Claims (2)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНОВ ческих илг органических кислот. Целевой продукт выделлюг известными приемами. Известно, что uejBSBbie соединени чувс-гвнт львы к кнслот«, При применении муравьиной кио . лоты при комнатной температуре гидролиззаканчиваетс чераз 15 мнн. При тонкослсЛ нсй .хроматографин ITCX) по вл етс п . но продукта гидролиза. В чтрисугствии 12,5%-ной муравьиной кислоты при комнатной температуре гидрсм лиа протекает чрезвычайно медленно, но при 8О С заканчиваетс через 5 мин. Наилучшие результаты получают при работе с 12,5%-кой муравьиной кислотсй при 50 С. Врем решодии 30 мин. При использовании 5%-ной муравьиной кислоты тежосамые результаты получают через 1, ч. При гидролизе с использованием уксусной кислоты достигают подобные результаты .Целесообразно примен ть ЗО%-ную уксусную кислоту при 50°С (черей 30 мин реакци заканчиваетхз ). При гидролизе серной кислотой (1:2О по весу) при 50С и через 30 мин результаты не так хороши, Пример. 3,7-Дихлор 1-метил-1,3 -дИ1: аро-5-фен ш-2Н-1,4 банзодиазепин-2т 3 г ммоль) 7 Хлор-1-метил-3-окс -1,3-дигидро-5- фвнип-2Н-1,4 бензодиааепин-2-она (темазепам), раствор ют в 35 мл свежеперегнанного тионилхлорида и выдерживают 48 ч в холодильнике. По данным тех (бензол-эфир, 3:4 по объему, HF -SiOg, УФ-лучи) раствор содержит целевой продукт ,75, следы темазепа ма, ,405 и следы гидрохлорида целевого соединени в начале. Раствор выпаривают и мг остающегос в зкого кгасла очищают на колонке ( rSiO, диаметр части 0,05-0,2 мм, колонна 70 X 0,9 см), элюиру смесью эфир - бен зол. Фракции 3-11 содержат хроматографически чистый целевой продукт, прозрачное , в зкое масло, которое кристаллизуетс после прибавлени эфира. Получают 594 масла, которое суспендируют, отсасыэаюг промывают эфиром, Полученньй продукт (2 , аналитически чист, т. пл. 98,0-1ОО,О С, :Uin чпч- 1| 1Ф ii ц--| - - у - Вычислено,%: С 60,2О; Н 3,79; N8,77 . (319,190). Найдено,%: С 60,43; Н 3,67; N 8,77 Вместо очистки на колонке можно пров дить перекристаллизацию из бензола и осаждение петролейным эфиром. П р и м е р 2. 3,7-Дихлор-1,3-дигндр -5-фенил-2Н-бензодиазепин-2-он. Из 5 г 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-5л . , л .. .o 1 ч«/г аа пам), как в примере 1, получают иелевс продукт с выходом 80%. П р и м е р 3. 7-Хлор 1-метил-3окси- (2 , 3 -изопропчлидендиокси)пропил1-1 ,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиаэеПИН-2-ОН . 2,7 г сырого 3,7-дихлор-1-метил-1,3дигндро-5-фекил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2она раствор ют в 35 мл абсолютного бензола ,прибавл ют раствор 1,2 г (9,1 ммоль, 15%-нь1й избытсж) изопропилиденглицерола в 5 мл бензола и 2 г сжиси серебра (8,7 ммоль,«1О%-ный избыток) и перемешивают 16 ч при комнатной температуре в темноте . Тест по Бейльштейну отрицательный , при ТХС исходный продукт не обнаружен. Осадок хлорида серебра и избыток сжиси серебра отсасывают и фильтрат выпаривают . Остающеес в зкое масло скоро кристаллизуетс . Его г) очищают на колонке (16О г 510„ , диаметр частиц колонна 85 х 1,5 см), элю0 ,О5-О,2 мм, иру смесью эфир-петролейный эфир-метанол (4:4:1 по объему). Фракции 22-72 содержат хроматографически чистый целевой продукт. После упаривани выдел ют 2,3 г твердого вещества, т. пл. 14О-142 С. Одну часть перекристаллизовывают из ра осаждением . петролейным эфиром (соот- ношениел1:3 по объему). 144-146 С. Путем перекристаллизации получают 2,1 г (76%) аналитически чистого целевого соединени , т. пл. 146-148 С. Вычислено,%: С 63,68; Н 5,59; N6,77, C,j2H,j,CeWjj04 1414,881). Найдено,%: С 63,93; Н 5,87; N 6,68. П р и м е р 4. 7-Хлор-1,3-дигидро-3-. окси-(2 , 3-изопропилендиокси)-пропил -5-фенил-2Н-1,4-бензодназепин-2-он. Исход из 3,4 ,7-дихлор-1,3-дигидро5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она, анаЛОГИЧНО примеру 3 получают 3,1 г (82%) целевого вещества, т. пл. 194-196 С.. П р и м е р 5. 7-Хлор-1-метил-3 окиси- (2 ,3 -диоксипропил)3-1,3-дигидро5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепии-2-он. /-100 мг 7-хлор-1-метил-3- Ькси-(2 ,3 .т : г. -изопропилидендиокси)- пропН-1.3-ДИгидро-5- 1фенил-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 146-148°С, перемешивают при комнатной температуре с 15 мл 3 5%-ной муравьиной кислоты (рН 1). Через j3O мин реакци закончена. Раствор разбавл ют 20 мл воды и нейтрализуют твердым бикарбонатом натри до рИ 5, затем экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой и сушат свободным от воды сульфатом натри . После В1.1пар1ш«мн получают в зкое кч «-ттп l TT-nnno rtrK Tl«4 КИНГ ГЯЛЛИЯУОТСЯ ПОП слоем смеси эфир-пегропейный эфир (1:5 по объему). Выход 98%, т, rtn. 199-202 С. Продукт анааитичвски и хроматографнчески совершенно чистый. Вычиспвно.%: С 6р,88} Н 5,19; N7,47 C.H.,CeKjO. (374,817). Найдено,%: С 61,01; Н 5,27; N . Продукт раствор етс в хлороформе, бензоле, дихлорметане, этилапетате, метаноле , частично в холодной воде, отлично в гор чей воде. Примере. 7-Хлор-1,3-дигндро-3 (окси-(2 ,3 -днокси-пропил)-5-фенил-2Н-1 ,4-бенэодиаэепнн., . Из 7-хлвр-1,3-дигндро-3- окси-(2 t 3 (м Тизопр(Х1Илидендиокси;-прапил -5-фенил-2Н-1 ,4 внас«1иазепнн-2-она, как в примере 5, получают целевой продукт. Выход 98%, т. пл. 212-215 С. П р м е р 7. 7-Ни-тро-1-мет л-31жси (2 ,3,-изoпpoпилидeнoкcи)-IфoпилJ-l ,3-дигидptv-5 нил-2H-l,4-бeнзoдиaзeпин-2-oн . Использу 3-хлор-7-нитро-1,3-дигидрс 5-фенил-2Н-1в4-бензодиазе1тн-2-он и npcvвоа процесс, как в прнмере 3,. получают целевое соединение, т. пл. 21О-212 С, с выходом 5%. П р . м е р 8. 7-Нитро-1,3-дигидрс З жси- (2 .3 диоксипропил-5-4«нил-2Н-1,4бензодназепин . Прнменйют соединение, полученное в при мере 7, и провод т реакцию, как в примере 5j Целевое соединение, т. пл. 238-24О С, получают с выходом 90%. Формула изобретени Способ получени производных 1,4-бензо диазепин-2-онов общей формулы см, Н он где и - водород или алкил С. водород, галоген или нигрогруппа, тл.и чающийс тем, что соедиение общей формулы Где И и Т имеют, вышеуказанные значении; X -, гал01Гвн,. I подвергают реакции с соединением фор- енг-сн X . бсолютном бензоле н в присуп:твии , „оплепуюшим гидоопизом полученного п7 с последующим гидролизом полученного пр дукта при помощи неорганических или органических кислот. Источники информации, прин тые во внимание .при экспертизе: l.T.Org-.Chem.,27, 1691 11962). (54) A METHOD FOR OBTAINING DERIVATIVES OF 1,4-BENZODIAZEPIN-2-BHE Organic acids. Target product highlighted by well-known techniques. It is known that joejBSBbie connect chuvs-gvnt lions to knotslot, when using ant kyo. lots at room temperature hydrolyze through cells 15 mn. With thinnest. Chromatography (ITCX), n. but the product of hydrolysis. In the case of the 12.5% formic acid, at room temperature, the hydrism lea proceeds extremely slowly, but at 8 ° C it ends after 5 minutes. The best results are obtained when working with 12.5% formic acid at 50 C. Time for 30 minutes. When using 5% formic acid, the best results are obtained after 1 hour. When hydrolyzing using acetic acid, similar results are achieved. It is advisable to use ZO% acetic acid at 50 ° C (after 30 minutes, the reaction ends up). When hydrolyzed with sulfuric acid (1: 2O by weight) at 50 ° C and after 30 minutes, the results are not as good, Example. 3,7-Dichloro 1-methyl-1,3-dI1: apo-5-fen w-2H-1,4 banzodiazepin-2t 3 g mmol) 7 Chloro-1-methyl-3-ox -1,3-dihydro -5-fvnip-2H-1,4 benzodiaaepin-2-one (temazepam), dissolved in 35 ml of freshly distilled thionyl chloride and incubated for 48 hours in the refrigerator. According to those (benzene-ether, 3: 4 by volume, HF -SiOg, UV rays) the solution contains the target product, 75, traces of temazepam, 405, and traces of the hydrochloride of the target compound at the beginning. The solution is evaporated and the remaining viscous kg oil is purified on a column (rSiO, part diameter 0.05-0.2 mm, column 70 X 0.9 cm), eluting with ether-benzene. Fractions 3-11 contain a chromatographically pure target product, a clear, viscous oil, which crystallizes upon the addition of ether. Get 594 oil, which is suspended, washed with ether, the resulting product (2, analytically pure, so pl. 98.0-1OO, О С,: Uin hpch- 1 | 1F ii c - | - - y - Calculated, %: C 60.2 O; H 3.79; N8.77. (319.190). Found: C 60.43; H 3.67; N 8.77 Instead of column scrubbing, recrystallization from benzene and precipitation can be performed 3,7-Dichloro-1,3-digdr-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one from 5 g of 7-chloro-1,3-dihydro-3- hydroxy-5l., l. .o 1 h "/ gaa pam), as in example 1, a plastic product is obtained with a yield of 80%. EXAMPLE 3: 7-Chloro 1-methyl-3-oxy- (2, 3 -isopropyllidenedioxy) propyl 1-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiaeepin-2-OH. 2.7 g of crude 3,7-dichloro-1-methyl-1,3 digndro-5-fekyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2on is dissolved in 35 ml of absolute benzene, a solution of 1.2 g (9, 1 mmol, 15% excess of isopropylideneglycerol in 5 ml of benzene and 2 g of silver (8.7 mmol, “1O% excess) are mixed and stirred for 16 hours at room temperature in the dark. The Beilstein test is negative, with TCS, the initial product was not found. The silver chloride precipitate and excess silver are sucked off and the filtrate is evaporated. The remaining viscous oil quickly crystallizes. Its d) is purified on a column (16O g 510 „, the particle diameter of the column is 85 x 1.5 cm), elu0, O5-O, 2 mm, and using ether-petroleum ether-methanol (4: 4: 1 by volume). Fractions 22-72 contain chromatographically pure target product. After evaporation, 2.3 g of a solid are isolated, m.p. 14 O-142 C. One part is recrystallized from a precipitation. petroleum ether (ratio 1: 3 by volume). 144-146 ° C. By recrystallization, 2.1 g (76%) of the analytically pure target compound are obtained, mp. 146-148 C. Calculated,%: C 63.68; H 5.59; N6.77, C, j2H, j, CeWjj04 (1414,881). Found,%: C 63.93; H 5.87; N 6.68. PRI me R 4. 7-Chloro-1,3-dihydro-3-. hydroxy- (2, 3-isopropylenedioxy) propyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodnazepin-2-one. Starting from 3,4, 7-dichloro-1,3-dihydro5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, by analogy to Example 3, 3.1 g (82%) of the desired substance is obtained, so pl. 194-196 C. .. PRI mpe R 5. 7-Chloro-1-methyl-3 oxide- (2, 3-dioxypropyl) 3-1,3-dihydro5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepia- 2-on. / -100 mg 7-chloro-1-methyl-3-l-hydroxy- (2, 3. T: g-isopropylidenedioxy) -propN-1.3-dihydro-5-1phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one, t pl. 146-148 ° C, stirred at room temperature with 15 ml of 3 5% formic acid (pH 1). After j3O min, the reaction is complete. The solution is diluted with 20 ml of water and neutralized with solid sodium bicarbonate to pI 5, then extracted with benzene, the extract is washed with water and dried with sodium sulfate free of water. After B1.1Par1sh "mn, they get a viscous CG" -Ttl l TT-nnno rtrK Tl "4 KING GULALLY POP with a layer of ether-pegropether (1: 5 by volume). Output 98%, t, rtn. 199-202 C. The product is anaaitic and chromatographically completely pure. Calculated.%: C 6p, 88} H 5.19; N7.47 C.H., CeKjO. (374,817). Found,%: C 61.01; H 5.27; N. The product is dissolved in chloroform, benzene, dichloromethane, ethyl acetate, methanol, partly in cold water, excellent in hot water. Example 7-Chloro-1,3-digndro-3 (hydroxy- (2, 3 -dnoxy-propyl) -5-phenyl-2H-1, 4-benodeodiaeepn., From 7-hlvr-1,3-digndro-3 - hydroxy- (2 t 3 (m Tizopr (H1Ilidene Dioxy; -prapil-5-phenyl-2H-1, 4 with “1iazepn-2-one, as in Example 5, the desired product is obtained. Yield 98%, so pl. 212-215 C. PRd m er 7. 7-Ne-tro-1-metr l-31zhsi (2, 3, -isopropylides) -I-propyl-J-1, 3-dihydptv-5 nyl-2H-1, 4- benzodiazepin-2-one. Using 3-chloro-7-nitro-1,3-dihydrs 5-phenyl-2H-1 in 4-benzodiazine-2-one and npcvvoa process, as in example 3,. get the target compound, so pl. 21 O-212 C, with a yield of 5%. For example, 8. 7-Nitro-1,3-dihydros 3 Jsi- (2 .3 dioxypropyl-5-4 "Nyl-2H-1, 4benzo-benzene Pin. Recognize the compound obtained in Step 7, and carry out the reaction as in Example 5j. The title compound, mp 238-24 ° C, is obtained in a yield of 90%. Method of obtaining 1,4-benzo diazepine derivatives 2-ones of the general formula cm, H where it is hydrogen or alkyl C. hydrogen, halogen or nigrogroup, tl and the fact that the compound of the general formula Where I and T have the above meanings; X -, gal01Gvn ,. I is reacted with the compound form-X X. absolute benzene in the addition of hydrochloric acid to the obtained p7, followed by hydrolysis of the product obtained with inorganic or organic acids. Sources of information taken into account. During the examination: l.T.Org-.Chem., 27, 1691 11962).
2. Успехи химии, т. XXXIX, 12. 2217-,2251, 1970.2. Advances in chemistry, t. XXXIX, 12. 2217-, 2251, 1970.