SU444372A1

SU444372A1 - Способ получени 3-замещенных рифамицинов

Info

Publication number: SU444372A1
Application number: SU1872137A
Authority: SU
Inventors: Николо Маджи; Ренато Кричо
Original assignee: Группо Лепетит, С.П.А. (Фирма)
Filing date: 1973-01-17
Publication date: 1974-09-25

Description

1 Предлагаетс способ получени новых j цроизводных рифамицина SV , обладающих значительной антимикробной активнрстью. 2 Способ получени З-замешенных рифа- мицинов §У общей формулы 1 кси ом, карбоксилом, карбалкоксилом, сут фо-, сульфамид-, нитро-, триф орметил, карбамид-, моно-или ди-(иизший алкил).-карбамилгруплаыи , или лоликонденсирован ный ароматический остаток, как замещенны так и незамешенный и состо щий из 2-3 колец, каждое из которых содержит 5-6 углерода, или метилендноксиостато или их 25-дезааетил- и/16,17,18,19, 28,29-гексагидропроизБОдных, заключает с во взаимодействии 3-формилрифамицина SV или его 25-Деэацётил- или 16,17, .18,19,28,29-гексагидроирокзводаого с ахроматическим р-диамином общей формулы н н,со /или его изомерный имидазолин затим окисл ют и получают производное лмидазола. Наиболее примен емые окислители - кислород воздуха, соли ме/1и (П), окись ртути (ll)i двуокись марганца, изоамилнитрит , феррицианид кали , тетраацетат свинца. Если при окислении соединени формулы 3 образуетс нафтохиноноаьхй фрагмент, то его перевод т Б соответствующий гидрохинон путем Промывани раствором аскор биновой кислоты.. В некоторых случа х выделени основани Шиффа формулы 3 или соответствующего изомерного имидазолина не требуетс , так как при взаимодействии диамина формулы 2 с 3-формилрифамицином в присутствии кислорода воздуха или других акцеп торов водорода можно получать неносредственно производное имидазола. Реакцию З-формилрифамицина с диамиiOM провод т, использу эквимолекул рные ::оотнощени реагентов, в орг-аническом растворителе нри температуре, которую , Л имеют указанные значени . Получаемое . при этпм основание Шиф-: . фа общей формулы 3 СН можно варьировать от комнатной до температуры кипени растворител . Продолжительность реакции 20 мин - 3 час, В качестве растворителей можно примен ть тетрагидрофуран; диоксан, низщие алканолы. Окисление промежуточного осно ваниЯ Шиффа формулы. 3 лучще производить в смеси, состо щей из укс;усной кислоты и хлорированного низщего углеводорода, примен примерно эквимолекул рной количество окислител , нри минус 5 - плюс 10°С. П р и м ер 1. 3-( 2-Бензимидазолил)рифамлцин SV Раствор 2,7 г З-формилрифамицина SV и 0,33 г о-фенилендиамина в 30 мл т трагидрофурана перемещиваю - в течение ЗО мин при О-5 С. После выпаривани растворител ЛОлучают твердое осноьанИе Шиффа, т. Ш1. 252-255 С из метанола, выход 8О%. 1 .г полученного основани 1ииффа раст ,ВОр ют в смеси 10 мл уксусной кислоты и 20 мл тетрахлорметана и nocvie охлаждени в лед ной ванне прибавл ют 0,5 г

Гтетраацетата свинца. После 2 час живани при 0-5 С смесь разбавл ют тетрахлорметаном и промывают, примен 10%-ный раствор водной аскорбиновой кислоты.

Органическую фаз сушаг и выпаривают досуха. Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетона или метанола, т. пл. .189-193°С (с разложением)., выход 40%,

макр, ммк: 325; 46О; 322,5; 174,4.

Пример 2. 25-Дезацетил-3-{ 2бонзимидазолил )рифамицин SV I Раствор 5 г 25-дезацет1ш-3-формилI рифамицина SV и O|7. г о-фенилендиа- мина в 100 мл тетрагидрофуранаперемешивают в течение 2 час в открытом сосуде при комнатной Температуре. После вываривани растворител получают сырой продукт, который плавитс после перекристаллизации из метанола при 195-190 С,

выход 2,5 г, Х, ммк: 326; 462; i

(умаксI

Е7 ° 351; 191.

1 (М

Примеры 3-8. Аналогично примеру 2, примен соответствующие о-диамины и 3-формилрифамицин SV г получают 3-замещенные производные рифамицина SV . приведенные в табл. 1.

Таблица 1

Пример 9. 3-{1И-9-Оксофлорено/2 ,3- ЬУимидазол-2-ил)рифами1шн SV .

Раствор 4,2 г 2,3-диаминофторен-9-она и 14 г. З-формилрифамицина SV в 200 мл тетрагидрофурана нагревают в течение 3 час до кипени . После охлаждени выпавшее твердое вещество отфильтровывают , т. пл. 23О С (с разложением), выход

12.5 г;

.,ммк:470; 310; 256;

макс „1% 1 см 139,2; 357,1;э388,3.

Пример 1О. 3-( 5-Карбокси-2-бензик (идазолил)рифамицин SV

Это соединение получают аналогично

примеру 10, примен 3,4-диаминобензойную кислоту вместо 2,3-диаминофлорен-9 -она, т. пл. 215°С (с разложением);

1%

у

ммк: 462; 328; Е

161;

макс -j см

31О,1.

Данные анализа описанных в примерах соединений соответствуют теоретическим данным.

Аналогично получают 3-замещенные производные рифамищша SV или их соответствующие 25-дезацетил-и 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидросоединени , приведенные в табл. 2.

Исходный амин

итро-о-фенилендиамин

4.Диметикс1рбамил,-)-фе11илен-

диамин

4-Б утшь-о-фенил еидиамин 4 4 енш1-о-фенипендиамин 3-И итро-о-фенилендиамин 4-Брам-ю-фенилелдиамин 4-Фтор 0-феню1ендиамИн 4,3-Дихлор-о- енил ендиамии 4,5 Диметокси-о-феиилеНдиам 4,5-Д этокс -о-фен1шендиами 4,5-М етш1ендаокси-о-фенилендиамин

4,5-Динитро-о-фенилендиамиц 4-С ул ьфамоил-о-фенидендиами N -Этал-о-фенилендиамин N - Летил-4-трифторметил-о- фенилендиамин Ц-// етал-4,4 д1« 1етокси-о- фешшеидиамш N -Бензил-о-фенилегадиамин . N) -4 енил-о-ч| енилендиамин сложный этиловый эфир 3,4 ди1мино6ензой1юй кислоты 2-Х«ор-4,5«-диаминобенэолсунь кислота

9,1О-Фе1шнтре1щиамии 1,2-11афталиндиамин 192-Днамнно 4-лафталш1-. еульфонова кислота 1,2-Д иа мино-г4-фенантренсульфоиова кислота

Таблица2

Заместитель рифамишнш в положении 3

-2-бензамидазолил 5-.Диметил1 ар6амил-.2-бензим идазолил

5-Бутшг-.2- ензимидазолш1 5 ентил-2-бензимидаЗол ил 4-Нитро-.2-бензимвдазолил 5-Вро -2- ензимидазолш1 5-Фтор-.2-бензимидазопш1 5,6-ДихЛор-2-бензимидазолш1 5,6-Диметкоси-2 6ензимидазоли 5,6-Дизтокси 2-6ензимидазолил 5,6-Метш1ендиокси-2-бензимидазолил

5,6-Диннтро-2-бензимидазолш1 5-С ул ьфамоил-2-бензимидазол л 1-Этил-2-бензимидазолил 1-Метш1 5- Грифторметш1-2- бензимидазолил IWVLeTroi-S ,6-диметокси-.2бензимидазолил 1-.Бензил-2-бензимидазолил 1-Фенил-2-беноимидазолил З-Карбэтоксй-бензамидазолил.

6 Хлор-5-сул ьфо-2-бензимидазолил

Фенантро/9 ДО J/имидазол 2-и Нафто/1,2-4/имидазол-2 ил 5-Сульфонафто /1,2 d /ймидазол 2 -ил

5-Сульфофенантро /1,2-d/ имидааол-2 ил

м е т из о б р е т е

Пред

получени З-замещенных Способ цинов SV общей формулы

ггде R означает водород, низший алкил, 40 фенил-(низший алкил);

I Я/ и R- вместе с имидазолом образуют или бензимидазольный остаток, моно или полизамещенный в бензольном кольце

45 .галогеном, низшим ал кил ом, низшим алкокснлом , карбоксилом, карбалкоксилом, сул1 фо-, сульфамил-, нитро-, трифторметил-, :Карбамшр-, моно- или ди(низш1 алкил) ;карбамилгруга1ами, или поликондеНсироваи50 иый ароматический остаток, как замещенный , так и незамещенный и состо щий из ) 2-3 колец, из которых содержит 5-6 атомов углерода, или метилендиоксиостаток ,

55 шш их 25-дезацетил-и 16, 17, 18, ; 19, 28, 29-гексагидропроизводных, о тл и ч а юш а и с тем, что З-формил ..---- 9рифамищвд шш его 25-дезацетип--- и -16, 17, 18 19, 28, 29-гексагидроп юизводное подвергают еааимодействшо с о-диам ном общей формулу iN-x/R А где 1 Rn имеют указанные значени , с поеледуюишми обработкой образующегос основани Шлффа окислителем, вы,. бравиым из р да: кислород воздуха, соль меди (П), окись ртути {II), двуокись маргашш , изоамилнитрит, феррицианид кади , ; тетрацетатсвинца и восстановлением по- лучаклдёгос имидазольного производного аскорбиновой кислотой в соответствующий гидрохинон в случаэ если имидазольное производное получают в хиноидной форме.