Claims (2)
1one
Изобретение относитс к улучшенному способу получени производных 4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.This invention relates to an improved process for the preparation of 4H-thieno (2,3-b) (1,4) -benzothiazine derivatives, which can be used in the pharmaceutical industry.
Известен способ получени производных 2метил - 3 - карбалкокси - 4Н-тиено(2,3-&) (1,4)ббизотиазина обш.ей формулы (I)A known method for the preparation of 2methyl-3-carbalkoxy-4H-thieno (2,3-&) (1,4) bizothiazine derivatives of general formula (I)
COORCOOR
(I)(I)
где R - низший алкил;where R is lower alkyl;
R - водород, низший алкил, бром, хлор,R is hydrogen, lower alkyl, bromine, chlorine,
йод, нитрогрунпа.iodine, nitrogrunpa.
Способ заключаетс в том, что производное 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5-(2-нитроарилтио )-тиофен восстанавливают, например, железом в 65%-ном водном диоксане, в присутствии каталитических количеств сол ной кислоты, с последуюш,ей циклизацией полученного при этом 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5{2-аминоарилтио )-тиофена в присутствии йода при температуре 110-160°С. Продукт выдел ют известным способом. Нестабильность производных 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5 (2-аминоарилтио)-тиофена осложн ет проведение реакции восстановлени и в конечномThe method consists in that the 2-methyl-3-carbalkoxy-4-hydroxy-5- (2-nitroarylthio) -thiophene derivative is reduced, for example, with iron in 65% aqueous dioxane, in the presence of catalytic amounts of hydrochloric acid, with the subsequent cyclization of the 2-methyl-3-carbalkoxy-4-hydroxy-5 {2-aminoarylthio) -thiophene obtained in the presence of iodine at a temperature of 110-160 ° C. The product is isolated in a known manner. The instability of 2-methyl-3-carbalkoxy-4-hydroxy-5 (2-amino-arylthio) -thiophene derivatives complicates the reduction reaction and
счете приводит к снижению выхода аминопроизводиых , циклизацию этого нестойкого аминосоединени провод т в жестких услови х (150-160°С) и выход на этой стадии составл ет всего 35-37%.this leads to a decrease in the yield of amino derivatives, the cyclization of this unstable amino compound is carried out under stringent conditions (150-160 ° C) and the yield at this stage is only 35-37%.
В св зи с этим обший выход конечного продукта составл ет всего 27-39%, счита на производные 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5- (2цитроарилтио ) -тиофен.Therefore, the total yield of the final product is only 27-39%, based on 2-methyl-3-carbalkoxy-4-hydroxy-5- (2 cytaryarylthio) -thiophene derivatives.
С целью увеличени выхода продуктов и упрошени процесса предлагают способ получени соединений ободей формулы (I), заключающийс в том, что 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5- (2-нитроар|Илтио)-тиофен (II) подвергают ацетилированию известным ацетилирующнм агентом, например уксусным ангидридом, в присутствии га-толуолсульфокислоты. Полученный таким образо.м 2-метил-З-карбалкокси4-ацетилокси-5- (2-нитроарилтио)-тиофен с выходом 90-91% восстанавливают, например, железом в среде водного диоксана в присутствии сол ной кислоты. Получают с выходом около 95% 2-метил-3-карбалкокси-4-ацетилокси-5- (2-аминоарилтио)-тиофен, который циклизуют при нагревании предпочтительно при температуре около 100°С в органическом растворителе , например, диоксане, в присутствии минеральной, например сол ной кислоты. Продукты выдел ют известным способом. ОбщийIn order to increase the yield of products and simplify the process, they propose a method for producing compounds of the rim of formula (I), which consists in that 2-methyl-3-carbalkoxy-4-hydroxy-5- (2-nitroar | Ilthio) -thiophene (II) is subjected acetylating with a known acetylating agent, for example, acetic anhydride, in the presence of g-toluenesulfonic acid. The thus obtained m-2-methyl-3-carbalkoxy-acetyloxy-5- (2-nitroarylthio) -thiophene is reduced, for example, with iron in an aqueous dioxane medium in the presence of hydrochloric acid in a 90-91% yield. With a yield of about 95%, 2-methyl-3-carbalkoxy-4-acetyloxy-5- (2-aminoarylthio) -thiophene is obtained, which is cyclized when heated, preferably at a temperature of about 100 ° C in an organic solvent, for example dioxane, in the presence of a mineral for example hydrochloric acid. Products are isolated in a known manner. Overall
выход соедииеаи (I) составл ет 50-67% в пересчете на соединение (II).The yield of compound (I) is 50-67% based on compound (II).
Пример 1. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- {2-нитрофенилтио) -тиофен.Example 1. 2-Methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- {2-nitrophenylthio) -thiophene.
Смешивают 50 г (0,148 моль) 2-метил-Зкарбэтокси-4-окси-5- (2-нитрофенилтио) - тисфена , 0,001 г /г-толуолсульфокислоты и 200 мл уксусного ангидрида и нагревают реакционную смесь при кипении в течение 1 час. Затем реакционную массу выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4апетокси-5- (2-нитрофенилтио)-тиофена 51 г (91%), т. пл. 120-12ГС (из ацетона).50 g (0.148 mol) of 2-methyl-Zcarbethoxy-4-hydroxy-5- (2-nitrophenylthio) -isphene, 0.001 g / g-toluenesulfonic acid and 200 ml of acetic anhydride are mixed and the reaction mixture is heated at boiling for 1 hour. Then the reaction mass is poured on ice. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The yield of 2-methyl-3-carbethoxy-4apethoxy-5- (2-nitrophenylthio) -thiophene 51 g (91%), so pl. 120-12GS (from acetone).
Найдено, %: С 50,83, 50,59; Н 4,03, 4,09; N 3,71, 3,90; S 17,07, 17,10.Found,%: C 50.83, 50.59; H 4.03, 4.09; N 3.71, 3.90; S 17.07, 17.10.
CieHisNOeSz.CieHisNOeSz.
Вычислено, %: С 50,38; Н 3,99; N 3,67; S 16,81.Calculated,%: C 50.38; H 3.99; N 3.67; S 16.81.
Пример 2. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-нитро-4-хлорфенилтио) -тиофен.Example 2. 2-Methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-nitro-4-chlorophenylthio) -thiophene.
Дл опыта берут 140 г (0,375 моль) 2-метил-3-карбэтокси - 4-окси-5-(2-нитро-4-хлорфенилтпо )-тиофеца, 0,003 г п-толуолСульфокислоты и 560 мл уксусного ангидрида. Реакцию провод т в услови х примера 1. Выход 2-метил-3-карбэтокси - 4 - ацетокси-5-(2-питро-4хлорфепилтио )-тиофена 143 г (92,5%), т. пл. 124-125°С (из ацетоиа).For the test, 140 g (0.375 mol) of 2-methyl-3-carbethoxy-4-hydroxy-5- (2-nitro-4-chlorophenyltpo) thiophenate, 0.003 g of p-toluene sulfonic acid and 560 ml of acetic anhydride are taken. The reaction is carried out under the conditions of Example 1. The yield of 2-methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-pitro-4 chlorfepylthio) -thiophene 143 g (92.5%), so pl. 124-125 ° C (from acetoa).
Найдено, %: С 46,29, 45,97; Н 3,17, 3,26; N 3,55, 3,67; S 15,72, 15,83; С1 8,67, 8,30.Found,%: C 46.29, 45.97; H 3.17, 3.26; N 3.55, 3.67; S 15.72, 15.83; C1 8.67, 8.30.
CieHuClNOoSs.CieHuClNOoSs.
Вычислено, %: С 46,21; Н 3,39; N 3,37; S 15,42; С1 8,53.Calculated,%: C 46.21; H 3.39; N 3.37; S 15.42; C1 8.53.
Пример 3. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-нитро-4-бромфенилтио) -тиофен.Example 3. 2-Methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-nitro-4-bromophenylthio) -thiophene.
Дл опыта берут 50 г (0,12 моль) 2-метил3-карбэтокси-4-окси-5- (2-нитро - 4 - бромфенилтио )-тиофена, 0,001 г/г-толуолсульфокислоты и 200 мл уксусного ангидрида. Реакцию провод т в услови х примера 1. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5 - (2 - нитро-4бромфенилтио )-тиофена 52,5 г (95%), т. пл. 129-129,5°С (из ацетопа).For the test, 50 g (0.12 mol) of 2-methyl 3-carbethoxy-4-hydroxy-5- (2-nitro-4-bromophenylthio) -thiophene, 0.001 g / g-toluenesulfonic acid and 200 ml of acetic anhydride are taken. The reaction is carried out under the conditions of Example 1. The yield of 2-methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5 - (2 - nitro-4-bromophenylthio) -thiophene is 52.5 g (95%), m.p. 129-129,5 ° C (from acetope).
Найдено, %: С 41,96, 41,81; Н 3,17, 3,05; Вг 17,72; 17,51; N 3,22, 2,86; S 13,95, 13,91.Found,%: C 41.96, 41.81; H 3.17, 3.05; Br 17.72; 17.51; N 3.22, 2.86; S 13.95, 13.91.
CisHuBrNOsSa.CisHuBrNOsSa.
Вычислено, %: С 41,75; Н 3,07; Вг 17,36; N 3,04; S 13,93.Calculated,%: C 41.75; H 3.07; Br 17.36; N 3.04; S 13.93.
Пример 4. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-амино-4-хлорфенилтио) -тиофен.Example 4. 2-Methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-amino-4-chlorophenylthio) -thiophene.
К раствору 50 г (0,12 моль) 2-метил-З-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-нитро-4 - хлорфенилтио )-Тпофена в 800 мл 65%-ного водного диоксана прибавл ют 40 г (0,72 г-ат) железных опилок . С.месь нагревают на вод ной бане при энергичном перемешивании и медленно прикапывают к ней раствор 3,00 мл концентрированной сол ной кислоты в 57 мл воды. Реакционную смесь нагревают 6 час на кип ш ,ей вод ной бане, шлам отфильтровывают и промывают гор чим диоксапом. Фильтрат выливают на лед. Выделившийс осадок отдел Используют железные опилки, просе нные через сито с диаметром отверстий 0,25 мм.To a solution of 50 g (0.12 mol) of 2-methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-nitro-4-chlorophenylthio) -thpophene in 800 ml of 65% aqueous dioxane is added 40 g (0 , 72 g-at) iron filings. The C. mixture is heated in a water bath with vigorous stirring and a solution of 3.00 ml of concentrated hydrochloric acid in 57 ml of water is slowly added dropwise to it. The reaction mixture is heated for 6 hours in a boiling water bath, the sludge is filtered off and washed with hot dioxap. The filtrate is poured onto ice. Separated sediment section Iron filings sifted through a sieve with a hole diameter of 0.25 mm are used.
ЮТ И сушат. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4ацетокси-5- (2-амино - 4 - хлорфенилтио)-тиофена 44,5 г (95,5%), т. пл. 94-95°С (из метанола ).YUT And dried. The yield of 2-methyl-3-carbethoxy-4 acetoxy-5- (2-amino - 4 - chlorophenylthio) -thiophene 44.5 g (95.5%), so pl. 94-95 ° C (from methanol).
Найдено, %: С 50,13, 50,07; Н 4,10, 4,38; С1 9,06, 9,02; N 3,82, 4,01; S 16,62, 17,01.Found,%: C 50.13, 50.07; H 4.10, 4.38; C1 9.06, 9.02; N 3.82, 4.01; S 16.62, 17.01.
CizHieClNOiSz.CizHieClNOiSz.
Вычислено, %: С 49,80; Н 4,18; С1 9,19; N 3,63; S 16,62.Calculated,%: C 49.80; H 4.18; C1 9.19; N 3.63; S 16.62.
Пример 5. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-амино-4-бромфенилтио)-тиофен.Example 5. 2-Methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-amino-4-bromophenylthio) -thiophene.
Дл опыта берут 40 г (0,865 моль) 2-метил3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-нитро - 4-бромфенилтио )-тиофена, 700 мл 65%-ного водного диоксана, 30 г (0,52 г-ат) железных опилок и раствор 2,3 мл концентрированной сол ной кислоты в 45 мл воды. Реакцию провод т в услови х примера 4. Выход 2-метил-З-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-амино - 4 - бромфенилтио )-тиофева 35,3 г (95%), т. пл. 102-103,5°С (из метанола).For the experiment, 40 g (0.865 mol) of 2-methyl 3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-nitro-4-bromophenylthio) -thiophene, 700 ml of 65% aqueous dioxane, 30 g (0.52 g - a) iron filings and a solution of 2.3 ml of concentrated hydrochloric acid in 45 ml of water. The reaction is carried out under the conditions of example 4. Yield of 2-methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-amino-4-bromophenylthio) -thiofeva 35.3 g (95%), so pl. 102-103.5 ° C (from methanol).
Найдено, %: С 44,68, 44,78; Н 3,63, 3,69; Вг 18,80, 18,72; N 3,28, 3,20; S 14,98, 14,86.Found,%: C 44.68, 44.78; H 3.63, 3.69; Br 18.80, 18.72; N 3.28, 3.20; S 14.98, 14.86.
С,бН1бВгЫ0452.C, bN1bVgY0452.
Вычислено, %: С 44,66; Н 3,75; Вг 18,57; N 3,25; S 14,90.Calculated,%: C 44.66; H 3.75; Br 18.57; N 3.25; S 14.90.
Пример 6. 2-Метил-3-карбэтокси-6-хлор4Н-тиено (2,3-&) (1,4)-бензотиазин.Example 6. 2-Methyl-3-carbethoxy-6-chloro 4H-thieno (2,3-amp) (1,4) -benzothiazine.
Смешивают 6 г (0,0155 моль) 2-метил-Зкарбэтокси-4-ацетокси-5- (2-амино-4 - хлорфенилтио )-тиофена, 30 мл диоксана и 6 мл концентрированной сол ной кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипении 45 мин и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают , промывают водой до нейтральной реакции, сушат и перекристаллизовывают . Выход 2-метил-3-карбэтокси-6-хлор4Н-тиепо (2,3-6) (1,4)-бензотиазина 3,1 г (61,2%), т. пл. 92-93°С (из смеси метанолацетон 3:il). Вещество не показывает депрессии с образцом, полученным описанным ранее способом.6 g (0,0155 mol) of 2-methyl-Zcarbethoxy-4-acetoxy-5- (2-amino-4-chlorophenylthio) -thiophene, 30 ml of dioxane and 6 ml of concentrated hydrochloric acid are mixed. The reaction mixture is heated at boiling for 45 minutes and poured onto ice. The precipitate is filtered off, washed with water until neutral, dried and recrystallized. The yield of 2-methyl-3-carbethoxy-6-chloro 4H-thiepo (2,3-6) (1,4) -benzothiazine 3.1 g (61.2%), so pl. 92-93 ° C (from methanol acetone 3: il). Substance does not show depression with the sample obtained by the method described earlier.
Пример 7. 2-Метил-3-карбэтокси-6-бром4Н-тиено (2,3-6) (1,4)-бензотиазин.Example 7. 2-Methyl-3-carbethoxy-6-bromo 4H-thieno (2,3-6) (1,4) -benzothiazine.
Дл опыта берут 5,0 г (0,116 моль) 2-метил-З-карбэтокси-4-ацетокси - 5 - (2-амино-4бромфенилтио )-тиофена, 250 мл диоксана и 50 мл концентрированной сол ной кислоты. Реакцию провод т в услови х примера 6. Выход 2-метил-3-карбэтокси-6-бром-4Н-тиено (2,36 )(1,4)-бензотиазииа 2,7 г (63%), т. пл. 103- 104°С (из смеси метанол-ацетон 3: 1). Вещество не показывает депрессии с образцом, полученным описанным ранее методом. Предмет изобретеии For the test, 5.0 g (0.116 mol) of 2-methyl-3-carbethoxy-4-acetoxy-5- (2-amino-4-bromophenylthio) -thiophene, 250 ml of dioxane and 50 ml of concentrated hydrochloric acid are taken. The reaction is carried out under the conditions of example 6. Yield of 2-methyl-3-carbethoxy-6-bromo-4H-thieno (2.36) (1,4) -benzothiazia 2.7 g (63%), so pl. 103 - 104 ° C (from a mixture of methanol-acetone 3: 1). Substance does not show depression with the sample obtained by the method described earlier. Subject of invention
Способ иолучеии производнБ1х- 2-метил-Зкарбалкокси-4Н - тиено(2,3-6) (1,4) - бензбтиазина общей формулы (I)Method and ibechey derivatives B1x- 2-methyl-Zcarbalkoxy-4H - thieno (2,3-6) (1,4) - benzbtiazine of the general formula (I)
ТГTg
S SS s
где R - низший алкил;where R is lower alkyl;
R - низший алкил, водород, бром, хлор, йод, нитрогруппа,R is lower alkyl, hydrogen, bromine, chlorine, iodine, nitro,
на основе соответствуюш,его производного 2метил-3-карбалкокси-4-окси-5- (2 - нитроарилтио )-тиофена, отличающийс тем, что, с целью новышени выхода целевого продукта, указанное нроизводное подвергают ацетилированию известным ацетилируюш.им агентом, например уксусным ангидридом, в присутствии -толуолсульфокислоты, полученное при этом производное 2-метил-3-карбалкокси-4ацетилокси-5- (2-нитроарилтио) -тиофен восстанавливают , например, железом в среде водного диоксана в присутствии сол ной кислоты , и получают производное 2-метил-З-карбалкокси-4-ацетилокси-5 - (2 - аминоарилтио)тиофен , который подвергают циклизации в органическом растворителе при нагревании в присутствии минеральной кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом .on the basis of the corresponding, its derivative 2methyl-3-carbalkoxy-4-hydroxy-5- (2-nitroarylthio) -thiophene, characterized in that, in order to increase the yield of the target product, the said derivative is subjected to acetylation by a known acetylation agent, for example acetic acid anhydride, in the presence of β-toluenesulfonic acid, the resulting 2-methyl-3-carbalkoxy-4-acetyloxy-5- (2-nitroarylthio) -thiophene derivative is reduced, for example, with iron in aqueous dioxane in the presence of hydrochloric acid, and a 2- derivative is obtained methyl-3-carbalkoxy- 4-acetyloxy-5 - (2 - aminoarylthio) thiophene, which is cyclized in an organic solvent when heated in the presence of a mineral acid, followed by isolation of products in a known manner.
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс ведут при температуре около 100°С.2. A method according to claim 1, characterized in that the process is carried out at a temperature of about 100 ° C.