SU908250A3 - Method for preparing 7-aminocephalosporin derivatives in racemic or optically active form in the form of a mixture of cis- and trans-isomers or in the form of one of them, or their salts - Google Patents

Method for preparing 7-aminocephalosporin derivatives in racemic or optically active form in the form of a mixture of cis- and trans-isomers or in the form of one of them, or their salts Download PDF

Info

Publication number
SU908250A3
SU908250A3 SU721871548A SU1871548A SU908250A3 SU 908250 A3 SU908250 A3 SU 908250A3 SU 721871548 A SU721871548 A SU 721871548A SU 1871548 A SU1871548 A SU 1871548A SU 908250 A3 SU908250 A3 SU 908250A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
tert
formula
acid
mixture
ether
Prior art date
Application number
SU721871548A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Мартель Жак
Ейм Рене
Original Assignee
Руссель-Уклаф (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7147760A external-priority patent/FR2166622A5/en
Priority claimed from FR7147758A external-priority patent/FR2166620A5/en
Priority claimed from FR7147759A external-priority patent/FR2166621A5/en
Application filed by Руссель-Уклаф (Фирма) filed Critical Руссель-Уклаф (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU908250A3 publication Critical patent/SU908250A3/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Дл  достижени  поставленной цели получают 7-аминоцефалоспориновые производные формулы 1. « tOOR где R - водород или R ; R - остаток группы сложного эфира, удал емый кислотным гидролизом или гидрогеноли зом; А/ - линейный или разветвленный алкил, содержащий 2-5 атомов углеро да или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который может имет гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород или серу, а так же соли этих соединений с кислотам или основани ми. Способ получени  7-аминопроизводных цефалоспоринового р да формулы I, наход щихс  в рацемической или оптически активной форме, в вид смеси цис- и транс-изомеров или в виде одного из них, а также солей этих соединений с кислотами или ос новани ми, заключаетс  в том, что галогенсодержащий эпоксид формулы К, .нае -алкил . , бензил, И-м где R токсибензил, трихлорэти -представл ет собой А и радикал метил; , г имеют указанное значени Hag - атом хлора или брома, обрабатывают реагентом , способным дегидрогалогенизировать молекулу, с. получением сложного эфира р-мети .-оксокарбоновой килоты N COORl R И Ад имеют указанное значен где который, когда Аj, равно А;,, подвер гают в присутствии слабощелочного третичного амина взаимодействию с тиоаминалом формулы © .NH / 0 -СН :х(1у; в виде смеси трео- и эритро-изомер или в виде одного из них, где Z - незамещенна  или замещенн имидрциклическа  группа, группа бензоиламино- или группа тиобензоиламино-; - линейный или разветвленн алкил, содержащий 1-10 ат мов углерода, или аралкил содержащий 7-15 атомов уг лерода ; X - анион галогена, сернокислый или сульфоновый анион, дл  получени  либо производного 1,3тиазана формулы 2-гНX N Г Г I COOR нн А, (5) НО OOR либо производного 1,3-тиазина формулы 2-СИ HN .N (Y) где Z, имеют указанное значение, выше которые могут находитьс  в виде трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них, обрабатывают продукт формулы V или V гидразином или подвергают гидрогенолизу, а продукт полученный из соединени  формулы V, затем обрабатывают кислотой дл  поучени  производного 2,3-дигидро1 ,3-тиазина формулы HjN- СН ;OOR где R , R и А. имеют указанное вые значение, оторое может быть в виде смеси треоэритро-изомеров или в виде одного з них избирательно омыл ют группу OOR продукта формулы VI действим щелочного реагента дл  получени  оответствующего производного 2,3-диидро-1 ,3-тиазина формулы HiN-CH СООН (1) где R и А имеют указанное значение, которое может быть в виде смеси трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них обрабатывают соединение формулы VII реагентом тритилировани  дл  получени  соответствую- . щего производного 2,З-гидро-1,3-тиазина формулы ( с нДс-нн-снГ где R и А имеют указанное значение, которое может быть в виде смеси трео- и эритро-изомеров или в виде одного ЙЕ них. Подвергают соединение формулы VIII циклизации действием реагента лактамизации дл  получени  тритиламинового производного формулы ( C(,Hs)jC-NH- -fS 4 ) ° МОЯ- где R и А имеют указанное значение, наход щегос  в виде смеси цис- иTo achieve this goal, 7-aminocephalosporin derivatives of the formula 1 are obtained. "TOOR where R is hydrogen or R; R is the residue of the ester group removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis; A / - linear or branched alkyl containing 2-5 carbon atoms or cycloalkyl containing 3-7 carbon atoms, which may have a heteroatom selected from the group containing oxygen or sulfur, as well as salts of these compounds with acids or bases . The method of obtaining the 7-amino derivatives of the cephalosporin series of formula I, which are in racemic or optically active form, in the form of a mixture of cis and trans isomers, or in the form of one of them, as well as the salts of these compounds with acids or bases, consists in that the halogen-containing epoxide of the formula K, .nay-alkyl. , benzyl, im, where R is toxibenzyl, trichloroethi-A and a methyl radical; , g have the indicated value Hag - a chlorine or bromine atom, treated with a reagent capable of dehydrohalogenizing the molecule, c. obtaining the p-methyl ester. -oxocarboxylic ester N COORl R and He have the indicated value where, when Aj, is A ;, is subjected in the presence of a weakly alkaline tertiary amine to a reaction with the thioaminal of the formula © .NH / 0 -CH: x ( 1u; in the form of a mixture of the threo- and erythro-isomer or in the form of one of them, where Z is an unsubstituted or substituted imidrcyclic group, a benzoylamino group or a thiobenzoylamino group; - linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, or aralkyl containing 7-15 carbon atoms; X is a halogen anion, sulphate or an anionic anion to produce either a 1,3-thiazan derivative of the formula 2-gNX N G I COOR nn A, (5) BUT OOR or a 1,3-thiazine derivative of the formula 2-SI HN .N (Y) where Z, have the indicated value above, which can be in the form of preo- and erythro-isomers or as one of them, treat the product of the formula V or V with hydrazine or undergo hydrogenolysis, and the product obtained from the compound of the formula V, then treat with acid to obtain the derivative 2,3-dihydro1 , 3-thiazine of the formula HjN-CH; OOR where R, R and A. have the specified value, which can be in the form of a mixture and, as one of them, the threoerythro-isomers selectively wash the OOR group of the product of the formula VI with an alkaline reagent to obtain the corresponding 2,3-dihydro-1, 3-thiazine derivative of the formula HiN-CH COOH (1) where R and A have the a value which may be in the form of a mixture of preo- and erythro-isomers or, in one of them, the compound of formula VII is treated with tritylation with a reagent to obtain the corresponding. a derivative of 2, H-hydro-1,3-thiazine of the formula (with NDs-nn-SnG where R and A have the specified value, which can be in the form of a mixture of threo- and erythro-isomers or in the form of a single YE them. Connect the cyclization formula VIII with a lactamization reagent to produce a tritylamine derivative of the formula (C (, Hs) jC-NH- -fS 4) ° MYJA- where R and A have the indicated value, which is in the form of a mixture of cis- and

транс-изомеров или в виде одного из них, и полученное соединение формулы IX подвергают кислотному гидролизу , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей в рацемической или оптически активной форме, в виде смеси цис- или транс-изомеров или одного из них.trans isomers or as one of them, and the resulting compound of formula IX is subjected to acid hydrolysis, followed by isolation of the target product in free form or as salts in racemic or optically active form, as a mixture of cis or trans isomers or one of of them.

Если провод т м гкий кислый гидролиз соединений формулы IX, то получают 7-аминоцефалоспориновое соединение формулы I, где R R, а при более жестком гидролизе получают производные формулы 1,где R Н.If a mild acidic hydrolysis of the compounds of the formula IX is carried out, then a 7-aminocephalosporin compound of the formula I is obtained, where R R, and with more severe hydrolysis, derivatives of the formula 1 are obtained, where R N.

Продукты формулы I представл ют значительный промышленный интерес, в частности, они  вл ютс  промежутоными продуктами дл  синтеза продуктов типа цефалоспоринов.The products of formula I are of considerable industrial interest, in particular, they are intermediate products for the synthesis of products of the cephalosporins type.

Известные способы получени  соединений , аналогичных продуктам формулы III трудноосуществимы в промышленности , в частности, из-за недостатка избирательности реакций и образовани  смеси продуктов.Known methods for the preparation of compounds analogous to the products of formula III are difficult to achieve in industry, in particular, due to the lack of selectivity of the reactions and the formation of a mixture of products.

Предлагаемый способ позвол ет получить соединени  формулы III выборным образом и с хорошим выходом.The proposed method allows to obtain the compounds of formula III in an elective manner and in good yield.

Дл  дегидрогалогенизировани  молекулы формулы II можно использоват не только бромид лити  или нитрат серебра, но и другие соли лити , например хлорид или ацетат, другие соли серебра, например перхлорат .ил ацетат, или соль триметиламина дитиофосфата О,0-диметила, или кислот Льюиса, например трифторид бора или хлористый алюминий.For dehydrohalogenating a molecule of formula II, not only lithium bromide or silver nitrate can be used, but also other lithium salts, for example chloride or acetate, other silver salts, for example, ethyl acetate perchlorate, or O, 0-dimethyl dithiophosphate salt, for example boron trifluoride or aluminum chloride.

Реакци  ведетс  в органическом растворителе, например гексаметилфофоротриамиде , диметилсульфоксиде, диметилформамиде, ацетонитрилацетон или тетрагидрофуране.The reaction is carried out in an organic solvent, for example, hexamethylphosphorotriamide, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitriletone or tetrahydrofuran.

Продукты формулы IV могут быть приготовлены аналогично известному способу.Products of formula IV can be prepared similarly to the known method.

Слабощелочным третичным амином, присутствии которого ведетс  конденсаци  тиоамина формулы IV со слоным эфиром Ь-метилен-ю - оксокарбоновой кислоты формулы III,  вл етс  пиридин или триэтиламин. Эта конденсаци  может также вестись в присутствии других третичных аминов и, в частности, в присутствии хинолина пиколина или коллидина.The weakly alkaline tertiary amine, the presence of which condensates a thioamine of formula IV with the B-methylene-oxo-carboxylic acid elephant ester of formula III, is pyridine or triethylamine. This condensation can also be carried out in the presence of other tertiary amines and, in particular, in the presence of quinoline picoline or collidine.

В случае, когда Z. представл ет собой в производном формулы V или формулы V группу циклического имида , который может быть замещен, препочтительно расщепл ть эту группу Z обменом функции, при помощи гидразина . Если же Z представл ет собой группу бензоиламино- или группу тиобензоиламинот- , предпочтительно производить гидрогенолиз в присутствии катализатора, например платины или паллади , причем в этом последнемIn the case when Z. is a derivative of formula V or formula V, the group of cyclic imide that can be substituted, it is preferable to cleave this group Z by exchange of function, using hydrazine. If Z is a benzoylamino group or a thiobenzoylaminot group, it is preferable to perform hydrogenolysis in the presence of a catalyst, for example platinum or palladium, and in this latter

случае можно также произвести сначала алкилирование функции кетона или тиокетона при помощи диалкилсульфатасили реагента Меервейна дл  получени  соответствующего имино-эфира или тиомино-эфира, а затем гидролизовать полученный продукт при помощи минеральной или органической кислоты, например уксусной или разбавленной сол ной.In this case, it is also possible to first alkylate the function of the ketone or thioketone using dialkyl sulfate or Meyerwein reagent to obtain the corresponding imino ester or thiomine ester, and then hydrolyze the resulting product with a mineral or organic acid, for example, acetic acid or dilute hydrochloric.

Превращение производного V в производное VI оканчиваетс  подкислением дл  обезвоживани  образованного, но не выделенного промежуточного продукта общей формулыThe conversion of derivative V to derivative VI is terminated by acidification to dehydrate the resulting intermediate but not isolated intermediate of the general formula

-rS-rS

COORCOOR

НО СООКBUT SOOK

и получение продукта формулы VI.and obtaining the product of formula VI.

Предпочтительно работать с сол ной кислотой, но возможно также примен ть другае минеральные кислоты, например серную или бромистый водород, или органические кислоты, например паратолуолсульфокислоту или трифторуксусную кислоту.It is preferable to work with hydrochloric acid, but it is also possible to use other mineral acids, such as sulfuric or hydrogen bromide, or organic acids, such as para-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.

Щелочным реагентом, примен емым дл  омылени  группы СООн продукта формулы VI, предпочтительно  вл етс  гидроокись натри , но можно такжеThe alkaline reagent used to saponify the Cope group of the product of formula VI is preferably sodium hydroxide, but

употребл ть гидроокись кали , гидроокись лити  или карбонат щелочного металла, например углекислый натрий или углекислый калий, причем омыление различными реагентами предпочтительно вести на холоде.use potassium hydroxide, lithium hydroxide, or an alkali metal carbonate, such as sodium carbonate or potassium carbonate, and saponification with various reagents is preferably carried out in the cold.

Тиоаминалы формулы IV могут быть приготовлены аналогично известному способу, который предполагает обработку энамина формулыThe thioamines of formula IV can be prepared in a manner similar to the known method, which involves the processing of enamines of the formula

4040

ХН-ЫН.1 - . сероводородом,причем Z и R сохран ют указанные значени , а энамины формулы X могут быть, в частности, приготовлены аналогично известному способу.HN-LN.1 -. hydrogen sulfide, and Z and R retain the indicated values, and enamines of the formula X can, in particular, be prepared in a manner similar to the known method.

Реагентом тритилировани , при помощи которого обрабатывают продукт формулы VII,  вл етс  хлористый тритил , а реакци  ведетс  в присутствии щелочного реагента и, в частности, в присутствии третичного амина, выбранного среди следующих соединений: триметиламин, триэтиламин, N-метилпиперидин , пиридин, N-метилпирролидин и хинолин.В качестве реагента лактамизации, употребл емого дл  превращени  продукта формулы VIII в продукт формулы IX, предпочтительно используют диалкил- или дициклоалкилкарбодимид, например дициклагексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид,и реакци  ведетс  в пол рном растворителе,например нитрометане, двухэамещенном амиде , сульфоксиде, ацетоне или ацетонитриле , и в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина или диалкиланилина, при этом среда может содержать добавочный растворитель , например хлористый, метилен или хлороформ,Tritylation reagent, by which the product of formula VII is treated, is trityl chloride, and the reaction is carried out in the presence of an alkaline reagent and, in particular, in the presence of a tertiary amine selected from the following compounds: trimethylamine, triethylamine, N-methylpiperidine, pyridine, N- methylpyrrolidine and quinoline. As a lactamization reagent used to convert a product of formula VIII to a product of formula IX, it is preferable to use dialkyl or dicycloalkylcarbodimide, for example, dicycloghexylcarbodiimide or d izopropilkarbodiimid and the reaction vedets in a polar solvent such as nitromethane, dvuheameschennom amide, sulfoxide, acetone or acetonitrile and in the presence of a tertiary amine such as pyridine, collidine or dialkyl, wherein the medium can contain additional solvent, such as methylene, chloride or chloroform;

Кислотным реагентом, которым действуют в м гких услови х на продукты формулы IX дли получени  продуктов формулы I, может быть минеральна  или органическа  кислота, например разбавленна  сол на  или уксусна , но можно работать и в среде органического растворител , например нитрометана , хлороформа, хлористого метилена или метанола.Acid reagent, which under mild conditions acts on products of formula IX for the preparation of products of formula I, may be a mineral or organic acid, for example, dilute hydrochloric acid or acetic acid, but it is possible to work in an organic solvent medium, such as nitromethane, chloroform, methylene chloride or methanol.

Дл  превращени  производного формулы IX в производное формулы I в качестве реагента гидрогенолиза предпочтительно употребл ть восстановитель , например систему цинк - уксусна  кислота, а в качестве реагента кислого гидролиза - сол ную кислоту, в частности, в смеси с уксусной кислотой .To convert the derivative of formula IX into a derivative of formula I, it is preferable to use a reducing agent, such as the zinc-acetic acid system, as the hydrogenolysis reagent, and hydrochloric acid, in particular, in a mixture with acetic acid as the acid hydrolysis reagent.

Наиболее предпочтительно употребл ть реагент кислого гидролиза, в частности, трифторуксусную кислоту.It is most preferable to use an acidic hydrolysis reagent, in particular trifluoroacetic acid.

Кислотным реагентом, которым действуют в более жестких услови х на продукт формулы IX дл  получени  продукта формулы I,  вл етс  предпочтительно газообразна  сол на  кислота, фтористоводородна  кислота и трифторуксусна  кислота, но можно -работать и в среде органического растворител  например нитрометана, хлороформа, хлористого метилена или метанола .The acidic reagent which acts under the more stringent conditions on the product of the formula IX to obtain the product of the formula I is preferably hydrochloric acid gas, hydrofluoric acid and trifluoroacetic acid, but can also be worked in an organic solvent such as nitromethane, chloroform, methylene chloride or methanol.

Разделение соединений формулы I может быть произведено при помощи оптически активной органической карбоновой кислоты или сульфокислоты, например винной, дибензоильной, камфосульфокислоты или глютаминовой кислоты, при этом разложение полученной соли производитс  с помощью минерального основани , например кислого углекислого натри , или с помощью органического основани , например третичного амина, в частности, триэтиламина ,The separation of compounds of formula I can be carried out using an optically active organic carboxylic acid or sulfonic acid, e.g. tartaric, dibenzoyl, camphosulfonic acid or glutamic acid, and the resulting salt is decomposed using a mineral base, e.g. sodium hydrogen carbonate, or using an organic base, e.g. tertiary amine, in particular triethylamine,

Соединение формулы I, когда R Н, можно превратить в сложные эфиры обычным способом, например, действием спирта в присутствии кислого реагента.The compound of formula I, when R N, can be converted into esters in the usual way, for example, by the action of an alcohol in the presence of an acidic reagent.

. Соединение формулы I можно превратить в соль, когда R представл ет атом водорода. Превращение в соль этих соединений может быть произведено при помощи минерального или органического основани , такого, как едкий натр, едкий калий, триэтиламин , дициклогексиламин, дифенилендиамин или дибензилэтилендиамин. The compound of formula I can be converted to a salt when R represents a hydrogen atom. Conversion to the salt of these compounds can be carried out using a mineral or organic base, such as caustic soda, caustic potassium, triethylamine, dicyclohexylamine, diphenylenediamine or dibenzylethylenediamine

Превращение в соль амино-группы соединени  формулы I может быть произведено при помощи минеральной или органической кислоты. В качестве минеральной кислоты можно употребить, например галогенводородные кислоты, серную, фосфорную,азотную или борную кислоты. В качестве органической кислоты можно употребить муравьиную , уксусную, бензойную, салициловую кислоты или паратолуолсульфокислоту .The conversion of the amino group of a compound of the formula I to a salt can be carried out with a mineral or organic acid. As the mineral acid, for example, hydrohalic acids, sulfuric, phosphoric, nitric or boric acids can be used. As the organic acid, formic, acetic, benzoic, salicylic acids or para-toluenesulfonic acid can be used.

Предлагаемым способом можно получить следующие новые промежуточные соединени .By the proposed method, the following new intermediate compounds can be obtained.

Трет-бутиловый эфир З-метил-2оксо-3-бутеновой кислоты.3-Methyl-2oxo-3-butenoic acid tert-butyl ester.

Трет-бутиловый эфир 3-изопропил2-оксо-З-бутеновой . кислоты.3-Isopropyl-2-oxo-3-butene tert-butyl ester. acid.

Карбоксильные производные 1,3-тиазина формулыCarboxyl derivatives of 1,3-thiazine of the formula

z-(H,Sz- (H, S

COOR нN.ДCOORCOOR nN.DCOOOR

и их соли с минеральными или органическими кислотами, где zаминоиand their salts with mineral or organic acids, where zaminoi

R и R имеютR and R have

группа или Zgroup or Z

-f-f

указанное ранее значение, причем если z - амино-группа то R может быть атомом водорода.the previously mentioned value, and if z is an amino group, then R may be a hydrogen atom.

Производные 2,З-дигидро-1,3-тиазина формулыDerivatives of 2, 3-dihydro-1,3-thiazine of the formula

5five

(WjC-NH- H(WjC-NH- H

соонsoon

где А и R имеют упом нутое значенwhere A and R are referred to

Тритиламиновые производные из группы цефалоспоринов общей формулыTritylamine derivatives from the group of cephalosporins of the general formula

/S/ S

(СбНДС-NH7- -/(SbNDS-NH7- - /

о TOORabout TOOR

где А и R имеют упом нутое значениwhere A and R have the mentioned meanings

Приготовление. Третбутиловый эфир 2-ХЛОР-2,3-эпокси-Зметилмасл ной кислоты.Cooking 2-HLOR-2,3-epoxy-Zmethylbutyric acid tert-butyl ester.

При в инертной атмосфере в течение 0,5 ч в 111 г трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты и 35,5 г ацетона ввод т раствор, содержащий 70,8 г третичного бутилата кали  в 500 см тетрагидрофурана. Температуру повышают до комнатной, затем смесь перемешивают в течение 1 ч, выливают в лед ную воду и экстрагируют петролейным эфиром. Экстракт промывают два раза водой и сушат над сернокислым .натрием. Затем прибавл ют к нему 40 г окиси алюмини , перемешивают, удал ют фильтрацией минеральные продукты .и перегон ют растворитель под уменьшенным давлением. Получают 116,5 г третбутиловго эфира 2-хлор-2,3-эпокси-Зметилмасл ной кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в обыкновенных растворител х, нерастворимой в воде.When in an inert atmosphere, a solution containing 70.8 g of tertiary potassium butylate in 500 cm of tetrahydrofuran is introduced into 111 g of dichloroacetic acid tert-butyl ester and 35.5 g of acetone for 0.5 h. The temperature was raised to room temperature, then the mixture was stirred for 1 hour, poured into ice water and extracted with petroleum ether. The extract is washed twice with water and dried over sodium sulfate. Then 40 g of alumina is added to it, stirred, the mineral products are removed by filtration. And the solvent is distilled under reduced pressure. 116.5 g of 2-chloro-2,3-epoxy-zmethyl butyric acid tert-butyl ester are obtained in the form of a colorless liquid, soluble in ordinary solvents, insoluble in water.

ИК-спвктр: С О при 1743 см .Infrared: C About at 1743 cm

Приготовление2. Третбутиловый эфир 2-ХЛОР-2,3-эпокси-Зизопропилмасл ной кислоты.Cooking2. 2-HLOR-2,3-epoxy-zisopropylsulfonic acid tert-butyl ester.

Охлаждают до - 20° С при перемешивании в инертной атмосфере смесь, содержащую 895 г метилизопропилкетона и 185 г трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты, ввод т при этой температуре раствор 122 г третбутилата кали  в 720 см тетрагидрофурана . Температуру повышают до комнатной и перемешивают смесь в течение 2 ч, затем выливают ее в лед ную воду, перемешивают, отдел ют органический слой, промывают его водным раствором хлористого натри , сушат на сернокислом магние, а затем после обработки растительной сажей концентрируют досуха. Таким образом получают 230,4 г трет-бутилового эфира 2-ХЛОР-2,3-эпокси-З-изопропилмасл ной кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в обыкновенных растворител х, нерастворимой в воде.The mixture containing 895 g of methylisopropyl ketone and 185 g of tert-butyl dichloroacetic acid ester is cooled to -20 ° C under stirring in an inert atmosphere and a solution of 122 g of potassium t-butyl acetate in 720 cm of tetrahydrofuran is introduced at this temperature. The temperature was raised to room temperature and the mixture was stirred for 2 hours, then it was poured into ice water, stirred, the organic layer was separated, washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and then, after treatment with carbon black, it was concentrated to dryness. In this way, 230.4 g of 2-HLOR-2,3-epoxy-3-isopropyl-acid tert-butyl ester are obtained in the form of a colorless liquid, soluble in ordinary solvents, insoluble in water.

Элементный анализ-: С., Н. О- С1 234,725.Elemental analysis: S., N. O-C1 234,725.

Вычислено, %: С 56,29; Н 8,16; С1 15,10.Calculated,%: C 56.29; H 8.16; C1 15.10.

Найдено,%: С 56,2; Н 8,3;С1 15,6Found,%: C 56.2; H 8.3; C1 15.6

ИК-спектр: С О при 1748 см- . Поглощение - область С-О-С.IR spectrum: C O at 1748 cm-. Absorption is the C-O-C area.

Приготовление 3. Тиоаминофталимидомалоналальдегидметила (хлоргидрат) .Preparation 3. Thioaminophalimidomalalaldehydemethyl (hydrochloride).

Смесь 12 г сероводорода, 8 г газообразной сол ной кислоты и 50 г метилового эфира 2-фталимидо-З-аминоакриловой кислоты раствор ют в 400 см нитрометана, охлажденного до -10°С, выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, охлаждают , отсасывают, промывают смесью нитрометан - эфир (50-50), а затем эфиром и сушат. Получают 17,1 г хлоргидрата тиоаминофталидомалонал альдегидметил трео-изомер. Раствор после отстаивани  в течение 3 ч дает еще 3,6 г продукта. Маточный раствор, охлажденный до , при прибавлении 4 г газообразной сол ной кислоты и 6 г сероводорода, оставленный на одну ночь при комнатной температуре, дает еще 18,6 г продукта. Наконец, раствор, оставленный заново в те.чение 3 дней, дает 3,2 г изомера - эритро-изомера, т.е в общем получают 42,5 г.A mixture of 12 g of hydrogen sulfide, 8 g of hydrochloric acid gas and 50 g of methyl 2-phthalimido-3-amino-acrylic acid ester is dissolved in 400 cm of nitromethane, cooled to -10 ° C, kept for 2 hours at room temperature, cooled, sucked off , washed with a mixture of nitromethane - ether (50-50), and then with ether and dried. 17.1 g of thioaminophalidomalonaldehydemethyl threo-isomer hydrochloride are obtained. The solution after settling for 3 hours gives another 3.6 g of product. The mother liquor, cooled to, with the addition of 4 g of hydrochloric acid gas and 6 g of hydrogen sulfide, left overnight at room temperature, gives another 18.6 g of product. Finally, the solution, left anew for 3 days, gives 3.2 g of the isomer - erythro-isomer, that is, in general, 42.5 g are obtained.

Продукт имеет вид бесцветных кристаллов , расворимых в воде, малорастворимых в этаноле и метаноле, нерастворимых в эфире и хлороформе, плав щихс  при около 180с с разложениемThe product has the form of colorless crystals, soluble in water, slightly soluble in ethanol and methanol, insoluble in ether and chloroform, melting at about 180 s with decomposition

Приготовление4. Третбутиловый эфи-р З-этил-2-оксо-З-бу теновой кислоты.Cooking4. Tertibutyl ester-p 3-ethyl-2-oxo-3-butenoic acid.

Ф а 3 а А. 3-Этил 2-гидрокси-З-бутеннитрил .F a 3 a A. 3-Ethyl 2-hydroxy-3-butenenitrile.

49 г цианистого натри  раствор ют в 100 см диметилформамида. При в атмосфере аэота прибавл ют за один смесь, состо щую из 42 г 2-этил-2-пропенал , 50 дм диметил5 формамида и 65 см уксусной кислоты, перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре, а затем прибавл ют 600 см изопропилового эфира. Отсасывают образовавшийс  осадок49 g of sodium cyanide are dissolved in 100 cm of dimethylformamide. At aero atmosphere, one mixture is added consisting of 42 g of 2-ethyl-2-propenal, 50 dm dimethyl5 formamide and 65 cm of acetic acid, stirred for 2.5 hours at room temperature, and then added 600 cm isopropyl ether. The precipitate formed is aspirated.

0 уксуснокислого натри  и промывают его изопропиловым эфиром. Эфирные слои промывают водой и сушат над сернокислым магнием. После выпаривани  растворител  под уменьшенным давлением получают 53 г З-этил-2-гидрок си-3-бутеннитрила в виде светложелтого масла, растворимого в эфире и хлористом метилене и малорастворимого в воде.0 sodium acetate and washed it with isopropyl ether. The ether layers are washed with water and dried over magnesium sulphate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, 53 g of 3-ethyl-2-hydroxy-3-butenenitrile are obtained in the form of a light yellow oil, soluble in ether and methylene chloride and slightly soluble in water.

ИК-спектр: полосаОН при 3579 ;IR spectrum: band at 3579;

0 С С при :1650 см--.0 With With at: 1650 cm--.

Ф а 3 а Б. Этиловый эфир 3-этил2-гйдрокси-З-бутеновой кислоты.Pha 3 a B. Ethyl ester 3-ethyl 2-hydroxy-3-butenoic acid.

Перемешивают 31 г полученного в фазе А З-этил-2-гидрокси-З-бутенит5 рила и 35 см этилового спирта, насыщенного сол ной кислотой и предварительно охлажденного до 0°С. Смесь выдерживают при 0°С в течение 1 ч, а затем превращают в те,сто31 g of the 3-ethyl-2-hydroxy-3-butenite 5 reel obtained in phase A and 35 cm of ethyl alcohol saturated with hydrochloric acid and previously cooled to 0 ° C are mixed. The mixture is maintained at 0 ° C for 1 h, and then turned into those one hundred

образовавшийс  осадок с 350 см эфи0350 cm of precipitate formed

ра, отсасывают его и наконец промывают эфиром, затем 9,7 г высушенного продукта раствор ют в 20 см воды. Перемешивают в течение 1 ч при ком- натной температуре, а затем прибавл ют хлористый натрий до насыщени  водного сло  и экстрагируют эфиром. Сушат эфирный слой над сернокислым магнием и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Получа-It is filtered off with suction and finally washed with ether, then 9.7 g of the dried product is dissolved in 20 cm of water. Stir for 1 h at room temperature and then add sodium chloride until the aqueous layer is saturated and extract with ether. Dry the ether layer over magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. Get-

0 ют 7,8 г этилового эфира З-этил-2гидрокси-3-бутенозой кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в эфире, хлористом метилене и спиртах и малорастворимой в воде.0 7.8 g of ethyl ester of 3-ethyl-2-hydroxy-3-butenoic acid as a colorless liquid, soluble in ether, methylene chloride and alcohols and slightly soluble in water.

5 ИЕ-спект: сложный эфир при5 IE-spectrum: ester at

1726 см- ; С при 1651 см - . Полоса ОН при 3591 см- .1726 cm; With at 1651 cm -. Band OH at 3591 cm-.

Ф а 3 а В. Этиловый эфир 3-этил2-оксо-З-бутеновой ; ислотыPha 3 a B. Ethyl ester 3-ethyl2-oxo-Z-butene; islots

П 3,2 Г полученного в фазе Б этилового эфира З-этил-2-гидрокси-З-бутеновой кислоты раствор ют в 65 см хлористого метилена, прибавл ют 16 г двуокиси марганца и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют реакционную смесь и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Получают 3 г этилового эфира З-этил-2-оксо-З-бутеновой кислоты в виде бесцветнойP 3.2 G of the ethyl ester of 3-ethyl-2-hydroxy-3-butenoic acid obtained in phase B is dissolved in 65 cm of methylene chloride, 16 g of manganese dioxide are added and the mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature. The reaction mixture is then filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. Get 3 g of ethyl ester Z-ethyl-2-oxo-Z-butenoic acid in the form of colorless

0 жидкости, растворимой в эфире и спир:тах и малорастворимой в воде.0 liquids soluble in ether and alcohol: soluble and slightly soluble in water.

УФ-спектр (этанол): макс. 225 ммк:UV spectrum (ethanol): max. 225 MMK:

Е:;; 494.E: ;; 494.

Ф а 3 а г. Трет-бутиловый эфир-35 ртил-2-оксо-З-бутеновой кислоты.Pha 3 a g. Tert-butyl ester-35 mer-2-oxo-3-butenoic acid.

33 г полученного в фазе В этилового эфира З-этил-2-оксо-З-бутеновой кислоты раствор ют в 360 см смеси диоксана с водной (9-1) , затем прибавл ют в течение 1 ч 95 . водного раствора едкого на.три . По окончании Jlpибaвлeни  выпаривают рас ворители, отбирают кристаллизованный остаток диоксаном, отсасывают и сушат под уменьшенным давлением до посто нного веса. К 39,5 г полученного продукта прибавл ют 700 см конденсированного изобутилена, и при в атмосфере азота медленно ввод т 14 см концентрированной серной кислоты. Затем смесь при перемешивании в герметическом сосуде оставл ют на одну ночь при комнатной температуре. После выпаривани  избытка изобутилена прибавл ют хлористый метилен и нейтрализуют избыток серной кислоты водным, раствором едкого натра, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой и сушат над сернокислым магнием. После выпаривани  растворител  при максимум 30 С получают 41 г трет-бутилового эфира З-этил-2-оксо3-бутеновой кислоты в виде светложелтого масла, растворимого в эфире, этаноле и бензоле и малорастворимого в воде.33 g of the 3-ethyl-2-oxo-3-butenoic acid ethyl ester obtained in phase B are dissolved in 360 cm of a mixture of dioxane and aqueous (9-1), then added over a period of 1 hour 95. aqueous solution caustic on.three. At the end of the flashing, the solvents are evaporated, the crystallized residue is taken up in dioxane, sucked off and dried under reduced pressure to constant weight. 700 cm of condensed isobutylene was added to 39.5 g of the obtained product, and 14 cm of concentrated sulfuric acid were slowly introduced under nitrogen atmosphere. The mixture is then left under stirring in a sealed vessel for one night at room temperature. After evaporation of the excess isobutylene, methylene chloride is added and the excess of sulfuric acid is neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide, extracted with methylene chloride, the organic layer is washed with water and dried over magnesium sulphate. After evaporation of the solvent at a maximum of 30 ° C, 41 g of 3-ethyl-2-oxo-3-butenoic acid tert-butyl ester are obtained in the form of a light-yellow oil, soluble in ether, ethanol and benzene and slightly soluble in water.

УФ-спект (этанол): макс, при 225 ммк: К 287.UV-spectrum (ethanol): max, at 225 m / k: K 287.

Пример. Трет-бутиловый эфир З-метил-2-оксо-З-бутеновой кислоты .Example. 3-methyl-2-oxo-3-butenoic acid tert-butyl ester.

116,5 г полученного в приготовлении 1 трет-бутилового эфира 2-хлор2 ,3-эпокси-З-метилмасл ной кислоты ввод т в 1,16 л ацетона, прибавл ют к раствору при 20С и перемешивании 97 г азотнокислого серебра и 200 см воды. Оставл ют смесь на 2 ч при комнатной температуре, удал ют фильтрацией образовавшийс  осадок хлористого серебра, выливают в воду и экстрагируют петролейным эфиром. Органический слой прогллвают два раза водой и сушат над сернокислым натрием. Прибавл ют 30 г окиси алюмини , удал ют фильтрацией минеральные продукты и перегон ют под умкны енным давлением при температуре ниже . Получают 81,7 г трет-бутилового эфира З-метил-2-оксо-З-бутеновой кислоты в виде светло-желтой жидкости в обыкновенных растворител х и нерастворимой в воде.116.5 g of 2-chloro 2, 3-epoxy-3-methyl butyric acid 1-tert-butyl ester prepared in preparation is introduced into 1.16 l of acetone, 97 g of silver nitrate and 200 cm of water are added to the solution at 20 ° C and under stirring . The mixture is left for 2 hours at room temperature, the silver chloride precipitate is removed by filtration, poured into water and extracted with petroleum ether. The organic layer is swollen twice with water and dried over sodium sulfate. 30 g of alumina is added, the mineral products are removed by filtration, and distilled under reduced pressure at a temperature below. 81.7 g of 3-methyl-2-oxo-3-butenoic acid tert-butyl ester are obtained in the form of a light yellow liquid in ordinary solvents and insoluble in water.

УФ-спектр (этанол): макс, при 224 ммк: 261.UV spectrum (ethanol): max, at 224 m / yr: 261.

aClM,aClM,

П р и м е р 2. Трет-бутиловый эфир З-изопропил-2-оксо-З-бутеновой кислоты.PRI mme R 2. Tert-butyl ester of Z-isopropyl-2-oxo-Z-butenoic acid.

117,5 г полученного в приготовлении 2 трет-бутилового эфира 2-хлор2 ,3-эпокси-З-изопропилмасл ной кислоты и 18,5 г углекислого лити  ввод т в 1,15 л гексамётилфосфортриамида , охлаждают до 5 С и в атмосфере азота ввод т 118 г безводного бромитого лити . Дают температуре повысир  до комнатной и выдерживают при перемешивании и в атмосфере азота в течение 48 ч, прибавл ют 500 см дистиллированной воды, выливают в делительную воронку,содержащую смес воды с петролейным эфиром (9/1), декантируют и экстрагируют водный слой петролейным эфиром. Соединенны эфирные слои промывают водой, сушат над сернокислым магнием, а затем перолейный эфир выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 84,6 г трет-бутилового эфира 3-изопропил-:, 2-оксо-З-бутеновой кислоты в виде желтой жидкости, растворимой в обыкновенных растворител х и нерастворимой в воде.117.5 g of 2-chloro-2, 3-epoxy-3-isopropyl-tartaric acid 2-tert-butyl ester obtained in preparation and 18.5 g of lithium carbonate are introduced into 1.15 l of hexamethylphosphoric triamide, cooled to 5 ° C and injected under nitrogen atmosphere t 118 g of anhydrous lithium bromide. The temperature was raised to room temperature and kept under stirring and under nitrogen for 48 hours, 500 cm of distilled water was added, poured into a separating funnel containing a mixture of water and petroleum ether (9/1), decanted and the water was extracted with petroleum ether. The combined ether layers are washed with water, dried over magnesium sulphate, and then the peroleol ether is evaporated under reduced pressure. 84.6 g of 3-isopropyl-: 2-oxo-3-butenoic acid tert-butyl ester are obtained in the form of a yellow liquid, soluble in ordinary solvents and insoluble in water.

УФ-спектр (этанол): макс, при 225 ммк 302, т.е. . 6.000.UV spectrum (ethanol): max, at 225 mmk 302, i.e. . 6,000

ПримерЗ. 2- (с -Карбокси-ai аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-ЭТИЛ-2 ,З-дигидро-1,3-тиазин(изомер- трео) .Example 2- (C-Carboxy-ai aminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl 5-ETIH-2, Z-dihydro-1,3-thiazine (isomereo).

Ф а 3 а А. 2- (МетоксикарбонилоЬ-фталимидометил )-4-трет-бутоксикар6ОНИЛ-5-ЭТШ1-2 ,3-дигидро-1,3-триазин (трео-изомер).Pha 3 a A. 2- (Methoxycarbonyl-phthalimidomethyl) -4-tert-butoxycarone6-OH1-5-ETSh1-2, 3-dihydro-1,3-triazine (threo-isomer).

11,35 г полученного в приготовлении 4 трет-бутилового эфира З-этил2-оксо-З-бутеновой кислоты перемешивают с 55 см этанола и 26 г хлоргидрата тиоамина фталимидомалоналальдегидметила (трео-изомер), полученного в приготовлении 3, охлаждают до , прибавл ют 6,65 см пиридина и перемешивают в течение 3 ч, поднима  температуру до комнатной, затем прибавл ют 26 см воды и охлаждают до в течение 1 ч. Отсасывают, промывают осадок 20%-ным водным раствором этанола и сушат под уменьшенным давлением при 50с. Получают 18,85 г 2-(clL-мeтoкcикapбoнил-G.-фтaлимидoмeтил )-4-тpeт-бyтoкcикapбoнил5-этил-2 , З-дигидро-1,3-тиазина(треоизомер ) в виде желтых кристалов, растворимых в хлористом метилене,, малорастворимых в этаноле, нерастворишзх в воде, плав щихс  при 140142 С .11.35 g of the 3-ethyl-2-oxo-3-butenoic acid tert-butyl ester obtained in preparation 4 is stirred with 55 cm of ethanol and 26 g of thioamine hydrochloride phthalimido-malalaldehydemethyl (threo-isomer) obtained in preparation 3 is cooled to add 6 , 65 cm of pyridine and stirred for 3 hours, raise the temperature to room temperature, then add 26 cm of water and cool to 1 hour. Suction, wash the precipitate with a 20% aqueous solution of ethanol and dry under reduced pressure at 50 ° C. 18.85 g of 2- (clL-methoxycarbonyl-G.-phthalimidomethyl) -4-tert-bycoxycarybonyl 5-ethyl-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threoisomer) are obtained in the form of yellow crystals, soluble in chlorine, soluble in chloromethyl chloride, 3-dihydro-1,3-thiazine (soluble), soluble in the chlorine, soluble in chlorine, soluble in chloromethyl chloride, 3-dihydro-1,3-thiazine (soluble), in the form of yellow crystals, soluble in chlorine, soluble in chloromethylene, 3-dihydro-1,3-thiazine in the form of yellow crystals, soluble in chlorine, in the form of a yellow crystal, soluble in chloridome, 1,3-thiazine soluble in chloromethyl chloride, soluble in chloromethyl chloride, 3-dihydro-1,3-thiazine, soluble in chloromethyl chloride, soluble in chloromethanol , slightly soluble in ethanol, insoluble in water, melting at 140142 ° C.

Элементный анализ: С„„П„ О Ы„3 446,51.Elemental analysis: С „„ П „ОЫ„ 3,446.51.

Вычислено,%: С 59,18; Н 5,87; N 6,27, S 7,18.Calculated,%: C 59.18; H 5.87; N 6.27, S 7.18.

Найдено, %: С 58,9; Н 5,6; N 6,2 S 6,9. Found,%: C 58.9; H 5.6; N 6.2 S 6.9.

ИК-спект(хлороформ): присутствие фталимида при 1776 и 1721 см, сопр женного сложного эфира при 1721 см и сложного эфира в/3-положении от азота при 1748 см- .IR spectra (chloroform): the presence of phthalimide at 1776 and 1721 cm, of the conjugate ester at 1721 cm and of the ester in the / 3-position from nitrogen at 1748 cm-.

УФ-спектр(этанол) : макс, при 217 ммк 971,т.е. 43500. Перегиб у 238 ММк;Е 271. . Макс, при 290 ммк: ., 122, т.е. - 5400. Ф а 3 а Б. 2- (о -МетоксикарбонилJ ,- аминометил) -4-трет ОутоксикарбоНИЛ-5-ЭТИЛ-2 ,З-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер). Смешивают при о - 4,46 г по лученного в фазе А 2- (о метоксикарронил-о1-фталимидометил ) -4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2 ,З-дигидро-1 тиазина (трео-изомер) и 5,5 см 2М раствора гидрозин гидрата в диметилформамиде и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Прибавл ют 50 см эфира и 3 см уксусной кислоты, оставл ют в контакте в течение 45 мин, отсасывгиот и промывают эфиром полученный отсасыванием продукт. Соединенные эфирные соли промывают насыщенным водным раствором кислого углекислого натри а затем водой, сушат над сернокислы магнием и выпаривают до посто нного веса. Получают 3,3 г 2-(о/-метоксикарбонил-oi-аминометил ) -4-трет-буток сикарбонил-5-этил-2,З-дигидро-1,3тиазина (трео-изомер). Ф а 3 а В. 2- (oL-Kap6o-KCH Ri -амино метил) -4-трет-бутонсикарбонил-5-эти 2,З-дигидро-1,3-тиазин(трео-изомер ПолуЧенный в фазе Б 2-(о -метокс . карбонил-о -аминометил) -4-трет-буток сикарбонил-5-этил-2,3-дигидро-1,3тиазин раствор ют в 10 см ацетона охлаждаиот до , прибавл ют 10 см 1 н. раствора едкого натра при перемешивании и в атмосфере азота и оставл ют в течение 15 мин, затем прибавл ют 0,75 см уксусной кислоты , перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, отсасывают , промываиот осадок смесью ацетон - вода (50-50), а затем ацетоном и сушат под уменьшенным давлен ем при 40°С, Получают 1,715 г 2-(d карбокси-о -аминометил)-4-трет-буто сикарбонил-5-этил-2,З-дигидро-1,3тиазина (трео-изомер) в виде криста лов цвета охры, малорастворимых в воде, ацетоне и этаноле с т,пл.7190 Элементный анализ: С,„Н„„О.Ыл5 302,40. исчислено, %: С 51,60; Н 7,33; N 9,37, S 10,60. Найдено, %: С 51,4 Н 7,2; Ы 9, S 10,7. ИК-спектр(вазелиновое масло): Поглощение - область OH/NH. Присут ствие карбонила при 1733,1715 см. УФ-спектр(этанол): макс, при 280 ммк: Et,eS р и м е р 4. 2- (о(г-Карбокси з1- аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил 5-изопропил-2,З-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер). Ф а 3 а А. 2- (оЬ-Метоксикарбонил А-фталимидометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2 ,З-дигидро-1 тиазин (трео- и эритро-изомеры). 84,4 г полученного в примере 2 трет-бутилового эфира 3-изопропил2-оксо-З-бутеновой кислоты раствори- ют в 420 см этанола, охлаждают раствор до -20°С, прибавл ют 95 г хлоргидрата иомина фталимидомалоналальдегидметила (трео- и эритро-изомеры), полученного в приготовлении 3, а затем , выдержива  температуру при -20 С, прибавл ют 66 см этанольного раствора пиридина (40 см на 100 см ) и оставл ют в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем прибавл ют 80 см воды и охлаждают на лед ной бане в течение 45 мин, отсасывают , промывают осадок раствором этанол - вода (1-1), а затем превращают в тесто петролейным эфирюм и сушат. Получают 108,1 г 2-ЬС метоксикарбонил-о -фталимидометил ) -4трет-бутоксикарбонил-5-изопропил2 ,З-дигидро-1,3-тиазина(трео- и эритро-изомеры). Ф а 3 а Б 2- Ы--Метоксикарбонил- Ааминометил )-4-трет-бутоксикарбонил5-ИЗОПРОПИЛ-2 ,З-дигидро-1,3-триазин (трео- и эритро-изомеры). 46,1 г 2-( -метоксикарбонил- фталимидометил )-4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2 ,З-дигидро-1,3тиазина (трео- и эритро-изомеры), полученные в фазе А, раствор ют в 46 см хлороформа, охлаждают раствор до- , прибавл ют при перемешивании и в атмосфере азота 55 см 2М раствора гидразингидрата в диметилформамиде и пермешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем прибавл ют 600 см эфира и 30 см уксусной кислоты и оставл ют в течение одного часа. После фильтрации прополаскивают фильтр эфиром, прибавл ют к фильтрату 400 см насыщенного водного раствора кислого углекислого натри  и перемешивают в течение 10 мин, декантируют, промывают водой органический слой, экстрагируют эфиром промывные воды, сушат над сернокислым магнием соединенные органические слои, и выпаривают под уменьшенным давлением. Таким образом получают 2- (с -метоксикарбонил-сЬ-аминометил)4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил2 ,З-дигидро-1,3-тиазин в виде смеси трео- и эритро-изомеров. Ф а 3 а В 2- (оЬ-Карбокси-в -аминометил )-3-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2 ,З-дигидро-1,3-тиазин{треоизомер ) . 2- (о(--Метоксикарбонил-о -аминометил )-4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2 ,3-дигидро-1,3-тиаэин в виде смеси трео- и эритро-изомеров, полученной в фазе Б, раствор ют в 100 см ацетона при перемешивании, и в атмосфере азота, охлаждают до около , прибавл ют 100 см 1н. раствора едкого натра и оставл ют в контакте в течение 20 мин. Затем прибавл ют 6,3 см уксусной кислоты перемешивают в течение 1 ч, отсасывают , превращают в тесто осадок при помощи эфира, отсасывают до максимума к сушат в вакууме. Растирают сухой остаток, превращают его в тесто в ацетоне, а затем в эфире и сушат под уменьшенным давлением. Получают 13|,2 г 2-(о -карбокси-э -аминометил ) -4-трет-бутоксикарбонил-5изопропил-2 ,3-дигирро-1,3-тиаэина (трео-изомер) в виде бело-желтых кристаллов, малорастворимых в. воде и этаноле, нерастворимых в эфире, плав щихс  при около 150°С с разло кением .UV spectrum (ethanol): max, at 217 mmk 971, i.e. 43500. Kink at 238 MMc; E 271.. Max, at 290 mmk:., 122, i.e. - 5400. F a 3 a B. 2- (o -MethoxycarbonylJ, -aminomethyl) -4-tert OutoxycarboNYL-5-ETHIL-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo-isomer). Mixed with o - 4,46 g of the obtained in phase A 2- (o methoxycarronyl-o1-phthalimidomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-5-ethyl-2, 3-dihydro-1 thiazine (threo-isomer) and 5, 5 cm of a 2M solution of hydrosine hydrate in dimethylformamide and stirred for 30 minutes at room temperature. 50 cm of ether and 3 cm of acetic acid are added, they are left in contact for 45 minutes, sucked off and washed with ether and the product obtained by suction. The combined ether salts are washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to constant weight. 3.3 g of 2- (o / -methoxycarbonyl-oi-aminomethyl) -4-tert-bucket sicarbonyl-5-ethyl-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo-isomer) are obtained. Pha 3 a B. 2- (oL-Kap6o-KCH Ri-amino-methyl) -4-tert-butonsycarbonyl-5-these 2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo isomer Obtained in phase B 2- (o-methoxy. carbonyl-o-aminomethyl) -4-tert-bucket sycarbonyl-5-ethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine is dissolved in 10 cm of acetone cooling until 10 cm of 1N caustic solution is added soda under stirring and in an atmosphere of nitrogen and left for 15 min, then add 0.75 cm of acetic acid, stirred for 30 min at room temperature, sucked off, washed the precipitate with a mixture of acetone - water (50-50), and then acetone and dried under reduced pressure at 50 ° C, we obtain 1.715 g of 2- (d-carboxy-o-aminomethyl) -4-tert-buto-sicarbonyl-5-ethyl-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo-isomer) in the form of crystals colors of ocher, poorly soluble in water, acetone and ethanol with t, area 7190 Elemental analysis: С, „Н„ „O.LI5 302.40. calculated,%: C 51.60; H 7.33; N 9.37 , S 10.60. Found: C 51.4 H 7.2; L 9; S 10.7. IR spectrum (liquid paraffin): Absorption - OH / NH region. Carrier is present at 1733.1715 cm UV spectrum (ethanol): max, at 280 mmk: Et, eS p and me 4. 4. 2- (o (g-Carboxy, z-aminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl 5-isopropyl-2, G- dihydro-1,3-thiazine (threo-isomer). Fa 3 a A. 2- (oB-Methoxycarbonyl A-phthalimidomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2, Z-dihydro-1 thiazine (threo and erythro-isomers). 84.4 g of 3-isopropyl-2-oxo-3-butenoic acid tert-butyl ester obtained in Example 2 is dissolved in 420 cm of ethanol, the solution is cooled to -20 ° C, 95 g of iodine phthalimidomalalaldehydemethyl is added (tri- and erythro -isomers) obtained in preparation 3, and then, keeping the temperature at -20 ° C, add 66 cm of ethanol solution of pyridine (40 cm per 100 cm) and leave for 2 hours at room temperature. Then 80 cm of water are added and cooled in an ice bath for 45 minutes, sucked off, the precipitate is washed with a solution of ethanol - water (1-1), and then turned into dough with petroleum ether and dried. 108.1 g of 2-LB methoxycarbonyl-o -phthalimidomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-5-isopropyl2, 3-dihydro-1,3-thiazine are obtained (threo and erythro-isomers). Фа 3 а Б 2-Ы - Methoxycarbonyl-Aaminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl 5-IZOPROPIL-2, З-dihydro-1,3-triazine (threo and erythro isomers). 46.1 g of 2- (-methoxycarbonyl-phthalimidomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo and erythro isomers) obtained in phase A are dissolved in 46 see chloroform, cool the solution to - add, 55 cm 2M solution of hydrazine hydrate dimethylformamide with stirring and under nitrogen atmosphere and stir for 1 hour at room temperature. Then 600 cm of ether and 30 cm of acetic acid are added and left to stand for one hour. After filtration, rinse the filter with ether, add 400 cm of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate to the filtrate and stir for 10 minutes, decant the organic layer, wash with water, extract the ether with ether, dry the combined organic layers, and evaporate it under reduced pressure . Thus, 2- (c-methoxycarbonyl-cb-aminomethyl) 4-tert-butoxycarbonyl-5-isopropyl2, 3-dihydro-1,3-thiazine are obtained in the form of a mixture of threo and erythro isomers. Фа 3 а В 2- (оЬ-Carboxy-in -aminomethyl) -3-tert-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2, З-dihydro-1,3-thiazine {threoisomer). 2- (o (- methoxycarbonyl-o-aminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2, 3-dihydro-1,3-tiaein in the form of a mixture of threo- and erythro-isomers obtained in phase B, dissolved in 100 cm of acetone with stirring, and under nitrogen, cooled to about, added 100 cm of 1N sodium hydroxide solution and left in contact for 20 minutes. Then added 6.3 cm of acetic acid is stirred for 1 h, sucked off, turned into a dough precipitate with ether, sucked to a maximum of dried in a vacuum. Triturate the dry residue, turn it into a dough in acetone, and then eat in ether and dry under reduced pressure. 13 |, 2 g of 2- (o-carboxy-e-aminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-5isopropyl-2, 3-digirro-1,3-tiaena (threo isomer ) in the form of white-yellow crystals, slightly soluble in water and ethanol, insoluble in ether, melting at about 150 ° C with decomposition.

Элементный анализ s C..H.O,N S 316.42.44 24 4 2Elemental analysis s C..H.O, N S 316.42.44 24 4 2

Вычислено, %; с 53,15; Н 7,65; N 8,86; S 10,12.Calculated,%; c 53.15; H 7.65; N 8.86; S 10.12.

Найдено, %: С 52,9; Н 7,6; N 9,2 S 9,9.Found,%: C 52.9; H 7.6; N 9.2 S 9.9.

УФ-спектр(этанол)гмакс. при 280-281 ммк: ву 90, Т.е. 2900UV spectrum (ethanol) gmax. at 280-281 mmk: woo 90, Ie 2900

ИК-спектр (вазелинове масло) : поглощение - область OH/NH; С 6 при 1729 CM-J и поглощение около 16981679 см-.IR spectrum (petroleum jelly): absorption - OH / NH region; C 6 at 1729 CM-J and absorption about 16981679 cm-.

П р и м е р 5. Трет-бутиловый эфир ВЬ-цис-7-тритиламино-3-этилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.PRI me R 5. Tert-butyl ester Bb-cis-7-tritylamino-3-ethylceph-3-em-4-carboxylic acid.

Фаз а. 2-{о(.-Карбокси-о6-тритиламинометил )-4-трет-бутоксикарбонил5-ЭТИЛ-2 ,3-дигидро-1,3-тиазин(треоизомер ) .Phases a. 2- {o (.- Carboxy-o6-tritylaminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl5-ethyl-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threoisomer).

30,24 г полученного в примере 3,2- (о1-карбокси-о --аминометил) -4-требутоксикарбонил-5-тил-2 ,3-дигидро1 ,3-тиазина(трео-изомер) раствор ют в 300 см хлороформа и 30,8 см- триэтиламина , охлаждают раствор до и прибавл ют раствор 50,8 г хлористого тритила в 150 см хлороформа , оставл ют смесь в течение 45 мин при -50°С, дают температуре повыситс  до комнатной, удал ют нерастворимое вещество фильтрацией и упаривают под уменьшенным давлением . Остаток отбирают 450 см метанола и прибавл ют 48,5 см 2н. раствора сол ной кислоты при перемешивании и в атмосфере азота. Охлаждают до 0°С в течение 90 мин, выдержива  перемешивание, отсасывают, промывают осадок метанолом, содержащим 10% воды, а затем - чистым метанолом и сушат под уменьшенным давлением при 50°С. Получают 45,6 г 2-(oL-карбокси-с|1-тритила1«1инометил ) -4-третОутоксикарбонил-5-этил-2 ,3-дигидро1 ,3-триазина(трео-изомер) в виде кристаллов цвета охры, малорастворимых в метаноле, нерастворишох в воде с т.пл, с разложением.30.24 g of the resulting 3.2- (o1-carboxy-o-aminomethyl) -4-dehydroxycarbonyl-5-tityl-2, 3-dihydro1, 3-thiazine (threo-isomer) was dissolved in 300 cm of chloroform and 30.8 cm-triethylamine, cool the solution before and add a solution of 50.8 g of trityl chloride in 150 cm of chloroform, leave the mixture for 45 minutes at -50 ° C, allow the temperature to rise to room temperature, remove the insoluble matter by filtration and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up 450 cm of methanol and 48.5 cm 2 n are added. hydrochloric acid solution with stirring and in a nitrogen atmosphere. It is cooled to 0 ° C for 90 minutes, maintaining stirring, sucked off, the precipitate is washed with methanol containing 10% water and then with pure methanol and dried under reduced pressure at 50 ° C. 45.6 g of 2- (oL-carboxy-c | 1-trityl1 "1 -inomethyl) -4-t-totoxycarbonyl-5-ethyl-2, 3-dihydro1, 3-triazine (threo-isomer) are obtained in the form of ocher crystals, slightly soluble in methanol, insoluble in water with m.p., with decomposition.

Элементный анализ: Cj JijgQiN So, СНзОН 552,63.Elemental analysis: Cj JijgQiN So, SNZON 552.63.

Вычислено, %:С 70,1; Н 6,75; N 5,07, S 5,79.Calculated,%: C 70.1; H 6.75; N 5.07, S 5.79.

Найдено, %: С 70,1; Н 6,6; N 5,3, 56,1.Found,%: C 70.1; H 6.6; N 5.3, 56.1.

ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие NH при 3356 и 3320 сг/г ; С О сопр женного сложного эфира при 1715J СМ ; С О кислоты при 1686 см и С С ароматического соединени  при 1628, 1594 и 1401 .IR spectrum (liquid paraffin): the presence of NH at 3356 and 3320 cg / g; C O conjugate ester at 1715J CM; C O acid at 1686 cm; and C C aromatic compound at 1628, 1594 and 1401.

УФ-спектр (этанол): перегиб у 228 ммк: 262; макс, приUV spectrum (ethanol): kink at 228 mmk: 262; max when

263 ммк: 54; макс, при 0 272 ммк: 56; макс, при263 MMK: 54; max, at 0 272 mmk: 56; max when

286 ммк: 59, т.е. 3200.286 MMK: 59, i.e. 3200.

Фазан. Трет-бутиловый эфир ВЬ-цис-7-тритиламино-3-этил-цеф-3-ем4-карбоновой кислоты.Pheasant. Bb-cis-7-tritylamino-3-ethyl-cef-3-sym4-carboxylic acid tert-butyl ester.

5 Перемешивают 43,5 г 2-(cii-карбоксис/ .-тритиламинометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2 ,З-дигидро-1,3тиазина (трео-изомер), полученного5 Mix 43.5 g of 2- (cii-carboxis /.-Tritylaminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-5-ethyl-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo-isomer) obtained

f. в предыдущей фазе, и 2200 см нитрометана , прибавл ют раствор 19,3 г дициклогексилкарбодиимида в 193 см хлороформа и оставл ют в течение 1 ч при комнатной температуре. Прибавл ют 120 см пиридина и оставл ют вf. in the previous phase, and 2200 cm of nitromethane, a solution of 19.3 g of dicyclohexylcarbodiimide in 193 cm of chloroform is added and left for 1 hour at room temperature. 120 cm pyridine is added and left in

5 течение 40 ч при комнатной температуре . Отсасывают, промывают фильтр нитрометаном и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток отбирают смесью эфир - хлористый5 for 40 h at room temperature. Suction is performed, the filter is washed with nitromethane and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in a mixture of ether - chloride

0 метилен (1-1). Отсасывают нераство-; римое вещество и выпаривают досуха фильтрат. Остаток раствор ют в 100 см метанола, охлаждают до 0°С № в течение 1 ч, отсасывают, промыва5 к)т метанолом осадок и сушат под уменьшенным давлением. Получают 25,4 г трет-бутилового эфира DL-цис7-тритиламино-3-этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде кремовых крисл таллов, растворимых в хлороформе и этаноле, малорастворимых в метаноле, нерастворимых в воде, плав щихс  при .0 methylene (1-1). Suck non-inefficiency; The roasted substance is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 cm of methanol, cooled to 0 ° C for 1 h, filtered off with suction, washed with 5) of precipitate with methanol and dried under reduced pressure. 25.4 g of DL-cis7-tritylamino-3-ethylceph-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester are obtained as cream crystals, soluble in chloroform and ethanol, slightly soluble in methanol, insoluble in water, melting at .

Элементный анализ :C,. 527,61.Elemental analysis: C ,. 527.61.

5 Вычислено, %: С 72,98; Н 6,51; N 5,32, S 6,08.5 Calculated,%: C, 72.98; H 6.51; N 5.32, S 6.08.

Найдено.,%:С 73,3;Н 6,6;N 5,4;S 5,9.Found.,%: C 73.3; H 6.6; N 5.4; S 5.9.

ИК-спектр (хлороформ): присутствие -лактама при 1776 см ; сопр женного сложного эфира при 714 см ; С С ароматических полос при 1636, 1598 и 1488 см и NH при 3342 см .IR spectrum (chloroform): the presence of β-lactam at 1776 cm; conjugate ester at 714 cm; C C aromatic bands at 1636, 1598 and 1488 cm and NH at 3342 cm.

УФ-спектр (этанол): перегиб у . 226 ммк: E,cw 302. Макс, приUV spectrum (ethanol): bend y. 226 MMK: E, cw 302. Max, with

5 262 ммк: 120, т.е. 6300.5,262 MMK: 120, i.e. 6300.

П р и м е р 6. Трет-бутиловый эфир оь-цис-7-тритиламино-3-изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.EXAMPLE 6 O-cis-7-tritylamino-3-isopropyl-cef-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester.

Фа 3 а А. 2-(-Карбокси- трити0 ламинометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-изопропил-2 ,З-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер).Fa 3 a A. 2 - (- Carboxy-triti0 laminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl5-isopropyl-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo isomer).

Раствор ют 11,1 г 2-(о -карбокси-о(-аминометил )-4-трет-бутоксикарбонил5 57ИЗОПРОПЧЛ-2,З-дигидро-1,3-тиазина ( трео-изомер), полученного в примере 4, в 140 см хлороформа и 10,8 с тризтиламина, охлаждают раствор до 50 Cf прибавл ют при перемешивании и в атмосфере азота раствор 10,7 г хлористого тритила в 70 см хлорофо ма и оставл ют в течение 30 мин при -50°С. Затем температуре дают повыситьс  до комнатной и выпаривают досуха, остаток раствор ют в 170 см - метанола, прибавл ют 21,5 GM 2и. раствора сол ной кисло ты, перемешивают в течение 15 мин при , отсасывают, промывают осадок метанолом, а затем изопропиловым эфиром и сушат. Получают 9,1 г 2- (А--карбокси-о -7:ритиламинометил) 4-трет-бутоксинарбонил-5-изопропил2 ,3-дигидро-1,3-тиазина(трео-изомер в виде бесцветных кристаллов, раств римьох в хлороформе, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде, плав щихс  около 180°С с разложение Элементный анализ: С,, H-joQiNnS 558,75.30 Вычислено, %: С 70,94; Н 6,86; N 5,01; S 5,73. Найдено, %: С 71,0; Н 6,7;-N 4,8 S 5,9. ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие С О, свободного и сое диненного NH и ароматических полос. УФ-спектр (этанол+диоксан): перегиб у 227 ммк: Е Д 269; макс. 55; макс, при при 264 ммк: 55; макс, при 273-ммк; 3130. 287 ммк: Е-JCAI 56, т.е. Ф а 3 а Б. Трет-бутиловый эфир ОЬ-цис-7-тритиламино-3-изопропилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Смешивают 14,9 г 2-( -карбокси-oL тритиламинометил)-4-трет-бутоксикар бонил-5-изопропил-2,З-дигидро-1,3тиазина (трео-изомер), полученного в фазе А, с 15 см хлороформа и 1500 см нитрометана, охлаждают до около и прибавл ют раствор 6,4 дициклогексилкарбодиимида в 52 см хлороформа. Температуре дают повыситьс  до комнатной, прибавл ют 27 см пиридина и перемешивают в те чение 15 ч в атмосфере азота, отсасывают нерастворимое вещество, пром вают его эфиром и выпаривают досуха соединенные фильтраты. Остаток отби рают 60 см хлористого метилена, за ново отсасывают и выпаривают досуха Полученный продукт ввод т в суспензию в 95 см этанола, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре , а затем в течение 15 мин после охлаждени , отсасывают, промы вают осадок этанолом, а затем петро лейным эфиром, и сушат. Получают 8,38 г трет-бутилового эфира DL-цис 7-тритиламино-З-изопропил-цеф-Зем-4-карбоновой кислоты. Дл  анализа раствор ют 13,6 г соединени  в 41 см хлористого метилена , фильтруют, прибавл ют 200 см этанола,концентрируют до небольшого объема, отсасывают, ,промывают осадок этанолом, а затем петролейным эфиром и сушат. Получают 12,5 г чистого продукта. Соединение имеет вид бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малораствориьвлх в этаноле, нерастворимых в воде, плав щихс  при . Элементный анализ: , 540,74. С 73,31; Вычислено, %: N 5,18, S 5,92. Найдено,%: С 73,1;Н 6,7;N 5,1 S 5,7. ИК-спектр(хлороформ): присутствие f) -лак т ама при 1773 , сопр женного сложного эфира при .1721 ароматического соединени  и С С при 1653,1616 и 1597 см. УФ-спектр(этанол): перегиб у 228 ммк: 297; макс, при 263 ммк: Е 121, т.е. 6550. Пример 7. Трет-бутиловый эфир цис-7-амино-3-этилцеф-3-ем-4карбоновой кислоты. . Ф а 3 а А Трет-бутиловый эфир ВЬ-цис-7-амино-3-этилцеф-3-ем-4карбоновой кислоты. Раствор ют 10,5 трет-бутилового эфира ПЬ-цис-7-тритиламино-3-этилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты(полученного в пример 5) в 20 см - хлороформа , прибавл ют 10 см метанола, слегка охлаждают, прибавл ют 4 см Юн. этанольного раствора сол ной кислоты, оставл ют в течение 10 мин при комнатной температуре. Прибавл ют затем 120 см эфира, перемешивают в течение 10 мин, отсасывают, промывают эфиром осадок хлоргидрата1 и сушат. Смешивают 3,5 г полученного хлоргидрата трет-бутилового эфира ОЬ-цис-7-амино-3-этилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты с 15 см хлористого метилена и 15 см- насыщенного водного раствора кислого углекислого натри  при перемешивании, декантируют органический слой, заново экстрагируют водный слой хлористым, метиленом, сушат соединенные органические слои над сернокислым магнием и выпаривают досуха. Получают 2,95 г третбутилового эфира DL цис-7-амино-Зэтилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, раствopи 2лx в метаноле и этаноле, малорастворимых в эфире, нерастворимых в воде, плав щихс  при 95С. Элементный анализ: Вычислено, %: С 54,92; Н 7,09; N 9,85, S 11,25. Найдено, %: С 55,1; Н 7,0; N 9,8; S 11,4.11.1 g of 2- (o-carboxy-o (α-aminomethyl) -4-tert-butoxycarbonyl 5 57 57 IZOPROPLCL-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo-isomer) prepared in Example 4 are dissolved in 140 see chloroform and 10.8 s of triztilamine, cool the solution to 50 Cf; add a solution of 10.7 g of trityl chloride in 70 cm of chloroform with stirring and under nitrogen atmosphere and leave for 30 minutes at -50 ° C. rises to room temperature and evaporated to dryness, the residue is dissolved in 170 cm-methanol, 21.5 gm 2i of hydrochloric acid solution is added, stirred for 15 minutes at, sucked off, washed with water pitch with methanol and then with isopropyl ether and dry. 9.1 g of 2- (A-carboxy-o-7: ritylaminomethyl) 4-tert-butoxynarbonyl-5-isopropyl 2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo -isomer in the form of colorless crystals, dissolved in chloroform, slightly soluble in ethanol, insoluble in water, melting at about 180 ° C with decomposition Elemental analysis: С ,, H-joQiNnS 558,75.30 Calculated,%: C 70.94; H 6.86; N 5.01; S 5.73. Found: C 71.0; H 6.7; -N 4.8 S 5.9. IR spectrum (liquid paraffin): the presence of C O, free and combined NH and aromatic bands. UV spectrum (ethanol + dioxane): kink at 227 mc: E D 269; Max. 55; max, at 264 mmk: 55; max, at 273 mm; 3130. 287 MMK: E-JCAI 56, i.e. Pha 3 a B. Tert-butyl ester OH-cis-7-tritylamino-3-isopropylceph-3-em-4-carboxylic acid. 14.9 g of 2- (-carboxy-oL tritylaminomethyl) -4-tert-butoxycar bonyl-5-isopropyl-2, 3-dihydro-1,3-thiazine (threo isomer) obtained in phase A are mixed with 15 cm of chloroform and 1500 cm of nitromethane, cooled to about and a solution of 6.4 dicyclohexylcarbodiimide in 52 cm of chloroform is added. The temperature is allowed to rise to room temperature, 27 cm of pyridine is added and stirred for 15 hours under nitrogen, the insoluble matter is filtered off with suction, washed with ether and the combined filtrates are evaporated to dryness. The residue is taken up in 60 cm of methylene chloride, sucked off again and evaporated to dryness. The resulting product is introduced into a suspension in 95 cm of ethanol, stirred for 15 minutes at room temperature, and then for 15 minutes after cooling, filtered off with suction, washed with ethanol. and then petroleum ether, and dried. 8.38 g of DL-cis 7-tritylamino-3-isopropyl-cef-Zem-4-carboxylic acid tert-butyl ester are obtained. For analysis, dissolve 13.6 g of the compound in 41 cm of methylene chloride, filter, add 200 cm of ethanol, concentrate to a small volume, suction off, wash the precipitate with ethanol and then with petroleum ether and dry. 12.5 g of pure product are obtained. The compound has the form of colorless crystals, soluble in chloroform, slightly soluble in ethanol, insoluble in water, melting at. Elemental analysis:, 540.74. C, 73.31; Calculated,%: N 5.18, S 5.92. Found,%: C 73.1; H, 6.7; N 5.1 S, 5.7. IR spectrum (chloroform): presence of f) lac t am at 1773, conjugated ester at .1721 aromatic compound and C C at 1653.161616 and 1597 cm. UV spectrum (ethanol): bend at 228 mmk: 297 ; max, at 263 mmk: E 121, i.e. 6550. Example 7. cis-7-amino-3-ethyl cef-3-em-4 carboxylic acid tert-butyl ester. . F a 3 a A Tert-butyl ester of Bb-cis-7-amino-3-ethylcef-3-em-4carboxylic acid. Dissolve Pb-cis-7-tritylamino-3-ethylceph-3-em-4-carboxylic acid (prepared in Example 5) in 10 cm-solution of chloroform, add 10 cm of methanol, cool slightly, add 4 cm Yun. ethanolic hydrochloric acid solution is left to stand at room temperature for 10 minutes. 120 ml of ether are then added, the mixture is stirred for 10 minutes, the mixture is filtered with suction, the hydrochloride 1 is washed with ether and dried. 3.5 g of the obtained OH-cis-7-amino-3-ethylceph-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride are mixed with 15 cm of methylene chloride and 15 cm-saturated aqueous solution of sodium carbonate with stirring, decanted the organic layer is re-extracted the aqueous layer with chloride, methylene, the combined organic layers are dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. 2.95 g of DL cis-7-amino-Zetilcef-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester are obtained in the form of colorless crystals, dissolved in liter of methanol and ethanol, insoluble in ether, insoluble in water, melting at 95 ° C. Elemental analysis: Calculated,%: C 54.92; H 7.09; N 9.85, S 11.25. Found,%: C 55.1; H 7.0; N 9.8; S 11.4.

ИК-спектр(хлороформ): присутствие |5-лактама при 1779 CM-f, сопр женного сложного эфира при 1718 см и NH при 3404 и 3333 см-.IR spectrum (chloroform): presence of | 5-lactam at 1779 CM-f, conjugate ester at 1718 cm and NH at 3404 and 3333 cm-.

УФ-спектр (этанол): перегиб у 255 ммк: 207; макс, приUV spectrum (ethanol): kink at 255 mmk: 207; max when

271 ммк: 231, т.е. f 6600. Этанол - 1/10н. раствор НС1:271 mmk: 231, i.e. f 6600. Ethanol - 1 / 10n. HC1 solution:

Y УоY wo

макс, при 257 ммк: Е 217,т.е. g 6200. max, at 257 MMK: E 217, i.e. g 6200.

Ф а 3 а Б. Раздвоение трет-бутилвого эфира ОЬ-цис-7-амино-3-этилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.F a 3 a B. Split the O-cis-7-amino-3-ethylceph-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester.

При нагревают смесь 2,84 г трет-бутилового эфира цис-7-аминоЗ-этил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 1,65 г D(-) винной кислоты в 8 см метанола, а затем дают температуре повыситьс  до комнатной, выдерживают в течение 10 мин при 18 С отсасывают, промывают осадок смесью метанола и эфира (1-1), а затем эфиром и сушат. Остаток отбирают 25 см 10%-ного водного раствора кислого углекислого натри  и 15 см хлористого метилена, перемешивают, декантируют органический слой, заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат соединенные слои над сернокислым магнием и выпаривают досуха. Остаток отбирают эфиром, отсасывают и получают 1,19 г третбутилового эфира цис-7-амино-З-этилцеф-З-ем-4-карбонЬвой кислоты - эна|тиомер L() в виде бесцветных кристаллов , растворимых в хлороформе, нерастворимых в воде/ плав щихс  при 120°С. Вращательна  способность его + 74 + 2,5(0 0,5% хлороформ ) . Концентрацией маточных растворов раздвоени  и разложением остаточного тартрата получают 1,02 г энантиомера D(-), плав щегос  при 11В-120 С. Вращательна  способность его: oL -67+3(с 0,5% хлороформ ) .When a mixture of 2.84 g of cis-7-amino-3-ethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester and 1.65 g of D (-) tartaric acid is heated in 8 cm of methanol, is heated and then the temperature is raised to room temperature, incubated for 10 minutes at 18 ° C, aspirated, the precipitate is washed with a mixture of methanol and ether (1-1), and then with ether and dried. The residue is taken up in 25 cm of a 10% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and 15 cm of methylene chloride, stirred, decanted the organic layer, re-extracted the aqueous layer with methylene chloride, dried the combined layers over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is taken up in ether, sucked off, and 1.19 g of cis-7-amino-3-ethylceph-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester is obtained - enyomer L () in the form of colorless crystals, soluble in chloroform, insoluble in water / melting at 120 ° C. Its rotational capacity is + 74 + 2.5 (0 0.5% chloroform). The concentration of bifurcation stock solutions and the decomposition of residual tartrate gives 1.02 g of enantiomer D (-), melting at 11B-120 C. Its rotational capacity is: oL -67 + 3 (with 0.5% chloroform).

Примере-. ОЬ-цис-7-Амино3-эти 1-цеф-3-ем-4-карбонова  кислотExample- OH-CIS-7-Amino3-these 1-cef-3-it-4-carboxylic acids

Охлаждают до смесь 527 мг полученного в примере 5 трет-бутилового эфира ОЬ-цис-7-тритиламино-3этил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 10 см 3 нитрометана, пропускают в течение 15 мин струю газообразной, сол ной кислоты и выпаривают досуха под разреженным давлением. Остаток отбирают эфиром и отсасывают. Отсосанный продукт раствор ют в 1 см воды, прибавл ют пиридин до рН 4, отсасывают, промывают водой, а затем ацетоном и эфиром и сушат . Получают 185 мг ОЬ-цис-7-амино-3-э.тил-цеф-3ег .1-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в воде и этаноле. Нерастворимых в и ацетоне, плав щихс  при тем 1 лтуре , превышающей .Cooled to a mixture of 527 mg of OH-cis-7-tritylamino-3-ethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 5 and 10 cm 3 of nitromethane, a stream of gaseous, hydrochloric acid is passed over 15 minutes and evaporated to dryness under rarefied pressure. The residue is taken up in ether and sucked off. The aspirated product is dissolved in 1 cm of water, pyridine is added to pH 4, sucked off, washed with water and then with acetone and ether and dried. 185 mg of OH-cis-7-amino-3-e. Ethyl-cef-3e.1-4-carboxylic acid are obtained in the form of colorless crystals, slightly soluble in water and ethanol. Insoluble in and acetone, melting at that 1 sth more than.

Элементный анализ: ,N,S 228,20.9 (4 3 2Elemental analysis:, N, S 228.20.9 (4 3 2

Вычислено, %: С 47,37; Н 5,30; N 12,28, S 14,02.Calculated,%: C 47.37; H 5.30; N 12.28, S 14.02.

Найдено, %: С 43,7 Н 5,3; N 12,3; е S 13,9.Found,%: C 43.7 H 5.3; N 12.3; e S 13.9.

ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие -лактама при 1798 см) С С при 1647 см- и СОО при 1620 см-.IR spectrum (liquid paraffin): presence of β-lactam at 1798 cm) С С at 1647 cm- and СОО at 1620 cm-.

0 УФ-спектр (этанол): 1/10н. раствор НС1: макс, при 250-251 ммк:0 UV spectrum (ethanol): 1 / 10n. HC1 solution: max, at 250-251 mmk:

ofo Еуд 247, т.е. 5600. Перегибofo Eud 247, i.e. 5600. Kink

у 265 ммк: 226.265 mmk: 226.

П р и м е р 9. Трет-бутиловый PRI me R 9. Tert-butyl

5 эфир цис-7-амино-З-изопропил-цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты.5 ester of cis-7-amino-3-isopropyl-ceph-em-4-carboxylic acid.

Ф а 3 а А. Трет-бутиловый эфир ОЬ-цис-7-амино-3-изопропил-цеф-3-ем4-карбоновой кислоты.Pha 3 a A. Ob-cis-7-amino-3-isopropyl-cef-3-sym4-carboxylic acid tert-butyl ester.

0 7,57 г полученного в примере 6 трет-бутилового эфира цис-7-тритиламино-З-изопропил-цеф-З-ем-4-Kap- .j боновой кислоты раствор ют в 14 см хлороформа, 8,4 смЗ метанола и 0 7.57 g of cis-7-tritylamino-3-isopropyl-cef-3-em-4-Kap-.j bonoic acid tert-butyl ester obtained in Example 6 is dissolved in 14 cm of chloroform, 8.4 cm 3 of methanol and

5 2,8 см Юн. этанолового раствора5 2.8 cm Yun. ethanol solution

сол ной кислоты и оставл ют в контакте в течение 20 мин. Затем прибавл ют 84 см эфира, отсасывают, промывают кристаллы эфиром и сушат, полуп чают 4,6 г хлоргидрата трет-бутилового эфира ОЬ-цис-7-амино-3-изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.hydrochloric acid and leave in contact for 20 minutes. Then 84 cm of ether are added, sucked off, the crystals are washed with ether and dried, and 4.6 g of OH-cis-7-amino-3-isopropyl-cef-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride is obtained.

Ввод т при перемешивании 3 г g хлоргидрата в 20 см хлористого .ме . тилена и 25 см 10%-ного водногоWith stirring, 3 g of hydrochloride is added in 20 cm of methyl chloride. Tilena and 25 cm 10% water

раствора кислого углекислого натри , декантируют органический слой и экстрагируют водный слой хлористым метиленом . Соединенные органические слои сушат над сернокислым магнием,sodium hydrogen carbonate solution, decant the organic layer and extract the aqueous layer with methylene chloride. The combined organic layers are dried over magnesium sulphate,

0 отсасывают, промывают фильтр хлористым метиленом и выпаривают досуха фильтрат. Получают 2,52 г трет-бутилового эфира ВЬ-цис-7-амино-3изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в спиртах, хлороформе и эфире, нерастворимых в воде, плав щихс  при 114с.0 is sucked off, the filter is washed with methylene chloride and the filtrate is evaporated to dryness. 2.52 g of Bb-cis-7-amino-3isopropyl-cef-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester are obtained in the form of colorless crystals, soluble in alcohols, chloroform and ether, insoluble in water, melting at 114c. .

Элементный анализ: С.. Н OgN,,S Elemental analysis: C .. H OgN ,, S

0 298,41. -L-L J.0 298.41. -L-L J.

Вычислено, %: С 56,36; Н 7,43; N 9,39-, S 10,73.Calculated,%: C 56.36; H 7.43; N 9.39-, S 10.73.

Найдено,%:С 56,1;Н 7,3;N 9,3, S 10,4.Found,%: C 56.1; H, 7.3; N, 9.3, S, 10.4.

ИК-спектр(хлороформ): присутствиеIR spectrum (chloroform): presence

NH,2. при 3404 и 3333. см : /3-лактама при 1773 сМ и сопр женного сложного эфира при 1721 см . NH 2. at 3404 and 3333. cm: / 3-lactam at 1773 cm and the conjugate ester at 1721 cm.

УФ-спектр(этанол): макс, при 260 ммк: Е , 236, т.е. 7050.UV spectrum (ethanol): max, at 260 μM: E, 236, i.e. 7050.

0 Этанол 1/10н. раствор НС1: макс, при 258 ммк: Е 212, т.е. е 6300.0 Ethanol 1 / 10n. HC1 solution: max, at 258 μM: E 212, i.e. e 6300.

Claims (2)

1.Патент Франции 1101961, йл. А 61 К, опублик. 01.06.64.1.Patent of France 1101961, yl. A 61 K, published. 01.06.64. 2.Патент США 34499336, кл. 260-243, опублик. 10,06.69 (прототип).2. US patent 34499336, cl. 260-243, pub. 10.06.69 (prototype).
SU721871548A 1971-12-31 1972-12-29 Method for preparing 7-aminocephalosporin derivatives in racemic or optically active form in the form of a mixture of cis- and trans-isomers or in the form of one of them, or their salts SU908250A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7147760A FR2166622A5 (en) 1971-12-31 1971-12-31 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci
FR7147758A FR2166620A5 (en) 1971-12-31 1971-12-31 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci
FR7147759A FR2166621A5 (en) 1971-12-31 1971-12-31 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU908250A3 true SU908250A3 (en) 1982-02-23

Family

ID=27249748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU721871548A SU908250A3 (en) 1971-12-31 1972-12-29 Method for preparing 7-aminocephalosporin derivatives in racemic or optically active form in the form of a mixture of cis- and trans-isomers or in the form of one of them, or their salts

Country Status (1)

Country Link
SU (1) SU908250A3 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760123C2 (en) 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporanic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6237037B2 (en)
KR870001944B1 (en) Preparation process of quinoline carboxylic acid derivatives
JPH0276865A (en) Production of thiadiazolylacetic same compound
FR2541278A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZOQUINOLIZINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, NOVEL PRODUCTS THUS OBTAINED AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS
JPS638117B2 (en)
SU908250A3 (en) Method for preparing 7-aminocephalosporin derivatives in racemic or optically active form in the form of a mixture of cis- and trans-isomers or in the form of one of them, or their salts
SU668608A3 (en) Method of obtaining gamma-crystalline form of sodium salt of 7-(d-2-formiloxy-2-phenyl-acetamido)-3-(1-methyl-1n-tetrazolil-5-thomethyl)-cephem-4-carboxylic acid
Kraft The Preparation of Indanone Derivatives by a Carbamate-Aldehyde1 Reaction
EP0179254A1 (en) 4,5-Dihydro-4-oxo-2- [(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
US3701775A (en) Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids
BG65763B1 (en) Process for the preparation of 5-carboxyphthalide and its use for the production of citalopram
US3813406A (en) Process for preparing 1-alkyl-1,8-naphthyridine compounds
US2157010A (en) Phenylmercuric glycollate and a process of making it
KR100235374B1 (en) Method for preparing optical isomers of a 2-amino naphthyridine derivative
US3900468A (en) Cephalosporan derivatives and their preparation
JP2572563B2 (en) A new stable crystalline form of the cephalosporin intermediate.
US4816580A (en) Improved method for preparing penicillanic acid derivatives
KR100325558B1 (en) Method for Purifying 7-chloroquinoline-8-carboxylic Acid
GB1462217A (en) Process for the preparation of citric acid esters citric acid or salts of citric acid
EP0437567B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
Gilman et al. organolead Salts
US1034093A (en) Disinfecting agents.
KR100235373B1 (en) Process for the preparation of a dextrogyral isomer of an isoindolinone derivative
US2391853A (en) Process for production of sulphanilamide derivatives