SU337991A1 - Method of producing 2,3-dihydro-1I-1,4-benzodiazepine derivatives - Google Patents
Method of producing 2,3-dihydro-1I-1,4-benzodiazepine derivativesInfo
- Publication number
- SU337991A1 SU337991A1 SU1348700A SU1348700A SU337991A1 SU 337991 A1 SU337991 A1 SU 337991A1 SU 1348700 A SU1348700 A SU 1348700A SU 1348700 A SU1348700 A SU 1348700A SU 337991 A1 SU337991 A1 SU 337991A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- carbon atoms
- reaction
- carried out
- dihydro
- phenyl
- Prior art date
Links
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N Nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- NSGCECVNIHAAIE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine Chemical class N1CCN=CC2=CC=CC=C21 NSGCECVNIHAAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 1-phenyl-1 (2-chlorophenyl) methylenimine 1-phenyl-1- (2,5dichlorophenyl) methylamine Chemical compound 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GBRNGMVBIWLZCI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(C2=CC=CC=C2)=N)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(C(C2=CC=CC=C2)=N)C=CC=C1 GBRNGMVBIWLZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGMFMZLKFEDGU-UHFFFAOYSA-N N'-(cyclopropylmethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1CC1 LJGMFMZLKFEDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N N'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- CTIOCCLJDVAGLD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(C2=CC=CC=C2)=N)C=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=C(C(C2=CC=CC=C2)=N)C=C(C=C1)C(F)(F)F CTIOCCLJDVAGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к способу получени производных 2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепина , которые могут найти применение в медицине . Известен способ получени производных 2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепина восстановлением соответствующего производного бензодиазепина-2-она алюмогидридом лити и, при необходимости, алкилированием полученного соединени . Выход целевого продукта составл ет 71 %. Дл упрощени технологии и увеличени выхода целевого продукта предлагаетс новый способ получени 2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепина общей формулы Ra -атом водорода, галогена, нитрогруппа , низща алкоксигруипа, содержаща до четырех атомов углерода, трифторметил; Нз - атом водорода, галогена, низщие алкилы , алкоксигруипы, содержащие до четырех атомов углерода, трифторметил, и их солей, заключающийс в том, что взаимодействию подвергают производное дифенилметиленимина общей формулы Т)IП где RZ и Rs имеют указанные значени ; X - атом галогена, с ироизводным этилендиамина общей формулы Ri-NH-CH.,-CH,,-NH.,, где RI имеет указанные значени , с выделением целевого продукта известными приемами как в свободном состо нии, так и в виде солей. Реакцию провод т в среде соответствующего растворител в присутствии катализатора и св зывающего кислоту средства в температурном интервале от 20°С до температуры кипени растворител .The invention relates to a method for producing 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine derivatives, which can be used in medicine. A known method for producing 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine derivatives is the reduction of the corresponding benzodiazepine-2-one derivative by lithium aluminum hydride and, if necessary, by alkylation of the obtained compound. The yield of the target product is 71%. To simplify the technology and increase the yield of the target product, a new method is proposed for obtaining 2,3-dihydro-1I-1,4-benzodiazepine of the general formula Ra-hydrogen atom, halogen, nitro group, lower alkoxygroup containing up to four carbon atoms, trifluoromethyl; Hs is a hydrogen atom, halogen, lower alkyls, alkoxygruips containing up to four carbon atoms, trifluoromethyl, and their salts, consisting in that a diphenylmethyleneimine derivative of the general formula T) IP is reacted, where RZ and Rs have the indicated meanings; X is a halogen atom, with an ethylenediamine derivative of the general formula Ri-NH-CH., - CH ,, -NH., Where RI has the indicated values, with the release of the target product by known methods both in the free state and in the form of salts. The reaction is carried out in an environment of an appropriate solvent in the presence of a catalyst and an acid binding agent in the temperature range from 20 ° C to the boiling point of the solvent.
Из растворителей примен ют нитробензол, диметилформамид, хинолин, пиридин. В качестве св зывающего кислоту средства используют безводный поташ, пиридин, гидроокись щелочного металла, а в качестве катализатора - медь или ее соли.Among the solvents, nitrobenzene, dimethylformamide, quinoline, pyridine are used. Anhydrous potash, pyridine, alkali metal hydroxide are used as an acid binding agent, and copper or its salts as a catalyst.
Пример 1. В раствор 3,1 г 1-фенил-1 (2хлорфенил )метиленимина в 30 мл нитробензола внос т 4,5 г этилендиамина и смесь размещивают в течение 1 час при комнатной температуре . К смеси добавл ют 0,5 г безводного ацетата меди и 4 г безводного поташа л нагревают ее 15 час с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавл ют 50 мл воды, нитробензол отгон ют с вод ным паром. Остаток экстрагируют 1 н. сол ной кислотой, подщелачивают водным раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сущат над безводным сульфатом натри и упа .ривают до сиропообразного состо ни , сироп медленно застывает. Продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 5-фенил-2,3дигидро-1Я-1 ,4-бензодиазепин в виде игольчатых кристаллов, т. пл. 143-145°С, выход 85%.Example 1. To a solution of 3.1 g of 1-phenyl-1 (2 chlorophenyl) methylenimine in 30 ml of nitrobenzene, 4.5 g of ethylenediamine are added and the mixture is placed for 1 hour at room temperature. 0.5 g of anhydrous copper acetate is added to the mixture and 4 g of anhydrous potash are heated for 15 hours under reflux. The reaction mixture is diluted with 50 ml of water, nitrobenzene is distilled off with steam. The residue is extracted with 1N. hydrochloric acid, alkalinized with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. The ether solution is dissolved over anhydrous sodium sulphate and packed to a syrupy condition, the syrup slowly solidifies. The product is recrystallized from ethanol and get 5-phenyl-2,3-dihydro-1I-1, 4-benzodiazepine in the form of needle crystals, so pl. 143-145 ° C, yield 85%.
Аналогичным способом, заменив 1-фенил-1 (2-хлорфенил)метиленимин 1-фенил-1-(2,5дихлорфенил )метиленимином, получают 5-фенил-7-хлор-2 ,3-дигидро-Ш-1,4-бензодиазепин в виде желтых кристаллов, т. пл. 172-174°С; выход 82%.In a similar way, replacing 1-phenyl-1 (2-chlorophenyl) methylenimine 1-phenyl-1- (2,5dichlorophenyl) methylamine, get 5-phenyl-7-chloro-2, 3-dihydro-Sh-1,4-benzodiazepine in the form of yellow crystals, so pl. 172-174 ° C; yield 82%.
Аналогично, заменив 1-фенил-(2-хлорфенил )-метиленимин 1-фенил-1-(2-хлор-5-нитрофенил )-метиленимином, получают 5-фенил-7нитро-2 ,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин в виде желтых кристаллов, т. нл. 211-212°С, выход 92%.Similarly, by replacing 1-phenyl- (2-chlorophenyl) -methyleneimine 1-phenyl-1- (2-chloro-5-nitrophenyl) -methyleneimine, 5-phenyl-7nitro-2, 3-dihydro-1Я-1,4 -Benzodiazepine in the form of yellow crystals, t. nl. 211-212 ° C, yield 92%.
Аналогично, заменив 1-фенил-1-(2-хлорфенил )метиленимин 1-фенил-1 - (2-хлор-5-трифторметилфенил ) метиленимином, получают 5-фенил-7-трифторметил - 2,3 - дигидpo-lЯ-l,4бeнзoдиaзeпин в виде желтых игл, т. пл. 116- 118°С, выход 80%.Similarly, replacing 1-phenyl-1- (2-chlorophenyl) methylenimine 1-phenyl-1 - (2-chloro-5-trifluoromethylphenyl) methylenimine, 5-phenyl-7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-lI-l is obtained , 4benzodiazepin in the form of yellow needles, so pl. 116-118 ° C, yield 80%.
Пример 2. В раствор 3,1 г 1-фенил-1-(2хлорфенил )метиленимина в 30 мл нитробензола внос т 1,2 г N-метилэтилендиамина, смесь размещивают при комнатной температуре, а затем нагревают до кипени . К смеси добавл ют 0,5 г безводного ацетата меди и 4 г безводного потаща. Смесь нагревают в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждени смесь разбавл ют 50 мл воды и нитробензол отгон ют с вод ным паром. Остаток экстрагируют 2 н. сол ной кислотой, промывают эфиром, подщелачивают водным раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сущат над безводным сульфатом натри , растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из гексана и получают 1-метпл-5фенил-2 ,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин, т. пл. 111-113°С, выход 58%.Example 2. To a solution of 3.1 g of 1-phenyl-1- (2 chlorophenyl) methylenimine in 30 ml of nitrobenzene, 1.2 g of N-methylethylenediamine are added, the mixture is placed at room temperature, and then heated to boiling. To the mixture are added 0.5 g of anhydrous copper acetate and 4 g of anhydrous sweating. The mixture is heated overnight under reflux. After cooling, the mixture is diluted with 50 ml of water and the nitrobenzene is distilled off with steam. The residue is extracted with 2 n. hydrochloric acid, washed with ether, alkalinized with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. The ether layer is washed with water, dissolved over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under vacuum. The residue is recrystallized from hexane and get 1-metl-5phenyl-2, 3-dihydro-1I-1,4-benzodiazepine, so pl. 111-113 ° C, yield 58%.
Аналогичным способом, заменив Ьфеннл- (2-хлорфенил)метиленимин 1 - фенил - 1-(2хлор-5 - трифторметилфенил)метиленими11ом получают 1-метил-5-фенил-7-трифторметил-2,3дигидро-1Я-1 ,4-бензодиазег1ин, который после перекристаллизации из бензолгексана и затем КЗ гексана получаетс в виде желтых призм, т. нл. 151 -152°С, выход 64%. Аналогично, заменив 1-фенил-1-(2-хлорфенил ) метиленимин 1-фенил-1 - (2,5-дихлорфенил ) метиленимином, получают 1-метил-5-фенил-7-хлор-2 ,3-дигидро - 1Я-1,4-бензодиазепингидрохлорид , который после перекристаллизации из изопропанола плавитс при 251-253°С (с разложением), выход 68%.In a similar way, by replacing la-phenyl- (2-chlorophenyl) methylenimine 1-phenyl-1- (2-chloro-5-trifluoromethylphenyl) methylenimi- 11 oh, 1-methyl-5-phenyl-7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1I-1, 4-benzodiazeg1in is obtained which, after recrystallization from benzenexane and then CG hexane, is obtained in the form of yellow prisms, i.e. 151 -152 ° C, yield 64%. Similarly, replacing 1-phenyl-1- (2-chlorophenyl) methylenimine 1-phenyl-1 - (2,5-dichlorophenyl) methylenimine, 1-methyl-5-phenyl-7-chloro-2, 3-dihydro-1J is obtained -1,4-benzodiazepine hydrochloride which, after recrystallization from isopropanol, melts at 251-253 ° C (with decomposition), yield 68%.
Аналогично, заменив 1-фенил-1-(2-хлорфенил ) метиленимин и N - метилэтилендиаминSimilarly, replacing 1-phenyl-1- (2-chlorophenyl) methylenimine and N-methylethylenediamine
1-фенил-1 - (2-хлор-5-трифторметилфенил) метиленимином и N-циклопропилметилэтилендиамином , получают 1-циклопропилметил-5-фенил-7-трифторметил-2 ,3 - дигидро - 1Я-1,4-беНзодиазепин-гидрохлорид , т. пл. 243-245°С (с1-phenyl-1- (2-chloro-5-trifluoromethylphenyl) methylenimine and N-cyclopropylmethylethylenediamine, get 1-cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-trifluoromethyl-2, 3 - dihydro-1H-1,4-benNzodiazepine-hydrochloride, m.p. 243-245 ° С (s
разложением), выход 52 %.decomposition), yield 52%.
Аналогично, заменив 1-фенил-1-(2-хлорфенил ) метиленимин и N - метилэтилендиамин 1-фенил-1-(2,5-дихлорфенил) метиленимином и N-циклопропилметилэтилендиамином соответственно , получают 1-циклопропилметил-5-фенил-7-хлор-2 ,3-дигидро - 1Я-1,4-бензодиазепингидрохлорид , т. пл. 221-223°С (с разложением ), выход 60%.Similarly, replacing 1-phenyl-1- (2-chlorophenyl) methylenimine and N-methylethylenediamine 1-phenyl-1- (2,5-dichlorophenyl) methylenimine and N-cyclopropylmethylethylenediamine, respectively, give 1-cyclopropylmethyl-5-phenyl-7- chlorine-2, 3-dihydro - 1I-1,4-benzodiazepine hydrochloride, so pl. 221-223 ° С (with decomposition), yield 60%.
Предмет изобретени Subject invention
Claims (7)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU337991A1 true SU337991A1 (en) |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2441498A (en) | Alkyl glycinanilides | |
| SU1402258A3 (en) | Method of producing derivatives of 5h-2,3-benzodiazepene or additive acid salts thereof | |
| SU867298A3 (en) | Method of preparing piperidine derivatives or their salts | |
| Boekelheide et al. | Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1 | |
| SU588916A3 (en) | Method of preparing 2-tetrahydrofuril-6,7-benzomorphanes or salts thereof | |
| EP0077754B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| US3888898A (en) | N,n'-bis-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-alkenediamines and salts thereof | |
| PL94207B1 (en) | ||
| US4405788A (en) | Bicyclo nitrogenheterocyclic substituted sulfofluoresceins, fluoresceins and xanthenes | |
| US3923813A (en) | Derivatives of 2-aminoindanes | |
| SU562196A3 (en) | The method of obtaining derivatives of decahydroisoquinoline | |
| SU479290A3 (en) | The method of obtaining 2- (furylmethyl) -6,7 benzomorfan | |
| SU337991A1 (en) | Method of producing 2,3-dihydro-1I-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| US2502451A (en) | Amino-alkyl esters of diphenylamine 2-monocarboxylic acids | |
| DE2401374A1 (en) | TETRAHYDRONAPHTHYLOXYAMINE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| US2119077A (en) | Naphthalene derivatives containing a c h n group and process of producing them | |
| US2634272A (en) | 1-benzyl-hexahydroisoquinolines and preparation thereof | |
| US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| US2715645A (en) | N-aryl and n-aralkyl derivatives of n-dialkylaminoalkyl-aryloxyalkanoamides and methods for their production | |
| US3732308A (en) | 1-alkylamino-3-(1,4-ethano-1,2,3,4-tetra-hydro-5-naphthoxy)-and-3-(5-benzo-norbornanoxy)-2-propanols and the salts thereof | |
| US3821231A (en) | Method for preparation of n-substituted 4-aniline piperidines | |
| US4656179A (en) | Isoquinoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US2773064A (en) | Y-substituted amino-benz | |
| US2486792A (en) | 1-alkyl-4-(meta-hydroxyphenyl)-4-carbalkoxyl-piperidines and their production | |
| SU497764A3 (en) | The method of obtaining derivatives of norbornane |