SU575025A3 - Method of preparing 4-aryl-1,4-dihydroperidines or salts thereof - Google Patents

Method of preparing 4-aryl-1,4-dihydroperidines or salts thereof

Info

Publication number
SU575025A3
SU575025A3 SU7401999280A SU1999280A SU575025A3 SU 575025 A3 SU575025 A3 SU 575025A3 SU 7401999280 A SU7401999280 A SU 7401999280A SU 1999280 A SU1999280 A SU 1999280A SU 575025 A3 SU575025 A3 SU 575025A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
dimethyl
dihydropyridine
lower alkyl
Prior art date
Application number
SU7401999280A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Венсан Мишель
Ремонд Жорж
Лоби Мишель
Original Assignee
Сьянс Юнтон Э Ко, Сосьете Франсэз Де Решерш Медикаль (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сьянс Юнтон Э Ко, Сосьете Франсэз Де Решерш Медикаль (Фирма) filed Critical Сьянс Юнтон Э Ко, Сосьете Франсэз Де Решерш Медикаль (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU575025A3 publication Critical patent/SU575025A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АРИЛ-,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ И ЛИ ИХ СОЛЕЙ(54) METHOD FOR OBTAINING 4-ARYL-, 4-DIHYDROPYRIDINES AND THEIR SALTS

1one

Изобретение относитс  к сг особу получени  новых производных 1,4-дигаг рО1Шридина, или их солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышлешости.The invention relates to the preparation of new derivatives of 1,4-digag pO1Sridin, or their salts, which can be used in the pharmaceutical industry.

Известен способ получени  1,4-дигидропиридинов взаимодействием бензальдегИда с бетакетоэфиром и амином в среде инертного органического растворител  1.A known method for producing 1,4-dihydropyridines by reacting benzaldehyde with beta-ether and amine in an inert organic solvent 1.

Использование известного способа применительно к соответствующим бенэальдепздам позволило получить новые 4 - арил - 1,4 - дигидропиридины , обладаницие ценными фармакологическими свойствами.The use of the known method in relation to the corresponding benalidepdzam allowed to obtain new 4 - aryl - 1,4 - dihydropyridines, possessing valuable pharmacological properties.

Согласно изобретению предлагаетс  споссй получени  4 - арил - 1,4 - дипщроциридинов общей IAccording to the invention, it is proposed to obtain 4-aryl-1,4-dipchrocyridines total I

X НX N

к,оос .JXLcooRto, oos .JXLcooR

11 I11 I

незамещен, так и замещен галогеном, пздроксшюм, аминогруппой, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксй и алкоксиалкоксильной группой, в которых алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода,unsubstituted and substituted by halogen, pdroxy, amino group, alkylamino, dialkylamino, alkoxy and alkoxyalkoxy group, in which alkyl contains from 1 to 6 carbon atoms,

Вз - низцшй алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;Su - low alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms;

R4 - водород или низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, который может бьпь замещен аминогруппой, и X выбирают из группы la и 15.R4 is hydrogen or lower alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, which can be substituted by an amino group, and X is selected from the group la and 15.

1515

и иand and

HOiHOi

20 1 . где RI и Вг представл ет собой низший алкил с пр мой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, который может быть как.25 где Hal обозначает атом галогена, a RS представл ет собой радикал циклопропилоксила, Ю1зшего алкенилоксила, низшего алкинилоксила, низшего циклопропилалкоксила, низшего пшогеналкенилоксила или низшего аминоалкоксила формулы 11 и :11а -О - СНг СНОН - СНг - NH.- низшийалквд (I о-(:Н,-О низший апхил или юс солей, заключаюиад1Йс  в том, что бензальдегид общей формулы I// ХСНО, (// где X указан выше, подвергают взаимодействию с бетакетоэфиром общей формулы RsCOCHjCOORj, IV где RI и Вз - указаны выше, и амином общей формулы R4NH2,V где R4 указан выще, в среде инертного органического растворител , например этанола, при температуре 50-150° С с последующим выделением целевого продукта в виде основани  иди соли. Обычно процесс согласно предлагаемому способу ведут при температуре 50-150° С, в качестве инертного органического растворител  используют спирты, например этанол, бутанол, этиленгликоль, пропиленг;школь, эфиры, например изонропиловый эфир, тетрагидрофуран, алифатические диалкиламиды , диметилсульфоксид, и гексаметилфосфорамид или триалкиламины, например триэтиламин, производное амина общей формулы I используют в виде основани  или соли слабой кислоты, например в виде ацетата, фосфата или бензоата. Производное амина можно использовать в виде соли сильной кислоты, одйако в этом случае желательно вводить в реакционную среду акцепторь кислоты, например пиридин, диметиланилин, триалкиламин, хинолин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин или N,N -диметилпиперазин. Целевые продукты могут быть вьщелены в виде основани  или солей. Превращение в соли осуществл ют в водной или водноспиртовой среде подкислением неорганической, например сол ной, серной , азотной, фосфорной, или органической кислотой , например уксусной, бензойной, сгшициловой, ва1шльной, миндальной, сульфосалициловой, этансульфоновой , изотионовой, бензолсульфоновой, глюкозо-1-фосфорной, глюкозо-1,6-дифосфорной, бензолдисульфаминовой, винной, лимонной, пировиноградной , глутамйнрвой кислотами, или аминокислотами , например альфа- или бетааланином, серином. В соединени х общей формулы I под термином низщий алкип наиболее предпочтительными  вл ютс  заместители метил, этил, н-пропил, изопропил , н-бутил, Грег-бутил, амил и неопентал, низщий алкенилвинил, аллил, металлил, диметалил , бутенил, бутадиенил, пентадиенил, низший лкинилэтинил, пропин- 1-ил, пропин-2-ил, бутишш, утадиинил, гексадиинил. Среди соединений общей формулы I можно азвать следующие наиболее предпочтительные оединени : 4 - (пентафторфенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил 2,6 - диметил - 1,4 - дишдропиридин; 4 - (пентафторфенил) - 3,5 - диметоксиарбонил - 2,6 - диметил - 1-,4 - дигидропиридин; 4- (2, 3, 4, 5 - тетра ом - 6- хлорфешш) - 3,5 дизтоксикарбонил - 2,6 - диэтил - 1,4 - дишдропириин; 4- (2, 3, 4, 5- тетрахлор - 6- йодфенил) - 3,5 ди - трет 5утоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - даидропириднн; 4- (нентафторфенил) - 3,5 - ди - (N, N - диэтилами:. оэтоксикарбонил) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиидин; . 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-4-(ортопроп ф гилоксифенил ) -1,4-дигидропирид 1н; 2,6 - диметил - 3,5 - дизтоксикарбонил - 4 (ортоаллилоксифенил) - 1,4-дигидропиридин; 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 4 (ортоциклопропилмётилоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин; 1 - (трет - .бутиламино - 2 - оксифенил) - 4 пентафторфенил - 2,6 - диметил - 3,5 - дизтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин и его хлоргидрат. Пример.4- (Пентафторфенил) - 2,6диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин . Приготавливают суспензию 9,8 г пе.нтафторбензальдегида в 25 мл этанола, добавл ют 13 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 мл концентрированного аммиака. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 19 час, после охлаждени  упаривают растворитель в вакууме. Получают 21,2 г сухого остатка (выход теоретический). Этот продукт перекристаллизовывают из 250 мл гексана при кипении. Получают 4 - пентафторфенил - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил-1 ,4 - дигидропир1УДин 12,4 г очищенного продукта (выход 59%). Дл  анализа этот продукт перекристаллизовывают из смеси циклогексана с бензолом. Получают 8,7 г чистого продукта с т.пл. 126-128° С. Это соединение представл ет собой кристаллы, растворимые в воде, этаноле и пропиленгликоле, плохо растворимые в гексане, циклогексане и бензоле. Строение подтверждено УФ-спектром. р и м е р 2. Осу дествл   процесс аналогачно примеру 1, и использу  в качестве исходных продуктов пентафторбензальдегид; гидрат окиси аммони  и метиловый эфир ацетоуксусной кислоты , получают 4 - пентафторфенил - 3,5 - диметоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин. Осуществл   процесс аналогично примеру 1, и использу  в качестве исходных продуктов пентахлорбензальдегид , гидрат окиси аммони  и метиловьиг эфир ацетоуксусной кислоты, получают 4 пентах орфенил - 3,5 - диметоксикарбонил - 2,6 диметил - 1,4 - дигидропиридин.20 1. where RI and Br represent a straight or branched-chain lower alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms, which may be as follows. 25 Where Hal represents a halogen atom, and RS represents a radical of cyclopropyloxy, U-lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, lower cyclopropylalkoxy, lower pshenoalkenyloxy or lower amino alkoxy of formula 11 and: 11a -O - CHg CHOH - CHg - NH.- lower alkwd (I o - (: H, -O lower akhil or yus salts, I conclude that benzaldehyde has the general formula // HSNO, (// where X is above, is subject to interaction with the betaketo ester of the general formula RsCOCHjCOORj, IV where RI and BH are indicated above, and the amine of the general formula R4NH2, V where R4 is higher, in an inert organic solvent, for example ethanol, at a temperature of 50-150 ° C, followed by isolation of the desired product in the form of the base or salt. Typically, the process according to the proposed method is carried out at a temperature of 50-150 ° C, alcohols, for example ethanol, butanol, ethylene glycol, propylene, a school, ethers, for example isonpropyl ether, tetrahydrofuran, aliphatic di alkylamides, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoramide or trialkylamines, for example, triethylamine, an amine derivative of general formula I, is used as a base or a salt of a weak acid, for example, as an acetate, phosphate or benzoate. The amine derivative can be used in the form of a strong acid salt, but in this case it is desirable to introduce an acid acceptor into the reaction medium, for example, pyridine, dimethylaniline, trialkylamine, quinoline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine or N, N -dimethylpiperazine. Target products can be converted as base or salt. Conversion to the salt is carried out in aqueous or hydroalcoholic medium acidification inorganic such as hydrochloric, sulfuric, nitric, phosphoric, or organic acid such as acetic, benzoic, sgshitsilovoy, va1shlnoy, mandelic, sulfosalicylic, ethanesulfonic, isethionic, benzenesulfonic, glucose-1- phosphoric, glucose-1,6-diphosphoric, benzene disulfamic, tartaric, citric, pyruvic, glutamic acids, or amino acids, such as alpha- or betaalanine, serine. In the compounds of general formula I under the term lower alkyl, most preferred are the substituents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Greg-butyl, amyl and neopental, lower alkenyl vinyl, allyl, metallic, dimethyl, butenyl, butadienyl, pentadienyl, lower lkininyl ethynyl, propyn-1-yl, propyn-2-yl, butish, utadiynyl, hexadiynyl. Among the compounds of general formula I, the following most preferred compounds can be mentioned: 4- (pentafluorophenyl) -3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl-1,4-dischropyridine; 4 - (pentafluorophenyl) - 3,5 - dimethoxyarbonyl - 2,6 - dimethyl - 1-, 4 - dihydropyridine; 4- (2, 3, 4, 5 - tetra ohm - 6 - chlorofesh) - 3.5 diztoksikarbonyl - 2.6 - diethyl - 1,4 - dischropiriin; 4- (2, 3, 4, 5-tetrachloro-6-iodophenyl) -3.5 di-tert 5-hydroxycarbonyl-2.6-dimethyl-1.4-daidropyridnn; 4- (nentafluorophenyl) - 3,5 - di - (N, N - diethyls: oethoxycarbonyl) - 2,6 - dimethyl - 1,4 - dihydropiidine; . 2,6-dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-4- (orthoprop in the form of hydroxyphenyl) -1,4-dihydropyrid 1N; 2,6 - dimethyl - 3,5 - dystoxycarbonyl - 4 (orthoallyloxyphenyl) - 1,4-dihydropyridine; 2,6 - dimethyl - 3,5 - diethoxycarbonyl - 4 (orthocyclopropylmethoxyphenyl) - 1,4 - dihydropyridine; 1 - (tert -. Butylamino - 2 - hydroxyphenyl) - 4 pentafluorophenyl - 2,6 - dimethyl - 3,5 - dystoxycarbonyl - 1,4 - dihydropyridine and its hydrochloride. Example 4- (Pentafluorophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine. A suspension of 9.8 g of peptofluorobenzaldehyde in 25 ml of ethanol is prepared, 13 g of ethyl acetoacetate and 5 ml of concentrated ammonia are added. The resulting mixture was heated under reflux for 19 hours, after cooling, the solvent was evaporated in vacuo. 21.2 g of dry residue are obtained (theoretical yield). This product is recrystallized from 250 ml of hexane at boiling. 4 - pentafluorophenyl - 2,6 - dimethyl - 3,5 - diethoxycarbonyl-1, 4 - dihydropyr1Udine are obtained 12.4 g of the purified product (yield 59%). For analysis, this product is recrystallized from a mixture of cyclohexane with benzene. 8.7 g of pure product are obtained. 126-128 ° C. This compound consists of crystals soluble in water, ethanol and propylene glycol, poorly soluble in hexane, cyclohexane and benzene. The structure is confirmed by the UV spectrum. Example 2, process analogous to Example 1, and using pentafluorobenzaldehyde as starting products; ammonium hydroxide and acetoacetic acid methyl ester, get 4 - pentafluorophenyl - 3,5 - dimethoxycarbonyl - 2,6 - dimethyl - 1,4 - dihydropyridine. Carried out the process analogously to example 1, and using pentachlorobenzaldehyde as the starting materials, ammonium hydroxide and methyl acetone acetoacetic acid ester, 4 ortensyl - 3,5 - dimethoxycarbonyl - 2,6 dimethyl - 1,4 - dihydropyridine are obtained.

алогично примеру 1, использу  в качестве s исходных продуктов 2,3,4,5 - -теграбром - 6 хлорбензальдегид , гидрат окиси аммони  и этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, получают 4 (2 , 3 , 4 ,5 - тетрабром - 6 хлорфенил)Similarly to Example 1, using 2,3,4,5-β-tegrabram-6 chlorobenzaldehyde, ammonium hydroxide and propionylacetic acid ethyl ester as s starting materials, 4 are obtained (2, 3, 4, 5 - tetrabromo-6 chlorophenyl)

-3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диэтил - 1,4 - JQ дигИдропиридии.-3,5 - diethoxycarbonyl - 2,6 - diethyl - 1,4 - JQ digidropiridii.

Аналогично примеру 1, использу  в качестве исходных продуктов 2,3,4,5 - тетрахлор - 6 йодбензальдегид , гидрат окиси аммони  и трет-бу- 15 тиловый эфир адетоуксусной кислоты, получают 4 - (2 , з , 4 , 5 - тетрахлор - б - йодфенил) - 3,5 - ди (трет - бутоксикарбонил) - 2,6 - диметил - 1,4 дигидропиридин .Analogously to example 1, using 2,3,4,5-tetrachloro-6 iodobenzaldehyde, ammonium hydroxide and tert-butyl-15-adetoacetic acid ester as starting materials, 4- (2, 3, 5, tetrachloro- b - iodophenyl) - 3,5 - di (tert - butoxycarbonyl) - 2,6 - dimethyl - 1,4 dihydropyridine.

Примерз. Обрабатыва  4 - пентафторфенил - 20Froze Processing 4 - pentafluorophenyl - 20

2,6 t диметил 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 дигидропиридин метилатом натри  в растворе метанола , а затем диэтиламиноэтанолом, получают 4 пентафторфенил - 3,5 - ди - (0 - диэтиламиноэтоксикарбонил ) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидро- 2о пиридин.2,6 t dimethyl 3,5 - diethoxycarbonyl - 1,4 dihydropyridine sodium methylate in a solution of methanol, and then diethylaminoethanol, get 4 pentafluorophenyl - 3,5 - di - (0 - diethylaminoethoxycarbonyl) - 2,6 - dimethyl - 1,4 - dihydro-2o pyridine.

При м е р 4. Рацемический 4 - пентафторфенилExample 4. Racemic 4 - Pentafluorophenyl

-1 - (3 трет тиламино - 2 - оксипропил) - 2,6 диметил 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропириди и его хлоргидрат.30-1 - (3 tert tilamino - 2 - hydroxypropyl) - 2.6 dimethyl 3,5 - diethoxycarbonyl - 1,4 - dihydropyridium and its hydrochloride.30

Использу  в качестве исходных продуктов пентафгорбензальдегид, этиловый зфир ацетоуксусной кислоты и рацемический 3 -трет- бутиламино I - аминопропанол - 2, получают рацемический 4 - пентафторфенил - 1 - (3 - трет - бутиламино 35Using as starting materials pentafgorbenzaldehyde, ethyl acetra acetic acid and racemic 3-tert-butylamino I-aminopropanol-2, get racemic 4-pentafluorophenyl-1- (3-tert-butylamino 35

-2 - оксипропил) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин (выход 40%). После перекристаллизации из пентана получают продукт с т.пл. 121-122 С. Этот рацемический 1 - (3 - трет - бутил - 2 оксипропил ) - 4 - пентафторфенил - 2,6 - диметил - 40-2 - hydroxypropyl) - 2,6 - dimethyl - 1,4 - dihydropyridine (yield 40%). After recrystallization from pentane, a product with m.p. 121-122 C. This racemic 1 - (3 - tert - butyl - 2 hydroxypropyl) - 4 - pentafluorophenyl - 2.6 - dimethyl - 40

3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин превращают в хлоргидрат подкислением его стехиометрическим количеством сол ной кислоты.3,5 - diethoxycarbonyl - 1,4 - dihydropyridine is converted into the hydrochloride by acidification with its stoichiometric amount of hydrochloric acid.

П р и м е р 5. 4 - (ортопронаргилоксифенил) 3 ,5 диэтоксикарбонил - 2,6 - димегил - 1,4 - 45PRI me R 5. 4 - (ortopronargyloxyphenyl) 3, 5 diethoxycarbonyl - 2,6 - dimethyl - 1,4 - 45

дипадропиркдин.dipadropirkdin.

К суспензии 16 г ортопропаргилоксибензальдегида в 50 мл этанола добавл ют 26 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты, а затем 10 мл 28%-ного гидрата окиси аммони . Реакционную 50 смесь нагревают с обратным холодильником в течение 19 час, затем упаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 250 мл гор чего гексана. Гор чий раствор фильтруют, охлаждают. Вьшавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим 55 количеством холодного циклогексана и суцгат в вакууме. Получают 11,07 г чистого 4 - (ортопропаргилоксифенил ) - 3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 даметкл - 1,4 - дигндфопиридин (выход 30%); Т.Ш1. 122-123С.60To a suspension of 16 g of orthopropargyloxybenzaldehyde in 50 ml of ethanol are added 26 g of ethyl acetoacetate and then 10 ml of 28% ammonium hydroxide. The reaction 50 mixture is heated under reflux for 19 hours, then evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 250 ml of hot hexane. The hot solution is filtered and cooled. Inserted product is filtered off, washed with a small amount of 55 cold cyclohexane and sugate under vacuum. 11.07 g of pure 4 - (orthopropargyloxyphenyl) - 3,5 - diethoxycarbonyl - 2.6 dimethicl - 1,4 - digndfopyridine are obtained (yield 30%); T.SH1. 122-123S.60

Дл  анахшза дашюе соединение перекристаллизовьшают из изопрогшлового эфира. При этом температура плавлени  не измен етс .For anhydride, this compound is recrystallized from isopropyl ether. However, the melting point is unchanged.

П D и м е р 6. 4 - (ортоаллилоксифенил) - 3,5 диэтоксикарсюнил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин .P D and meper 6. 4 - (orthoallyloxyphenyl) - 3,5 diethoxycarsenyl - 2,6 - dimethyl - 1,4 - dihydropyridine.

Аналогично примеру 1 из 16,2 г ортоаллилоко бензальдегида , 26 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 10 мл концентрированного аммиака после перекристаллизации из Изопропилового эфира получают 4 - (ортоаллилоксифенил) - 3,5 Диэтоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин (выход 28,5); т.пл. 105-106° С.Analogously to example 1 of 16.2 g of orthoallyl benzoaldehyde, 26 g of ethyl acetoacetate and 10 ml of concentrated ammonia, after recrystallization from Isopropyl ether, 4 - (orthoallylloxyphenyl) - 3.5 Diethoxycarbonyl - 2.6 - dimethyl - 1,4 - dihydropyridine (yield 28.5); m.p. 105-106 ° C.

П р и м е р 7. 4 - (ортоциклопропилметилоксифенил ) - 3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин.PRI me R 7. 4 - (orthocyclopropylmethyloxyphenyl) - 3,5 - diethoxycarbonyl - 2,6 - dimethyl - 1,4 - dihydropyridine.

Аналогично примеру 1 из 8,8 г ортоциклопропилметоксибензальде , да и гидрата окиси аммони  получают 4 - (,,1ртоциклопропилметилоксифенил ) - 3,5 - диэтокс харбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропирид: i (выход 50%). Это соединение после перекриста. шизации из изопропилового имеет т.пл. 136-137° С.Analogously to example 1 of 8.8 g of orthocyclopropylmethoxybenzalde, and even ammonium hydroxide, 4 - (,, 1-cyclopropylmethyloxyphenyl) -3,5-diethox-carbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyrid: i (50% yield) is obtained. This is a compound after a recrypt. izopropilovoy shizatsii has so pl. 136-137 ° C.

Ортоциклопропилметилоксибензальдепщ может быть получен следующим образом.Orthocyclopropylmethyloxybenzaldepsch can be obtained as follows.

В токе азота к суспегтши .0,4 г салицилового альдегида, 40,5 мл этанола и 35 г сухого карбоната кали  при перемешивании прибавл ют 33,8 г бромистого циклопропилметила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, охлаждают до комнатной температуры и нерастворимый продукт отфильтровывают. Фильтр промывают небольшим количеством эта нола и -этанольный раствор упаривают досуха в вакууме. Сухой остаток раствор ют в 200 мл воды. ерастворимую фракцию экстрагируют многократо эфиром,Объединенные вместе эфирные фракции промывают 1 и. раствором гидрата окиси натри , затем водой, сушат над сульфатом натри , фильтруют и упаривают досуха. Получают 37,8 г ортоциклоропилметилоксибензальдегида (выход 90%). Посе перегонки в вакууме получают 23,9 г ортоциклоропилметилоксибензальдегида; т.кип. 160-162 ° ри 20 мм (выход 54,4%). Ортоциклопропилметилксибензальдегид представл ет собой бесцветную идкость.In a stream of nitrogen, 33.8 g of cyclopropylmethyl bromide was added to the suspension. 0.4 g of salicylic aldehyde, 40.5 ml of ethanol and 35 g of dry potassium carbonate were added with stirring. The reaction mixture is heated under reflux for 4 hours, cooled to room temperature and the insoluble product is filtered off. The filter is washed with a small amount of ethanol and the ethanol solution is evaporated to dryness in vacuo. The dry residue is dissolved in 200 ml of water. the insoluble fraction is extracted with multicrato with ether, the combined fractions of the ether fraction are washed with 1 and. sodium hydroxide solution, then with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 37.8 g of orthocyclooropylmethyloxybenzaldehyde are obtained (yield 90%). 23.9 g of orthocyclopropylmethyloxybenzaldehyde are obtained by distillation under vacuum; bp 160-162 ° P 20 mm (yield 54.4%). Orthocyclopropylmethylxybenzaldehyde is a colorless liquid.

Аналогично получают и другие замещенные алициловые альдегиды.Similarly, other substituted alicylic aldehydes are prepared.

Примере. 4- Орто - (1 - хлорщюп I енилокси) - фенил - 2,6 - днметил - 3,5 - дизтоксикарбонил - 1,4 - дишдрошфидин.Example 4- Ortho - (1 - chloroschup I enyloxy) - phenyl - 2.6 - dnmethyl - 3.5 - dystoxycarbonyl - 1,4 - disdroshfidin.

Стади  А. Орто - (1 хлорпроп - 1 - енилокси) бензальдешд. К раствору 35,3 г салицилового альдегида в 50 мл этанола добавл ют 40,5 г безводного карбоната кали  м 32 г 5,3 - дихлорпроп - 1 на (содержащего не. менее 95% траис-изомера). Смесь нагревают с обратным солодильником в течение 44acs затем охлЕждаютг до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом до отсутстви  следов хлора. Фильгралы обьедни Ю и упаривают досуха при пониенном .Stage A. Ortho - (1 chlorprop - 1 - enyloxy) benzaldeshd. To a solution of 35.3 g of salicylic aldehyde in 50 ml of ethanol was added 40.5 g of anhydrous potassium carbonate 32 g of 5.3 - dichlorprop - 1 per (containing no less than 95% trais isomer). The mixture is heated with a reflux condenser for 44acs and then cooled to room temperature. The precipitate is filtered off, washed with ethanol until no traces of chlorine. Filgrala eat U and evaporate to dryness when drunk.

Остаток раствор ют в небольшом количестве фира, промьшают водой, разбавленным раствором идрата окнси натри , снова водой. Раствор сушат унаривают досуха. Получают 55,6 г сьфого нроукта .The residue is dissolved in a small amount of fir, rinsed with water, a dilute solution of oxy sodium and again with water. The solution is dried and dryed. 55.6 g are obtained.

После перегонки в вакууме получают 35,5 г истого продукта; т.кил. 118-120°С при 0,05 мм; .ил. орто - (1 - .хлорпроп - 2 - енилокси)After distillation in vacuo, 35.5 g of crude product are obtained; tkil. 118-120 ° C at 0.05 mm; .il ortho - (1 -. chlorprop - 2 - enyloxy)

бензальдепща составл ет менее 50°С.the benzaldepascate is less than 50 ° C.

Вычислено, %: С 61,08; Н4,61; С1 18,03.Calculated,%: C, 61.08; H4.61; C1 18.03.

CioHgO.CtCioHgO.Ct

Найдено, %: С 60,98; Н4,69; С1 17,81;Found,%: C 60.98; H4.69; C1 17.81;

Стади  Б. 19,6 г орто - (1 - хлорпроп - 1 енилокси ) - бензальдегида, полученного в стадии А, аствор ют в 50 мл этанола. К раствору добавл ют 26 г этилового .эфира ацетоуксусной кислоты и 10 мл концентрированного аммиака. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 19 час. При.охлаждении до комнатной температуры реакционна  смесь кристаллизуетс . Криста;шический продукт отдел ют, промывают этанолом и сушат при температуре 60°С. Получают 21,3 г сырца 4 - (1 - хлорпроп - 1 - енилокси) - фенил - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дипщропиридина . Чистый продукт получают нерекристаллизацией из изопропидового эфира. TeNffiepaTypa плавлени  этого чистого продукта составл ет 118° С.Stage B. 19.6 g of ortho - (1 - chlorprop - 1 enyloxy) - benzaldehyde obtained in stage A are dissolved in 50 ml of ethanol. To the solution was added 26 g of ethyl acetoacetate acid ester and 10 ml of concentrated ammonia. The mixture is heated under reflux for 19 hours. Upon cooling to room temperature, the reaction mixture crystallizes. Crista; the shear product is separated, washed with ethanol and dried at 60 ° C. 21.3 g of raw 4 - (1 - chlorprop - 1 - enyloxy) - phenyl - 2.6 - dimethyl - 3.5 - diethoxycarbonyl - 1,4 - dipropropyridine is obtained. The pure product is obtained by non-recrystallization from isopropid ether. The melting point of this pure product of TeNffiepaTypa is 118 ° C.

Вычислено, %: С 62,92; Н 6,24; N3,3; С1 8,44.Calculated,%: C, 62.92; H 6.24; N3.3; C1 8.44.

CiiH-ibOsNCICiiH-ibOsNCI

Найдено, %: С 62,78; Н6,38; N3,30; С1 8,68.Found,%: C 62.78; H6.38; N3.30; C1 8.68.

П р и м е р 9.4 - (Орто - (3 трет - бутиламино 2 - оксипропмлокси) - фенил - 2,6 - диметил - 3,5 диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин и его хлоргидрат.EXAMPLE 9.4 - (Ortho - (3 tert - butylamino 2 - hydroxypropmloxy) - phenyl - 2,6 - dimethyl - 3.5 diethoxycarbonyl - 1,4 - dihydropyridine and its hydrochloride.

4,8 г хлоргидрата орто - (3 - трет - бутиламино 2 - оксипрогшлокси) - бензальдегида раствор ют в 20 мл этанола. К раствору добавл ют 4,5 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 мл концентрированного аммиака. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Затем растворитель упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с эфиром и получают 3 г продукта; т.пл.212-213°С.4.8 g of ortho - (3 - tert - butylamino 2 - hydroxyproxyloxy) - benzaldehyde hydrochloride are dissolved in 20 ml of ethanol. 4.5 g of acetoacetic acid ethyl ester and 3.5 ml of concentrated ammonia are added to the solution. The reaction mixture is heated under reflux for 20 hours. Then the solvent is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of isopropanol and ether, and 3 g of product are obtained; mp.212-213 ° C.

Хлоргидрат - 4 - орто - (3 - трет - бутиламино 2 - оксипроцилокси) - фенил - 2,6 - диметил - 3,5 диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридина имеет т.ил. около 140°С.Chlorohydrate - 4 - ortho - (3 - tert - butylamino 2 - hydroxyprocyloxy) - phenyl - 2,6 - dimethyl - 3.5 diethoxycarbonyl - 1,4 - dihydropyridine has so-called. about 140 ° C.

Вычислено, %: С 61,10; Н7,69; N5,48; С1 6,93.Calculated,%: C 61.10; H7.69; N5.48; C1 6.93.

С бНзаОбЫг HCI.With bNaObYg HCI.

Найдено, %: С 61,07; 61,14; Н7,58; 7,74; N5,41; 5,39; С1 7,10; 6,95.Found,%: C 61.07; 61.14; H7.58; 7.74; N5.41; 5.39; C1 7.10; 6.95.

Пример Ю. 4 - Орто - N - этилпирропидинил - 2)- метшюксифенил - 2,6 - диметил - 3,5 диэтоксикарбонил- 1,4 дигидропиридин.Example Y 4 - Ortho - N - ethylpyrrolidine - 2) - metsyuksifen - 2,6 - dimethyl - 3,5 diethoxycarbonyl-1,4 dihydropyridine.

Аналогично примеру 1 из 10,3 г 2 - (N-этилпирролидинил - 2 - метилокси) - бензальдегида иAnalogously to example 1 of 10.3 g of 2 - (N-ethylpyrrolidinyl - 2 - methyloxy) - benzaldehyde and

11,5 г эти;ювого эфира ацетоуксусной кислоты получают 4,7 г чистого продукта, т.нл.80-83 С изопропилового эфира. Этот продукт достаточно хорошо раствор етс  в разбавленном растворе сол ной кислоты, в результате чего получаетс  хлоргидрат.11.5 g of these; acetoacetic acid ester get 4.7 g of pure product, so-called 80-83 C isopropyl ether. This product dissolves quite well in a dilute hydrochloric acid solution, which results in the formation of hydrochloride.

Вычислено, %: С 68,39; Н 7,94; N 6,13.Calculated,%: C 68.39; H 7.94; N 6.13.

Cj6H3605Nn.Cj6H3605Nn.

Найдено, %: С 68,37; Н 7,45; N 5,96.Found,%: C 68.37; H 7.45; N 5.96.

Claims (1)

Формула изобретени Invention Formula Способ получени  4 - арил - 1,4 - дигидропирвдинов общей формулыThe method of obtaining 4 - aryl - 1,4 - dihydropyridine General formula НH COORjCOORj RR МM 1one Я.I. где RI и Rj представл ет собой низший алкил с пр мой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, который может быть как незамещен, так и замещен галогенам, гидроксилом, ам1шогру1той, алкиламиног диалкиламино; алкоксил- и алкоксиалкоксильной группой, в которых алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода.;wherein RI and Rj are straight or branched chain lower alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms, which can be either unsubstituted or substituted by halogens, hydroxyl, amine, alkylkylamino dialkylamino; an alkoxy and alkoxyalkoxy group in which alkyl contains from 1 to 6 carbon atoms .; Вз - низцшй алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;Su - low alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms; R4 - водород, или низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, который может бьггь замещен аминогруппой, и X выбирают из группыHalR4 is hydrogen, or lower alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, which can be substituted by an amino group, and X is selected from the group Hal Hal ...Hal ... 1 Jили1 J or HOI . HOI. ss где Hal обозначает атом галогена, а RS представл ет собой радикал циклопропилоксила, низшего алкенилоксила, низшего алкинилоксила, низшего хщклопропилалкоксила, низшего галогеналкенилоксила или низшего аминоалкоксила формулыwhere Hal represents a halogen atom, and RS represents a radical of cyclopropyloxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, lower hcclopropylalkoxy, lower halogenoalkenyloxy or lower aminoalkoxy of formula -О-СН -СНОН - CH,-NH- низший алкил или—O — CH —CHOH — CH, —NH — lower alkyl or -O-CH J-O-CH J низший алкилlower alkyl или их солей, отличающийс  тем, что бензальдегид общей формулы ХСНОor their salts, characterized in that the benzaldehyde of the general formula CHNO где X указан выше, подвергают взаимодействию с бетакетоэфиром общей формулы RsCOCHaCOOR,where X is indicated above, is reacted with beta-ether of the general formula RsCOCHaCOOR, где RI и RS указаны выше, и амином общей формулыwhere RI and RS are indicated above, and an amine of the general formula R4NH2/R4NH2 / где Ял указан выше, в среде инертного органического растворител  910where Yal is specified above, in an inert organic solvent environment 910 например этанола, при температуре 50-15Ь°С, сИсточники информации, прин тые во вниманиеfor example, ethanol, at a temperature of 50-15 ° C, sources of information taken into account последующим выделением целевого продукта вnpi экспертизе:the subsequent selection of the target product in the npi examination: виде основани  ида соли.1. Патент США № 3485847, кл. 260-295,5, 1969.the form of the base of ida salt. US Patent No. 3485847, cl. 260-295.5, 1969. 575025 575025
SU7401999280A 1973-02-13 1974-02-12 Method of preparing 4-aryl-1,4-dihydroperidines or salts thereof SU575025A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB703773A GB1409865A (en) 1973-02-13 1973-02-13 Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU575025A3 true SU575025A3 (en) 1977-09-30

Family

ID=9825435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7401999280A SU575025A3 (en) 1973-02-13 1974-02-12 Method of preparing 4-aryl-1,4-dihydroperidines or salts thereof

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS5112632B2 (en)
BE (1) BE810921A (en)
CA (1) CA1061346A (en)
DE (2) DE2405658A1 (en)
ES (1) ES423155A1 (en)
FR (1) FR2217016B1 (en)
GB (1) GB1409865A (en)
NL (1) NL7401914A (en)
SU (1) SU575025A3 (en)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5046994U (en) * 1973-08-29 1975-05-10
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2841667A1 (en) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag FLUORINE 1,4-DIHYDROPYRIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT
JPS5822679Y2 (en) * 1980-11-07 1983-05-14 有限会社 米田製作所 facepiece cleaning tool
US4458099A (en) * 1981-03-19 1984-07-03 Hitachi, Ltd. Three-phase combined type gas insulated electrical apparatus
DE3207982A1 (en) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen NEW 1,4-DIHYDROPYRIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF IN MEDICINAL PRODUCTS
JPS60143511A (en) * 1983-12-29 1985-07-29 スタツクス工業株式会社 Shielding device for audio signal circuit
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8503424D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB8503426D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Pyridine derivatives
GB8503429D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Chemical compounds
GB8503425D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Alkanolamine derivatives
GB8503427D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Basic compounds
GB8503428D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Nitrogen-containing compounds
GB2181127B (en) * 1985-08-21 1989-08-02 Glaxo Spa 4-phenyl-dihydropyridine carboxylic acid derivatives
EP0226271B1 (en) * 1985-08-21 1990-11-22 GLAXO S.p.A. 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation
DE3544211A1 (en) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag NEW, FLUORINE 1,4-DIHYDROPYRIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS
IT1204459B (en) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa HETEROCYCLIC DERIVATIVES
IT1204462B (en) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa HETEROCYCLIC DERIVATIVES
GR1002248B (en) * 1988-03-08 1996-04-23 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 1,4-dihydropyridine derivatives preparation method
US5158963A (en) * 1989-08-02 1992-10-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
EP0461264A4 (en) * 1989-12-29 1992-02-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient
IT1283793B1 (en) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa DIHYDROPYRIDINE PREPARATION PROCESS
AU8430098A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Ing-Jun Chen Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity
CN104135859B (en) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 substituted benzaldehyde compound and its method for increasing tissue oxygenation
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6426694B2 (en) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド Compounds for the modification of hemoglobin and their use
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6463327B2 (en) 2013-03-15 2019-01-30 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド Compounds for the modification of hemoglobin and their use
EA201992707A1 (en) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS FOR HEMOGLOBIN MODULATION
DK3102208T4 (en) 2014-02-07 2024-08-26 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorph of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
EP3383392A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (en) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 Novel compound and method of preparing compound
TWI778983B (en) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923990C3 (en) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Process for the preparation of N-substituted M-dihydropyridine-S.S-dicarboxylic acid esters
ZA7152B (en) * 1970-01-24 1971-10-27 Bayer Ag New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines
DE2005116C3 (en) * 1970-02-05 1980-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Symmetrical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters
DE2117571C3 (en) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Asymmetrical 1,4-dihydropyridine-33-dicarboxylic acid esters, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE2117572C3 (en) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Asymmetrical 1,4-dihydropyridine ^ -dicarboxylic acid esters, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5112632B2 (en) 1976-04-21
DE2462086A1 (en) 1975-10-23
CA1061346A (en) 1979-08-28
JPS5040576A (en) 1975-04-14
BE810921A (en) 1974-08-12
FR2217016A1 (en) 1974-09-06
ES423155A1 (en) 1976-10-16
FR2217016B1 (en) 1977-07-01
DE2405658A1 (en) 1974-08-29
GB1409865A (en) 1975-10-15
NL7401914A (en) 1974-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU575025A3 (en) Method of preparing 4-aryl-1,4-dihydroperidines or salts thereof
SU633473A3 (en) Method of obtaining piperidine derivatives or salts thereof
SU549085A3 (en) The method of obtaining 1- (3- (naphth-1-yloxy) 2-hydroxypropyl) -piperazine or their salts
US2734904A (en) Xcxnhxc-nh
US6008363A (en) Process for producing guanidine derivatives, intermediates therefor and their production
US4600778A (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters
US3883543A (en) N-alkyl-1,4-dihydropyridines
US3865825A (en) Pyrimidinylphrazolone derivative and process of preparing the same
JPS6126538B2 (en)
US5498711A (en) Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.05,903,11]dodecane
US2723268A (en) Process and intermediates for preparing
SU1493104A3 (en) Method of producing 5-methyl 3b-(n-benzyl-n methylamino)-ethyl ester of 2,6-dimethyl-4-(3ъ-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbolic acid or its chloride
US5126457A (en) Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives
EP0063359B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same
HU193785B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
KR920002127B1 (en) Process for preparing 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4piperidino pyimidine compounds
SU503522A3 (en) The method of obtaining carbamate derivatives of 2,4-dioxymethylthiazole
HU192546B (en) New process for producing symmetric 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid esters
SU791230A3 (en) Method of preparing pyridinealkylsulfonic acid betain
JPS59176234A (en) P-nitrophenyl-3-bromo-2,2-diethoxy-propionate
SU561513A3 (en) The method of obtaining piperazine derivatives or their salts
US4083850A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridon-6-carboxylic acids and process for preparation of same
JPS6120540B2 (en)
US5216157A (en) 1,4,Dihydro-pyridine intermediates
US3183240A (en) Cxc-chj