SU585815A3

SU585815A3 - Method of preparing morpholine derivatives or their salts or their optically active isomers

Info

Publication number: SU585815A3
Application number: SU762315854A
Authority: SU
Inventors: Джозеф Маклаглин Бернард; Джон Гвилфорд Аллен
Original assignee: Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date: 1974-05-07
Filing date: 1976-01-23
Publication date: 1977-12-25
Also published as: YU193481A; IL47112A0; YU193381A; IL47112A; MY8100016A; NO751621L; NO138407C; PH15231A; YU115375A; IE40987B1; IE40987L; NO138407B; ES437505A1; ES454182A1

Description

рнтеле, как толуол или ксилол, либо в кислоте , такой, как сол на кислота в таком растворителе, как вода. Процесс предпочтительно провод т при нагревании до температуры кипени растворител или разбавител . Исходные соединени получают реакцией 4-бенэил-2-(толуол-пара-сульфонилоксиметил )- лорфолина и йодистого лити . Получают 4-6ензил-2-йодометилморфолин, Это соединение затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфином и получают 4-бензилморфолин-2-илметилтрифенилфосфинйодид который затем подвергают реакции с основанием дл получени соответствующего фосфорана. Это промежуточное вещество по вергают реакции { ш ь Н U ) с замеи1енным бензальдегидом. Получают 4-бензил-« -{ б -замещенный фен;илвинил)морфолин в виде смеси цис - и транс-изомеров. Эти изомеры, если это нужно, раздел юххроматографией , или фракционной перекристаллизацией , соли присоединенной кислоты, Реакци с ар ильным или с замешенным алкильным эфиром хлормуравьиной кислоты дает соответствующее фенокси- или алкокс карбонильное производное, которое гидролизуют в свободное соединение с помощью основани , .Пример. Раствор метилсульфенил метильного соединени натри получают обы ным способом из 4,36 г 80%-ной минеральномасл ной дисперсии гидрида натри и 35О мл диметилсуль()оксида. Добавл ют 2,1 мл воды, смесь перемешивают и нагре вают C одновременно добавл раствор (6,1г) 4-феноксикарбонил-2-{4-метоксифенил )-цис-винил морфолина в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают и нагревают при 50-60 С 3 ч, затем охлаждают, добавл ют 5ОО мл воды и 5ОО мл насыщенного рассола, и экстрагируют этил ацетатом (ЗхЗОО мл). Экстра . ты промывают водой (3x200 мл), высущи- 1вают над безводным сульфатом магни , рас ;воритель удал ют, из отфильтрованного раст JBopa выпариванирм при пониженном давлении . Остаток превращают в его малеатную соль, которую выкристаллизовывают из CMe си этилацетата и метанола, получают -(4-метоксифенил)- дис-.-винил - -морфолин кислый малеат, с т,пл. 158-159 4-феноксикарбонил-2- ff -(4-метоксифенип )-цис-вини;.морфопин,используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом. Смесь 12О г 4-бензил-2-(толуол-пapa t;yльфoнилoкcимeтил)-мopфoлинa, 100 г иодид моногидрата ; и 800 мл сухого диметилформамида перемешивают и нагревают при 100-11О с в атмосфере азота 2 ч. Смесь охлаждают, добавл ют, 1,5 л воды и экстрагируют 3 раза по 500 мл петролейного эфира (т,кип. 60-80 С), Смешанные экстракты высушивают и удал ют растворитель. Получают 4- ензил-2-йодометилморфолин , т, пл, 42-45 с, Раствор 10О,4 г 4-бензШ1-2-йодометилморфолина и 82,5 г трифенилфосфина в 1 л сухого ксилола веремешйвают и кип т т с обратным холодильником 24 ч. Смесь охлаждают, отфильтровывают и твердое вещество перекристаллизовывают из метанола. Получают бензипморфолин-2-ип-мегилтрифенилфосфониййодид , т, пл, 271-272°С, Смесь 4,08 г 4-метоксибензальдегида и 17,37 г 4-бензилморфолин-2-ил-метилтрифенилфосфрниййодида в 500 мл безводного диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавл ют 0,9 г 80%-ной минерально-масл ной суспензии гидрида натри , смесь перемешивают при медленном повышении температуры до НО С в течение 1 ч. Смесь еремешивают при 10О С 12 ч, затем охлажд ют , добавл ют 500 мл воды и экстрагируют 3 раза по 50О мл этил ацетатом. Этил ацетатные экстракты смешивают и промывают 3 раза по ЗОО мл, высушивают над безводным сульфатом магни , а растворитель удал ютобычным способом. Получена смола, котора состоит из смеси цис- -и транс-эгипеновых производных и трифенилфосфиноксида . Эту смесь, растворенную в 30 мл толуола хроматографируют на 5ОО г силиката магни , Элюируют 2 л толуола, получают 4-бензил-2-} /3 (-4метоксифенил )-.цйх;-виниг1 J морфолин, который при перекристаллизации из этилацетата vi метанола дает полугидрат к слого оксалата, с т. пл. 191-192°С. К раствору 6,0 г 4-бензил-2- и -(4-метоксифенил )- цис-винип -морфолина в 150 мл безводного хлористого метилена добавл ют 2,74 мл фенильного эфира хлоругольной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Раствор промывают 5О мл 2 н, раствора сол ной кислоты; 50 мл воды, 5О мл насыщенного раствора бикарбоната натри и высушивают, а растворитель удал ют выпариванием. Получают маслообразный 4-феноксикарбонил- (4-метоксифенил)-цис-винил7 -морфолин . П р и м е р 2, По методике, описанной в примере 1, использу в качестве исходного вещества 4-фенокси--карбонильное про BORHoe, получают соединение формуль в табл. 1 приведены свэйства полученв соединенвй. Исходные вещества дл вышеуказанных соединений получают как это описано в пр мере 1, из соответствующего альдегида, В табл. 2 приведены свойства соединений формулы . Т) Т : CHgFli Эти 4-бензил производные затем подвергают реакции с фенильным эфиром хлормуравьиной кислоты, Как это описано в при мере 1, Полученные таким образом 4-феноксикарбонильные производные используют без дальнейшей очистки. П р и м е р 3. Раствор 0,189 г 2-( /5 -фенил-цис-винил)-морфолина, 0,1 г тиофенола и 0,ОЗгазо-6ис-.изобутиронитрила в 30 мл безводного толуола перемешивают и нагревают при 110 С в течение 18 ч„ Смесь охлаждают и разбавл ют 5Ом эфира, органический раствор промывают последовательно 3 раза по 20 мл 2и. раствора гидрата окиси натри и 20 мл воды, высушивают, а органический, растворитель отгон ют при пониженном давлении. Получают 2-Гй -фенил-транс-винипТ -морфолин который перевод т в кислую соль малеино- вой кислоты с т.пл, 123-124 с (посла кристаллизации из смеси метанол/этилацетат ). Этот продукт- можно получить, повтор вышеуказанный процесс, использу 0,36 г 4-жл{: нофенол вместо тиофенола и производ нагрев в течение 2ч, П р и м е р 4, Раствор 0,219 г 2- |3 -(4- 1етоксифенил)-цис-винилХ-мор фопина, 6,3 г тиофенола и 0,03 г аао-бис;-изобутиронитрила в 3 мл безводного толуола перемешивают, нагревают при 7О80 С 12 ч. Продукт получают так, как описано в примере 3, При перекристаллизации , из смеси метанол/этилацетат получают кислый малеат -(4-метоксифенил )-транс-винипД -морфолина, т, ав АбЗ154 С, Пример 5, Раствор 0,2 г кислого малеата 2-/. -фенил-цнс-вннип-4-морфолина в 1О мл 11 Н| ол ной кислоты нагревают при 90-1ОО С ЗО мин. Смесь охлаждают , разбавл ют 50 мл воды, подщелачивают добавлением раствора нашатырного спирта и экстрагируют 3 рааа во ЗО мл этилацетата , Этипацетатные экстракты смешивают и высушивают над безводаым сульфатом магни и отгон ют растворитель при понижен- давлении. При перекр«к:таллизации Из смеси метанол/этилацетат получают кислый малеат 2-( А -феннп-транс-М1нил)-морф,О лина, с т, Ш1, 123-124°С. П р и м е р 6, Как описано в примере 3, из соответствующих цис--винильных соединений , при перекристаллизации из смеси метанол/этилацетат получают кислые малеаты соединений формулы свойства которых приведены в таблиае 3, t , Пример. Раствор 63 г 2-(/а-фе НИЛ-гранс-винип)--морфолина в 4ОО мл гор чего Ътанола добавл ют к 31,36 г ки- Сп щего раствора моногидрата (-) -О,О-ди- бензилвиннбй кислоты, в 4Об мл этанола и раствору дают медленно отсыть до О С. Полученное белое твердое вещество нейтральной соли дибензоилвинной кислоты отфильтровывают , получают 51,6 г вещества с т.пл, 158-165 С, после перекристаллизации которого из 5ОО мл метанона и -охлаждени до -2О С получают 23 г твердеро вещества с т. пл. 178-181 С, KOTtipoe затем пёрекристаллизовывают из 4ОО мл метанола при охлаждении до -2О С. Получают 14,9 г больших бесцветных кристаллов, т.пл, 177-181 С, Эту перекристаллизованную нейтральную соль дибензоилвинной кислоты преврщцаю в свободное основание при перемеш«в «ии ее со смесью 1ОО мл 2нЙаОН и ISO мл эфира до образовани раствора, вожаА сЛоА насыщают хлористым натрием и экепт гнруют 4 раза по 75 мл этилаиетата. Эти ацетатную и эфирную фазы обт вди1Ш1от, сушат , пропуска через фильтровальную бумагу и выпаривают досуха, образуетс 7,3 г маслообразного вещества .которое при сто нии кристаллизуетс . 1 ч этого вещества перекристалпизовывают из 15 мл петролейного эфира (температура кипеки 40-60 с) . Получают 0,84 г бесцветных палочек (-) -2 - ( Цюнил-транс-винип )-морфопина т. пи. 65-65 С, 5 . -ЗГ2,6 ( с 5, метанол). иртавшуюс часть остатка превращают в хлоргидрат при растворении в эфире и добавлении эфирного раствора сол ной кислоты , Обрааовавшеес твердое вещество парекристаллизовывают из 100 мл изопропанола . Получают 6,5 г хлоргидрата (-) -2- ( Д)-фенил-тоанс-винип)-морфопина, т. пл. 212-213 С (запа нна трубка). Т а б п и ц а ias toluene or xylene, or in an acid, such as hydrochloric acid in a solvent such as water. The process is preferably carried out by heating to the boiling point of the solvent or diluent. The starting compounds are obtained by reacting 4-benyl-2- (toluene-para-sulfonyloxymethyl) -lorfolin and lithium iodide. 4-6enzyl-2-iodomethylmorpholine is obtained. This compound is then reacted with triphenylphosphine to obtain 4-benzylmorpholin-2-ylmethyltriphenylphosphine iodide, which is then reacted with a base to obtain the corresponding phosphorane. This intermediate substance reacts with the substituted benzaldehyde. 4-benzyl-α- (b-substituted phen; phenyl) morpholine is obtained as a mixture of cis-and trans-isomers. These isomers, if necessary, are separated by juchromatography, or by fractional recrystallization, of the added acid salt. Reaction with ar or mixed with alkyl ether of chloroformic acid gives the corresponding phenoxy or alkoxy carbonyl derivative, which is hydrolyzed to the free compound with a base. Example. A solution of methylsulfenyl methyl sodium compound is obtained by a common method from 4.36 g of an 80% mineral oil dispersion of sodium hydride and 35 O ml of dimethyl sulfide oxide. 2.1 ml of water are added, the mixture is stirred, and C is heated simultaneously by adding a solution of (6.1 g) 4-phenoxycarbonyl-2- {4-methoxyphenyl) -cis-vinyl morpholine in 20 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture is stirred and heated at 50-60 ° C for 3 hours, then cooled, 5OO ml of water and 5OO ml of saturated brine are added, and extracted with ethyl acetate (XHOO ml). Extra. rinse with water (3x200 ml), dry over anhydrous magnesium sulphate, dissolve the solvent, remove from the filtered JBopa and evaporate it under reduced pressure. The residue is converted to its maleate salt, which is crystallized from CMe by ethyl acetate and methanol to give - (4-methoxyphenyl) - dis -.- vinyl-α-morpholine acid maleate, t, pl. 158-159 4-phenoxycarbonyl-2-ff - (4-methoxyphenip) -cis-vinyl; morphopine, used as starting material, is prepared as follows. A mixture of 12O g 4-benzyl-2- (toluene-par t; ylphenyloxymethyl) morpholine, 100 g iodide monohydrate; and 800 ml of dry dimethylformamide are stirred and heated at 100-11 ° C. under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The mixture is cooled, 1.5 liters of water are added and extracted 3 times with 500 ml of petroleum ether (t, bale 60-80 ° C), The combined extracts are dried and the solvent is removed. 4-Enzyl-2-iodomethylmorpholine, t, mp, 42-45 s, Solution 10O, 4 g of 4-benzSh1-2-iodomethylmorpholine and 82.5 g of triphenylphosphine in 1 liter of dry xylene are mixed and refluxed 24 The mixture is cooled, filtered and the solid is recrystallized from methanol. A benzipmorpholin-2-yp-megyltriphenylphosphonium iodide, m.p., 271-272 ° C is obtained. A mixture of 4.08 g of 4-methoxybenzaldehyde and 17.37 g of 4-benzylmorpholin-2-yl-methyltriphenylphosphonium iodide in 500 ml of anhydrous dimethylformamide is stirred in 500 ml. in nitrogen atmosphere. 0.9 g of a 80% mineral oil suspension of sodium hydride is added, the mixture is stirred while the temperature is slowly raised to HO C for 1 hour. The mixture is stirred at 10 0 C for 12 hours, then cooled, 500 ml of water are added and extracted 3 times in 50O ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are mixed and washed 3 times in ZOO ml, dried over anhydrous magnesium sulphate, and the solvent is removed in the usual manner. The obtained resin, which consists of a mixture of cis-and trans-Egipene derivatives and triphenylphosphine oxide. This mixture, dissolved in 30 ml of toluene, is chromatographed on 5OO g of magnesium silicate. Eluted with 2 l of toluene, 4-benzyl-2-} / 3 (-4 methoxyphenyl) - .ch; -winig1 J morpholine is obtained, which upon recrystallization from ethyl acetate vi of methanol gives hemihydrate to oxalate layer, with so pl. 191-192 ° C. To a solution of 6.0 g of 4-benzyl-2- and - (4-methoxyphenyl) cis-vinip-morpholine in 150 ml of anhydrous methylene chloride was added 2.74 ml of phenyl chloroformate ester. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The solution is washed with SO 2 ml of 2N hydrochloric acid solution; 50 ml of water, 5 O ml of a saturated sodium bicarbonate solution and dried, and the solvent removed by evaporation. An oily 4-phenoxycarbonyl- (4-methoxyphenyl) -cis-vinyl7-morpholine is obtained. EXAMPLE 2 According to the procedure described in Example 1, using 4-phenoxy-carbonyl pro BORHoe as the starting material, the compound of the formulas in Table 2 is obtained. 1 shows the communications received. The starting materials for the above compounds are prepared as described in Ex. 1, from the corresponding aldehyde. Table. 2 shows the properties of compounds of the formula. T) T: CHgFli These 4-benzyl derivatives are then reacted with phenyl chloroformate, As described in measure 1, the 4-phenoxycarbonyl derivatives thus obtained are used without further purification. PRI me R 3. A solution of 0.189 g of 2- (5-phenyl-cis-vinyl) -morpholine, 0.1 g of thiophenol, and 0, Ozgaso-6c-isobutyronitrile in 30 ml of anhydrous toluene is stirred and heated at 110 C for 18 hours. The mixture is cooled and diluted with 5 Ohm ether, the organic solution is washed successively with 3 times 20 ml of 2i. sodium hydroxide solution and 20 ml of water, dried, and the organic, solvent is distilled off under reduced pressure. A 2-Gy-phenyl-trans-vinipT-morpholine is obtained which is converted into the acid salt of maleic acid with m.p., 123-124 s (after crystallization from methanol / ethyl acetate). This product can be obtained by repeating the above process using 0.36 g of 4-gall {: nophenol instead of thiophenol and producing heating for 2 hours, Example 4, Solution 0.219 g of 2- | 3- (4-1-methoxyphenyl ) -Cis-vinylX-morphopina, 6.3 g of thiophenol and 0.03 g of aao-bis; -isobutyronitrile in 3 ml of anhydrous toluene are stirred and heated at 7 ° C to 12 hours. The product is obtained as described in Example 3, When recrystallization, from the methanol / ethyl acetate mixture, acidic maleate - (4-methoxyphenyl) -trans-vinipD-morpholine is obtained, t, av AbZ154 C, Example 5, Solution of 0.2 g of acidic maleate 2- /. -phenyl-tsns-vnnip-4-morpholine in 1O ml 11 N | Olaic acid is heated at 90-1OO C C ZO min. The mixture is cooled, diluted with 50 ml of water, alkalized by adding a solution of ammonia and extracted with 3 rats of ZO ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. At the crossroads: to: talization From acidic maleate 2- (A-phenn-trans-M1nyl) -morph, O lin, with t, Sh1, 123-124 ° C is obtained from a mixture of methanol / ethyl acetate. EXAMPLE 6 As described in Example 3, from the corresponding cis-vinyl compounds, acidic maleates of compounds of the formula are obtained by recrystallization from methanol / ethyl acetate, whose properties are given in Table 3, t, Example. A solution of 63 g of 2 - (/ a-fe NIL-gran-vinip) - morpholine in 4OO ml of hot тан stol is added to 31.36 g of hydrochloric acid (-) -O, O-dibenzylphenbic acid monohydrate , in 4Ob ml of ethanol and the solution is allowed to slowly drop to OC. The resulting white solid of the neutral salt of dibenzoyl tartaric acid is filtered, 51.6 g of substance is obtained with mp 158-165 ° C, after recrystallization of which from 5OO ml of methanone and cooling to -2 ° C, 23 g of hardin-like substances are obtained with mp. 178-181 ° C, KOTtipoe is then recrystallized from 4OO ml of methanol while cooling to -2 ° C. This gives 14.9 g of large colorless crystals, mp, 177-181 ° C. In it, with a mixture of 1OO ml of 2NIAOH and ISO ml of ether, until a solution is formed, the driver is saturated with sodium chloride and the equipment is applied 4 times with 75 ml of ethyl acetate. These acetate and ether phases were prepared by stirring, dried, passed through filter paper and evaporated to dryness, and 7.3 g of an oily substance was formed, which crystallized on standing. 1 h of this substance is recrystallized from 15 ml of petroleum ether (boiling point 40-60 s). Obtain 0.84 g of colorless sticks (-) -2 - (Tsunil-trans-vinip) -morphopin T. pi. 65-65 C, 5. -SG2.6 (c 5, methanol). The decayed portion of the residue is converted to the hydrochloride by dissolving in ether and adding an ethereal solution of hydrochloric acid. The formed solid is recrystallized from 100 ml of isopropanol. 6.5 g of (-) -2- (D) -phenyl-toane-vinip) morphopine hydrochloride are obtained, m.p. 212-213 ° C (sealed tube). T a b p and c a i

3-МеО Полугидрат3-MeO Hemihydrate

кислого оксалатаacid oxalate

НH

полугидрат киспого оксалатаsulphate oxalate hemihydrate

2-JZ кислый оксалат2-JZ Acid Oxalate

-PffO кислый оксалат-PffO acid oxalate

2-.А екислый оксалат2-.A acid oxalate

JJ

2-OEt2-OEt

3-ОМе3-OMe

метанол/эфирmethanol / ether

183-185183-185

153-154153-154

метанол/этилацетатmethanol / ethyl acetate

мета НОЛ/эт илацетатmeta nol / et iylacetate

метанол-этипацетат метанол/этилацетатmethanol-etipacetate methanol / ethyl acetate

Таб шца 3Tab 3

Температура плавлени , Melting point

145-146 134-135145-146 134-135

138-141138-141

2 - Me2 - Me

3 - eg3 - eg

2 - Br2 - Br

Перекристаллизовано из смеси этипацетат/петролейный эфирRecrystallized from etipacetate / petroleum ether

(т. кип. 6О-80 с).(t. kip. 6O-80 s).

ixxixx

Выделена сесквиоксалатна соль. ормула изобретен У. Способ получени производных м лийй общей фо 1мулй. т:) Х-Агде А -транс- виниленоВый{-СН СН радикал; X - фенильный радикал незам ный или замещенный атомом галогена, кильным и алкоксильным радикалом Cj или феноксильным радикалом, или их со или оптически активных изомеров, от чающийс тем, что соединение щей формулы X.- 0«Clj ,J гае X - имеет выше указеиные значен в рацемической форме изомеризуют нагSesquioxalate salt is isolated. the formula was invented by W. A method for obtaining derivatives of the total molecular pho 1muli. t :) X-Agde A -transvinyl-NY {-CH-CH radical; X is a phenyl radical that is unsubstituted or substituted by a halogen atom, a kilyl and alkoxy Cj radical or a phenoxyl radical, or their co-or optically active isomers, due to the fact that the compound of the formula X.- 0 "Clj, J hey X - has higher indexes denominated in racemic form isomerized nag

585815585815

10ten

Продогокение jra6n. 3Jra6n breakout 3

139-141139-141

133-134133-134

144-146 ванием в присутствии кислоты или тиофенолов и катализатора в разбавителе или растворителе , с последующим выделением целевого продукта в виде основани или соли или разделением на оптически активные изомеры. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс тем, что в качестве тиофенолов используют тиофеноп или 4-хлортиофенол, в ка- чесфве катализатора используют а о-бис- - изо бутиронитрил, 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс тем, что в качестве кислоты используют сол ную кислоту, а в качестве растворител используют воду. 4.Способ по пп, 1-3, отличающийс тем, что процесс провод т при температуре кипени растворител или разбавител . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Бюлер К., Пиросон Д. Органические синтезы, М., Мир, 1973, ч.1, с. 157.144-146 in the presence of acid or thiophenols and a catalyst in a diluent or solvent, followed by isolation of the desired product as a base or salt, or separation into optically active isomers. 2. The method according to claim 1, that is, that thiophenop or 4-chlorothiophenol is used as thiophenols, and o-bis-iso-butyronitrile is used as catalyst, 3. Method p. 1, about tl and h and y and i with the fact that hydrochloric acid is used as acid, and water is used as solvent. 4. Method according to any one of claims 1-3, characterized in that the process is carried out at the boiling point of the solvent or diluent. Sources of information taken into account in the examination: 1. Buhler K., Piroson D. Organic syntheses, M., Mir, 1973, Part 1, p. 157.