Claims (5)
1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตร) (I) ซึ่ง A คือหมู่ที่เลือกจากต่อไปนี้: (สูตร), -CH=CH-; -CH2-CH2- n เท่ากับ 1 หรือ 2, X คือ ไฮโดรเจน, คลอรีน หรือฟลูออรีนอะตอม หรือหมู่เมธิล หรือเมธอกซี Y คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือคลอรีน หรือฟลูออรีนอะตอม R1 คือหมู่ไซโคลเฮกซิล ซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 2 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 3 ตำแหน่ง หรือ ถูกแทนที่ 4 ตำแหน่ง ด้วยหมู่เมธิล; หมู่เฟนิลที่ถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 2 ตำแหน่งด้วย ฟลูออรีนหรือคลอรีนอะตอม หรือด้วย หมู่เมธอกซิ, หมู่ไซโคลเฮพทิล, หมู่ tert-บิวทิล, หมู่ไดไซ โคล โพรพิลเมธิล, หมู่ไบไซโคล [3,2,1]ออคทานิล, หมู่ 4-เทท ราไฮโดรไพรแรนิล, หมู่ 4-เททราไฮโดร- ไธโอไพแรนิล หรือ 1- หรือ 2- อาแดแมนทิล หรืออาแดแมนแทน-2-ออล หรือ R1 คือ หมู่เฟนิล เป็นที่ เข้าใจว่าในกรณีนี้ X และ Y ไม่ใช่ ไฮโดรเจน R2 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ หมู่ (C1-C4)แอลคิล ซึ่งอาจเลือกให้ ถูกแทนที่ด้วยหมู่ไทรฟลูออโรเมธิล R3 คือ (C5-C7) ไซโคลแอลคิล และเกลือแบบรวมตัวของสารประกอบเหล่านี้กับกรดซึ่งยอมรับให้ ใช้ทางเภสัชกรรมรวมทั้งซอลเวท และไฮเดรทของสารดังกล่าว 2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่ง A คือหมู่ที่เลือกจากต่อไปนี้: (สูตร), -CH=CH-; -CH2-CH2- n เท่ากับ 1 หรือ 2, X คือ ไฮโดรเจน, คลอรีน หรือฟลูออรีนอะตอม หรือหมู่เมธิล หรือเมธอกซี Y คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือคลอรีน หรือฟลูออรีนอะตอม R1 คือหมู่ไซโคลเฮกซิลซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 2 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 3 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 4 ตำแหน่ง ด้วยหมู่เมธิล, หมู่เฟนิล ซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 2 ตำแหน่งด้วย ฟลูออรีน หรือคลอรีนอะตอม หรือด้วย หมู่เมธอกซี, หมู่ไซโคลเฮพทิล, หมู่ tert-บิวทิล, หมู่ไดไซ โคล โพรพิลเมธิล, หมู่ไบไซโคล [3,2,1] ออคทานิล, หมู่ 4-เทท ราไฮโดรไพแรนิล, หมู่ 4-เททราไฮโดร- ไธโอไพแรนิล หรือ 1- หรือ 2- อาแดแมนทิล หรือ R1 คือหมู่เฟนิล เป็นที่เข้าใจว่า ในกรณีนี้ X และ Y ไม่ใช่ไฮโดรเจน R2 คือ (C1-C4)แอลคิล ซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่ไทรฟลู ออโรเมธิล R3 คือ (C5-C7) ไซโคลแอลคิล และเกลือแบบรวมตัวของสารประกอบเหล่านี้กับกรด ซึ่งยอมรับให้ ใช้ทางเภสัชกรรม รวมทั้งซอลเวท และไฮเดรทของสารดังกล่าว 3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ที่มีสูตร (สูตรเคมี) (l.1) ซึ่ง A คือหมู่ที่เลือกจากต่อไปนี้: (สูตร)-, -CH=CH-; -CH2-CH2- X คือ ไฮโดรเจน, หรือคลอรีนอะตอม Y คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือคลอรีนอะตอม R1 คือ ไซโคลเฮกซิลซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 2 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 3 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 4 ตำแหน่ง ด้วยหมู่เมธิล-, หมู่เฟนิลซึ่งถูกแทนที่ด้วยคลอรีนอะตอม, หมู่เมธอกซี หรือ ฟลูออรีน 1 หรือ 2 อะตอม, หมู่ tert-บิวทิล หรือ 1- หรือ 2- อาแดแมนทิล หรือ R1 คือ หมู่เฟนิล เป็นที่ เข้าใจว่าในกรณีนี้ X และ Y ทั้งคู่คือ คลอรีนอะตอม R2 คือ (C2-C3)แอลคิล และเกลือแบบรวมตัวของสารประกอบเหล่านี้กับกรดซึ่งยอมรับให้ ใช้ทางเภสัชกรรมรวมทั้งซอลเวท และไฮเดรทของสารดังกล่าว 4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่ง A คือ หมู่ -CH=CH- ที่มีคอนฟิกุเรชัน (Z) 5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 4, ซึ่ง X คือคลอรีนอะตอม และ Y คือ ไฮโดรเจน หรือ คลอรีนอะตอม 6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 5, ซึ่ง R1 คือ หมู่ 3,3,5,5-เททราเมธิลไซโคลเฮกซิล หรือ 3,3-ไดเมธิลไซโคลเฮกซิล หรือ 4,4-ไดเมธิลไซโคลเฮกซิล, หมู่เฟนิลซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 2 ตำแหน่ง ด้วยฟลูออรีนอะตอม หรือถูกแทนที่ในตำแหน่งที่ 4 ด้วยคลอรีน อะตอม หรือหมู่ 1- หรือ 2-อาแดแมนทิล 7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งเลือกจาก [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิล-3-คลอโรเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิลเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; {(Z)-3-[4-(4,4ไดเมธิลไซโคลเฮกซิล)-2-คลอโฟนิล] โพรเพน-2-อิล} ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-1-อิล-3-คลอโรเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิล-3,5-ไดคลอโรเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิล-3,5-ไดคลอโรเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิล(2-เมธิลเอธิล) แอมีน; รวมทั้งเกลือของสารดังกล่าวกับกรดซึ่งยอมรับให้ใช้ทางเภสัช กรรม และซอลเวท และ ไฮเดรทของสารดังกล่าว 8. [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิล-3,5-ไดคลอโรเฟนิล) โพร เพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิล เอธิและมีน; รวมทั้งเกลือของสารดัง กล่าวกับกรดซึ่งยอมรับให้ใช้ทางเภสัชกรรม ซอลเวทของสาร ดังกล่าว และไฮเดรทของสารดังกล่าวตามข้อถือสิทธิข้อ 7 9. กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง A คือ หมู่ (สูตร) ซึ่ง (a) ถ้า n = 1, ทำปฏิกิริยาแมนนิชระหว่างอนุพันธ์เฟนิลแอ ซิทิลินที่มีสูตร (สูตร) (ll) ซึ่ง R1, X และ Y เหมือนกับที่ นิยามไว้สำหรับ (I), ฟอร์แมลดิไฮด์ และแอมีน (1) HNR2R3,R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้สำหรับ (I) (b) หรือทำปฏิกิริยาซูซูกิคัพลิง (Suzuki coupling) ระหว่างสารประกอบที่มี สูตร (สูตร) (Ia) ซึ่ง X, Y, n, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้สำหรับ (I) และ Z คือโบรมีน, ไอโอดีน หรือหมู่ไทรฟลู- ออโรมีเธนซัลโฟเนท (OTf) และอนุพันธ์โบรอน (2) ที่มีสูตร R1-B(OR)2 ซึ่ง R คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือหมู่ แอลคิล หรือแอริล โดยมีเบส และตัวเร่งปฏิกิริยาจำพวกโลหะ c) หรือ เมื่อ R1 คือ หมู่ไซโคลเฮกซิล ซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 2 ตำแหน่ง, ถูกแทน ที่ 3 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 4 ตำแหน่งด้วยหมู่เมธิล, หมู่ไซโคลเฮพทิล, หมู่ 4-เททราไฮโดรไพแรนิล หมู่ 4-เททราไฮโดรไธโอไพแรนิล หรืออา แดแมนทิล ทำปฏิกิริยาคัพลิงระหว่างสารประกอบ (Ia) ซึ่ง Z คือ ไอโอดีน หรือ โบรมีน อะตอม และคีโทน (3) ซึ่งสอดคล้องกับ R1 ที่แสดงให้เห็นด้วย (สูตร) โดยมีเบส จะได้สารประกอบอิน เทอร์มีเดียทที่มีสูตร (สูตร) (I\') ซึ่ง X, Y, n, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้สำหรับ (I) จากนั้นรีดิวซ์สารประกอบ (I\') ดังกล่าวภายใต้ ภาวะที่คัด เลือก d) หรือทำปฏิกิริยาคัพลิงระหว่างแอมีนที่มีสูตร (สูตร ) (4) ซึ่ง n, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้สำหรับ (I) และสาร ประกอบที่มีสูตร (สูตร) (III) ซึ่ง R1, X และ Y เหมือนกับที่นิยามไว้ไว้สำหรับ (I) และ Z คือ โบรมีน หรือไอโอดีนอะตอม หรือหมู่ ไทรฟลูออโรเมธิลซัลโฟเนท (ไทรเฟลท หรือ OTf) อย่างใดอย่างหนึ่ง 1 0. กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่ง A คือหมู่ -CH=CH- ซึ่ง แสดงไฮโดรจิเนชันของสารประกอบ (I) ซึ่ง A คือหมู่แอซิทิลีน (สูตร) ดำเนินการโดยใช้แนสเซนท์ ไฮโดรเจน หรือเมื่อมีไซ โคลเฮกซีนอยู่ด้วยเพื่อเตรียมสารประกอบเอธิลินิค (I) ในรูป ของผสมของ ไอโซเมอร์ Z และ E หรือไฮโดรจิเนชันนี้กระทำโดยมีตัวเร่งปฏิกิริยาจำพวกโลหะบนสารรองรับเพื่อ เตรียมสาร ประกอบเอธิลินิค (I) ในรูป Z หรืออีกวิธีการหนึ่งให้สาร ประกอบ (I) ซึ่ง A คือหมู่แอซิทิลีน (สูตร) ทำ ปฏิกิริยากับโลหะไฮไดรด์เพื่อเตรียมสารปะกอบเอธิลินิค (I) ในรูป E 11. Compounds with the formula (Formula) (I), where A is the group selected from the following: (Formula), -CH = CH-; -CH2-CH2- n equals 1 or 2, X is hydrogen, chlorine or Fluorine atom Or methyl group or moxy Y is hydrogen atom or chlorine or fluorine R1 R1 is cyclohexyl group Which was replaced by 1 position, replaced by 2, replaced by three, or replaced by 4 places with methyl group; One replaced phenyl group, or 2 displaced with a fluorine or chlorine atom, or with a methoxin group, cycloheptyl group, tert-butyl group, dicyclopropyl methyl group. Group 4-tetra-thiopyranil or 1- or 2- tetrahydro-thiopyranil. Adamantyl, or Adamantile-2-all, or R1, is the phenyl group.It is understood that in this case X and Y are not hydrogen, R2 is hydrogen atom or alkyl (C1-C4) group. Which may choose to It was replaced by the trifluoromethyl group, R3 (C5-C7) cycloalkyls, and the combined salts of these compounds with acids, which accept Used in pharmaceuticals, including solvents And hydration of the substance 2. Compound according to claim 1, where A is the group selected from the following: (formula), -CH = CH-; -CH2-CH2- n equals 1 or 2, X is the hydrogen, chlorine or fluorine atom. Or methyl group or moxy; Y is hydrogen atom or chlorine or fluorine; R1 is a cyclohexyl group that is displaced 1 position, 2 replaced, 3 replaced or 4 replaced with a methyl group. Methyl, phenyl group 1 position or 2 displaced with fluorine or chlorine atom or with methoxy group, cycloheptyl group, tert-butyl group, dicyclopropyl group Methyl, bicyclic group [3,2,1] octanyl, group 4-tetra-hydropyranil, group 4-tetrahydro-thiopyranil or 1- Or 2-adamantyl, or R1 is the phenyl group, it is understood that in this case X and Y are not hydrogen, R2 is (C1-C4) alkyl. They may choose to be replaced by the tri-fluoromethyl group R3, namely (C5-C7) cycloalkyls, and the salts of these compounds with acids. Which accepts Pharmaceutical use Including solvets And hydration of such substances 3. Compounds according to claim 1, with the formula (chemical formula) (l.1) where A is the group selected from the following: (Formula) -, -CH = CH- ; -CH2-CH2- X is hydrogen, or chlorine, Y is hydrogen atom. Or chlorine, R1 is the cyclohexyl, 1 displaced, 2 displaced, 3 displaced, or 4 displaced with methyl-, phenyl group replaced by the chlorine atom, methe group. Oxy or fluorine 1 or 2 atoms, tert-butyl group or 1- or 2- adamantyl or R1 is the phenyl group.It is understood that in this case X and Y are both chlorine atoms, R2 is (C2-C3) alkyl And the combined salts of these compounds with acids, which are accepted Used in pharmaceuticals, including solvents 4. Compound according to claim 3, where A is group -CH = CH- with configuration (Z) 5. Compound according to claim 4, where X is Chlorine atom and Y is hydrogen or chlorine atom 6. Compound according to claim 5, where R1 is group 3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl or 3,3-dime. Tylcyclohexyl or 4,4-dimethyl cyclohexyl, phenyl group, which is displaced 1 position or 2 places replaced with a fluorine atom. Or replaced in position 4 with a chlorine atom or group 1- or 2- adamantyl 7. Compound according to claim 1, which is chosen from ((Z) -3- (4-Ademan instead of- 2-il-3-chlorophenyl) propane-2-il] cyclohexyl ethylamine; [(Z) -3- (4-adamant-2-ilphenyl) propane-2-il] cyclohexyl ethylamine; {(Z) -3- [4- (4,4 dimethyl cyclohexyl) -2-chlorphonyl] propane-2-il} cyclohexyl ethyl Lamine; [(Z) -3- (4-adamant-1-il-3-chlorophenyl) propane-2-il] cyclohexyl ethylamine; ((Z) -3- (4-adamant-2-il-3,5-dichlorophenyl) propane-2-il) cyclohexyl ethylamine AM; ((Z) -3- (4-adamant-2-il-3,5-dichlorophenyl) propane-2-il) cyclohexyl (2-me Methyl ethyl) amine; Including salts of such substances and acids, which are acceptable for pharmaceutical use, and salvates and hydrates of them 8. [(Z) -3- (4-adamantan-2-il- 3,5-dichlorophenyl) propane-2-il] cyclohexyl, ethyl and amine; Including the salts of such substances And the hydrates of those substances in claim 7 9. Process for preparing compounds according to claim 1, where A is group (formula), which (a) If n = 1, the mannicking reaction between the phenylamine derivatives. Cytine with the formula (formula) (ll), where R1, X and Y are the same as those defined for (I), formaldehyde and amine (1) HNR2R3, R2 and R3 are the same as that Defined for (I) (b) or Suzuki coupling between compounds having formula (formula) (Ia), where X, Y, n, R2 and R3 are the same as those defined for (I) and Z is bromine, iodine or trifluoromethane sulfonate (OTf) and boron derivative (2) with the formula R1-B (OR) 2, where R is hydrogen atom or alkali group. L or aryl with base and metal catalyst c) or where R1 is cyclohexyl group Which were replaced by 1 position, replaced by 2 positions, replaced at 3 places or replaced by 4 positions with methyl group, cyclohepyl group, 4-tetra hydropyranil group 4-pour. Trahydrophylanyl or adamantyl interacts with compound (Ia), where Z is iodine or bromine atom and ketone (3), corresponding to R1 (formula). With bases to get compounds in A terminal medium containing formulas (formulas) (I \ ') where X, Y, n, R2 and R3 are the same as those defined for (I), then reduce the said compound (I \') under selection conditions. Select d) or react between amines with formula (formula) (4), where n, R2 and R3 are the same as those for (I) and compound with formula (formula) (III) where R1 , X and Y, as defined for (I), and Z are either bromine or iodine atom or trifluoromethyl sulfonate group (triflate or OTf). 1 0. Method For the preparation of the compound according to claim 1, where A is the -CH = CH- group showing the hydrogenation of the compound (I), where A is the acetylene group (formula), performed using a nascent. Hydrogen or when cyclic Chlorhexene was included to prepare ethylene compounds (I) as a mixture of Z and E isomers, or hydrogenation. This was done with a metal-type catalyst on the substrate for preparation. Ethylene compounds (I) in form Z, alternatively, compound (I), in which A is the acetylene group (formula), reacts with metal hydrides to prepare compound A. Thilenic (I) in Figure E 1.
1. กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่ง A คือหมู่ -CH2-CH2- ซึ่ง ทำปฏิกิริยาไฮโดรจิเนชันของสารประกอบ (I) ซึ่ง A คือ หมู่-CH=CH- หรือ (สูตร) 11. Process for compound preparation according to claim 1, where A is group -CH2-CH2- which reacts hydrogenation of compound (I), where A is group -CH = CH- or (formula) 1.
2. สารผสมทางเภสัชกรรมซึ่งมีสารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่ง ของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8, เป็นสารออกฤทธิ์ 12. Pharmaceutical mixtures that contain any of the following compounds. Of claims 1 to 8, are active ingredients 1
3. การใช้สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8, สำหรับเตรียม ผลิตภัณฑ์ยาเพื่อ การรักษาภาวะซึ่งพึงประสงค์ให้ลดการออกฤทธิ์ทางวิทยาภูมิ คุ้มกัน 13. Use of the compound according to any one of Claims 1 to 8, for the preparation of a medicinal product for Treatment of desirable conditions reduces the activity of immunological 1
4. การใช้สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8, สำหรับการเตรียม ผลิตภัณฑ์ยาเพื่อ ต่อต้านการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้องอก 14. Use of the compound according to any one of Claims 1 to 8, for the preparation. Pharmaceutical products for Against the proliferation of tumor cells 1
5. การใช้สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8, สำหรับการเตรียม ผลิตภัณฑ์ยาเพื่อ รักษาความผิดปกติของอัตราเต้นของหัวใจ5. Use of the compound according to any of Claims 1 to 8, for the preparation. Pharmaceutical products for Treat abnormal heart rate