SU509048A1

SU509048A1 - Process for preparing derivatives of 5h-pyrido-(2,3-b)(1,4)thiazinones

Info

Publication number: SU509048A1
Application number: SU742018962A
Authority: SU
Inventors: Т.С. Сафонова; Н.И. Травень; В.А. Чернов; А.С. Соколова
Original assignee: Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе
Priority date: 1974-04-19
Filing date: 1974-04-19
Publication date: 1983-12-15

Abstract

Способ получени производных5Н-пиридо-The method of obtaining derivatives of 5H-pyrido-

Description

Изобретение относитс к улучшенному способу получени производных5Н-пиридо (2,3-в)(1,4) тиаэинонов-б которые могут найти применение как биологически активные вещества.This invention relates to an improved process for the preparation of 5H-pyrido (2,3-b) (1,4) thiainone-b derivatives which can be used as biologically active substances.

Известен способ получени пирило (2,3-в)(1,4) тиааинонов-б реакцией 2-меркапто-З-амйно-б-хлор- и 2-меркапто-3-амино-6-этоксипиридинов с К-гало1енкарбоновыми кислотами или их эфирами в присутствии основани , A known method for the preparation of pyrylo (2,3-c) (1,4) thiaainone-b is the reaction of 2-mercapto-3-amine-b-chloro- and 2-mercapto-3-amino-6-ethoxypyridines with K-halo 1 -carboxylic acids or their esters in the presence of a base,

Недостатками известного способа вл ютс сложность получени исходных продуктов и невысока селективность процесса (40-60%) .The disadvantages of this method are the difficulty of obtaining the initial products and the low selectivity of the process (40-60%).

С целью упрощени иповш ени In order to simplify

селективности процесса в способе получени производных 5Н-пиридо (2,3-в)(1,4) тиазинонов-б общей фор ,мулы,the selectivity of the process in the method of producing derivatives of 5H-pyrido (2,3-b) (1,4) thiazinones-b total form, mules,

jfirjfir

Rflr- S Kz где R - хлор , бром или алкоксигруптт 2 водород или алкил, заключающемс в том, что 2-меркапто -2-уреидопиридин общей формулы где R, имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с -галогенкарбоновой кислотой общей формулы . Hai-dH-CooH где R2 имеет указанные значени , На.6 - хлор или бром, - в среде алиф тического спирта и гидроокиси щело ного металла или с ненасыщенной ди карбоновой кислотой общей формулы Вч-с-соон Kj-C-COOH где - водород или алкил, при/температуре 115-140 С с последу щим подкислением реакционной смеси. органической кислотой. Реакцию 2-меркапто-З-уреидопирид нов с об -галогенкислотами провод т в спирте в присутствии щелочного агента, например гидроокиси щелочно металла. Целевой продукт после подкислени реакционной массы уксусной кислотой извлекают экстракцией иэ водного раствора. Сплавление 2-меркапто-3-уреидопиридинов с ненасыщенRflr- S Kz where R is chlorine, bromine or alkoxygrupt 2 hydrogen or alkyl, which consists in the fact that 2-mercapto -2-ureidopyridine of the general formula where R, has the indicated values, is reacted with an α-halogencarboxylic acid of the general formula. Hai-dH-CooH where R2 has the indicated values, Na.6 - chlorine or bromine, - in the environment of aliphatic alcohol and alkali metal hydroxide or with an unsaturated di-carboxylic acid of the general formula Ht-c-soon Kj-C-COOH where - hydrogen or alkyl, at a temperature of 115-140 ° C, followed by acidification of the reaction mixture. organic acid. The reaction of 2-mercapto-3-ureidopyridines with ω-halo acids is carried out in alcohol in the presence of an alkaline agent, for example an alkali metal hydroxide. After acidification of the reaction mixture with acetic acid, the desired product is extracted by extracting an aqueous solution. Fusion of 2-mercapto-3-ureidopyridines with unsaturated

ной кислотой провод т при 115-140С, предпочтительно при 120-130°С, затем сплав раствор ют в воде и реакционную массу обрабатывают так же, как указано выше.Acidic acid is carried out at 115-140 ° C, preferably at 120-130 ° C, then the alloy is dissolved in water and the reaction mixture is treated in the same manner as described above.

Пример, 2-хлор-5Н-Пиридо (2,3-в)(1,4) тиазинон-б. К раствору 1 г {0,005 мол) 2-меркапто-З-уреидо-б-хлорпиридина в 25 мл этанола, . содержащего 0,56 г (0,01 мол) КОН, прибавл ют раствор 0,46 г (0,005 мол хлоруксусной кислоты в 15 мл этанола , перемешивают несколько часов, этанол отгон ют досуха в вакууме, остаток растирают с водой, водный раствор подкисл ют и экстрагируют этилацетатом, этилацетат отгон ют , остаток растирают с эфиром. Твердое вещество отфильтровывают, кип т т со спиртом, охлаждают, вещество отфильтровывают, получают 0,9 г (90%). Бесцветные кристаллы, т,пл. 248-250 с (из этанола), плохо растворимые в спиртах, эфире, хлороформе , бензоле. По литературным дан т,пл.. 249-250 С.. П р и м е р 2, 2-хлор г 7-этил-5Н-пиридо (2,3-в) (1, 4) тиазинон-6, К раствору 1 г (0,005 мол) 2-меркапто-3-уреидо-б-хлорпиридина в 20 мл этанола, содержащего 0,56 г (0,01 мол) КОЯ, прибавл ют раствор 0,84 г (0,005 .мол) об -броммасл ной кислоты в 15 мл этанола, перемешивают несколько часов, этанол отгон ют, остаток растирают с водой, водный раствор подкисл ют уксусной кислотой , экстрагируют этилацетатом, Этилацетат .отгон ют, остаток растирают с эфиром, .твердое вещество отфильтровывают . Выдел ют 0,2 г и из эфирного маточника - еще 0,55 г вещества. Выход 70%, Бесцветные кристаллы, т,ш1, 193-195с (из этанола ), плохо растворимые в спирте, бензоле, хлороформе, эфире, петролейном эфире, Ш -спектр: 1670 см.Г( амида), 3200 см- (NH) , Найдено, %: С 47,25; Н4,25; се 15,37;.М 12,08; 5 13,89, «jOs, Вычислено, % :.С 47,26; Н 3,97; се 15,50; VI 12,24; 5 14,02, Примерз, 2-хлор-7-н-бутил 5Н-пиридо (2,3-в) (1,4) тиазинон-6, К раствору 0,5 г (0,0025 мол) 2-мер.к . капто-3-уреидо-б-хлор-пиридина в 25 мл этанола, содержащего 0,28 г (0,005 мол) КОН, прибавл ют раствор 0,45 г (0,0025 мол) QS -бромвалериановой Кислоты в 15 МП этанола. Перемешивают несколько часов, этанол отгон ют досуха, остаток растирают с водой ,, водный раствор подкисл ют СНдСООН, выпавшее вещество отфильтровывают , получают 0,25 г. Фильтра экстрагируют этилацетатом, этилацетат отгон ют, остаток растиралзт с водой и отфильтровывают еще г. Выход 71%. Бесцветные кристаллы, т.пл. 206-208С (из этанола) , плохо растворимые в спирте, бензоле, эфире , хлороформе. Ик-спектр: 1670 ( амида) 3,100, 3180 (NH) . Найдено, % : С 51,43; Н 4,89; се 13,85; N 11,34; S 12,42. ,се «,,05. Вычислено, %: С 51,47; Н 5,12; СЕ 13,81; N 10,92; 12,45. П р и м е; р 4 . 2-хлор-7-карбокс метил-5Н-пиридо (2,3-в) (1,4) тиаэинон-б . Смесь 0,5 г (0,0025 мол) 2-меркапто-З-уреидо-б-хлорпиридина и 0,29 г (0,0025 мол) малеиновой кисло ты нагревают в течение 20 мин при 130°С, охлаждают и раствор ют в вод ном растворе NaOH. Подкисл ют CH5COO экстрагируют этилацетатом, этилацетат отгон ют досуха, остаток растирают со смесью эфира и петролейного эфира. Твердое вещество отфильтровы вают, получают 0,5 г (79%). Бесцвет ные кристаллы, плохо растворимые в спирте, воде, хлороформе, эфиры, петролейном эфире. Т.пл. 232-234°С (из этанола). По литературным данным, т.пл. 233-234С. П р и м е р 5. 2-метокси-5Н-пиридо (2,3-в)(1,4) тиазинов-б. К раствору 0,8 г (0,004 мол) 2-меркапто-З-уреидо-6-метоксипиридина в- 25 мл этанола, содержащего 0,45 г (0,008 мол) КОН прибавл ют раствор 0,37 г (0,004 мол) хлоруксусной кислоты в 5 мл этанола, Перемешивают несколько часов, этанол отгон ют досуха,, остаток растирают с водой, водный раствор подкисл ют , .выпавшее вещество отфильтровывают , получают 0,2 г. Экстрагируют водный раствор .этилацетатом, этилацетат- отгон ют, остаток растирают с ьфиром, получают еще 0,4 г. Выход 75%. Бесцветные кристаллы, . т.пл. 240-242°С (из бензола)., лит. 28,8-9с (из метанола) . Плохо растворимы , в спирте, эфире, хлороформе, бензоле , воде.Example 2-chloro-5H-Pyrido (2,3-b) (1,4) thiazinone-b. To a solution of 1 g {0.005 mol) of 2-mercapto-3-ureido-b-chloropyridine in 25 ml of ethanol,. containing 0.56 g (0.01 mol) KOH, a solution of 0.46 g (0.005 mol of chloroacetic acid in 15 ml of ethanol is added, the mixture is stirred for several hours, the ethanol is distilled off to dryness in a vacuum, the residue is triturated with water, the aqueous solution is acidified and extracted with ethyl acetate, ethyl acetate is distilled off, the residue is triturated with ether. The solid is filtered off, boiled with alcohol, cooled, the substance is filtered off, 0.9 g (90%) is obtained. Colorless crystals, t, pl. 248-250 s ( from ethanol), poorly soluble in alcohols, ether, chloroform, benzene. According to the literature it is given, pl .. 249-250 S. .. P p meper 2, 2-chloro g 7-ethyl-5H-pyrido (2,3-b) (1, 4) thiazinone-6, To a solution of 1 g (0.005 mol) 2-mercapto-3-ureido-b- chlorpyridine in 20 ml of ethanol containing 0.56 g (0.01 mol) of COY, a solution of 0.84 g (0.005 mol) of ob-bromoic acid in 15 ml of ethanol is added, the mixture is stirred for several hours, ethanol is distilled off, the residue The mixture is triturated with water, the aqueous solution is acidified with acetic acid, extracted with ethyl acetate, distilled off, the residue is triturated with ether, and the solid is filtered off. 0.2 g is recovered and another 0.55 g of substance is recovered from the ethereal liquor. Yield 70%, Colorless crystals, t, br1, 193-195s (from ethanol), poorly soluble in alcohol, benzene, chloroform, ether, petroleum ether, W-spectrum: 1670 cm.H (amide), 3200 cm- (NH ), Found,%: C 47.25; H4.25; Section 15.37; M 12.08; 5 13.89, “jOs, Calculated,%: From 47.26; H 3.97; Se 15.50; VI 12.24; 5 14.02, Primer, 2-chloro-7-n-butyl 5H-pyrido (2,3-b) (1,4) thiazinone-6, To a solution of 0.5 g (0.0025 mol) 2-mer .k. Capto-3-ureido-b-chloro-pyridine in 25 ml of ethanol containing 0.28 g (0.005 mol) of KOH, a solution of 0.45 g (0.0025 mol) of QS-bromovaleric acid in 15 MP of ethanol is added. The mixture is stirred for several hours, the ethanol is distilled off to dryness, the residue is triturated with water, the aqueous solution is acidified with CH 2 CO 2, the precipitated substance is filtered, 0.25 g is obtained. The filter is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate is distilled off, the residue is triturated with water and another year is filtered. % Colorless crystals, so pl. 206-208С (from ethanol), poorly soluble in alcohol, benzene, ether, chloroform. IR spectrum: 1670 (amide) 3.100, 3180 (NH). Found,%: C 51.43; H 4.89; All 13.85; N 11.34; S 12.42. , ce “,, 05. Calculated,%: C, 51.47; H 5.12; CE 13.81; N 10.92; 12.45. PRI m e; p 4. 2-chloro-7-carbox methyl-5H-pyrido (2,3-b) (1,4) tiaenin-b. A mixture of 0.5 g (0.0025 mol) of 2-mercapto-3-ureido-b-chloropyridine and 0.29 g (0.0025 mol) of maleic acid is heated for 20 minutes at 130 ° C, cooled and dissolved in aqueous solution of NaOH. The acid is acidified with CH5COO and extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate is distilled off to dryness, and the residue is triturated with a mixture of ether and petroleum ether. The solid is filtered off and 0.5 g (79%) is obtained. Colorless crystals, poorly soluble in alcohol, water, chloroform, ethers, petroleum ether. M.p. 232-234 ° C (from ethanol). According to the literature, so pl. 233-234C. EXAMPLE 5 2-methoxy-5H-pyrido (2,3-b) (1,4) thiazines-b. To a solution of 0.8 g (0.004 mol) of 2-mercapto-3-ureido-6-methoxypyridine in 25 ml of ethanol containing 0.45 g (0.008 mol) of KOH, a solution of 0.37 g (0.004 mol) of chloroacetic acid is added in 5 ml of ethanol. The mixture is stirred for several hours, the ethanol is distilled off to dryness, the residue is triturated with water, the aqueous solution is acidified, the precipitated substance is filtered, 0.2 g is extracted. The aqueous solution is extracted with ethyl acetate, ethyl acetate is distilled off, the residue is triturated with Get ready for another 0.4 g. Yield 75%. Colorless crystals. m.p. 240-242 ° С (from benzene)., Lit. 28.8-9s (from methanol). Poorly soluble in alcohol, ether, chloroform, benzene, water.

Claims

^ 54) METHOD FOR PRODUCING 5H — PYRIDO— (2,3-c) DERIVATIVES (1,4 j THIAZINONOV-6. Method for the preparation of 5H-pyrido- (2,3-b) (1,4) thiazinone-6 derivatives of the general formula

Where R, has the indicated meanings, is reacted with, -o £ -halogenocarboxylic acid of the general formula on 1-Cn-Coon I "2 where R? has specified values;

On B ’- chlorine or bromine, in the medium of aliphatic alcohol and alkali metal hydroxide or with an unsaturated dicarboxylic acid of the general formula

GDV - chlorine, bromine or al to oxy group; .

R 'X is hydrogen or alkyl, characterized in that,

B, -C - (* 00 and ^s to

C3-C-COOH in order to simplify and increase the selectivity of the process, 2-mercapto-3-urea · dopyridine of the general formula

1? S - hydrogen or alkyl, '

115-140®С followed by acidification