SU345683A1

SU345683A1 - METHOD OF OBTAINING HINAZOLIN-2-IT DERIVATIVES

Info

Publication number: SU345683A1
Application number: SU1330023A
Authority: SU
Inventors: Ганс Отт Иностранец; фирма Сандос Иностранна

Description

Изобретение касаетс получени новых соединений , которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности .The invention relates to the preparation of new compounds which can be widely used in the pharmaceutical industry.

Новые производные хипазолин-2-она по сравнению с их ближайшими аналога1ми про вл ют кратное улучшение фармакологических свойств.The new derivatives of hypazolin-2-one, as compared with their closest analogues, show a multiple improvement in the pharmacological properties.

Описываетс , основанный на известной реакции , способ получени производных хи}1азолин-2-она общей формулыDescribes, based on a known reaction, a method of obtaining derivatives chi} 1azolin-2-one of the general formula

СН,CH,

N t-0N t-0

RIRI

.i.i

//

Y ТY t

Ri-водород, фтор, хлор или бром; Y -фенил или группа общей формулыRi is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine; Y is phenyl or a group of the general formula

КзCs

группа с 1-4 атомами углерода, низша алкильна группа с 1-4 атомами углерода или трифторметильна группа,a group with 1-4 carbon atoms, a lower alkyl group with 1-4 carbon atoms or a trifluoromethyl group,

R4- водород, галоид, оксигрунпа, низша R4 is hydrogen, halo, oxygruppa, lower

алкильна группа с 1-4 атомами углерода , низша алкоксильна группа с 1-4 атомами углерода. Способ состоит в том, что соединение общей формулыalkyl group with 1-4 carbon atoms, lower alkoxy group with 1-4 carbon atoms. The method is that the compound of the general formula

1515

илиor

где RI и Y имеют указанные выше значени , а Hal - хлор, бром или йод, окисл ют в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Окисление предпочтительно осуществл ют раствором перманганата натри или кали .where RI and Y are as defined above, and Hal, chlorine, bromine or iodine, is oxidized in an inert organic solvent, followed by isolation of the target product by known methods. The oxidation is preferably carried out with a solution of sodium or potassium permanganate.

а)раствор 2 г 4-фенилхниазолина в 10 мл метылйодида оставл ют на ночь при кол1натыой температуре, зате м нагревают 8 час с обратным холодильником. Смесь охлаждают, кристаллический осадок отфильтровывают и промывают диэтилэфиром. Полученный 1-метил-4-фенилхииазолиниййодид плавитс нрн 200-20ГС,a) a solution of 2 g of 4-phenylniazoline in 10 ml of methyl iodide is left overnight at a column temperature, then heated for 8 hours under reflux. The mixture is cooled, the crystalline precipitate is filtered off and washed with diethyl ether. The resulting 1-methyl-4-phenyl-diasolinium iodide melts at nrn 200-20 ° C,

б)к суспензии 5,7 г 1-метил-4-фенилхиназолиййоднда в 300 л очищенного диоксана добавл ют медленно раствор 4 г перманганата кали в 150 лгл воды. Реакционную смесь оставл ют сто ть 15 мин при комнатной температуре , затем приливают 10 мл диоксана, а также 25 мл 1%-ного водного раствора тиосульфата натри , причем разлагают избыток перманганата и восстанавливают образовавшийс йод. Полученную смесь фильтруют и фильтрат испар ют в вакууме до объема 100 мл. После этого придают 80 мл метиленхлорида и 80 мл воды. Органическую фазу отдел ют, промывают сначала 50 мл 2%-ного водного раствора карбоната натри и затем 40 мл воды, после чего сушат над сульфатом натри и исправл ют в вакууме. Остаток раствор ют в 10 мл этилацетата, к полученному раствору приливают 8 мл диэтилэфира и кристаллический осадок отфильтровывают. Получают 1-метил-4 - феннл - 1Н - хиназолин - 2 с т. пл. 142-145°С.b) to a suspension of 5.7 g of 1-methyl-4-phenylquinazolium iodnd in 300 l of purified dioxane slowly add a solution of 4 g of potassium permanganate in 150 ml of water. The reaction mixture is left to stand for 15 minutes at room temperature, then 10 ml of dioxane and 25 ml of a 1% aqueous solution of sodium thiosulfate are poured, and the excess of permanganate is decomposed and the formed iodine is reduced. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo to a volume of 100 ml. Then add 80 ml of methylene chloride and 80 ml of water. The organic phase is separated, washed first with 50 ml of a 2% aqueous solution of sodium carbonate and then with 40 ml of water, then dried over sodium sulfate and reconstituted in vacuo. The residue is dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 8 ml of diethylether are added to the resulting solution and the crystalline precipitate is filtered off. Get 1-methyl-4 - fennl - 1H - quinazolin - 2 with so pl. 142-145 ° C.

Пример 2. Получение 1-метил-4-фенил1Н - хиназолинона - 2.Example 2. Obtaining 1-methyl-4-phenyl1N - quinazolinone - 2.

а)К раствору 18 г 1-метил-4-фенилхиназолиниййодида в 500 мл абсолютного этанола и 250 мл метиленхлорида добавл ют при комнатной температуре 6 г натрийборгидрида в небольших порци х. Через 45 мин приливаютa) To a solution of 18 g of 1-methyl-4-phenylquinazolinium iodide in 500 ml of absolute ethanol and 250 ml of methylene chloride are added at room temperature 6 g of sodium borohydride in small portions. After 45 min poured

3мл уксусной кислоты дл разложени пзбыточного натрийборгидрида, затем испар ют в вакууме и остаток обрабатывают 180 мл метиленхлорида и 10 Ж.Л 5 н. водного раствора гидроокиси натри . Органическую фазу отдел ют , промывают 250 мл воды, сушат над сульфатом натри и испар ют. Получают 1 - метил - 4 - фенил-1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла.3 ml of acetic acid to decompose sodium borohydride sodium, then evaporate in vacuo, and the residue is treated with 180 ml of methylene chloride and 10 JL 5N. an aqueous solution of sodium hydroxide. The organic phase is separated, washed with 250 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated. Get 1 - methyl - 4 - phenyl-1,2,3,4 - tetrahydroquinazoline in the form of oil.

б)К раствору 12 г 1-метил-4-фенил - 1,2,3,b) To a solution of 12 g of 1-methyl-4-phenyl - 1,2,3,

4- тетрагидрохиназолина в 500 мл очищенного диоксана добавл ют медленно раствор 13,2 г перманганата кали в 250 мл воды. Затем реакционную смесь оставл ют сто ть 10 мин при комнатной температуре и дл удалени избыточного перманганата добавл ют 25 мл технического диоксана. Полученную смесь фильтруют, фильтрат испар ют в вакууме до 100 мл и добавл ют 120 мл метиленхлорида и 150 мл воды. Органическую фазу отдел ют, промывают сначала 150 мл 2%ного водного раствора карбоната натри и затем 100 мл воды, сушат над сульфатом натри и испар ют в вакууме. Остаток раствор ют в 30 мл этилацетата, к полученному раствору добавл ют 15 мл диэтилэфира и кристаллический осадок отфильтровывают. Получают 1-метил-4-фенил-1Н-хиназолинон-2 с т. пл. .4-tetrahydroquinazoline in 500 ml of purified dioxane is slowly added a solution of 13.2 g of potassium permanganate in 250 ml of water. The reaction mixture is then allowed to stand at room temperature for 10 minutes and 25 ml of technical dioxane is added to remove excess permanganate. The mixture was filtered, the filtrate was evaporated in vacuo to 100 ml and 120 ml of methylene chloride and 150 ml of water were added. The organic phase is separated, washed first with 150 ml of a 2% aqueous solution of sodium carbonate and then with 100 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, 15 ml of diethylether were added to the resulting solution and the crystalline precipitate was filtered off. Get 1-methyl-4-phenyl-1H-quinazolinone-2 with so pl. .

Пример 6. Получение 1-мет 1л-4-(/г-хлорфенил -1Ы-хиназолинона-; .Example 6. Obtaining 1-meth 1l-4 - (/ g-chlorophenyl -1Y-quinazolinone-;.

а)К эфирному раствору -хлорфениллити , полученному реакцией и,Уб г /г-оромхлороензола в 10 мл абсолютного диэтилэфира с 6,. мл 1,6 М раствора н-бутиллити в гексане в течение оО мин при комнатной температуре , добавл ют и,Ь5 г хиназолина в Ш мл абсолютного диэтилэфира и полученную смесь перемешивают 1U мин. Полученную литиевую соль разлагают взбалтыванием реакционной смеси с iO мл воды. Органическуюa) To the ethereal solution of chlorophenyllithium obtained by the reaction, and Ub g / g -oromchloroenzene in 10 ml of absolute diethyl ether with 6 ,. ml of a 1.6 M solution of n-butyl lithium in hexane for oO min at room temperature, add and, 55 g of quinazoline in III ml of absolute diethyl ether and the resulting mixture is stirred for 1 U min. The obtained lithium salt is decomposed by agitating the reaction mixture with iO ml of water. Organic

фазу отдел ют, сушат над безводнььм сульфатом натри , фильтруют и фильтрат испар ют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 4-(/г-хлорфенил) - 3,4дигидрохиназолин с т. пл. 166-iG/ C.the phase is separated, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. By recrystallization of the residue from ethyl acetate, 4 - (/ g-chlorophenyl) -3.4 dihydroquinazoline is obtained with a mp. 166-iG / C.

К раствору b г 4-(д-хлорфенил)-о,4-дигидрохиназолина в 2UO мл сухого диоксана дооавл ют при комнатной температуре по порци м 60 мл водного раствора перманганата кали (5,27 г перманганата кали в 10U млTo a solution of b g of 4- (d-chlorophenyl) -o, 4-dihydroquinazoline in 2UO ml of dry dioxane, 60 ml of an aqueous solution of potassium permanganate (5.27 g of potassium permanganate in 10U ml

воды). После этого разлагают избыточный перманганат, добавл по капл м муравьиную кислоту до обесцвечивани раствора. Осаждающийс неогранический осадок отфильтровывают и фильтрат иснар ют в остаток оорабатывают 1UU мл смеси метиленхлорид - вода (1: ij, органическую фазу отдел ют, сушат пад безводным сульфатом натри , фильтруют и фильтрат испар ют в вакууме. 11ерекристаллизацией остатка из диэтилэфира получают 4-(/г-хлорфе1П1Л )-хиназолин с т. пл. 122-123°С.water). Excess permanganate is then decomposed by adding formic acid dropwise until the solution becomes colorless. The precipitated inorganic precipitate is filtered off and the filtrate is taken into the residue. It is treated with 1UU ml of methylene chloride-water mixture (1: ij, the organic phase is separated, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. Recrystallizing the residue from diethyl ether to obtain 4 - g-chlorofe1P1L) -quinazoline with mp 122-123 ° C.

б)Раствор 4,5 г 4-(/1-хлорфенил) - хиназолина в о5 мл метилйодида оставл ют сто ть 16 час при комнатной температуре, затем нагревают 18 час с обратным холодильником. Полученную смесь охлаждают, осаждающий кристаллический осадок отфильтровывают и промывают диэтилэфиром. Получают 1-метил ,4-(п-хлорфенил) - хиназолиниййодид с т. пл.b) A solution of 4.5 g of 4 - ((1-chlorophenyl) - quinazoline in about 5 ml of methyl iodide is left to stand for 16 hours at room temperature, then heated for 18 hours with reflux. The resulting mixture is cooled, the precipitating crystalline precipitate is filtered off and washed with diethyl ether. Get 1-methyl, 4- (p-chlorophenyl) - quinazolinium with t. Pl.

222-22Ь С.222-22b S.

Аналогично описанным в примере 2 способом реакцией обмена метилйодида с 4-(п-метоксифенил ) - хиназолином получают 1-метил4- (л-метоксифенил) - хиназолиниййодид сSimilarly to the method of exchange of methyl iodide with 4- (p-methoxyphenyl) - quinazoline as described in example 2, 1-methyl 4- (l-methoxyphenyl) - quinazolinium iodide with

т. нл. 228-232°С (после перекристаллизации из этанола); с 4 - (2,6-диметоксифенил) - хиназолином - 1 - метил - 4- (2,6 - диметоксифенил ) - хиназолиниййодид с т. пл. 198-202°С (разл.) (после перекристаллизации из этилацетата ); с 4 - (м - хлорфенил) - хиназолином - 1-метил-4-(и-хлорфенил) - хиназолиииййодид с т. пл. 200-210°С; с 4-(2,3 - диметилфенил ) - хиназолином - 1 - метил - 4 ,(2,3-диметилфенил) - хиназолиниййодид с т.so nl 228-232 ° C (after recrystallization from ethanol); with 4 - (2,6-dimethoxyphenyl) - quinazolin - 1 - methyl - 4- (2,6 - dimethoxyphenyl) - quinazolinium with t. pl. 198-202 ° C (decomp.) (After recrystallization from ethyl acetate); C 4 - (m - chlorophenyl) - quinazoline - 1-methyl-4- (i-chlorophenyl) - quinazolium iodide with m. pl. 200-210 ° C; with 4- (2,3 - dimethylphenyl) - quinazolin - 1 - methyl - 4, (2,3-dimethylphenyl) - quinazolinium iodide with t.

пл. 208-210°С; с 4-(./и - трифторметилфенил)хиназолином - 1 - метил - 4 - (ж-трифторметилфенил ) - хиназолиниййодид.square 208-210 ° C; with 4 - (./ and - trifluoromethylphenyl) quinazoline - 1 - methyl - 4 - (g-trifluoromethylphenyl) - quinazolinium iodide.