SU333760A1

SU333760A1 -

Info

Publication number: SU333760A1
Application number: SU1347804A
Authority: SU
Inventors: Мартель Жак; фирма Иностранна; А. Руссель Уклаф С.

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ПОЛУАЦИЛАЛЕЙMETHOD OF OBTAINING INTERNAL PEMAACILILES

РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДЯС-3,Racemic or optically active dog-3,

3-ДИМЕТИЛ-2-ФОРМИЛЦИКЛОПРОПАН-1-КАРБОНОВЫХ3-DIMETHYL-2-FORMILCYCLOPROPAN-1-CARBON

Изобретение касаетс способа получени внутренних полуацилалей рацемических или оптически активных г{ыс-3,3-диметил-2-формилдиклопропан-1-карбоновых кислот, которыеThe invention concerns a process for the preparation of racemic or optically active semi semi-acyls of g {ys-3,3-dimethyl-2-formyl diclopropane-1-carboxylic acids, which

СНзSNS

, / , /

НзСNZS

зСZS

1Г-L1G-L

ОЗOZ

OROR

НH

НметанолMethanol

СНз транс - изомер босстанабление НзС f зпиуериШи Нпактоназаци транс-изомер 3SNS trans - isomer bosstanablenie NZS f zpuerIshi N paktonaza trans-isomer 3

КИСЛОТACID

могут быть использованы в синтезе активных инсектицидов.can be used in the synthesis of active insecticides.

Обща схема получени соединений следующа :The general scheme for the preparation of compounds is as follows:

тчtch

OROR

-C-OAIK (-C-OAIK (

С-ОА1КC-OA1K

транс-изомер н I , Н OR цис-изомер 4 - изомер 5 В отношении номенклатуры следует отметить, что дл более точного определени соединений предпочтительно определ ть по абсолютной конфигурации их асимметричных углеродов в положени х 1 н 2. Так, лактон (4) цыс-3,3-диметил-2- (алкилокси- или гидроксиметил)-циклопро пан-1-карбоновой кислоты может быть назван также лактоном полуалкилацетал ,3-диметил-2-формилциклопропан-1- карбоновой кислоты. Внутренний полуацилаль цис-3,3диметил-2-формилциклопропан-1 - карбоновой кислоты м-ожет быть назван лактоном цис-3,3диметил-2-{гидроксиметил ) - циклопропанкарбоновой кислоты, а 3,3-диметил-2-{2-метил-Гпропенил )-циклопронан-1-карбонова кислота может быть отнесена к хризантемовым кислотам , 3,3-диметил-2- (2-метоксикарбо«ил-тра«с1 -пропенил) -циклопропан-1 -карбонова кислота может быть отнесена к сек-т/7а с-пиретриновым кислотам. Предлагаемые соединени в литературе не описаны, хот имеютс сведени о замене ненасыщенной св зи в замещенных и производных хризантемовых кислот альдегидной группой путем двухстадийного окислени разными окислител ми. Однако в этих случа х наблюдаетс низкий выход, что не может удовлетвор ть промышленной потребности в производстве различных производных и замещенных хризантемовых кислот. Предлагаемый способ заключаетс в том, что сложный алкиловый эфир рацемической или оптически активной гранс-3,3-диметил-2 (2-метил-1-прО пенил)-циклопропан-1 - карбоновой кислоты (или гра с-хризантемовой кислоты ) озонируют озонокислородной смесью при температуре ниже 0°С в среде инертного органического растворител , преимущественно в метаноле, с последующим восстановлением полученного продукта восстановителен, например диметнлтиоэфиром, и кислым гидролизом при нагревании не выше 80°С в атмосфере инертного газа. Далее провод т эпимеризацию и лактонизацию при нагревании до кипени полученного после гидролиза т/оанс-альдегидокислоты в присутствии основных агентов, например алкогол та щелочного металла, в среде метанола. Затем эфирное производное лактана путем водного или водноорганического гидролиза перевод т в целевой продукт с выходом 80%. Можно также использовать d-, I- или dlГ;: а с-хризантемовые кислоты, или рацемическую или оптически активную смесь цис- и гранс-изомеров этих кислот. В отношении стадии озонолиза следует отметить , что ее целесообразно проводить при температуре от -70 до -80°С в среде метанола , в этилацетате, хлороформе, четыреххлористом углероде или в их смеси с метанолом. Восстановительное разложение озонированного продукта может быть произведено различными методами, например, цинком в водной среде, сернистокислым натрием и т. д. эфиры, например диметилтиоэфир, и процесс вести ери температуре -40°С в инертной атмосфере дл предотвращени окислени . В результате восстановлени образуетс векоторое количество эфира транс-3,3диметил-2-формилциклопропан-1 - карбоновой кислоты за счет частичного гидролиза простой эфирной св зи. Дл полного завершени этого гидролиза процесс ведут в присутствии кислого агента, например уксусной кислоты. Последующа эпимеризаци , т. е. превращение гранс-изомера в -изомер, происходит вопреки ожидаемому. Так, известно, что оптически активные г/ анс-изомеры хризантемовых кислот термодинамически более устойчивы , чем их цис-изомеры, т. е. должно происходить в основном превращение цис-)-транс. Эпихмеризаци асимметричного центра 2 в хризантемовых производных в результате индуцированной активации альдегидного карбонила может привести к временному изменению структуры асимметричного центра /, у которого группа сложного эфира может быть энолизована, что требует дополнительной стадни разделени рацемата на отдельные оптически активные соединени . Дл стабилизации целевого продукта эпимеризацию провод т в присутствии щелочных агентов. В этом случае процесс происходит, веро тно, через альдегидный енолоатинверсию углеродного центра 2, что приводит к внутреннему этефицированному г мс-полуацилалю (см. структурную формулу 4, R-СНз). Одновременно нар ду с этерифицированным полуацилалем образуетс и некоторое количество свободного полуацилал , т. е. целевого продукта. Дл полного превращени соединени 4 в 5 провод т слабокислый, или слабощелочной , или нейтральный водный гидролиз. В качестве гидролизующей среды могут быть использованы следующие растворы: воднометанольный , воднодиметилформамидный, водноуксуснокислый, водный раствор кислого углекислого натри . Однако следует отметить, что в данном случае противопоказано применение водных щелочей . Наиболее целесообразно использовать дл гидролиза воднодиоксановый раствор или углекислую воду. Осуществление способа показано на следующих примерах. Пример 1. Фаза А. Диметилацеталь метилового эфира гранс-3,3-диметил-2 - формилциклопропан - 1карбоновой кислоты (IS, 2S). Обработка озоном. В охлажденный до-80°С раствор 70 г метилового эфира /-г/ анс-хризантемовой кислоты (IS, 2S) в 700 см метанола пропускают в течение 3,5 час (приблизительно ) поток озона, затем излишек озона отдувают потоком аргона, все врем выдерживают температуру -80°С. Восстановление диметилтиоэфиром. Полученный метанольный раствор довод т доtrans isomer n I, H OR cis isomer 4 - isomer 5 With respect to the nomenclature, it should be noted that for a more precise definition of compounds, it is preferable to determine the asymmetric carbons in the 1 n 2 positions by the absolute configuration. Thus, the lactone (4) cys -3,3-dimethyl-2- (alkyloxy- or hydroxymethyl) -cyclopropan-1-carboxylic acid may also be called the lactone of semi-alkyl acetal, 3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid. Internal semi-acylalis cis-3,3dimethyl-2-formylcyclopropan-1 - carboxylic acid m can be called the lactone cis-3,3 dimethyl-2- {hydroxymethyl) - cyclopropanecarboxylic acid, and 3,3-dimethyl-2- {2-methyl -Gpropenyl) -cyclopronan-1-carboxylic acid can be attributed to chrysanthemum acids, 3,3-dimethyl-2- (2-methoxycarbo "yl-tra" C1-propenyl) -cyclopropan-1 -carboxylic acid can be attributed to s -t / 7a with pyrethrine acids. The proposed compounds are not described in the literature, although there is information about the replacement of unsaturated bonds in substituted and chrysanthemic acid derivatives with an aldehyde group by two-stage oxidation with different oxidizing agents. However, in these cases, a low yield is observed, which cannot satisfy the industrial demand for the production of various derivatives and substituted chrysanthemum acids. The proposed method consists in the fact that the racemic or optically active gran-3,3-dimethyl-2 (2-methyl-1-linear penyl) -cyclopropan-1 carboxylic acid (or gras-chrysanthemic acid) alkyl ester ozone is ozonated the mixture at a temperature below 0 ° C in an inert organic solvent, mainly in methanol, followed by reduction of the resulting product is reducing, for example dimethyl thioether, and acidic hydrolysis when heated to no more than 80 ° C in an inert gas atmosphere. Next, epimerization and lactonization are carried out by heating t / oans-aldehydic acid obtained after hydrolysis in the presence of basic agents, for example an alkali metal alcoholate, in methanol medium to boiling. Then, the ester derivative of lactane is transferred by aqueous or aqueous organic hydrolysis to the desired product in 80% yield. You can also use d-, I-, or dlГ ;: and c-chrysanthemic acids, or the racemic or optically active mixture of cis- and facets of these acids. Regarding the stage of ozonolysis, it should be noted that it is advisable to carry out it at a temperature of from -70 to -80 ° C in methanol, in ethyl acetate, chloroform, carbon tetrachloride, or in a mixture of these with methanol. The reductive decomposition of the ozonated product can be carried out by various methods, for example, zinc in an aqueous medium, sodium sulfate, etc., ethers, for example dimethyl thioether, and the process is kept at -40 ° C in an inert atmosphere to prevent oxidation. As a result of the reduction, some amount of trans-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropan-1-carboxylic acid is formed due to partial hydrolysis of the ether linkage. To complete this hydrolysis, the process is carried out in the presence of an acidic agent, for example acetic acid. Subsequent epimerization, i.e., the conversion of the gras-isomer into the α-isomer, occurs contrary to what was expected. So, it is known that the optically active g / ans-isomers of chrysanthemum acids are thermodynamically more stable than their cis-isomers, i.e. the cis -) - trans should be mainly transformed. Epichmerization of an asymmetric center 2 in chrysanthemum derivatives as a result of induced activation of aldehyde carbonyl may result in a temporary change in the structure of the asymmetric center / in which the ester group can be enolized, which requires additional herd separation of the racemate into separate optically active compounds. In order to stabilize the desired product, the epimerization is carried out in the presence of alkaline agents. In this case, the process probably takes place through the aldehyde enol-ininversion of the carbon center 2, which leads to an internal, esterified g ms-semi-acylal (see structural formula 4, R-CH3). At the same time, along with the esterified semi-acyl, some amount of free semi-acyl is formed, i.e., the desired product. To completely convert compound 4 to 5, slightly acidic, or slightly alkaline, or neutral aqueous hydrolysis is carried out. The following solutions can be used as the hydrolyzing medium: aqueous methanol, aqueous dimethylformamide, aqueous acetic acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution. However, it should be noted that in this case the use of aqueous alkalis is contraindicated. It is most expedient to use a water-dioxane solution or carbon dioxide water for hydrolysis. The implementation of the method shown in the following examples. Example 1. Phase A. Grams-3,3-dimethyl-2-formyl cyclopropane-1 carboxylic acid methyl ester dimethyl acetal (IS, 2S). Ozone treatment. Into a solution of 70 g of methyl ester (-g / ans-chrysanthemic acid (IS, 2S) in 700 cm of methanol, cooled to -80 ° C), is passed through for about 3.5 hours (approximately) a stream of ozone, then the excess ozone is blown out with a stream of argon, all time maintain temperature of -80 ° C. Recovery dimethylthioether. The methanol solution obtained is adjusted to

л ют 79 см диметилтиоэфира, температура при этом поднимаетс почти до 20°С. Затем реакционную смесь при комнатной температуре выдерживают при перемешивании в атмосфере азота в течение нескольких часов.79 cm of dimethyl thioether, the temperature rises to almost 20 ° C. Then the reaction mixture at room temperature is maintained under stirring under a nitrogen atmosphere for several hours.

Далее метанол отгон ют в вакууме, остаток экстрагируют хлористым метиленом, промывают водным раствором кислого углекислого натри , затем водой.Next, methanol is distilled off in vacuum, the residue is extracted with methylene chloride, washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, then with water.

Таким Образом получают 75,9 г масла, которое содержит метиловый эфир диметилцетал транс-3-3-диметил-2-формилциклопропан-1 карбоновой кислоты (IS, 2S).In this way, 75.9 g of oil is obtained, which contains dimethyl acetal methyl ester trans-3-3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1 carboxylic acid (IS, 2S).

Фаза Б. Метиловый эфир Гуоанс-З.З-диметил2-|формилциклопропан-1-карбо-новой кислоты (IS, 2S).Phase B. Methyl ester of Guoans-Z.Z-dimethyl2- | formylcyclopropane-1-carboxylic acid (IS, 2S).

75,9 г масла, содержащего диметилдеталь метилового эфира тра«с-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоноъой кислоты (1S:2S), раствор ютс в 560 см 30%-пого водного раствора уксусной кислоты при нагревании до 80°С в атмосфере азота. После 15 мин выдерживани при 80°С раствор охлаждают, экстрагируют эфиром, промывают эфирные экстракты водным раствором кислого углекислого натри , сушат их, концентрируют в вакууме и получают в виде желтой жидкости 53,5 г метилового эфира туэанс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбо-новой кислоты (IS, 2S); т. кип. 96°С (14 мм рт. ст.).75.9 g of the oil containing dimethyldetal of methyl "s-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid methyl ester (1S: 2S) is dissolved in 560 cm of a 30% aqueous solution of acetic acid when heated to 80 ° C in nitrogen atmosphere. After 15 minutes of incubation at 80 ° C, the solution is cooled, extracted with ether, the ether extracts are washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried, and concentrated in vacuo to obtain 53.5 g of tueans-3,3-dimethyl methyl ether as a yellow liquid - formylcyclopropan-1-carboxylic acid (IS, 2S); m.p. 96 ° C (14 mm Hg. Art.).

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ) разлагаетс следующим образом.An NMR spectrum (deuterochloroform) is decomposed as follows.

Сигналы при 79 и 82 Мгц соответствуют трем метильным водородам в положении 5; сигнал при 147,8 Мгц соответствует водородам в / и 2 (дублет); сигнал при 224 Мгц соответствует метильным водородам, наход щихс в группе сложного эфира; сигнал при 573 Мгц соответствует водороду альдегидной группы (дублет).Signals at 79 and 82 MHz correspond to three methyl hydrogens in position 5; the signal at 147.8 MHz corresponds to hydrogen in f / 2 (doublet); the signal at 224 MHz corresponds to methyl hydrogens in the ester group; the signal at 573 MHz corresponds to the hydrogen of the aldehyde group (doublet).

Фаза В. Лактон г{ыс-3,3-диметил-2-(метоксигидроксиметил )-циклопропан - 1 - карбоновой кислоты (IS, 2R) или лактон метилового полуацетал г{ас-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (IS, 2R).Phase B. Lactone g {ys-3,3-dimethyl-2- (methoxyhydroxymethyl) -cyclopropane - 1 - carboxylic acid (IS, 2R) or lactone methyl hemiacetal g {ac-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1 -carboxylic acid (IS, 2R).

В атмосфере азота в 570 см метанола ввод т по част м 16,9 г натри , а затем, когда натрий весь прореагирует, добавл ют 57,2 г метилового эфира транс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (IS, 2S), нагревают реакционную смесь с обратным холодильником и выдерживают таким образом в течение 3 час, охлаждают, удал ют метанол перегонкой при разреженном давлении, подкисл ют 200 см четырехводного раствора сол ной кислоты, предварительно охлажденного до 0°С, экстрагируют водный слой этиловым эфиром, промывают эфирные экстракты насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат их, концентрируют досуха под разреженным давлением и получают 52,4 г масл нистого остатка, содержащего лактон цис-3,3диметил-2- (метоксигидроксиметил) - циклопрорач-1-карбон9Вой кислоты (15, 2R).Under a nitrogen atmosphere in 570 cm of methanol, 16.9 g of sodium are introduced in portions, and then, when sodium is completely reacted, 57.2 g of trans-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid methyl ester are added. (IS, 2S), the reaction mixture is heated under reflux and kept in this way for 3 hours, cooled, the methanol is removed by distillation under rarefied pressure, 200 cm of the four-aqueous hydrochloric acid solution, previously cooled to 0 ° C, acidified, the aqueous layer with ethyl ether, wash the ethereal extracts with saturated water th sodium chloride solution, dry them, and concentrated to dryness under negative pressure to yield 52.4 g of an oily residue containing the cis-lactone 3,3dimetil-2- (metoksigidroksimetil) - tsikloprorach karbon9Voy-1-acid (15, 2R).

Фаза Г. Лактон г{ис-3,3-диметпл-2-(дигидрокспметил ) -циклопропан-1-карбоновой кислотыPhase G. Lactone g {is-3,3-dimethl-2- (dihydroxymethyl) -cyclopropane-1-carboxylic acid

(IS, 2R) или внутренний полуацилаль цис-3,3диметил-2-формилциклопропан - 1-карбоновой(IS, 2R) or internal semi-acylal cis-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane - 1-carboxylic

кислоты (18, 2R).acids (18, 2R).

52,4 г масл нистого остатка, содержащего лактон г{ИС-3,3-диметил-2- (метоксигидроксиметил )-циклопропан-1-карбоновой кислоты,обрабатывают 260 см воды и 130 см диоксана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Затем ее охлаждают, концентрируют досуха перегонкой при пониженном давлении , раствор ют остаток в смеси эфира с хлористым метиленом, сущат раствор, осветл ют его древесным углем и концентрируют досуха перегонкой при пониженном давлении. Остаток кристаллизуетс в изопропиловом эфире. Таким образом, получают 25 г лактона ис-3,3-диметил-2-(дегидроксиметил) - циклопропан-1-кар-боновой кислоты (1R, 2R); т. пл. 116°С.52.4 g of an oily residue, containing lactone g {IS-3,3-dimethyl-2- (methoxyhydroxymethyl) -cyclopropane-1-carboxylic acid, are treated with 260 cm of water and 130 cm of dioxane. The mixture is heated under reflux for 2 hours. Then it is cooled, concentrated to dryness by distillation under reduced pressure, the residue is dissolved in a mixture of ether and methylene chloride, the solution is dissolved, clarified with charcoal and concentrated to dryness by distillation under reduced pressure. The residue crystallizes in isopropyl ether. Thus, 25 g of lactone of is-3,3-dimethyl-2- (dehydroxymethyl) -cyclopropane-1-carboxylic acid (1R, 2R) are obtained; m.p. 116 ° C.

Образец этого продукта перекристаллизовываетс в изопропиловом эфире, т. пл. 116°С у. -f 103° (с 0,9%, этанол). .СтНюОз (142,15)A sample of this product is recrystallized in isopropyl ether, m.p. 116 ° C -f 103 ° (with 0.9%, ethanol). .StNewOz (142,15)

Вычислено, %: С 59,14; Н 7,09.Calculated,%: C 59.14; H 7.09.

Найдено, %:С 59,3; Н 7,8.Found,%: C 59.3; H 7.8.

Пример 2.Example 2

Фаза А. Диметилцеталь метилового эфира ,3-диметил-2 - формилциклопрапан - 1карбоновой кислоты (1R, 2R).Phase A. Methyl dimethyl acetal, 3-dimethyl-2 - formylcycloprapane - 1carboxylic acid (1R, 2R).

Аналогичным способом с тем, который употреблен в фазе А примера 1, исход из 106 гIn a similar way with that used in phase A of Example 1, starting from 106 g

метилового эфира -г/7анс-хризантемовой кислоты (1R, 2R) получают 116 г масла, содержащего Диметилцеталь метилового эфира г/оанс-3,3-диметил - 2-формилциклопропан - 1карбоновой кислоты (R, 2R).-g / 7an-chrysanthemic acid methyl ester (1R, 2R) gives 116 g of oil containing dimethyl acetal g / oans-3,3-dimethyl 2-formylcyclopropane-1 carboxylic acid methyl ester (R, 2R).

Фаза Б. Метиловый эфир гранс-3,3-диметил2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (1R, 2R).Phase B. Gras-3,3-dimethyl-2-formyl cyclopropane-1-carboxylic acid methyl ester (1R, 2R).

Аналогичным способом с тем, который употреблен В фазе Б примера 1, исход из 116 гIn a similar way with that used in Phase B of Example 1, starting from 116 g

масла, содержащего Диметилцеталь метилового эфира г/ о;нс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (1R, 2R) получают 85 г метилового эфира транс-3,3-диметил2-формилциклОПропан-1-карбоновой кислотыoils containing g / o methyl dimethyl acetal; ns-3,3-dimethyl-2-formyl cyclopropane-1-carboxylic acid (1R, 2R) 85 g of trans-3,3-dimethyl 2-formyl cyclopropane-1-carboxylic acid methyl ester are obtained

(1R, 2R).(1R, 2R).

Фаза В. Лактон г{«с-3,3-диметил-2-(метоксигидроксиметил )-циклопропан - 1 - карбоновой кислоты (IR, 2S) или лактон метилового чолуцетал 1(ИС-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (1R, 2S).Phase B. Lactone g {"s-3,3-dimethyl-2- (methoxyhydroxymethyl) -cyclopropane - 1 - carboxylic acid (IR, 2S) or lactone methyl cholucetal 1 (IS-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane 1-carboxylic acid (1R, 2S).

Аналогично фазе В примера 1 получают, исход из 127 г метилового эфира т/ 7а;нс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (1R, 2R), 100 г масл нистого остатка, содержащего лактон г(мс-3,3-диметил-2-(метоксигидроксиметил )-циклопропан - 1 - карбоновой кислоты (1R, 2S).Analogously to phase B of Example 1, starting from 127 g of t / 7a methyl ester; ns-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid (1R, 2R), 100 g of oily residue containing lactone g (ms -3,3-dimethyl-2- (methoxyhydroxymethyl) -cyclopropane-1-carboxylic acid (1R, 2S).

дим.етил-2-формил:циклопропан-1 - карбоновой кислоты (1R, -25).dimethyl 2-formyl: cyclopropane-1 - carboxylic acid (1R, -25).

Аналогичным способом с тем, который употреблен в фазе Г примера I, получают, исход из 100 г масл нистого остатка, содержащего лактон ,3-диметил-2-(метоксигидроксиметил )-циклопропан-1-карбоновой кислоты (Ш, 2S), 57,7 г лактона Г4МС-3,3-диметил-2-(дигидроксиметил )-диклопропан-1 - карбоновэй кислоты (Ш, 2S), т. пл. 116°С.In a similar way with that used in the G phase of Example I, starting from 100 g of an oily residue containing the lactone, 3-dimethyl-2- (methoxyhydroxymethyl) -cyclopropane-1-carboxylic acid (W, 2S), 57, 7 g of lactone G4MS-3,3-dimethyl-2- (dihydroxymethyl) -diklopropan-1 - carboxylic acid (W, 2S), t. Pl. 116 ° C.

Пробу этого продукта перекристаллизовывают в изопропиловом эфире, т. пл. 116°С; W -102° (с 1,1%, эталол).A sample of this product is recrystallized in isopropyl ether, so pl. 116 ° C; W -102 ° (with 1.1%, ethalol).

Найдено, %: С 58,8; Н 7,2.Found,%: C 58.8; H 7.2.

СтНюОз (142,15)StNewOz (142,15)

Вычислено, %: С 59,14; Н 7,09.Calculated,%: C 59.14; H 7.09.

Пример 3.Example 3

Фаза А. 7;7анс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбонова кислота (IS, 2S).Phase A. 7; 7ans-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid (IS, 2S).

В 250 см метанола раствор ют 20 г 1-трансхризантемовой кислоты (IS, 2S), довод т температуру до -80°С и пропускают озонированный кислород до по влени синего цвета. Затем пропускают кислород в течение 15 мин в реакционную смесь, а потом азот в течение 45 мин. Далее медленно прибавл ют 10 см диметилтиэфира, выдерживают реакционную массу В течение 15 мин приблизительно при -35°С, затем в течение 1 час при 0°С и потом в течение 1 час при комнатной температуре . Растворитель отгон ют -при пониженном давлении, в остаток добавл ют раствор 17 г хлористого триметиламиноацетогидразида (реактив Т) в 170 см этанола и 17 см уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, выдерживают при кипении в течение 1 час, охлаждают реакционную смесь, выливают ее в разбавленный оаствор едкого натра, экстрагируют ее эфиром (дл удалени неальдегидиой фрак|Ции), подкисл ют разбавленным водным раствором сол ной кислоты, экстрагируют кислый водный слой эфиром, промывают эфирмые растворы, сушат, концентрируют досуха, остаток промывают петролейным эфиром; замешиванием в тесто получают 5,80 г г 9анс-3,3-диметил-2формилциклопропан- -карбоновой кислоты (IS, 2S).20 g of 1-trans-chrysanthemic acid (IS, 2S) are dissolved in 250 cm of methanol, the temperature is brought to -80 ° C and the ozonized oxygen is passed to a blue color. Then oxygen is passed through for 15 minutes into the reaction mixture, and then nitrogen for 45 minutes. Then slowly add 10 cm of dimethyl thiester, maintain the reaction mass for about 15 minutes at about -35 ° C, then for 1 hour at 0 ° C and then for 1 hour at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure, a solution of 17 g of trimethylamino acetohydrazide chloride (reagent T) in 170 cm of ethanol and 17 cm of acetic acid is added to the residue. The reaction mixture is heated under reflux, maintained at boiling for 1 hour, the reaction mixture is cooled, poured into a dilute caustic soda solution, extracted with ether (to remove the non-aldehyde fraction), acidified with dilute aqueous hydrochloric acid, extracted with acidic the aqueous layer with ether, washed with ether solutions, dried, concentrated to dryness, the residue washed with petroleum ether; 5.80 g of 9an-3,3-dimethyl-2 formylcyclopropane-carboxylic acid (IS, 2S) are obtained by kneading into the dough.

Аналогичным способом, исход из d-трансхризантемовой кислоты (1R, 2R) или рацемической транс-хризантемовой кислоты, приготовл ют соответственно т/эанс-3,3-диметил-2формилциклопропан-1-карбоновую кислоту (1R, 2R) или рацемическую т/7анс-3,3-диметил2-формилциклопропан-1-карбоновую кислоту.Similarly, starting from d-trans-chrysanthemic acid (1R, 2R) or racemic trans-chrysanthemic acid, respectively, t / eans-3,3-dimethyl-2 formylcyclopropane-1-carboxylic acid (1R, 2R) or racemic t / 7ance are prepared -3,3-dimethyl-formylcyclopropane-1-carboxylic acid.

Фаза Б. Диметилцеталь гранс-3,3-диметил2-формил1Циклопропан-1 -карбоновой кислоты (IS, 28). В атмосфере азота в 100 см метанола ввод т 13,8 г г/; анс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (IS, 2S) и выдерживают раствор при нагревании с обратным холодильником в течение 22 час, рециркулиру погон на колонне, содгржащей «силипорит (алюмосиликат . обезвоженныхPhase B. Grams-3,3-dimethyl-2-formyl-1-cyclopropan-1-carboxylic acid dimethyl acetal (IS, 28). In a nitrogen atmosphere, 100 cm of methanol were injected with 13.8 g /; ans-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid (IS, 2S) and maintain the solution by heating under reflux for 22 hours, recirculating the distillate on the column containing “silylorite (aluminosilicate. dehydrated

щелочных металлов), концентрируют досуха, собирают кристаллы, пропитанные масл нистым загр знением, которое удал ют фильтрацией под разрежением, промывают коисталлы петролейным эфиром (т. кип. 65-75°С), фильтруют под разрежением, сушат и получают 11,7 г диметилцетал ,3-диметил-2-формилциклопронан-1-карбоновой кислоты (IS 2S), т. пл. 65°С.alkali metals), concentrated to dryness, the crystals are collected, impregnated with an oily contamination, which is removed by filtration under vacuum, washed with koistalls with petroleum ether (m.p. 65-75 ° C), filtered under vacuum, dried and 11.7 g are obtained dimethyl acetal, 3-dimethyl-2-formylcyclopronan-1-carboxylic acid (IS 2S), mp. 65 ° C.

Найдено, %: С 57,43; Н 8,57. СпН,бО4 (182,22) Вычислено, %; С 57,6; Н 8,5. Аналогично исход из т/7анс-3,3-диметил-2формиЛ (Циклопропан-1 -карбоновой кислоты C1R, 2R) или рацемической т/7а;нс-3,3-диметил2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты, получают, соответственно, диметилцеталь 7/9анс-3,3-диметил-2 - фоомилциклопропан - 1карбоновой кислоты (1R, 2R), т. пл. 65°С или диметилцеталь т/9анс-3.3-диметил-2-фоомилциклопропан-1-карбоновой рацемической кислоты .Found,%: C 57.43; H 8.57. SPN, BO4 (182.22) Calculated,%; C, 57.6; H 8.5. Similarly, starting with t / 7ans-3,3-dimethyl-2 formyl (Cyclopropane-1 -carboxylic acid C1R, 2R) or racemic t / 7a; ns-3,3-dimethyl2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid, is obtained, respectively, dimethyl acetal 7/9 en-3,3-dimethyl-2 - foomylcyclopropane - 1carboxylic acid (1R, 2R), t. pl. 65 ° С or dimethyl acetal t / 9 al-3.3-dimethyl-2-foomylcyclopropane-1-carboxylic racemic acid.

Фаза В. Лактон метилового полуцетал мнс-3,3-диметил-2-формилциклопропан - 1-карбоновой кислоты (IS, 2R).Phase B. Methyl hemicetal lactone mns-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane - 1-carboxylic acid (IS, 2R).

В атмосфере азота в 175 см бензола ввод тUnder a nitrogen atmosphere of 175 cm, benzene is injected.

5г диметилцетал гранс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (IS, 25) толуолсульфокислоты. Реакционную смесь5g dimethyl acetal grace-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid (IS, 25) toluenesulfonic acid. Reaction mixture

нагревают с обратным холодильником и выдерживают ее при перегонке, все врем сохран посто нным реакционным объем непрерывным добавлением бензола. По истеченииheated under reflux and kept at distillation, all the time keeping constant the volume of the reaction by continuous addition of benzene. Upon expiration

6час охлаждают, удал ют перегонкой бензол, выливают реакционную смесь в водный раствор , кислого углекислого натри , содержащего лед, и затем экстракци ми эфиром и концентрированием досуха, получают 1,9 г лактона метилового полуцетал г{ЫС-3,3-диметил-2формилциклонропан-1-карбоновой кислоты (IS, 2R); т. кип. 60°С (0,3 мм рт. ст.).Cool for 6 hours, remove benzene by distillation, pour the reaction mixture into an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate containing ice, and then extract with ether and concentrate to dryness, to obtain 1.9 g of methyl lactone half acetate g {C-3,3-dimethyl-2 formyl cyclonropane -1-carboxylic acid (IS, 2R); m.p. 60 ° C (0.3 mm Hg. Art.).

Инфракрасный спектр (хлороформ) подтверждает отсутствие свободного гидроксила и содержит полосу при 1764 см- соответствующую карбонилу 7-лактона.The infrared spectrum (chloroform) confirms the absence of free hydroxyl and contains a band at 1764 cm - the corresponding carbonyl of 7-lactone.

Аналогичным способом, исход из диметилцеталей 7ранс-3,3-диметил-2-формилциклопронан-1-карбоновых кислот (1R, 2R) или рапемической кислоты, получают соответственноIn a similar way, starting from dimethyl acetals of 7rans-3,3-dimethyl-2-formylcyclopronan-1-carboxylic acids (1R, 2R) or a rapic acid, receive, respectively

лактоны метиловых полуцеталей имс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновых кислот (1R, 2S) или рацемической кислоты.lactones of methyl hemi-acetals imc-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acids (1R, 2S) or racemic acid.

Фаза Г. Внутренний полуацилаль цис-3,3-диметил-2-формилциклопропан - 1 - карбоновойPhase G. Internal semi-acylal cis-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane - 1 - carboxylic

кислоты (IS, 2R).acids (IS, 2R).

В смесь, состо щую из 25 см воды и 12,5 см диоксана, ввод т 1,9 глактона метилового полуцетал г(ИС-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (IS, 2R), выдерживают в течение 1 час при 60°С, концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 0,55 г внутреннего полуацилал г(«с-3,3-диметил-2-формилциклонропан-1-карбоновой кислоты- (IS, 2R); т. пл. 114°С. изопропилрвом эфире; т,пл. .11.6°С; (с 1 %, метайол)/ -- -- -.:;.-.. . Аналогичным способом,-исход из лактоновметиловых полуцеталей 1(«с-3,3-диметил-2-формиЛ:Циклопропа ,н-1-карбоновых кислот (1R, 2S) или рацемических кислот, получают соответственно внутренние полуацилали {ыс-3,3-диметил-2-формилциклОПропан-1-кар:боновых кислот (1R, 2S); т. пл. 116°С; - 102° (с 1%, этанол) или рацемических кислот. Пример 4. Фаза А. Диметилцеталь метилового эфира т/ а«с-3,3-диметил - 2-формил1Циклопропан - 1карбоновойКИСЛОТЫ (IS, 2S). Обработка озоном. В охлажденный до -80°С раствор 70 г метилового эфира 1-трансхризантемовой кислоты (IS, 2S) в 700 см метанола пропускают в течение 3,5 час поток озона, затем прогон ют озон в избытке потоком аргона, выдержива все врем температуру при -80°С. Восстановление диметилтиоэфиром. Перед этим полученный метанольный раствор довод т до -40°С и к нему прибавл ют при перемешивании 79 см диметилтиоэфира. Причем температуре дают подн тьс до 20°С. Реакционную смесь при комнатной температуре и перемешивании в атмосфере азота выдерживают в течение нескольких часов. Далее метанол отгон ют, остаток экстрагируют хлористым метиленом, промывают водным раствором кислого углекислого натри , водой, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 75,9 г масла, которое содержит метиловый эфир диметилцетал т/ йнс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1карбоновой кислоты (IS, 2S). Аналогичным способом, исход из метиловых эфиров транс-хризантемовых кислот или рацемической кислоты (1R, 2R), получают, соответственно, метиловые эфиры диметилцеталей транс-3,3-диметил-2-(Ьормилциклопропан-1-карбоновых кислот (1R, 2R) или рацемической кислоты. Фаза Б. Метиловый эфир т/7а с-3,3-диметил2-формилциклопропан-1 -карбоновой кислоты (IS, 2S). 75,9 г масла, содержащего метиловый эфир диметилцетал Т;7анс-3,3-диА1етил-2-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты (IS, 2S) раствор ют в 560 см 30%-ного водного раствора уксусной кислоты при нагревании 80°С в атмосфере азота. По истечении 15 мин при 80°С смесь охлаждают, экстрагируют эфиром, промывают эфирные экстракты водным раствором кислого углекислого натои , затем водным раствором хлористого натри , сушат их, концентрируют в вакууме и получают в виде желтой жидкости 53,5 г метилового эфира транс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-кчрбонов6й кислоты .(IS, S); т. кип. 96°С (14 мм рт. ст.). . вает,.: что .вещество разлагаетс следующим образвм.-. :.: ; - -.. . Сигналы при 79 и 82 Мгц соответствуют трем метильным водородам метилов в положении 3; сигнал при 147,8 Мгц соответствует водородам в 1 и в 2 (дуплет); сигнал при 224 Мгц соответствует метильным водородам метила, наход щихс в группе сложного эфира; сигнал при 573 Мгц соответствует водороду альдегидной группы. Аналогичным способом, исход из метиловых эфиров диалкилцеталей т/7анс-3,3-диметил-2-формилциклопропан-1-карбоновых кислот (1R, 2R) или рацемической кислоты, получают соответственно метиловые эфиры транс3 ,3-диметил-2-формилциклопропан - 1-карбоновых кислот (1R, 2R) или рацемической кислоты . Фаза В. ГуС1анс-3,3-диметил-2-формилциклопрОпан-1-карбонова кислота (IS, 2S). В смесь, состо щую из 100 см метанола, 11см 10 М водного раствора едкого натра и 20 см воды, ввод т в инертной атмосфере 15,6 г метилового эфира гра с-3,3-диметил-2формилциклопропан-1-карбо-новой кислоты (IS, 2S). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и выдерживают при кипении в течение 1 час. После отгонки растворител при пониженном давлении остаток разбавл ют водой, экстрагируют неомыленную часть эфиром, подкисл ют водный слой концентрированным водным раствором сол ной кислоты, экстрагируют эфиром выделенную -кислоту, промывают эфирные растворы, сушат, концентрируют их досуха и получают 12г т/9анс-3,3-диметил-2-формилциклопропан1-карбоновой кислоты (IS, 2S). Аналогичным способом, исход из метиловых эфиров г/ акс-3,3-диметил-2-формиЛЦиклопропан-1-карбоновых кислот (1R, 2R) или рацемической кислоты, получают, соответственно , г/7анс-3,3-лиметил-2-формилциклопропан-1карбоновые кислоты (1R, 2R) или рацемическую кислоту. Эти соединени идентичны с теми, которые получены в фазе А примера 3. Затем продолжают получение внутреннего полуацилал ц«с-3,3-диметил-2-(Ьормилциклопропан-1-карбоновой кислоты (IS, 2R) согласно примеру 3. Предмет изобретени Способ получени внутренних полуацилалей рацемических или оптически активных цис-3,3диметил-2-формилциклопропан-1 - карбоновых кислот, отличающийс тем, что сложный алкиловый эфир рацемической или оптически активной тракс-3,3-диметил-2-(2-метил-1-пропенил )-циклопропан:1-карбоновой кислоты (или т/эанс-хризантемовой кислоты) озонируют озонокислородной смесью при температуре ниже °С- в среде инертного органического растворител , преимущественно.в метаноле, с послеующим последовательным восстановлением 11 полученного продукта восстановителем, преймущественно диметилтноэфиром, кислым гидролйзом при нагревании не выше 80°С в атмосфере инертного газа, эпимеризацией и лактонизацией при нагревании до кипени в при-5 12 сутствии основных агентов, например алкогол та щелочного металла, в среде алнфатического спирта водным или водноорганическим гидролизом, и выделением щелевого продукта известными приемами.Into a mixture consisting of 25 cm of water and 12.5 cm of dioxane, 1.9 glakton methyl hemi-acetal g (IC-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid (IS, 2R)) are introduced into for 1 hour at 60 ° C, concentrated to dryness under reduced pressure and obtain 0.55 g of internal semi-acylal g (“C-3,3-dimethyl-2-formyl cyclonropane-1-carboxylic acid- (IS, 2R); mp. 114 ° C. Isopropyl ether; t, pl. 11.6 ° C; (with 1%, metiol) / - - --.:;.- .... In a similar way, - derived from lactone-methyl hemispathetic 1 ("c -3,3-dimethyl-2-formyl: Cycloprop, n-1-carboxylic acids (1R, 2S) or racemic acids, respectively, receive internal semi-acyl {y-3,3-dimethyl-2-formyl cyclopropan-1-cara: boonic acids (1R, 2S); mp 116 ° C; 102 ° (with 1% ethanol) or racemic acids. Example 4. Phase A. Methyl dimethyl acetal t / a "c-3,3-dimethyl-2-formyl 1 Cyclopropane-1 carboxylic ACID (IS, 2S). Ozone treatment. Cooled to -80 ° C. solution of 70 g methyl ester 1-transchrysanthemic acid (IS, 2S) in 700 cm of methanol was passed for 3.5 hours a stream of ozone, then the ozone was driven through in an excess stream of argon, keeping the temperature at -80 ° C all the time. Recovery dimethylthioether. Before this, the resulting methanol solution was brought to -40 ° C and 79 cm of dimethyl thioether was added to it with stirring. Moreover, the temperature is allowed to rise to 20 ° C. The reaction mixture at room temperature and stirring under a nitrogen atmosphere is incubated for several hours. The methanol is then distilled off, the residue is extracted with methylene chloride, washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. Thus, 75.9 g of an oil is obtained, which contains dimethyl t-yn-3,3-dimethyl-2-formyl cyclopropane-1-carboxylic acid methyl ester (IS, 2S). In a similar way, starting from trans-chrysanthemic acid methyl esters or racemic acid (1R, 2R), respectively, trans-3,3-dimethyl-2- methyl esters of methyl dimethyl acetals (1R, 2R) or Racemic acid Phase B. Methyl ester of t / 7a with -3,3-dimethyl2-formylcyclopropan-1-carboxylic acid (IS, 2S) 75.9 g of oil containing methyl ester of dimethyl acetal T; 7ans-3,3-diaA1ethyl -2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid (IS, 2S) is dissolved in 560 cm of a 30% aqueous solution of acetic acid while heating 80 ° C in the atmosphere after 15 minutes at 80 ° C, the mixture is cooled, extracted with ether, washed with ether extracts with an aqueous solution of sodium carbonate, then with an aqueous solution of sodium chloride, dried, concentrated in vacuo and obtained as a yellow liquid 53.5 g of methyl ether trans-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-chcrboxylic acid 6 (IS, S); b.p. 96 ° C (14 mmHg)., it appears that the substance decomposes as follows .-. :.:; - - .. The signals at 79 and 82 MHz correspond to the three methyl methyls at positions 3; the signal at 147.8 MHz corresponds to hydrogens in 1 and 2 (doublet); the signal at 224 MHz corresponds to methyl methyl hydrogens in the ester group; the signal at 573 MHz corresponds to the hydrogen of the aldehyde group. In a similar way, starting from methyl ethers of dialkyl acetals of t / 7ans-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acids (1R, 2R) or racemic acid, respectively, methyl esters of trans3, 3-dimethyl-2-formylcyclopropane - 1 are obtained -carboxylic acids (1R, 2R) or racemic acid. Phase B. GuS1ans-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropane-1-carboxylic acid (IS, 2S). In a mixture consisting of 100 cm of methanol, 11 cm of a 10 M aqueous solution of caustic soda and 20 cm of water, 15.6 g of methyl ester of c-3,3-dimethyl-2 formylcyclopropane-1-carboxylic acid are introduced in an inert atmosphere. (IS, 2S). The reaction mixture is heated under reflux and maintained at boiling for 1 hour. After the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is diluted with water, the non-washed portion is extracted with ether, the aqueous layer is acidified with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid, the isolated α-acid is extracted with ether, the ether solutions are washed, dried, and concentrated to dryness to obtain 12 g t / 9 enas-3 , 3-dimethyl-2-formylcyclopropane-carboxylic acid (IS, 2S). In a similar way, starting from methyl esters of g / ax-3,3-dimethyl-2-formyl-cyclopropane-1-carboxylic acids (1R, 2R) or racemic acid, respectively, g / 7an-3,3-limethyl-2- formylcyclopropane-1carboxylic acids (1R, 2R) or racemic acid. These compounds are identical with those obtained in phase A of Example 3. Then, the preparation of the inner semi-acylalum c-3,3-dimethyl-2- (Lormylcyclopropane-1-carboxylic acid (IS, 2R) continues according to Example 3. Subject of the invention for the preparation of racemic or optically active cis-3,3-dimethyl-2-formylcyclopropan-1-carboxylic acids internal semi-acylase, characterized in that the racemic or optically active alkyl ester trax-3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1- propenyl) -cyclopropane: 1-carboxylic acid (or t / en-chrysanthemic acid) ozonated with ozone-oxygen mixture at a temperature below ° C in an inert organic solvent medium, mainly in methanol, followed by successive reduction of 11 of the product obtained with a reducing agent, mainly dimethyl ether, acidic hydrolysis when heated to no more than 80 ° C in an inert gas atmosphere, epimerization and lactonization with heating to boiling in the presence of basic agents, for example, an alkali metal alcoholate, in the medium of alfatic alcohol by aqueous or aqueous organic hydrolysis, and in slotted dividing the product by known methods.