|фторуксусную кислоту. Процесс провод т в инертном растворителе, например хлористом метилене, при температуре от -78 до , предпочти тельно от до комнатной темпер туры.. В качестве окислителей использую м-хлорнадбензойную кислоту, метайодат натри , перекись водорода или перманганат кали . Соединени общей формулы (1) обладают противовоспалительным действ ем и могут найти применение при лечении артрита и подобных болезней. Пример 1. 2,3-(Гис-(4-Фторфенил )-5-(трифторметилтио)-тиофен. Раствор, состо щий из 2,3-бис-(4 фтЬрфенил)-тиофена (5,4 г, 20 моль) в 30 MJi метиленхлорида и 30 мл трифторуксусной кислоты, охлаждают до и обрабатывают трифторметансульфенилхлоридом (3,3 т, 24 ммоль) в виде газа. Реакционную смесь пвреметпивают 7 .ч при и потом в течение -ночи при комнатной температуре . Потом через реакционную смесь продувают Nj и концентрируют в ваку уме. Сине-зеленый остаток раствор ю в метиленхлориде и полученгалй раствор три раза промывают насыщенным водным NaHCOj, один раз с рассолом, высушивают и концентрируют. Кристал лизацией из этанола/воды получают указанное соединение (5,9 г), 79%, т.пл. , Инфракрасный, протонный и фтор-ЯМР спектры соответствую определенной формуле, MS372 (М). Вычислено,%: С 54,82; Н . СлН|.1 5„ Найдено; % : С 54,65; Н 2,64. П РИМ е р 2. 2,3-би.с-(4-Фторфенил )-5-(трифторметилсульфонил)-ти фен. . Раствор, состо ний из 2,3-duc-(4 j фторфенил-5г- (трифторметилтио)-тиб фена (22,2 г, б ммоль) и -xлopпepбензойной кислоты (2,68 г, 13,2 ммоль) в 50 мл толуола, нагревают при 5 ч. Добавл ют дополнительную порцию /л-хлорпербензойной кислоты (2.,68 г, 13,2 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 13 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтра три раза промывают насыщенной водной NaHCQo,, один раз рассолом и концентрируют в вакууме. Перекристаллизацией из этанола/воды получают указанное соединение (1,95 г), 80%, т.пл.104-6 С. Инфракрасный, протонный и фтор-ЯМР спектр соответствуют определенной формуле, MS404 (М) . Вычислено,%: С 50,49; Н. 2,24. C, Лайдено, % : С 50,35; Н 2,20. Аналогично получают следующие соединени : 3. 2,З-Дифенил-5-трифторметил;тиотиофен , т.пл. 70-72 С, выход 67% 4.2,3-ДЬ.с-(4-Метоксифенил)-5трифторметилтиотиофен , т.пл.114116 С (разл.), выход 61%. 5.2-(4-Фторфенил)-3-(4-хлорфенил )-5-трифторметилтиотифен; т.пл.6769 С , выход 38%. 6.2-(4-Хлорфенил)-3-(4-фторфенил ) -5-гтрифторметилтиотиофен, т.пл.б6-б9С, выход 63%. 7.2-(4-Метилсульфонилфенил)-3 (4-метоксифеиил)-5-трифторметил - тиотиофен, т.ш1.125-127 с, выход 35%. 8.2-(4-Метилтиофенил)-3-(4-метоксифенил )-5-трифтормётилтиотиофен, т.пл.66-69С, выход 33%. 9.2-(4-Фторфенил)-3-(4-метИлтиофенил )-5-трифторметилтиотиофен, т.г1Л.62-65 С, выход 57%. Биологические испытани . Подопытных животных выдерживают 14 дней, чтобы полиартриту дать развитьс . Затем замер ют объем необработанной левой задней лапы с применением дифференциального объемометра. Обработанные агентом крысы, не показывающие артрит, отбирают и артритные крысы распредел ют по группам в 10 крыс одинаково..го среднего объема лапы с одинаковым стандартным отклонением. Не пораженные артритом, иНъецируе|иЕ 1е маслом контрольные крысы распредел в ют по двум группам в 10. Суспензии подопытных соединений дл дозировани получают гранулированием (4 мм гранулы стекла в скл нках с притертой каучуковой пробкой дл сыворотки ) в течение 4-5 ч в водном 1%-ном поливиниловом спирте, 5%-ной аравийской камеди и 0,5%-ном метилпарабене . Новые соединени ввод т оральным путем один раз в день в течение 7 дней (14-20 дней). Две группы инъецируемых маслом, не пораженных артритом контрольных крыс, и две группы пораженных артритом контрольных крыс получают св зующее только в течение 7.дней. Замер ют объем лап (необработанной, задней, левой лапы) 20 ч после последней дозы (21 день). Уменьшение контрол среднего объема лапы в процентах рассчитывают следующей формулой: Контроль (артрит-Обработка (артритное св зующее)на ) средний объемсредний объем лапы (мл)лапы (мл) Контроль (артритНеартритное св ное св зук цее) зующее Контроль (средний средний объем объем лапы, мл) лапы (мл) процент уменыаени по сравнению с контролем по.среднему объему лапы.| fluoroacetic acid. The process is carried out in an inert solvent, for example, methylene chloride, at a temperature of from -78 to, preferably from to room temperature. As the oxidizing agents, m-chloroperbenzoic acid, sodium metadiode, hydrogen peroxide or potassium permanganate are used. The compounds of general formula (1) have an anti-inflammatory effect and can be used in the treatment of arthritis and similar diseases. Example 1. 2,3- (His- (4-Fluorophenyl) -5- (trifluoromethylthio) -thiophene. Solution consisting of 2,3-bis- (4 ftbphenyl) -thiophene (5.4 g, 20 mol) in 30 MJi of methylene chloride and 30 ml of trifluoroacetic acid, cooled to and treated with trifluoromethanesulfenyl chloride (3.3 t, 24 mmol) as a gas. The reaction mixture is heated 7 hours at and then at night at room temperature. Then the mixture is rinsed through the reaction mixture Nj and concentrate in vacuo. The blue-green residue is dissolved in methylene chloride and the resulting solution is washed three times with saturated aqueous NaHCOj, once salt, dried and concentrated. Crystallization from ethanol / water gives the indicated compound (5.9 g), 79%, mp, Infrared, proton and fluorine-NMR spectra corresponding to a specific formula, MS372 (M). Calculated,% : C 54.82; H. SLN | .1 5 "Found;%: C 54.65; H 2.64. P RIM e p 2. 2,3-b.s- (4-Fluorophenyl) -5- (trifluoromethylsulfonyl) -thi phene. A solution of the states of 2,3-duc- (4 j fluorophenyl-5g- (trifluoromethylthio) -tib phen (22.2 g, b mmol) and -chloroperbenzoic acid (2.68 g , 13.2 mmol) in 50 ml of toluene, heated at 5 hours. Add an additional portion / l-chloroperbenzoic acid (2., 68 g, 13.2 mmol ) and the reaction mixture is heated at 13 hours. The reaction mixture is cooled and filtered. The filter is washed three times with saturated aqueous NaHCQo ,, once with brine and concentrated in vacuo. Recrystallization from ethanol / water gives the indicated compound (1.95 g), 80%, mp 104–4 ° C. The infrared, proton and fluorine NMR spectra correspond to a certain formula, MS404 (M). Calculated,%: C 50.49; N. 2.24. C, Laideno,%: C 50.35; H 2.20. The following compounds are prepared analogously: 3. 2, 3-Diphenyl-5-trifluoromethyl; thiothiophene, m.p. 70-72 C, yield 67% 4.2.3-Db.c- (4-Methoxyphenyl) -5 trifluoromethylthiothiophene, mp 114146 C (decomp.), Yield 61%. 5.2- (4-Fluorophenyl) -3- (4-chlorophenyl) -5-trifluoromethylthiophene; mp. 6769 C, yield 38%. 6.2- (4-Chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl) -5-gtrifluoromethylthiothiophene, m.p.b6-b9C, yield 63%. 7.2- (4-Methylsulfonylphenyl) -3 (4-methoxyphenyl) -5-trifluoromethyl - thiothiophene, m.p.1.125-127 s, yield 35%. 8.2- (4-Methylthiophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) -5-trifluoromethylthiothiophene, m.p. 66-69C, yield 33%. 9.2- (4-Fluorophenyl) -3- (4-Methylthiophenyl) -5-trifluoromethylthiothiophene, t.G1L.62-65 C, yield 57%. Biological testing. Experimental animals are kept for 14 days to allow polyarthritis to develop. The volume of the untreated left hind paw is then measured using a differential volume meter. Agent-treated rats that did not show arthritis were selected and arthritis rats were divided into groups of 10 rats in the same .. its average paw volume with the same standard deviation. Non-arthritic and oil-injected control rats are divided into two groups in 10. Suspensions of experimental compounds for dosing are obtained by granulation (4 mm glass granules in bottles with a ground rubber stopper for serum) for 4-5 hours in water 1% polyvinyl alcohol, 5% gum arabic and 0.5% methyl parabene. New compounds are administered orally once a day for 7 days (14-20 days). Two groups of injectable oils not affected by the arthritis of the control rats, and two groups of the affected arthritic control rats receive a binder only for 7 days. Paw volume (untreated, hind, left paw) was measured 20 hours after the last dose (21 days). A decrease in control of the average paw volume in percent is calculated by the following formula: Control (arthritis-Treatment (arthritis binder) per) average volume of the average paw volume (ml) of the paw (ml) Control (arthritis Non-arthritic adherent binder) Control (average average volume paws, ml) paws (ml) The percentage of reduction compared to control by the average paw volume.
Соответствующие дозам регрессивные линии уменьшени (%) нанесены на полулогарифмическую бумагу. Уменьшение ЭДда по сравнению с контролем (объем лапы) оценивают проверкой (табл.1 иCorresponding doses to the regressive reduction lines (%) are applied to semi-log paper. The reduction in EDd compared with the control (paw volume) is assessed by checking (Table 1 and
1 Т а б л и ц а 11 T a b i c a 1
Из указанных таблиц видно, что новые соединени намного активнее, чем аспирин и фенилбутазон, и имеют приблизительно такую же активность, как индомета1шн в лечении артрита у крыс.These tables show that the new compounds are much more active than aspirin and phenylbutazone, and have approximately the same activity as indomethacin in the treatment of arthritis in rats.