicinally acceptable salts or esters or any hydrates of these substances, which consists of (a) the coupling of the compound of formula IX as defined in Relief 27 with the compound of formula (IX) as defined above by adding cuprous salts, all dissolved in a suitable solvent, to form the product of formula (VIII) (chemical formula) (VIII); (b) the aromatization of ring A; (c) the removal of the protective group R12; and (d) the oxidation of the sulfide group to the sulfoxide group to form the falventrant.
32. วิธีการเตรียมสารประกอบของสูตร (XIII) (สูตรเคมี) (XIII) ซึ่ง X, n, R1, R2, R3 และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในความสัมพันธ์กับสูตร (II) โดยการทำปฏิกิริยาสาร ประกอบของสูตร (XIV) (สูตรเคมี) (XIV) ซึ่ง X, n, R1, R2, R3 และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในความสัมพันธ์กับสูตร (II) และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งหมู่แอซิทิลกับเกลือคอปเปอร์ที่มีอะเซติคแอนไฮไดร์ร่วมอยู่ด้วย และแล้วทำการไฮโดรไลท์หมู่แอเซทิลออกซิที่เกิดขึ้นนั้น32. Method for preparing a compound of formula (XIII) (chemical formula) (XIII) in which X, n, R1, R2, R3 and R5 are as defined in relation to formula (II) by reacting a compound of formula (XIV) (chemical formula) (XIV) in which X, n, R1, R2, R3 and R5 are as defined in relation to formula (II) and R20 is hydrogen or a protective group, especially an acetyl group, with a copper salt containing an acetic anhydride and then hydrolyzing the resulting acetyl oxidizing group.
33. วิธีการตามข้อถือสิทธิที่ 32 สำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร (XIIIA) (สูตรเคมี) (XIIIA) โดยการทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตร (XIVA) (สูตรเคมี) (XIVA) ซึ่ง R20 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งหมู่แอซิทิลกับเกลือคอปเปอร์ที่มีอะเซติค แอนไฮไดรด์ร่วมอยู่ด้วย และแล้วทำการไฮโดรไลซ์หมู่แอเซทิลออกซิที่เกิดขึ้นนั้น33. The method pursuant to claim 32 for the preparation of a compound of the formula (XIIIA) (chemical formula) (XIIIA) by reacting a compound of the formula (XIVA) (chemical formula) (XIVA), where R20 is hydrogen or a protective group, particularly an acetyl group, with a copper salt containing an acetic anhydride, and then hydrolyzing the resulting acetyl oxidizing group.