SU276829A1

SU276829A1 -

Info

Publication number: SU276829A1
Application number: SU1239111A
Authority: SU

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНАMethod of producing pyrimidine derivatives

Изобретение относитс к области получени соединений, которые могут найти применение в препаративной органической химпп.The invention relates to the field of the preparation of compounds that can be used in preparative organic chempp.

Предлагают способ получени производных пиримидина общей формулыA method for the preparation of pyrimidine derivatives of the general formula is provided.

CRlCOjRVaCRlCOjRVa

где W - водород или алкпл, имеющий не более 4 атомов углерода; X - водород, алкил пли алкоксил, имеющий не более 4 атомов углерода; Y - фенил или бензил, каждый из которых может быть замещен одним или двум атомами галогена или трифторметилом; RI - водород; R4 - алкил, при условии, что Y и -CRi(CO2R4)2 не присоединены к соседним атомам углерода и группа -CRi(CO2R-)2 не присоединена в 5 положении пиримидинового дра.where W is hydrogen or alkl, having not more than 4 carbon atoms; X is hydrogen, alkyl, pl alkoxy having not more than 4 carbon atoms; Y is phenyl or benzyl, each of which may be substituted by one or two halogen atoms or trifluoromethyl; RI is hydrogen; R4 is alkyl, provided that Y and -CRi (CO2R4) 2 are not attached to adjacent carbon atoms and the group -CRi (CO2R-) 2 is not attached in the 5 position of the pyrimidine core.

CO(OR4)2, где R4 имеет указанное выще зна чение, и соединением, имеющим формулуCO (OR4) 2, where R4 has the above definition, and a compound having the formula

где W, X, Y и RI имеют выщеуказанные значени и группа -CH2R не присоединена в 5 полол ении пиримидинового дра, с последующим выделением целевого продукта известным способом.where W, X, Y, and RI are as defined above, and the group -CH2R is not attached in the 5th polarization of the pyrimidine core, followed by isolation of the target product in a known manner.

Реакцию проводить в избытке подход щего карбоната, а также ускор ть или доводить ее до конца при применении тепла. Исходные продукты можно получать общеизвестными способами.The reaction is carried out in excess of a suitable carbonate, and also accelerated or brought to the end when heat is applied. Source products can be obtained in well-known ways.

Как уже было сказано, в формуле производных пиримидина, получаемых в соответствии с данным изобретением, У И группа -CRi(CO2R)2 не присоединен к соседним атомам углерода пиримидинового дра и неAs already mentioned, in the formula of pyrimidine derivatives obtained in accordance with this invention, the AND-group CRI (CO2R) 2 is not attached to adjacent carbon atoms of the pyrimidine core and is not

2 положении, и когда указанна грунпа находитс в 4 или 6 положении, Y нрисоединен во 2 ноложеини. В данном описании к конечным и исходным продуктам не относ тс соединени в формуле которых Y и -CRi(CO2R)2 или соответствующие радикалы присоединены к соседним атомам углерода ннримидинового дра.2 position, and when the specified primer is in 4 or 6 position, Y is attached to 2 nozhodeini. In this description, the final and initial products do not include compounds in the formula of which Y and -CRi (CO2R) 2 or the corresponding radicals are attached to adjacent carbon atoms of the nrimidine core.

В качестве пригодных значений W, когда оно представл ет алкнл, имеющий не более 4 атомов углерода, можно указать, например, метил; когда X представл ет алкил или алкоксил , имеющий не более 4 атомов углерода, пригоден, например, метил, метокси- или этоксирадикал.As suitable values of W, when it represents an alknl having no more than 4 carbon atoms, methyl, for example, may be mentioned; when X is alkyl or alkoxy having not more than 4 carbon atoms, for example methyl, methoxy or ethoxy radical is suitable.

В качестве подход щего значени X, когда он представл ет галоген, можно указать, например , хлор или бром.As a suitable value for X, when it is halogen, for example, chlorine or bromine may be indicated.

Из галоидных заместителей, присутствующих в радикале X, можно ирименить фтор, хлор или бром.Of the halide substituents present in radical X, one can idenize fluorine, chlorine or bromine.

При одном из способом осуществлеии изобретени получаютс производные ииримидииа , имеющие указанную выше формулу, где. Y - фенил или бензил, замещенный одним или двум атомами галогена или трифторметилом .In one method of carrying out the invention, iirimidium derivatives are obtained having the above formula, where. Y is phenyl or benzyl substituted by one or two halogen atoms or trifluoromethyl.

В качестве нригодного значени - R можно указать алкил, имеющий не более 6 атомов углерода, например метил, этил или изопропил .As an unsuitable value of - R, alkyl may be mentioned having no more than 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl or isopropyl.

Предпочтительным производным пиримидина , которое можно получить в процессе, предусмотренном данным изобретением, вл етс диметил-2- (2-п-хлорфенил-4-метоксипиримид 6-ил )-малонат.The preferred pyrimidine derivative that can be obtained in the process of this invention is dimethyl 2- (2-p-chlorophenyl-4-methoxypyrimide 6-yl) -malonate.

Пример 1. Через смесь 280 ч. хлорокси фосфора и 14,35 ч. Ы,К-диэтиланилина пропускают пузырьками безводный азот в течение 30 мин. Затем добавл ют 28,2 ч. этил-2-л-хлорфенил-6-оксипиримид-4-илацетата , и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин до прекращени выделени хлористого водорода. Избыток хлорокиси фосфора удал ют путем испарени при пониженном давлении . Остаточное масло растирают в лед ной воде, и образовавшеес твердое вещество экстрагируют 300 ч. эфира. Эфирный раствор промывают последовательно 50 ч. воды, 50 ч. насыщенного раствора бикарбоната натри и 25 Ч. водьг - а затем сушат над безводным сульфатом .магни и -упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 60-80°С). Получают этил-6-хлор-2«-хлорфенилпиримид-4-илап ,етат, с т. пл. 87-Example 1. Through a mixture of 280 parts of chloroxyphosphorus and 14.35 parts of N, K-diethylaniline, anhydrous nitrogen is bubbled in for 30 minutes. Then, 28.2 parts of ethyl 2-l-chlorophenyl-6-oxypyrimide-4-ylacetate are added, and the mixture is heated under reflux for 30 minutes until the evolution of hydrogen chloride stops. Excess phosphorus oxychloride is removed by evaporation under reduced pressure. The residual oil is triturated in ice water, and the resulting solid is extracted with 300 parts of ether. The ether solution is washed successively with 50 parts of water, 50 parts of a saturated solution of sodium bicarbonate and 25 parts of water, and then dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is crystallized from petroleum ether (t. Kip. 60-80 ° C). Get ethyl-6-chloro-2 "-chlorophenylpyrimid-4-ylap, etat, with so pl. 87-

-OOOf-OOOf

об v.about v.

- Этил-2-«-хлорфенил-6-оксипиримид-4 -илацетат , примен емый в качестве исходного продукта , можно получить следующим образом. -19,1 ч. хлористого л-хлорбензамидина раствор ют в 300 ч. воды, раствор перемешивают и -добавл ют к нему при температуре окружающего воздуха раствор 10,4 ч. карбоната кали в 20 ч.-воды. Затем добавл ют 10,1 ч. диэтилацетондикарбокс.илата, а нотом по капл м - этанол прн перемешивании до полного растворени . Смесь продолжают перемешивать при указаииой температуре в течение 18 час, после чего фильтруют. Сохран ют как- Ethyl 2 - "- Chlorophenyl-6-hydroxypyrimide-4-acetate, used as a starting product, can be obtained as follows. -19.1 parts of l-chlorobenzamidine chloride are dissolved in 300 parts of water, the solution is stirred and a solution of 10.4 parts of potassium carbonate in 20 parts-water is added to it at ambient temperature. Then 10.1 parts of diethylacetone diclate box are added, and the note is dropwise added with ethanol and the mixture is stirred until complete dissolution. The mixture is continued to stir at the same temperature for 18 hours, then filtered. Saved as

твердый остаток, так и фильтрат, выпаривают растворитель из фильтрата при пониженном давлении, остаток охлаждают, и полученную смесь фильтруют. Оба твердых остатка объеднн ют , раствор ют в смеси 25 ч. метанола иthe solid residue and the filtrate, the solvent is evaporated from the filtrate under reduced pressure, the residue is cooled, and the mixture is filtered. Both solids are combined, dissolved in a mixture of 25 parts of methanol and

75 ч. хлороформа. Раствор пропускают через колонку, содержащую 350 ч. магнезиального силикагел . Элюируют колонку 1500 ч. смесп метанола с хлороформом (5:95 по объему). Из элюата растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают этил-2-/г-хлорфенил-6-оксипиримид-4-нлацетат с т. пл. 169- 171°С.75 h. Chloroform. The solution is passed through a column containing 350 parts of magnesia silica gel. 1500 columns were eluted with methanol / chloroform (5:95 by volume). From the eluate, the solvent is evaporated under reduced pressure and receive ethyl-2- / g-chlorophenyl-6-hydroxy-pyrimide-4-nylacetate with so pl. 169-171 ° C.

Пример 2. Процесс, описанный в примере 1, повтор ют, за исключением того, чтоExample 2. The process described in Example 1 is repeated, except that

вместо 4,6-диметил-2-феиилпиримидина нримен ют 2-«-хлорфенил-4,6-диметплпиримидин в качестве исходного продукта. Получают диэтил-2- (2-п-хлорфенил-4-метилпиримид-6-ил) малонат с т. ил. 88-90°С.instead of 4,6-dimethyl-2-feiylpyrimidine, 2 - " - chlorophenyl-4,6-dimethylpyrimidine was used as the starting product. Diethyl-2- (2-p-chlorophenyl-4-methylpyrimid-6-yl) malonate is obtained with t. Yl. 88-90 ° C.

2-п-Хлорфенил - 4,6 - диметилпиримпдин, использованный в качестве исходного продукта, можио получить следующим способом.2-p-Chlorophenyl - 4,6 - dimethylpyrimpdine, used as a starting product, can be obtained by the following method.

Смесь 10 ч. сол нокислого л-хлорбензамида, 5,3 ч. ацетилацетона, 7 ч. карбоната кали нA mixture of 10 parts of hydrochloric acid l-chlorobenzamide, 5.3 parts of acetylacetone, 7 parts of potassium carbonate

35 ч. воды, нагретой ири температуре 100С в течение 2 час. Водную-фазу отдел ют путем декантации еще в гор чем состо нии от масл нистого продукта, который дважды промывают путем декантации 50 ч. гор чей воды35 hours of water, heated to a temperature of 100 ° C for 2 hours. The aqueous phase is separated by decantation while still in hot condition from the oily product, which is washed twice by decanting 50 parts of hot water.

каждый раз. Масло раствор ют по возможности в 50 ч. метанола при нагревании с обратным холодильником, смесь профильтровывают , фильтрат немедленно разбавл ют 50 ч. воды и дают возможность продукту кристаллизоватьс . Получают 2-/г-хлорфенил-4,6-диметилпиримидин с т. нл. 101 - 103°С.everytime. The oil is dissolved, if possible in 50 parts of methanol by heating under reflux, the mixture is filtered, the filtrate is immediately diluted with 50 parts of water and the product is allowed to crystallize. Get 2- / g-chlorophenyl-4,6-dimethylpyrimidine with t. Nl. 101 - 103 ° C.

Пример 3. Процесс, описаииый в примере 1, повтор ют, за исключением того, что вместо 4,6-диметил-2-фенилпиримидина в качестве исходного продукта примен ют 2-лхлорфенил-5 ,6-диметилпиримидин. ПолучаютExample 3. The process described in Example 1 is repeated, except that instead of 4,6-dimethyl-2-phenylpyrimidine, 2-chlorophenyl-5, 6-dimethylpyrimidine is used as the starting material. Get

диэтил-2-(2-п-хлорфенил - 5-|Метилпиримид - 6ил ) - малонат с т. пл. 95-96°С.diethyl-2- (2-p-chlorophenyl - 5- | Methylpyrimid - 6il) - malonate with m. pl. 95-96 ° C.

2-л-Хлорфенпл-5,6 - дпметилпиримидин, использованный в качестве исходного продукта, можно получить следующим способом.2-L-Chlorfenpl-5,6 - dpmethylpyrimidine used as starting material can be obtained by the following method.

Смесь 5 ч. 4-хлор-2-«-хлорфенил-5,6-диметилииримидина , 8 ч. цинковой ныли, 8 ч. хлористого аммони , 60 ч. воды и 40 ч. диоксанаA mixture of 5 parts 4-chloro-2 - “- chlorophenyl-5,6-dimethylirimidine, 8 parts zinc, 8 parts ammonium chloride, 60 parts water and 40 parts dioxane

нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Полученную смесь охлаждают п выливают в смесь 500 ч. воды и 10 ч. уксусной кислоты. Эту смесь экстрагируют эфиром, затем эфир испар ют, и остаток кристаллизуютheated under reflux for 24 hours. The resulting mixture is cooled and poured into a mixture of 500 parts of water and 10 parts of acetic acid. This mixture is extracted with ether, then the ether is evaporated, and the residue is crystallized

из метанола, обработав активированным углем . Получают 2-«-хлорфенил-5,6-диметилниримидин с т. нл. 113°С. на, 8 ч. безводного карбоната кали , 20 ч. этил-2-метилацетоацетата, 40 ч. этанола и 80 ч. воды нагревагот с обратным холоднльником при темнературе 100°С в течение 5 час. После охлаждени смесь фильтруют, н твердый остаток нромывают водой и этанолом. Получают 2-л-хлорфенил-5,б-диметил-4 - оксиниримидин с т. пл. 290-294°С. Смесь 15 ч. этого 4-оксисоеднненн и 20 ч. хлорокнси фосфора нагревают прн темнературе в теченне 2 час, а затем слнвают на лед, осажденное твердое вещество отдел ют нутем фнльтрованн н кристаллизуют из этанола. Получают 4-хлор-2- -хлор-5,6-диметилииримидин с т. нл. 124,5-126,5С. Пример 4. Процесс, онисанный в нрнмере 1, новтор ют, за исключением того, что в качестве исходного продукта вместо 4,6-диметил-2-фенилниримнднна нснользуют 2-пхлорфеннл-4-метоксн-6-метнлниримидии и не раздел ют нродукты, растворимые н нерастворимые в бензоле, неред нромывкой насыщениы .м раствором бикарбоната . Получают диэтнл-2(2-л-хлорфеннл - 4 - этоксипиримнд-6-нл )-малонат с т. ил. 71-71,5°С. 2-п-Хлорфенил-4 - метокси-6 - метилинримиднн , нснользованный в качестве исходного иродукта, можно получить следующим снособом . 5,65 ч. 4-хлор-2-п-хлорфенил-6-метилниримиднна добавл ют к раствору 1,12 ч. натри в 80 ч. метанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Остаток, образующийс носле испарени метанола, раствор ют по возможности в 40 ч. гор чего Л1етанола , и смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают и добавл ют к нему воду до начала крнсталлизацнн . Затем смесь выдерживают до окончани кристаллизации и фильтруют. Получают в качестве твердого остатка 2-л-хлорфеннл-4-метокси-6-метилпиримидин с т. нл. 56-57°С. Пример 5. Смесь 0,7 ч. гидрида натри и 5 ч. диметнлкарбоната перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем добавл ют 1,4 ч. 2-к-хлорфенил-4-метокси-6-метилнирнмндииа , и смесь снова нагревают при неремешиванин с обратным холодильником в течение 18 час. После добавлени 10 ч. ксилола и 5 ч. диметилкарбоната смесь нагревают и неремешнвают еще в теченне 3 час. После охлаждени смеси до 0°С к ней добавл ют возможно быстро 5 ч. уксусной кислоты нри энергичном неремешиванин. Полученную .массу расиредел ют между 100 ч. воды и 70 ч. эфира. Органнческую фазу носле выделени из смеси нромывают 50 ч. насыщенного водного раствора бикарбоната натрн и упарнвают. Остаток кристаллнзуют из петролейного эфнра (т. кнн. 60-80°С). Обработка древесным углем, и из водного метанола, обработка углем. Получают днметнл-2-(2-«-хлорфенил-4-метоксипнримнд 6-ил )-малонат.с т. нл. 83-83,5°С. Предмет изоб-ретени Снособ получени производных ннрнмид1И1а общей формулы Ч, CRICOsR jj где W - водород или алкнл, имеющий не более 4 атомов углерода; X - водород, алкил или алкоксил, нмеющнй не более 4 атомов углерода; Y - фенил или бензил, каждый из которых может быть замещен одним или двум атомами галогена или трифторметилом; RI - водород; R4 - алкил, при условии, что Y н -CRi(C02R)2 не нрисоединены к соседним атомам углерода и грунна -CRi(COoR-i)2 не присоединена в 5 иоложении ииримидинового дра, отличающийс тем, что натрий или калий , гидрид или амид, илн алкогол т обрабатывают карбонатом, имеющим формулу CO(OR-)o где R имеет указанное значение, н соединеннем, имеющим формулу где W, X, Y и RI имеют вышеуказанные значени н группа -ClloR не присоединена в 5 положении ниримндинового дра, с последующнм выделением целевого продукта известным снособом.from methanol, with activated carbon. Get 2 - "- chlorophenyl-5,6-dimetilnirimidine with t. Nl. 113 ° C. for 8 parts of anhydrous potassium carbonate, 20 parts of ethyl 2-methyl acetoacetate, 40 parts of ethanol and 80 parts of water for heating with a cold return at a temperature of 100 ° C for 5 hours. After cooling, the mixture is filtered, and the residue is washed with water and ethanol. Get 2-l-chlorophenyl-5, b-dimethyl-4 - hydroxyrimidine with so pl. 290-294 ° C. A mixture of 15 parts of this 4-oxo-compound and 20 parts of chloroxy-phosphorus is heated at room temperature for 2 hours, then slid onto ice, and the precipitated solid is crystallized from ethanol. 4-chloro-2-chloro-5,6-dimethylirimidine is obtained with t. Nl. 124.5-126.5С. Example 4. The process described in pnnr 1 is repeated, except that 2-chlorophenl-4-methoxn-6-metnlnirimidium is used as the starting material instead of 4,6-dimethyl-2-phenylnimirimide and does not separate the products, Soluble n insoluble in benzene, non-saturated saturation with bicarbonate solution. Diethnl-2 (2-l-chlorfennl-4-ethoxypyrmind-6-nl) -malonate with t. Il. 71-71.5 ° C. 2-p-Chlorophenyl-4-methoxy-6-methylinrimidnn, used as starting material and product, can be obtained by the following procedure. 5.65 parts of 4-chloro-2-p-chlorophenyl-6-methylnirimidine are added to a solution of 1.12 parts of sodium in 80 parts of methanol, and the mixture is heated under reflux for 2 hours. The residue resulting from the evaporation of methanol is dissolved in 40 parts of hot L-methanol, if possible, and the mixture is filtered. The filtrate is cooled and water is added to it before the start of the installation. The mixture is then allowed to crystallize and filtered. 2-l-chlorophenl-4-methoxy-6-methylpyrimidine with t. Nl is obtained as a solid residue. 56-57 ° C. Example 5. A mixture of 0.7 parts of sodium hydride and 5 parts of dimethyl carbonate was stirred and refluxed for 10 minutes under a nitrogen atmosphere. Then 1.4 parts of 2-c-chlorophenyl-4-methoxy-6-methylnirnmndium are added, and the mixture is again heated under reflux for 15 hours. After adding 10 parts of xylene and 5 parts of dimethyl carbonate, the mixture is heated and not stirred for another 3 hours. After the mixture is cooled to 0 ° C, it is added to it as quickly as possible with 5 parts of acetic acid and vigorous non-stirring. The resulting mass is distributed between 100 parts of water and 70 parts of ether. The organic phase, after separation from the mixture, is washed with 50 parts of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and evaporated. The residue is crystallized from petroleum power (t. Knn. 60-80 ° C). Charcoal treatment, and from aqueous methanol, charcoal treatment. Get dnmetnl-2- (2 - "- chlorophenyl-4-methoxyphenrimind 6-yl) -malonat.s with nl. 83-83.5 ° C. Subject of the invention A method for the preparation of derivatives of unnrmid1I1a of the general formula H, CRICOsR jj where W is hydrogen or alknl having no more than 4 carbon atoms; X is hydrogen, alkyl or alkoxy, naming not more than 4 carbon atoms; Y is phenyl or benzyl, each of which may be substituted by one or two halogen atoms or trifluoromethyl; RI is hydrogen; R4 is alkyl, provided that Yn -CRi (C02R) 2 is not attached to adjacent carbon and soil atoms; -CRi (COoR-i) 2 is not attached in 5 or more positions of the irimidine core, characterized in that sodium or potassium, hydride or amide, alcohol is treated with a carbonate having the formula CO (OR-) o where R has the indicated value, and a compound having the formula with subsequent isolation of the target product with a known method.