SU328571A1

SU328571A1 -

Info

Publication number: SU328571A1
Application number: SU1253524A
Authority: SU
Inventors: Берг Алхед Иностранцы; Карл Нойхолд Дани; фирма Иностранна

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ N-ЗАМЕЩЕННОИ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫMETHOD OF OBTAINING AMIDES N-SUBSTITUTE ANTRANILIC ACID

Изобретение относитс к области получени новых соединений -- N-замещепных антраннловых кислот, имеющих заместители в амидной групие, которые могут быть нспользованы в медицинской промышленности.The invention relates to the field of the preparation of new compounds, N-substituted anthranlic acids, having substituents in the amide group, which can be used in the medical industry.

Хот предлагаемый способ и основан на известной реакции Ы-заме1ценного бензамида с амином, однако он позвол ет получить новое соединение указанной ниже формулы, которое по сравнению с известными амндами, примен емыми в этой области промышленности , вл ютс более активными.Although the proposed method is based on the known reaction of the N-substituted benzamide with the amine, it does allow to obtain a new compound of the formula indicated below, which is more active in comparison with the known amnds used in this industry.

Предлагаемые соединени имеют общую формулуThe proposed compounds have the general formula

галоид, в частности С1, Вг или СРз, наход ни ес в о-лнбо .1/-ноложении к аминогруппе, или галондметильна группа при условии, что одна из групи Rs и Ru отлична от водорода иa halogen, in particular a C1, Br or CPP, is located in an o-lbo .1 / -position to the amino group, or a halonmethyl group, provided that one of the groups Rs and Ru is different from hydrogen and

что иоложение 4 Б этом бензольном кольце не замещено. В тех случа х, когда Ri, Rs, или R н Ra, нлн Rd представл ют coCoii алкил, мет11ЛЬУ а группа в большннстве случаев более эффективна, чем другне алкилы.that position 4 of this benzene ring is not substituted. In cases where Ri, Rs, or Rn Ra, nnl Rd are coCoii alkyl, is methylated and the group is in most cases more effective than other alkyls.

Предлагаемый способ состоит в том, что беизалшд, осноЕпозамещенный в ам 1догрунпеThe proposed method consists in the fact that beizalshd, based in 1

и И.Ме101ЦИЙ формулуand I.Me101TsI formula

RIRI

м( /RT (m (/ RT (

R.R.

где RI - алкнльна группа с 1-5 углеродными атомами, в частпостн метнльпа группа, или водород; Ro--пр ма или разветвлеина алк ле1юва цепь с 2-5 углеродными атомами, иредпочтительно этилен или нронплен; Ra н R4 - одинаковые илн разные , иредставл ют собой метильную либо этильную группу; Rg и Re - водород или алкильна группа с 1-5 углеродными атомами.where RI is an alkyl group with 1-5 carbon atoms, a carbon or a hydrogen group; Ro is a straight or branched alkyl chain with 2-5 carbon atoms, preferably ethylene or nronpylene; Ra and R4 are the same or different, and represent a methyl or ethyl group; Rg and Re are hydrogen or an alkyl group with 1-5 carbon atoms.

где RI-RI HMcioi вьинеуказанные значени , а R - 1алоген или реакционносиособна эфирна грунна, нодвергают взаимодействию с заМ11цепиым амшюбензолом форму.чы где Ra и RG имеют названные выше значени . Реакцию ведут в органическом растворителе, например диметилформамиде нли амиловом снирте, с добавлением св зывающего кислоту вещества, например карбоната кали , и при желании меди в качестве катализатора. После выделени амида, ианример, отгонкой растворител , провед повторную перегонку перекристаллизацию, амид можио перевести в аминовую соль известными методами. Пример 1. При комиатной температуре смешивают 30 г (0,125 моль} М-(3-диметиламипопропил )-о-.хлорбспзамида, 75 мл диметилформамнда , 45 г (0,28 моль} лг-аминобе 1зотрифторида , 19 г безводного гранулированного карбоната кали и 1 е медной броизы. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. После охлаждени массу отфильтровывают и отгои ют диметилформа .мид при давлении 12 мм рг. ст. Остаток нредставл ет собой темное масло, которое повторно нерегои ют и собирают фракции ири 195-200С/0,2 мм рг. ст. Эти фракции состо т из свободного амнда в колнчестве около 15 г, который раствор ют в 200 мл эфира и в раствор пропускают сухой хлористый водород. При этом .выпадает масло, которое раствор ют в 100 мл ацетона. При добавлении к этому раствору бензина выпадает масло, которое снова раствор ют в 100 мл хлороформа . Добавив к носледнему раствору 800 мл эфира, выдел ют в зкую массу, котора при сто нии кристаллизуетс . Ее высущивают при . Получают 9,5 г гидрохлорида (3-диметиламинонронил )амнда N-(3-трифторметилфеннл )аитраниловой кислоты с т. нл. 132-135 С. Прнмер 2. При комнатной температуре смешивают 28,4 г (0,125 моль) К1-(2-диметилами1юэт1ка )-о-хлорбепзамида, 75 мл амнлового сннрта, 29,96 г (0,28 моль) о-толуидииа, 19 г (1,4 моль) безводного гранулн)ованного карбоната кали н 1 г медной бронзы. С.месь нагревают с обратным холодильником 8 час, охлаждают и фильтруют. Лмило 5ый сннрт отгон ют при давлении 12 м. рт. ст. Остаток нредставл ет co6oi темное дтасло, которое нерегои ют и отбирают фракцию, кин 1цую при 184-195 С и давлении 0,2 мм рт. ст. Эта фракци состоит из 6 г амида, который перскристаллизовьпипот из эфира с получением белого иоронАка в количестве 3,5 г и т. пл. 111 -ПЗ-С. Свободный амнд раствор ют в 400 мл эфира и нронускают через этот раствор сухой хлорнсты водород. В рсзультате В1лпадает желта маел ннста масса, котора при сто нии кристаллнзуетс с образованием продукта твердого, как стекло. Его дроб т н суиип- прн 80С. Крнста.тлический порошок представл ет собой гидрохлорпд (2-диметилами110этил)-амида Ы-(2-метилфепил)антраниловой кислоты с т. пл. 144-146°С и выходом 3,4 г. 70 г (0,28 моль) З-хлор-2-метиламппа, 35 г (1,4 моль) безводного гранулированного карбоната кали , 1 г медной бронзы и 1 г хлористой меди. Эту смесь нагревают с обратным холодильником 8 час, охлаждают, отфильтровывают и отгон ют днметилформамид при давленин 12 мм рт. ст. Остаток представл ет собой темное масло, которое нерегон ют и отбирают фракцию, кип щую при 200- 210°С/0,1-0,2 мм рт. ст. Эта фракци состоит из амида в количестве 8 г, который раствор ют в 200 мл и в раствор пропускают сухой хлорнстый водород. При этом выпадает масл ниста масса. Ее выдел ют и раствор ют в 50 мл ацетона, после чего к раствору добавл ют 2 л эфира до выпадеии масла, которое выдел ют и раствор ют в 50 мл ацетона . После введени в этот раствор около 2 л эфира получают молочнообразную смесь, из которой после сто ни в течение суток выпадает желтоватое вещество. Оно представл ет собой гндрохлорид (2-диметиламиноэтил)амида .-(2-метил-3-хлорфенил)-антраниловой кислоты . Гндрохлорид выдел ют, сушат при и получают 5 г вендества с т. пл. 144-147 С. Аналогично можно получить следующие соединени : ( 3-диметиламинопропил) амид N-(2,3-KCHлил )антраниловой кислоты с т. кип. 210- 212°С/0,1 мм рт. ст., т. пл. гидрохлорнда 188- 191°С; (3-три (З-диметиламииопропил)амид фторметилфс1п-1л) антраниловой кислоты с т. кин. 195-200С/0,2 мм рт. ст.. т. пл. гидрохлорида 132-135 С; ( З-диметиламннонропил) амид N- (3-метилфенил )антраннловой кислоты с т. кин. 204- (),1 мм рт. ст., т. нл. гидрохлорида 123- ( 2-диметиламиноэтил) амид М-(3-тр11фторметилфеннл )антраниловой кислоты с т. кип. 190-198°С/0,2 мм. рт. ст., гидрохлорпд гигроскопичеи , т. пл. его пиже ( 2-дпметиламнноэтил)амид Ы-(2-метнл-3хлорфеиил )антраниловой кислоты с т. кин. 200-210°С/0,1-0,2 мм. рт. ст., т. пл. гидрохлорида 144-147°С; ( 2-диметиламнноэтил)-амид N-(2,3-кcилпл) аитрапиловой кислоты с т. кип. 187-200°С/ 0,1 мм рт. ст., т. ил. гидрохлорида 138-140°С; ( 2-днметиламииоэтил) амид (3-метилфе1П1л ) антраннловой кнслоты с т. кип. 194- 200°С/0,2 мм рт. ст., т. пл. цитрата 50-53°С; ( 2-Д 1метиламн 10этил) амид N- (2-метилфенил )аитраниловой кислоты с т. кии. 184- ,1-0,2 мм рт. ст., т. ил. гидрохлорида 144-146°С; ( 3-диметиламииоиропил) амид N- (2-метил-Зхлорфеиил )аптраииловой кислоты, т. кип. 200-210°С/0,22 мм рт. ст., т. пл. цитрата 55-60 С;where RI-RI HMcioi is the indicated values, and R is 1 halogen or aether soil is reactive, undergo interaction with the amychübenzene M-chain form. where Ra and RG are as defined above. The reaction is carried out in an organic solvent, for example dimethylformamide or an amyl film, with the addition of an acid binding substance, for example potassium carbonate, and, if desired, copper as a catalyst. After separation of the amide, and the solvent, by distillation of the solvent, after re-distillation of the recrystallization, the amide can be converted into an amine salt using known methods. Example 1. At a commanding temperature, 30 g (0.125 mol} M- (3-dimethylamopropyl) -o-chlorochspamide, 75 ml of dimethylformamnda, 45 g (0.28 mol} lg-aminobe 1-trifluoride, 19 g of anhydrous granulated potassium carbonate and After that, the mixture is heated under reflux for 8 hours. After cooling, the mass is filtered and the dimethyl form is distilled. The amide is at a pressure of 12 mmHg. The residue is a dark oil, which is rejected, and the fractions are collected. 195-200C / 0.2 mmHG These fractions consist of free amnd about 15 g are dissolved in 200 ml of ether and dry hydrogen chloride is passed into the solution. At the same time, oil is lost, which is dissolved in 100 ml of acetone. When gasoline is added to this solution, oil drops out, which is redissolved in 100 ml of chloroform. After adding 800 ml of ether to the nasled solution, a viscous mass is isolated which crystallizes on standing. It is dried at. 9.5 g of (3-dimethylaminonronyl) amnd hydrochloride N- (3-trifluoromethylphenyl) nitranyl acid with t nl 132-135 C. Prnmer 2. At room temperature, 28.4 g (0.125 mol) of K1- (2-dimethylamminyl) 1-o-chlorobepzamide, 75 ml of amnyl cream, 29.96 g (0.28 mol) of o-toluidium are mixed , 19 g (1.4 mol) of anhydrous granular) potassium carbonate n 1 g of copper bronze. C. the mixture is heated under reflux for 8 hours, cooled and filtered. Lmile 5th SNR was distilled off at a pressure of 12 m Hg. Art. The residue does not represent co6oi dark oil, which is unregulated, and the kin fraction is collected at 184-195 ° C and a pressure of 0.2 mm Hg. Art. This fraction consists of 6 g of amide, which is recrystallized from ether to obtain white Ioron in the amount of 3.5 g, and so on. 111 -PZ-S. The free amnd is dissolved in 400 ml of ether and dry chlorine hydrogen is passed through this solution. The result is a yellow yellow powder that, on standing, crystallizes to form a solid product, like glass. His fraction is n suipp-prn 80S. The crystalline powder is hydrochloride (2-dimethylamide 110 ethyl) -amide N- (2-methylphenyl) anthranilic acid with m.p. 144-146 ° C and a yield of 3.4 g. 70 g (0.28 mol) of 3-chloro-2-methylampa, 35 g (1.4 mol) of anhydrous granulated potassium carbonate, 1 g of copper bronze and 1 g of copper chloride . This mixture is heated under reflux for 8 hours, cooled, filtered and the dimethylformamide is distilled off at a pressure of 12 mm Hg. Art. The residue is a dark oil, which is non-distilled, and the fraction boiling at 200-210 ° C / 0.1-0.2 mm Hg is collected. Art. This fraction consists of an amide in an amount of 8 g, which is dissolved in 200 ml and dry chlorine hydrogen is passed into the solution. This gives an oily mass. It is isolated and dissolved in 50 ml of acetone, after which 2 liters of ether are added to the solution until the oil precipitates out, which is isolated and dissolved in 50 ml of acetone. After adding about 2 liters of ether to this solution, a milky mixture is obtained, after which a yellowish substance drops out after one hundred days. It is (2-dimethylaminoethyl) amide gdrochloride .- (2-methyl-3-chlorophenyl) -anthranilic acid. Hydrochloride is separated, dried on, and 5 g of a vendor is obtained with a m.p. 144-147 C. The following compounds can be prepared in a similar way: N- (2,3-KCHlyl) anthranilic acid (3-dimethylaminopropyl) amide with m.p. 210-212 ° C / 0.1 mmHg Art., t. pl. hydrochloride 188-191 ° C; (3-three (3-dimethylamiopropyl) amide fluoromethylphenyl-1l) anthranilic acid with t. Kin. 195-200С / 0.2 mmHg Art .. m. pl. hydrochloride 132-135 C; N- (3-Methylphenyl) antrannloic acid (3-dimethylaminnonpropyl) amide acid with m.k. 204- (), 1 mm Hg. Art., t. nl. 123- (2-dimethylaminoethyl) amide hydrochloride M- (3-tr11fluoromethylphenyl) anthranilic acid with m.p. 190-198 ° C / 0.2 mm. Hg Art., hydrochloride hygroscopic, t. PL. His pyzhe (2-dpmetilaminnotil) amide N- (2-methyl-3 chloroethiyl) anthranilic acid with t. Kin. 200-210 ° C / 0.1-0.2 mm. Hg Art., t. pl. hydrochloride 144-147 ° C; (2-Dimethylaminoethyl) -amide N- (2,3-cylpl) nitrate acid with t. Kip. 187-200 ° C / 0.1 mmHg Art., t. Il. hydrochloride 138-140 ° C; (2-methylmethioethyl) amide (3-methylfeptp1l) anthranilic acid with m.p. 194- 200 ° C / 0.2 mmHg Art., t. pl. citrate 50-53 ° C; (2-D 1methylamine 10 ethyl) amide of N- (2-methylphenyl) nitranyl acid with m. 184-, 1-0,2 mm Hg. Art., t. Il. hydrochloride 144-146 ° C; N- (2-Methyl-Z-chloroethiyl) aptraiicic acid (3-dimethylamiophenyl) amide, t. 200-210 ° C / 0.22 mm Hg. Art., t. pl. citrate 55-60 ° C;