SU403174A1

SU403174A1 -

Info

Publication number: SU403174A1
Application number: SU795048A
Authority: SU
Inventors: Ейген Е. Галантэ Соединенные Штаты Америки Инострагюц
Original assignee: Иностранна рма Сандос Швейцари

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯMETHOD OF OBTAINING

КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗО,ПА ИЛИ ОКСАЗОЛАCONDENSED DERIVATIVES OF TIAZO, PA OR OXAZOLE

близительно до 30°С. При этом часть используемых соединений структурной формулы III уходит па солеобразование с образующимс при реакции хлор- или бромводородом, поэтому дл получени хороших выходов необходимо либо добавл ть соединени структурной формулы 111 в избытке, либо дополнительно добавл ть в реакционную смесь кислотосв зывающие средства. Полученные согласно изобретению соединени структурной формулы I можно общеизвестным способом выделить из реакционной смеси, например путем экстракции осиовного реакциоиного раствора водным кислотным раствором и последующим освобождением основани из его соли, и в соответствующем случае затем общеизвестным способом, нанример перекристаллизацией, очистить .close to 30 ° C. At the same time, a part of the compounds of structural formula III used goes to salt formation with chlorine or hydrogen bromide formed during the reaction, therefore, to obtain good yields, it is necessary either to add compounds of structural formula 111 in excess, or additionally add acid-binding agents to the reaction mixture. The compounds of structural formula I obtained according to the invention can be separated from the reaction mixture by a well-known method, for example, by extracting the axial reaction solution with an aqueous acid solution and then freeing the base from its salt, and, if appropriate, then by recrystallization, to clear it.

Соединени структурной формулы 1 имеют в ноложении 4 асимметричный атом углерода и ноэтому могут иметь форму рацематов или оптически-активную форму. Онтически-активные соединени структурной формулы I можно нолучить, если рацемические соединени формулы I ввести в реакцию с онтически-активными кислотами, разделить полученную смесь, освободить из нее основани и полученные таким образом оптически-активные соединени структурной формулы I.The compounds of structural formula 1 have an asymmetric carbon atom in position 4 and may therefore be in the form of racemates or an optically active form. Otic-active compounds of structural formula I can be obtained if the racemic compounds of formula I are reacted with ontic-active acids, the resulting mixture is separated, the bases and the optically active compounds of structural formula I thus obtained are obtained.

Соединени структурной формулы I можно выделить в виде фармацевтически применимых кислотио-аддитивных солей. Эти соли имеют одинаковое действие со свободными основани ми и их можно нолучить путем введени свободных оснований структурной формулы I в реакцию с соответствующими кислотами . Дл этого солеобразовани оказались нригодными следующие кислоты; хлористоводородиа , бромистоводородна , серна , фосфорна , уксусна , лимонна , винна и л-толуолсульфонова .Compounds of structural formula I can be isolated in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts. These salts have the same effect with free bases and can be obtained by introducing the free bases of structural formula I into reaction with the corresponding acids. For this salt formation, the following acids proved to be unsuitable; hydrochloride, hydrogen bromide, chamois, phosphorus, acetic acid, citric, tartan and l-toluenesulfonic.

Пример 1. 2-Метил-4-(4-мeтил-l-пипepaзинил )-9,10-дигидpo-4H-бeнзo - (5,6) - циклогепта 1,2-d оксазол.Example 1. 2-Methyl-4- (4-methyl-l-piperazinyl) -9,10-dihydro-4H-benzo - (5,6) - cyclohepta 1,2-d oxazole.

А. 4-Окси-2-метил-9,10-дигидро-4И-бензо (5,6)-циклогепта 1,2-d оксазол.A. 4-Oxy-2-methyl-9,10-dihydro-4I-benzo (5,6) -cyclohepta 1,2-d oxazole.

В раствор 120 г 2-метил-9,10-дигидро-4Нбеизо- (5,6)-циклогепта 1,2-ё оксазол-4-она в 800 мл хлористого метилена и 1200 мл абсолютного этанола, перемешиваемый при 0°С, по ложкам добавл ют 40 г натрийборгидрида. Затем enj.e 3 час перемешивают и затем добавл ют 3000 мл лед ной воды. Слой хлористого метилена отдел ют, высушивают над сульфатом натри и выпаривают под вакуумом . В качестве остатка получают сырой 4окси-2-метил-9 ,10-дигидро-4Н-бензо-(5,6) - циклoгeитa l ,2-d oкcaзoл с т. пл. 126-130°С. После перекристаллизации из этилацетата т. нл. ноднимаетс до 132-135°С.In a solution of 120 g of 2-methyl-9,10-dihydro-4Nbeiso (5,6) -cyclohepta 1,2-oxazol-4-one in 800 ml of methylene chloride and 1200 ml of absolute ethanol, stirred at 0 ° C, 40 g sodium borohydride are added. Then enj.e is stirred for 3 hours and then 3000 ml of ice water is added. The methylene chloride layer is separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. As a residue, crude 4oxy-2-methyl-9, 10-dihydro-4H-benzo- (5.6) -cyclohexyl l, 2-d hydroxazole with m.p. 126-130 ° C. After recrystallization from ethyl acetate so nl. But it rises to 132-135 ° C.

Б. 4-Хлор-2-метил-9,10-дигидро-4П-бензо (5,6)-циклогепта 1,2-d -оксазол.B. 4-Chloro-2-methyl-9,10-dihydro-4P-benzo (5,6) -cyclohepta 1,2-d-oxazole.

В раствор 120 г 4-окси-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бепзо- (5,6)-цнклoгeптa l,2-d oкcaзoлa в 1200 мл толуола при 0°С по капл м добавл ют 66,5 г тионилхлорида. Затем дают отсто тьс 16 час при , причем выкристаллизовываетс 2-метил-4-хлор-9,10-дигидро-4Пбепзо- (5,6)-циклогепта 1,2-d оксазол. Его отфильтровывают и промывают холодным TOJiyолом . Соединение плавитс нри 68-70°С (с разложением).To a solution of 120 g of 4-hydroxy-2-methyl-9,10-dihydro-4H-bepzo- (5,6) -cycloheptane I, 2-d hydroxyl in 1200 ml of toluene at 0 ° C is added dropwise 66, 5 g of thionyl chloride. It is then allowed to stand for 16 hours at, and 2-methyl-4-chloro-9,10-dihydro-4Pbenzo (5,6) -cyclohepta 1,2-d oxazole crystallizes out. It is filtered and washed with cold TOJiyol. The compound melts at 68-70 ° C (decomposed).

В. 2-Метил-4-(4-метил-Г-пинеразицил)-9,10дигидро-4Н-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-d оксазол .B. 2-Methyl-4- (4-methyl-G-pinerasicyl) -9,10 dihydro-4H-benzo- (5,6) -cyclohepta 1,2-d oxazole.

Во взвесь 130 г 4-хлор-2-метил-9,10-дигидро4П - бензо - (5,6 - циклoгeнтa l,2d oкcaзoлa в 1300 мл толуола нри 0°С и перемешивании по капл м добавл ют приблизительно 2 часIn a suspension of 130 g of 4-chloro-2-methyl-9,10-dihydro4P - benzo - (5.6 - cyclogenate 1, 2d oxazolol in 1300 ml of toluene at 0 ° C and stirring is added dropwise approximately 2 hours

320 г N-метилпинеразина. Затем смеси дают отсто тьс 16 час при комнатной температуре . В смесь добавл ют 600 мл 1 и. водного раствора гидроокиси иатри , полученную двухфазную смесь вынаривают в вакууме с получением остатка. Этот остаток раствор ют в 600 мл-бензола, полученный раствор экстрагируют вместе с 1000 мл ЗМ водной уксусной кислоты. Раствор уксусной кислоты выливают в 1000 мл 5 н. водного раствора гидроокиси натри . Эту смесь трижды экстрагируют бензолом по 300 мл, затем бензольный раствор выпаривают. Полученный сырой остаток очищают путем молекул рной перегонки (температура ванны 130°С, давление 0,01 мм320 g of N-methylpinerazine. The mixture is then allowed to stand at room temperature for 16 hours. 600 ml of 1 and are added to the mixture. aqueous solution of Yatri hydroxide, the resulting biphasic mixture is extracted in vacuo to obtain a residue. This residue is dissolved in 600 ml of benzene, and the resulting solution is extracted with 1000 ml of ZM aqueous acetic acid. The acetic acid solution is poured into 1000 ml of 5N. an aqueous solution of sodium hydroxide. This mixture is extracted three times with 300 ml of benzene, then the benzene solution is evaporated. The resulting crude residue is purified by molecular distillation (bath temperature 130 ° C, pressure 0.01 mm

рт. ст.). Продукт дистилл ции смешивают с простым эфиром и получают кристаллический 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-9,10 - дигидро-4Н-бепзо- (5,6) - циклогепта 1,2-d оксазол , с т. пл. 114-ПГС.Hg Art.). The distillation product is mixed with ether and a crystalline 2-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinyl) -9,10-dihydro-4H-bepzo- (5,6) -cyclohepta 1,2-d oxazole is obtained, with t. pl. 114-PGS.

БисфумаратBisfumarate

Смесь 169 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил )-9,10-дигидро-4Н-бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-d оксазола в виде свободного основани , 132 г фумаровой кислоты и 850 мл изопропилового спирта слегка нагревают. Затем охлаждают и получают кристаллическую соль бисфумаровой кислоты 2-метил-4-(4-метил-Гпиперазинил )-9,10-дигидро-4Н - бензо-(5,6)циклoгeптa l ,2-d oкcaзoлa с т. пл. 175-178°С.A mixture of 169 g of 2-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinyl) -9,10-dihydro-4H-benzo - (5,6) - cyclohepta 1,2-d oxazole as a free base, 132 g of fumaric acids and 850 ml of isopropyl alcohol are heated slightly. Then cooled and get a crystalline salt of bisfumaric acid 2-methyl-4- (4-methyl-Gpiperazinil) -9,10-dihydro-4H - benzo- (5,6) cyclohepta 1, 2-d okazolova with so pl. 175-178 ° C.

Пример 2. 2-Метил-4-(4-метил-Г-пиперазипил )-9,10-дигидро-4Н-бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-d тиазол.Example 2. 2-Methyl-4- (4-methyl-G-piperazipyl) -9,10-dihydro-4H-benzo - (5,6) - cyclohepta 1,2-d thiazole.

А. 4-Окси-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо (5,6) -циклогепта 1,2-d тиaзoл.A. 4-Oxy-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo (5,6) -cyclohepta 1,2-d thiazol.

При использовании описанного в примере 1,А способа получепи и замене 2-метил-9,10дигидро-4Н-бензо- (5,6) - циклoгeптa l,2-d oксазол-4-опа эквивалентным количеством 2-метил-9 ,10-дигидро - 4Н - бепзо - (5,6) - циклогептa l ,2-d тиaзoл-4-oнa получают 4-окси-2-метил-9 ,10-дигидро - 4Н - бензо - (5,6) - циклогептa l ,2-d тиaзoл с т. пл. 147-149°С.When using the procedure described in Example 1A, A is obtained and replacing 2-methyl-9,10 dihydro-4H-benzo- (5.6) -cyclohepta l, 2-d oxazole-4-opa with an equivalent amount of 2-methyl-9, 10 -dihydro - 4H - bepzo - (5,6) - cyclohepta l, 2-d thiazol-4-ona get 4-hydroxy-2-methyl-9, 10-dihydro - 4H - benzo - (5,6) - cyclohepta l, 2-d thiazole with m. Pl. 147-149 ° C.

Б. 4-Хлор-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо (5,6)-циклогепта(1,2-d)тиазол.B. 4-Chloro-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo (5,6) -cyclohepta (1,2-d) thiazole.

Использу описанный в примере 1,Б способ и замен использованный в нем 4-окси-2-метил-9 ,10-дигидро-4П - бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-d оксазол эквивалентным количеством 4-окси-2-метил-9,10-дигидро-4Н - бензо - (5,6)циклoгeнтa l ,2-d тиaзoлa получают 4-хлор-2Using the method described in example 1, B and the 4-hydroxy-2-methyl-9, 10-dihydro-4P - benzo - (5,6) - cyclohepta 1,2-d oxazole used in it, an equivalent amount of 4-hydroxy 2-methyl-9,10-dihydro-4H - benzo - (5,6) cyclogenate l, 2-d thiazole get 4-chloro-2