SU357730A1 - Method of producing thiazole derivatives - Google Patents
Method of producing thiazole derivativesInfo
- Publication number
- SU357730A1 SU357730A1 SU1484621A SU1484621A SU357730A1 SU 357730 A1 SU357730 A1 SU 357730A1 SU 1484621 A SU1484621 A SU 1484621A SU 1484621 A SU1484621 A SU 1484621A SU 357730 A1 SU357730 A1 SU 357730A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- ethyl
- hydroxy
- thiazole
- tetrahydroimidazo
- Prior art date
Links
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- DLJIPJMUYCUTOV-UHFFFAOYSA-M magnesium;chlorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].ClC1=CC=[C-]C=C1 DLJIPJMUYCUTOV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroimidazole-5-thione Chemical compound S=C1CN=CN1 NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002896 organic halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к области получени новых производных тиазола, обладающих фармакологической активностью, по некоторым показател м, превосход щим активность известных аналогичных соединений.The invention relates to the field of the preparation of new thiazole derivatives with pharmacological activity, according to some indicators, exceeding the activity of the known analogous compounds.
Известен способ получени третичных спиртов путем взаимодействи галоидмагнийорганического соединени с кетоном, с последующем гидролизом полученного при этом соединени . Описываетс основанный на общеизвестных реакци х способ получени производных тиазола общей формулы IA known method for producing tertiary alcohols by reacting an organohalogen compound with a ketone, followed by hydrolysis of the compound thus obtained. A process for the preparation of thiazole derivatives of the general formula I based on well-known reactions is described.
где RI - неразветвленный алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, , R2, Rs, R4 могут иметь одинаковые или различные значени - водород, хлор, фтор, причем хот бы, один из этих R - не водород.where RI is an unbranched alkyl containing from one to four carbon atoms, R2, Rs, R4 can have the same or different values — hydrogen, chlorine, fluorine, and at least one of these R is not hydrogen.
где RI, п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей 10 формулыwhere RI, p have the indicated meanings, is reacted with a compound of the general 10 formula
1515
где R2, Rs, R4 имеют указанные значени , М - литий или BrMg - остаток.where R2, Rs, R4 are as defined, M is lithium or BrMg is the residue.
Процесс ведут в инертной атмосфере, кроме атмосферы кислорода, предпочтительно в атмосфере азота при температуре ниже 50. В качестве растворител используют эфир, такой , как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран.The process is conducted in an inert atmosphere, in addition to an atmosphere of oxygen, preferably in a nitrogen atmosphere at a temperature below 50. As the solvent, use ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran.
Предпочтительной температурой процесса вл етс температура около 20°. Врем реакции как правило составл ет 3-24 час. нус 10 - плюс 20° в насыщенном водном растворе хлорида аммоНИЯ. Продукты выдел ют известным способом в свободном виде или в виде соли. Соединени формулы II нецелесообразно использовать в виде соли. В этом случае нар ду с соединени ми 1 можно получить некоторое количество дегидрированных соединений I, особенно при более высоких температурах . Причем, в случае, если М - литий, то продукт получают в виде основани , а если М - MgBr, то в виде соли. Полученные соединени I могут быть получены в виде таутомеров, например в енольной форме с открытой цепью. Причем таутомерные формы могут находитьс в одинаковом количестве. Это количество зависит от того, в каком виде находитс соединение -в растворенном или в твердом, от пол рности и от рН среды. Исходные соединени в частности соединение формулы II могут быть получены известными способами. Пример 1. 3- (4-хло;рфенил) -2-этИЛ-З-окси-2 ,3,6,7-тетрагидро - 5Н - тиазоло- 3,2-а -пиримидин-бромгидрат . Смесь 0,10 моль этил-а-бромбутирата, 0,10 моль 3,4,5,6-тетрагидро-2-пир,имидинтиола , 0,10 моль безводного карбоната кали и 500 мл изопропанола нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 48 час. Потом смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до небольшого объема в вакууме . После перекристаллизации остатка из метанола - воды (2:1) получают 2-этил-6,7гидро - 5Н - тиазоло - 3,2-а - пиримидин - 3 (2Н)-он. Раствор 0,01 моль этого соединени в 500 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают в течение 2 час к наход щемус в атмосфере азота перемешанному раствору 0,11 моль л-хлорфениллити в 500 м.л тетрагидрофурана . Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждают ее в лед ной бане и обрабатывают 50 М.Л насыщенного раствора хлорида аммони . Отфильтровывают твердые вещества, сущат фильтрат сульфатом магни и в этот фильтрат пропускают безводный бромистоводородный газ и получают 3-(4-хлорфен1Ил)-2этил-3-окси-2 ,3,6,7-тетраг.идро - 5Н . тиазоло 3 ,2-а -пиримидинбромгидрат, т. пл. 18ГС- 181,5°С. Это соединение также можно получить, если заменить /г-хлорфенил-л«тий п-хлорфенилбромидом магни . Пример 2. 3- (4-хлорфенил) -2-этил-З-окси-2 ,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,-Ь - тиазол-бромгидрат . Смесь 0,10 моль этил-а-бромбутирата, 0,10 моль 2-1Имидазолинтиона, 0,10 моль безводного карбоната кали и 500 мл изопропанола нагревают при перемещивании с обратным холодильником в течении 48 час. Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают до небольшого объема в вакууме. После перекристаллизации остатка из метанола - воды (2:1) получают 2-этИЛ-5,6-дигидроимидазо 2 ,1-Ь -тиазол-3-(2Н)-он. Раствор 0,10 моль этого соединени в (500 мл безводном тетрагидрофуране прибавл ют по капл м в течение 2-х час ври комнатной температуре, при перемешивании в атмосфере азота к раствору 0,11 моль ге-хлорфениллити в 500 мл тетрагидрофурана . Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают в лед ной бане и обрабатывают при помощи 50 мл насыщенного раствора хлорида аммони . Твердые вещества отфильтровывают .и фильтрат сушат сульфатом магни и затем обрабатывают безводным газом бромистого водорода, причем получают 3-(4-хлорфенил)-2-этил-3окси-2 ,3,5,6-тетрагидроимидазо - 2,1-Ь - тиазол-бромгидрат , т. пл. 280°С-283°С. Эти соединени также получают при использовании п-хлорфенил бромида магни вместо tt-хлорфениллиги . Пример 3. 3-(4-хлорфенил)-2-этил-3-окси-2 ,3,5,6-тетрагидроимидазо - 2,1-Ь -тиазол. iK раствору 20 г гидроокиси натри в 250мл воды, с охлаждением на льду и перемешиванием , прибавл ют раствор 45 г 3-(4-хлорфенил )-2-этил-3-окси - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо- 2 ,1-Ь -тиазол-бромгидрата в 250 мл воды. После перемешивани в течение 1/2 час отфильтровывают образовавшеес твердое вещество и получают 3-(4-хлорфенил)-2-зтил-3окси-2 ,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,1-Ь -тиазол , т. пл. 165-166°С. Пример 4. 3- (4-хлорфенил) -2 - этил-3-окси - 2,3,5,6 - тетрагидроимкдазо - 2,1-Ь - тиазол-малеат . Раствор 5,8 (0,05 моль) малеиновой кислоты в 100 жл метанола при перемешивании по капл м прибавл ют в течение 0,3 час к раствору 14,1 г (0,05 моль) 3-(4хлорфенил)-2этил-З-окси-2 ,3,5,6 - тетрагидроимидазо- 2,1-Ь. тиазола в 400 мл метанола. Продолжают перемешивать в течение часа и потом выпаривают до примерно 1/3 первоначального объема; этот концентрат обрабатывают 300 мл диэтиловым эфиром и затем охлаждают в лед ной бане, причем получают 3-(4-хлорфенил )-2-этил-З-окси - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо- 2 ,1-Ь -тиазол-малеат, т. пл. 89-92°С. Соответствующим образом получают, примен фумаровую кислоту, винную кислоту, сол ную кислоту или лимонную кислоту вместо малеиновой кислоты, соответствующий фумарат т. пл. 270-272°С, тартрат т. пл. 128-130°С, лоргидрат, т. пл. 270-272°С или цитрат, . пл. 146-147°С. Пример 5. 3-(4-хлорфенил)-3-окси-2-меил-2 ,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,1-Ь - тиАналогично (пример 2) получают, примен метил-а-бромпропионат вместо этил-абромбутирата , 3-(4-хлорфенил) - З-окси-2-метил-2 ,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,1-Ь - т-иазол-бромгидрат , т. ил. 171 -172°С. Пример 6. Аналогично примеру 1 получают следующие соединени . 3-(3-хлорфенил )-2-этил-3-окси - 2,3,6,7 - тетрагидро-5Нтиазоло- 3 ,2-а -пиримидин-бромгидрат, т. пл. 202-203С; 2-этил-З-окои-З - (4-фторфенил)2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазоло - 3,2-а - пиримидин-бромгидрат , т. пл. 195-196°С; 3-(3,4ДИхлорфенил )-2-этил-3-окси - 2,3,6,7 - тетрагидро-5Н-тиазоло - 3,2-а - пиримидин-бромгидрат , т. пл. 222°С; 3-(4-хлорфен,ил)-3-о«си2-н-пропил-2 ,3,6,7-тетрагидро - 5Н - тиазоло 3 ,2-а -пирим1идин-бромгидрат, т. пл. 180- 182°С; 2-н-бут1ИЛ-3-(4-хлорфенил) - З-окси-2, 3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазоло - 3,2-а -пиримидин-бромгидрат , т. пл. 214-215°С; 2-этил-З (4-фторфенил) - 3 - окон - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,1-Ь - тиазол - бромгидрат, т. пл. 165-166°С; 3-(3,4-дихлорфенил)-2-этил-3-окси-2 ,3,5,6-тетрагидроимидазо - 2,1-Ь -тиазолбромгидрат , т. пл. 177-178°С; 3-(3-хлорфенил )-2-этил - 3-окси-2,3,5,6-тетрагидроимида30- 2 ,1-Ь -тиазол - бромгидрат, т. пл. 179- 180°С; 3-(4-хлорфенил) - З-окси-2-н - пропил2 ,3,5,6-тетрагидроимидазо - 2,1 - Ь -тиазолбромгидрат , т. пл. 253-255°С; 2-н-бутил-З (4-хлорфенил) - 3-окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- 2 ,-Ь -тиавол - бромгидр.ат, т. пл. 157- 158°С. Предмет изобретен а I. Способ получени производных тиазола общей формулы где RI - неразветвленный алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, , 3, Rz, Кз, R4 могут иметь одинаковые или различные значени - водород, хлор, фтор, причем хот бы одно из этих R - не водород , отличающийс тем, что тиазол общей формулы: где Rb п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R2, Rs, R4 имеют указанные значени , М - литий или BrMg -остаток, в инертном растворителе кроме кислорода, при температуре ниже 50°, с последующим гидролизом известными приемами полученного при этом продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что первую стадию процесса провод т при температурах минус О и 50°, и последующий гидролиз провод т при рП-6,8 при температуре минус 10 - плюс 20°.The preferred process temperature is about 20 °. The reaction time is generally 3-24 hours. nus 10 - plus 20 ° in a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The products are isolated in a known manner in free form or as a salt. Compounds of formula II are not suitable for use as a salt. In this case, along with compounds 1, a certain amount of dehydrogenated compounds I can be obtained, especially at higher temperatures. Moreover, if M is lithium, then the product is obtained as a base, and if M is MgBr, then as a salt. The resulting compounds I can be obtained as tautomers, for example in open chain enol form. Moreover, the tautomeric forms can be in the same amount. This amount depends on whether the compound is in dissolved or solid form, on polarity, and on the pH of the medium. The starting compounds, in particular the compound of formula II, can be prepared by known methods. Example 1. 3- (4-chloro; rphenyl) -2-ethIL-3-hydroxy-2, 3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo-3,2-a-pyrimidine hydrobromide. A mixture of 0.10 mol of ethyl a-bromobutyrate, 0.10 mol of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyr, imidinethiol, 0.10 mol of anhydrous potassium carbonate and 500 ml of isopropanol is heated with stirring under reflux for 48 hours Then the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to a small volume under vacuum. After recrystallization of the residue from methanol - water (2: 1), 2-ethyl-6.7 hydro-5H-thiazolo-3,2-a-pyrimidine-3 (2H) -one is obtained. A solution of 0.01 mol of this compound in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over 2 hours to a stirred solution of 0.11 mol l-chlorophenyl lithium in 500 ml of tetrahydrofuran under nitrogen atmosphere. The mixture is stirred overnight at room temperature, then it is cooled in an ice bath and treated with 50 M. L of a saturated solution of ammonium chloride. The solids were filtered off, the filtrate was filtered with magnesium sulfate and anhydrous hydrobromic gas was passed into the filtrate to give 3- (4-chlorophenyl1) -ethyl-3-hydroxy-2, 3,6,7-tetrahydrohydro-5H. thiazolo 3, 2-a-pyrimidine bromide, t. pl. 18GS- 181.5 ° C. This compound can also be obtained by replacing the / g-chlorophenyl-l "tium by p-chlorophenyl magnesium bromide. Example 2. 3- (4-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo-2, -b - thiazole-bromohydrate. A mixture of 0.10 mol of ethyl a-bromobutyrate, 0.10 mol of 2-1 imidazolinethion, 0.10 mol of anhydrous potassium carbonate and 500 ml of isopropanol is heated by moving under reflux for 48 hours. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to a small volume in vacuo. After recrystallization of the residue from methanol - water (2: 1), 2-ethIL-5,6-dihydroimidazo 2, 1-L-thiazol-3- (2H) -one is obtained. A solution of 0.10 mol of this compound in (500 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over 2 hours at room temperature, while stirring under nitrogen atmosphere, to a solution of 0.11 mol of hectanorophenyl lithium in 500 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred in overnight at room temperature, cooled in an ice bath and treated with 50 ml of a saturated ammonium chloride solution.The solids are filtered. and the filtrate is dried with magnesium sulfate and then treated with anhydrous hydrogen bromide gas, and 3- (4-chloro yl) -2-ethyl-3oxy-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo-2,1-b - thiazole-bromohydrate, mp 280 ° C-283 ° C These compounds are also obtained using p-chlorophenyl Magnesium bromide instead of tt-chlorophenylgly. Example 3. 3- (4-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo-2,1-b-thiazole. iK solution of 20 g of sodium hydroxide in 250 ml of water, with cooling on ice and stirring, a solution of 45 g of 3- (4-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-2, 1-b-thiazole is added. Bromhydrate in 250 ml of water. After stirring for 1/2 hour, the formed solid is filtered off and 3- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3-oxy-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo-2,1-b-thiazole are obtained, m.p. 165-166 ° C. Example 4. 3- (4-chlorophenyl) -2 - ethyl-3-hydroxy - 2,3,5,6 - tetrahydroimkdazo - 2,1-b - thiazole maleate. A solution of 5.8 (0.05 mol) maleic acid in 100 g of methanol with stirring was added dropwise over 0.3 hour to a solution of 14.1 g (0.05 mol) of 3- (4 chlorophenyl) -2-ethyl-3 -oxy-2, 3,5,6 - tetrahydroimidazo-2,1-b. thiazole in 400 ml of methanol. Continue to stir for an hour and then evaporated to about 1/3 of the original volume; this concentrate is treated with 300 ml of diethyl ether and then cooled in an ice bath, and 3- (4-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-2, 1-b-thiazole is obtained. -maleate, so pl. 89-92 ° C. In a corresponding way, the corresponding fumarate of m. Pl. Is obtained using fumaric acid, tartaric acid, hydrochloric acid or citric acid instead of maleic acid. 270-272 ° C, tartrate t. Pl. 128-130 ° C, lorohydrate, t. Pl. 270-272 ° C or citrate,. square 146-147 ° C. Example 5. 3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-meyl-2, 3,5,6 - tetrahydroimidazo - 2,1-b - tiAnalogously (example 2) is obtained using methyl a-bromopropionate instead of ethyl -abromobutyrate, 3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-methyl-2, 3,5,6 - tetrahydroimidazo-2,1-b - t-azar-bromohydrate, t. Il. 171 - 172 ° C. Example 6. Analogously to Example 1, the following compounds are obtained. 3- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5Hthiazolo-3, 2-a-pyrimidine hydrobromide, m.p. 202-203С; 2-ethyl-3-okoi-3 - (4-fluorophenyl) 2, 3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo - 3,2-a - pyrimidine hydrobromide, so pl. 195-196 ° C; 3- (3,4Dichlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy - 2,3,6,7 - tetrahydro-5H-thiazolo - 3,2-a - pyrimidine hydrobromide, so pl. 222 ° C; 3- (4-chlorophen, yl) -3-o "si2-n-propyl-2, 3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo 3, 2-a-pyrim1idin-bromohydrate, t. Pl. 180-182 ° C; 2-n-but1IL-3- (4-chlorophenyl) - 3-hydroxy-2, 3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo - 3,2-a-pyrimidine-bromohydrate, so pl. 214-215 ° C; 2-ethyl-3 (4-fluorophenyl) -3-windows-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-2,1-b-thiazole-bromohydrate, t. Pl. 165-166 ° C; 3- (3,4-dichlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo-2,1-b-thiazolbromhydrate, m.p. 177-178 ° C; 3- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimide 30-2, 1-L-thiazole - hydrobromide, so pl. 179-180 ° C; 3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-n-propyl2, 3,5,6-tetrahydroimidazo-2,1-b-thiazolbromhydrate, so pl. 253-255 ° C; 2-n-butyl-3 (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-2, -b-thiavol-bromohydro.at, t. Pl. 157-158 ° C. The subject matter of invention I. Method for the preparation of thiazole derivatives of the general formula where RI is unbranched alkyl containing from one to four carbon atoms, 3, Rz, Cs, R4 can have the same or different values — hydrogen, chlorine, fluorine, and at least one of these R is not hydrogen, characterized in that the thiazole of the general formula: where Rb p has the indicated values, is reacted with a compound of the general formula where R2, Rs, R4 have the indicated values, M is lithium or BrMg-residue, in an inert solvent, in addition to oxygen at a temperature below 50 ° C, followed by their hydrolysis by known methods of the thus obtained product and the isolation of the desired product in the free form or in salt form. 2. A method according to claim 1, characterized in that the first stage of the process is carried out at temperatures of minus 0 and 50 °, and the subsequent hydrolysis is carried out at RP-6.8 at a temperature of minus 10 - plus 20 °.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU357730A1 true SU357730A1 (en) |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69700321T2 (en) | Process for the production of sildenafil | |
US4066686A (en) | New benzhydrysulphinyl derivatives | |
JPS63139182A (en) | Production of thiazolidinedione derivative | |
US4127722A (en) | Benzhydrylsulphinyl derivatives | |
SU843749A3 (en) | Method of preparing 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-carboline | |
JPH0245442A (en) | Production of alpha, beta-unsaturated ketone | |
SU357730A1 (en) | Method of producing thiazole derivatives | |
US5514795A (en) | Process for the preparation of aminotriazine derivatives | |
KR100656636B1 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-4-methyl-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-n,n-dimethyl-acetamide and intermediates | |
US4251659A (en) | Polyfluorohydroxyisopropyl-heterocyclic compounds | |
US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
US2927112A (en) | 3-amino-6-halopyridazines and process of preparation | |
DE69312085T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING ALPHA ARYL GAMMA BUTYROLACTONES | |
JPS60202859A (en) | 3-aminoazetidin compound and manufacture | |
SU549079A3 (en) | The method of obtaining 4-amino-3,5-dihalophenylethanolamines or their salts | |
US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
JPS629098B2 (en) | ||
US3501486A (en) | Process for the production of 2-pyridine aldoximes | |
CH674983A5 (en) | ||
KR810000802B1 (en) | Preparing process for 4-benzoyl pyrazol derivatives and its aluminum salts | |
JP4213244B2 (en) | Purification method of keto acid | |
CA1055951A (en) | Process for preparing 1-ethyl-2-/2'-methoxy-5'-sulphonamidobenzoyl/-aminomethylpyrrolidine and its salts | |
JP2986003B2 (en) | 2-Alkyl-3-styryloxiranecarboxylic acid ester and method for producing the same | |
KR790001737B1 (en) | New process for the preparation of 4-amino-3,5-dihalogen-phenyl-ethanol amines | |
US5071982A (en) | Process for producing a 4,6-bis(difluoromethoxy)-2-alkylthiopyrimidine |