SU446505A1

SU446505A1 - Method for preparing imidazole derivatives

Info

Publication number: SU446505A1
Application number: SU1756188A
Authority: SU
Inventors: Хайнц Борновски
Original assignee: Феб Берлин-Хеми
Priority date: 1972-03-06
Filing date: 1972-03-06
Publication date: 1974-10-15

Description

}J} J

N N

Е.E.

в которой RI и Rs означают замещенную алКИЛ- , алкенил-, циклоалкил-, аралкил- или арилгруппу, R2 п R4 означают атом водорода, алкил-, алкенил-, циклоалкил-, аралкил- или арилостаток. Ri-R4 - галоген, нитро- или алкоксигруппа, углеводородный или гетероциклический остаток.in which RI and Rs mean a substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl group, R2 n R4 means a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl residue. Ri-R4 is halogen, nitro or alkoxy, a hydrocarbon or heterocyclic residue.

Было найдено, что соединени , соответствующие общей формуле I, в которой Ri, R2, Ra и R-i имеют указанные значени , показывают ценные фармакологические свойства. Согласно изобретению соединени общей форгде RI, R2, R4 имеют указанные значени , или их солей, соединени ми общей формулы HI,It has been found that compounds corresponding to general formula I, in which Ri, R2, Ra and R-i have the indicated meanings, show valuable pharmacological properties. According to the invention, the compounds of the general forgde RI, R2, R4 have the indicated meanings, or their salts, with the compounds of the general formula HI,

RsXRsx

1515

в которой Rs имеет указанные значени и X означает атом галогена, предпочтительно атом брома, или остаток сложного эфира серной кислоты,wherein Rs is as defined and X is a halogen atom, preferably a bromine atom, or a residue of a sulfuric ester,

в основной среде и, при известных услови х, в присутствии разбавителей.in the basic medium and, under certain conditions, in the presence of diluents.

Если в соединени х, соответствующих общей формуле (III), в которой Ra имеет указанные значени , X означает атом галогенаIf, in compounds corresponding to general formula (III), in which Ra has the indicated meanings, X means a halogen atom

(предпочтительно атом брома), то превращение предпочтительно проводитс в этаиольном растворе этилата натри . Если в соединени х , соответствующих общей формуле III, в которой Ra имеет указанные значени , X(preferably a bromine atom), the conversion is preferably carried out in ethiol sodium ethoxide solution. If, in compounds corresponding to general formula III, in which Ra has the indicated meanings, X

означает остаток сложного эфира серной кислоты , то реакцию предпочтительно провод т в разбавленном растворе едкого натра. Если в соединени х, соответствующих общей формуле 111, в которой Кз имеет указанные значени , X означает атом хлора или брома, то иногда выгодно проводить превращени соединений , соответствующих общей формуле il, в имидазолпроизводные, соответствующие общей формуле 1, при добавке каталитических количеств соли йода. изобретение касаетс такжо получени солей имидазоллроизводных, соответствующие общей формуле 1, с neopi аническими или органическим; кислотами. Дл получени имидазолсолеи не требуетс выделени имидазолосновани . Пример 1. 44,8 г (0,207 моль; 1-бутил-4 (4-гидроксифеаил;-имидазола внос т в 200 см разбавленного раствора едкого натра и при сильном всгр хивании смещивают порци ми с 26,У см (0,2()7 моль) диэтилсульфата в течение 30 мин, причем во врем добавлени температура не долл.на подниматьс выше 40. Затем нагревают в течение 30 мин на вод ной бане, охлаждают, выпавший i-бутил4- (4-этоксифенил)-имидазол отсасывают, промывают дл освобождени от щелочи лед ной водой и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода с углем марки А. Выход 40,5 г (80,2% от теории), т. пл. 103-104,5 Вычислено, 7о: - /3,73; Н 8,25; N. 11,47. CisHaoNzO. Найдено, %: С 73,40; Н 8,22; N. 11,26. 1-Бутил-4-(4-этоксифенил)-имидазол - гидрохлорид , т. пл. 134-136 (этанол-эфир). Вычислено, %: С 64,16; Н 7,54; С1 12,63. CiahsoNiU-rlLl. Найдено, %: С 64,20; Н 7,40; С1 12,53. Пример 2. 4,32 г (0,02 моль) 1-бутил-4 (4-гидроксифенил) -имидазола внос т в приготовленный из 0,5о г (0,024 г-атом) натри и 40 см абсолютного этанола раствор этилата, нагревают до 40 и смешивают с 4,83 г (0,025 моль) н-октилбромида. Затем продолжают перемешивание при этой температуре 90 мин; далее 5 ч нагревают при кипении, осадок отсасывают теплым и промывают абсолютным этанолом. При смешивании этанольных фильтратов с водой выпадает 1-бутил-4-(4-октоксифенил)имидазол который отдел ют, промывают лед ной водой дл освобождени от щелочи и перекристаллизовывают из бензола. Выход 5,6 г (85,2% от теории), т. пл. 65- 67°. Вычислено, %: С 76,78; Н 9,82; N 8,53. CsiHssNaO. Найдено, %: С 76,95; Н 9,66; N 8,74. 1-Бутил-4- (4 - октоксифенил) - пмидазолтартрат , т. пл. 82,5-84° (этанол). Вычислено, %: С 62,74; Н 8,00; N. 5,85. С21Нз2Н2О-С4Н4Об. Найдено, %: С 63,05; Н 7,96; N 6,12. Пример 3. 105,3 г (0,5 моль) 1-метил-4 (4-оксифенил)-имидазолгидрохлорида внос т в раствор этилата, приготовленный из 26,4 г (1,148 г-атом) натри и 500 см абсолютного этанола, нагревают до 40°С, смешивают с 75 г (0,547 моль) изобутилбромида и внос т на кончике шпател йодид кали . Затем продолжают перемешивание при этой температуре в течение 90 мин, а затем 6 ч нагревают при кипении раствора. Осадок отсасывают теплым и промывают теплым абсолютным этанолом. При смешивании объединенных этанольных фильтратов с водой выпадает 1метил-4- (4-изобутоксифенил) -имидазол, который после отсасывани промывают лед ной водой дл освобождени от щелочи и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода. Выход 33 г (33% от теории), т. пл. 127- 128°С. Вычислено, %: N 12,17. Ci4Hi8N2O. Найдено, %: N 12,56. Предмет изобретени 1. Способ получени производных имидазола общей формулы I R, кГ где RI и Ra - алкил-, алкенил-, циклоалкил-, аралкил-, арилгруппы, а R2 и R4 - атом воорода , алкил-, алкенил-, циклоалкил-, аралкил- или арилгруппы, Ri-R4 - галоген, нитро- или алкоксигруппа, углеводородный или гетероциклический остаток, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы II , Ij HI де RI, R2 и R4 имеют указанные выше значеи , или его соль подвергают взаимодейстию с соединением общей формулы П1 которой Rs имеет указанные значени , а X значает атом галогена или остаток сложноо эфира серной кислоты, в основной среде в рисутствии разбавителей с последующим ыделением целевого продукта в свободном иде или в виде соли известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийс тем, то, если в общей формуле П1 Rs имеет ука5 занные значени и X означает атом галогена, алкилирование провод т в этанольном растворе этилата натри . 3. Способ по гш. 1 и 2, отличаюш,ийс тем, что, если в общей формуле III Rs имеет5 указанные значени и X означает остаток сложного эфира серной кислоты, алкилирова6 ние провод т в разбавленном растворе едкого натра. 4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийс тем, что, если в общей формуле III Кз означает атом хлора или брома, алкилирование провод т с добавкой каталитических количеств соли йода.means a sulfuric ester residue, the reaction is preferably carried out in a dilute sodium hydroxide solution. If in compounds corresponding to general formula 111, in which Cs has the indicated values, X represents a chlorine or bromine atom, it is sometimes advantageous to carry out the conversion of compounds corresponding to general formula il to imidazole derivatives corresponding to general formula 1, with the addition of catalytic amounts of iodine salt . the invention also relates to the preparation of salts of imidazole derivatives, corresponding to general formula 1, with neopi anic or organic; with acids. Imidazole is not required for the preparation of imidazoles. Example 1. 44.8 g (0.207 mol; 1-butyl-4 (4-hydroxy-phenyl; -imidazole) are added to 200 cm of a dilute solution of sodium hydroxide and, with strong drying, are shifted in portions with 26, U cm (0.2 ( ) 7 mol) of diethyl sulfate for 30 minutes, and at the time of addition the temperature does not rise to 40 degrees. Then heated for 30 minutes in a water bath, cooled, the precipitated i-butyl 4- (4-ethoxyphenyl) -imidazole is sucked off, washed to remove alkali from ice water and recrystallized from ethanol-water mixture with grade A coal. Yield 40.5 g (80.2% of theory), mp 103-104.5 Calculated but, 7o: - / 3.73; H, 8.25; N. 11.47. CisHaoNzO. Found,%: C 73.40; H, 8.22; N. 11.26. 1-Butyl-4- ( 4-ethoxyphenyl) -imidazole hydrochloride, mp 134-136 (ethanol-ether). Calculated: C 64.16; H 7.54; C1 12.63. CiahsoNiU-rlLl. Found:%: C 64.20; H 7.40; C1 12.53. Example 2. 4.32 g (0.02 mol) of 1-butyl-4 (4-hydroxyphenyl) -imidazole are added to the prepared from 0.5 ° g (0.024 g g-atom) sodium and 40 cm of absolute ethanol, a solution of ethylate, is heated to 40 and mixed with 4.83 g (0.025 mol) of n-octyl bromide. Then continue stirring at this temperature for 90 minutes; It is then heated for 5 hours at boiling, the precipitate is sucked off warm and washed with absolute ethanol. When ethanol filtrates are mixed with water, 1-butyl-4- (4-octoxyphenyl) imidazole is precipitated, which is separated, washed with ice water to remove alkali and recrystallized from benzene. Output 5.6 g (85.2% of theory), so pl. 65 - 67 °. Calculated,%: C 76.78; H 9.82; N 8.53. CsiHssNaO. Found,%: C 76.95; H 9.66; N 8.74. 1-Butyl-4- (4-octoxyphenyl) -pmidazoltartrate, m.p. 82.5-84 ° (ethanol). Calculated,%: C, 62.74; H 8.00; N. 5.85. С21Нз2Н2О-С4Н4Об. Found,%: C 63.05; H 7.96; N 6.12. Example 3. 105.3 g (0.5 mol) of 1-methyl-4 (4-hydroxyphenyl) -imidazole hydrochloride are introduced into a solution of ethylate prepared from 26.4 g (1.148 g-atom) of sodium and 500 cm of absolute ethanol, heat to 40 ° C, mix with 75 g (0.547 mol) of isobutyl bromide and put potassium iodide on the spatula tip. Stirring is then continued at this temperature for 90 minutes, and then heated for 6 hours at the boiling point of the solution. The precipitate is sucked warm and washed with warm absolute ethanol. When the combined ethanol filtrates are mixed with water, 1methyl-4- (4-isobutoxyphenyl) -imidazole is precipitated, which, after suction, is washed with ice water to liberate from alkali and recrystallized from ethanol-water. Output 33 g (33% of theory), so pl. 127-128 ° C. Calculated,%: N 12,17. Ci4Hi8N2O. Found,%: N 12.56. The subject matter of the invention is 1. A method for producing imidazole derivatives of the general formula IR, kG where RI and Ra are alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl groups, and R2 and R4 are a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl - or aryl group, Ri-R4 - halogen, nitro or alkoxy group, hydrocarbon or heterocyclic residue, or their salts, characterized in that the compound of general formula II, Ij HI de RI, R2 and R4 have the above values, or its salt is subjected interaction with a compound of the general formula P1 wherein Rs has the indicated meanings, and X means a halogen atom and whether the residue is a sulfuric acid ester, in the basic medium in the presence of diluents, followed by isolation of the target product in the free ide or in the form of a salt by known methods. 2. The method of claim 1, wherein, in the general formula P1, Rs has the indicated values and X is a halogen atom, the alkylation is carried out in an ethanolic solution of sodium ethoxide. 3. The method according to Gsh. 1 and 2, is different because if, in the general formula III, Rs has 5 indicated values and X is a sulfuric ester residue, alkylation is carried out in a dilute sodium hydroxide solution. 4. The method according to paragraphs. 1 and 2, characterized in that if, in the general formula III, Ks means a chlorine or bromine atom, the alkylation is carried out with the addition of catalytic amounts of iodine salt.