SU1639427A3 - Method for preparation of indole derivatives or theirs pharmaceutically suitable salts - Google Patents
Method for preparation of indole derivatives or theirs pharmaceutically suitable salts Download PDFInfo
- Publication number
- SU1639427A3 SU1639427A3 SU874202970A SU4202970A SU1639427A3 SU 1639427 A3 SU1639427 A3 SU 1639427A3 SU 874202970 A SU874202970 A SU 874202970A SU 4202970 A SU4202970 A SU 4202970A SU 1639427 A3 SU1639427 A3 SU 1639427A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- resulting
- mixture
- stirred
- dry
- Prior art date
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени производных индола общей ф-лы IThe invention relates to heterocyclic substances, in particular the preparation of indole derivatives of the total f-ly I
Description
где Ri- C1 или метокси-, HtN-C(0)-, HaN-C(0)CHz-, CH3-NH-C(0)-CHa-, (CH3)ZN-C(0)-CH2-, CH5-C(0)-NH-, CH ,-C (0)-NH-CH2-, H2N-S (0)z -, CH j-S (0)z -Nil-, CH3-S (0)2 -NH-CH2-rpyn- па; Кг ,-С3-алкил или Н; А -С(0)- или -S(0)2-; , или их фармацевтически приемлемых солей, where Ri-C1 or methoxy-, HtN-C (0) -, HaN-C (0) CHz-, CH3-NH-C (0) -CHa-, (CH3) ZN-C (0) -CH2-, CH5-C (0) -NH-, CH, -C (0) -NH-CH2-, H2N-S (0) z -, CH jS (0) z -Nil-, CH3-S (0) 2 - NH-CH2-rpynpa; Kg, -C3-alkyl or H; A-C (0) - or -S (0) 2-; , or their pharmaceutically acceptable salts,
Rz№i(CH2)Rz№i (CH2)
(CH2)2N(CH2) 2N
..
rr
или ее реакционноспособным производным , при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или вor its reactive derivative, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mass, followed by isolation of the target product in free form or
вли ющих на быстрое и селективное сужение сосудов, что может быть использовано в медицине. Рель - создание новых более активных и менее токсичных петеств указанного класса. Синтез ведут ацилированием соединени ф-лы IT кислотой ф-льт IIIaffecting the rapid and selective narrowing of blood vessels, which can be used in medicine. Rel - the creation of new, more active and less toxic petties of the specified class. Synthesis is carried out by acylation of the compound f-ly IT with acid fl III
33
- -
./ X./ X
СН3 С1ЬCH3 CL
виде-нужной соли. Новые соединени очень сильно и селективно сужают пучок сонной артерии без вли ни на артериальное давление и побочных эффектов . 1 табл.the desired salt. The novel compounds very tightly and selectively narrow the bundle of the carotid artery without affecting the arterial pressure and side effects. 1 tab.
0505
оэoh
СО 4CO 4
to to
очoch
Изобретение относитс к способам получени новых производных индола общей формулы:The invention relates to methods for producing new indole derivatives of the general formula:
;cH1V-A-M-fo i))Jx:; cH1V-A-M-fo i)) Jx:
,СН3, CH3
сн,sn,
где RJ,- - атом хлрра. или метокси-, HjNCO-, %NCOCH2-, CH5NHCOCH -, ((;Н3)2:КСОСН2-, CH CONH-, СНгСОЩСН2H NSO - , СН5802Щ-ил1 СН380гШСНгrpymta;where RJ, - is an xlrra atom. or methoxy-, HjNCO-,% NCOCH2-, CH5NHCOCH-, ((; H3) 2: KSOHN2-, CH CONH-, SNHSSCHSN2H NSO-, CH5802Sch-yl1 CH380HSHSNgrpymta;
R2 водород или С -С5 алкил|R2 hydrogen or C-C5 alkyl |
R3, водород или С -С -алкил;R3, hydrogen or C -C alkyl;
А СО- или -S02-;And WITH- or -S02-;
m - целое число от 1 до 4, или -их фармацевтически приемлемых солейk обладающих сильной и селективной активностью на сужение кровеносных сосудов.m is an integer from 1 to 4, or - their pharmaceutically acceptable salts with strong and selective activity on the narrowing of blood vessels.
Цель изобретени - разработка на основе известных приемов способа получени новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью при низкой токсичности, The purpose of the invention is to develop, on the basis of known methods, a method of producing new compounds with high pharmacological activity with low toxicity,
Пример 1 . Оксалат Н-Г2- 3- (2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил} этилу-4-метоксибенэолацетамида, Rf - CF30-; R3-H, R4 и R5 - CH3; , ,Example 1 Oxalate Н-Г2- 3- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-indol-5-yl} ethyl-4-methoxybeneol acetamide, Rf - CF30-; R3-H, R4 and R5 - CH3; ,,
N,N -карбонилдиимидазол (195 мг) добавл ли в перемешиваемый раствор 4-метоксифенилуксусной кислоты (166 г) в сухом СНгС1е (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивание продолжали в течение 1 ч. В CHgCl. О0 мл) добавл ли диоксалат N,N -диметил-1Н- индол-3,5-диэтанамина (231 мг) и перемешивание продолжали в течение 1 ч„ Реакционную смесь соедин ли с аналогичным образом приготовленной смесью, промывали 8%-ным водным раствором NaHCOз (20 мл) и водой (2х х20 мл), сутшти (сульфат натри ) и выпаривали, в результате чего получали масло (0,723 г). После очистки с использованием мгновенной хроматографии получали масло (214 мг, первый выход) и.материал, содержащий примеси (119 мг, второй выход). Первый выход раствор ли в метаноле (2 мл) и добавл ли щавелевую кислоту (56 мг) в метаноле (1 мл). После добавлени сухого простого эфира (ЭР) выпадал осадок, который отдел ли Фильтрацией, промывали сухим ЭР и су тили, в результате чего получали продукт в виде твердого вещества (0,724 г), температура т.пл. (расчетна ) 96-103°С (пена).N, N -carbonyldiimidazole (195 mg) was added to a stirred solution of 4-methoxyphenylacetic acid (166 g) in dry CH2Cl (10 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere and stirring was continued for 1 hour. In CHgCl. O0 ml) N, N-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine dioxalate (231 mg) was added and stirring was continued for 1 h. The reaction mixture was combined with a similarly prepared mixture, washed with an 8% aqueous solution NaHCO3 (20 ml) and water (2 x 20 ml) were mixed (sodium sulfate) and evaporated to give an oil (0.723 g). After purification using flash chromatography, an oil (214 mg, first exit) and a material containing impurities (119 mg, second exit) were obtained. The first yield was dissolved in methanol (2 ml) and oxalic acid (56 mg) in methanol (1 ml) was added. After adding dry ether (ER), a precipitate was formed, which was separated by filtration, washed with dry ER and dried, resulting in a product in the form of a solid (0.724 g), m.p. (calculated) 96-103 ° C (foam).
Пример 2. Оксалат 4-(ацетил амино) -N- .(2-(диметиламино) этил 1Н-индол-5-ил |этил|бензола1,етамида, R, - HtNCOCHz-.Example 2. Oxalate 4- (acetyl amino) -N-. (2- (dimethylamino) ethyl 1H-indole-5-yl | ethyl | benzene1, etamide, R, - HtNCOCHz-.
Смесь карбонилдиимидазола (0,81 г) и 4-(ацетиламино)-бензолуксусной кислоты (0,97 г) в сухом ДГФ (75 мл)A mixture of carbonyldiimidazole (0.81 g) and 4- (acetylamino) -benzeneacetic acid (0.97 g) in dry DHF (75 ml)
перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации в течение 1,5 ч, а затем добавл ли диоксалат М,№-диме- ТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3,5-диэтанамина (1,2 г), Дефлагмацию продолжали в течение 5 чstirred under nitrogen at reflux for 1.5 h, and then dioxalate M, n-dimethyl-1H-indol-3,5-diethanamine (1.2 g) was added, deflagration was continued for 5 h
0 и смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали под вакуумом, в результате чего получали смолу, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии,0 and the mixture was cooled to room temperature and then concentrated under vacuum, resulting in the obtained resin, which was subjected to purification using instant chromatography,
5 соответствующие фракции комбинировали и выпаривали. Полученную в результате смолу (0,7 г) раствор ли в абсолютном этаноле (70 мл) и обрабатывали раствором хлористого водорода в5 The appropriate fractions were combined and evaporated. The resulting resin (0.7 g) was dissolved in absolute ethanol (70 ml) and treated with a solution of hydrogen chloride in
0 простом эфире до тех пор, пока раствор не становилс кислотным, Полученный в результате раствор разбавл ли сухим ЭР (120 мл) дл того, чтобы осадить твердое вещество, которое рас5 , тирали со свежим сухим ЭР (1 2.0 мл х 2), ,в результате чего получали соль хлоргидрата предлагаемого соединени (0,4 г) в виде белого твердого вещества . Эту соль превращали в свободное основание указанного соединени на колонне из двуокиси кремни . Полученное свободное основание (0,33 г) раствор ли в абсолютном этаноле (35 мл) и обрабатывали раствором щавелевой кислоты (0,07 г) в этаноле (15 мл), Полученный в результате раствор разбавл ли сухим ЭР (120 мл), и указанное предлагаемое соединение (0,33 г) выпадало в осадок в виде твердого вещества, температура т.пл, (разм гчени ) 75-80°С, образование пены 115-120QC.0 ether until the solution became acidic. The resulting solution was diluted with a dry ER (120 ml) in order to precipitate a solid, which was diluted with fresh dry ER (1 2.0 ml x 2), whereby the hydrochloride salt of the proposed compound (0.4 g) was obtained as a white solid. This salt was converted to the free base of said compound on a silica column. The resulting free base (0.33 g) was dissolved in absolute ethanol (35 ml) and treated with a solution of oxalic acid (0.07 g) in ethanol (15 ml). The resulting solution was diluted with a dry ER (120 ml), and The above proposed compound (0.33 g) precipitated as a solid, m.p., (softening) 75-80 ° C, foaming 115-120 ° C.
Пример 3, ё,1-Тартрат N(2- (2- (диметиламино) этил)-1Н-индол-55 ,4-бензолдиацетамида,Example 3, g, 1-Tartrate N (2- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-indole-55, 4-benzenediacetamide,
Смесь N-N -карбонилдиимидазола (0,37 г) и 4-(аминокарбонилметил)бен- золуксусной кислоты (0,45 г) в сухом дистиллированном ДГФ (150 мл) перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации в течение 1,5 ч, а затем добавл ли диоксдлат К,№-днметил-1Н- индол-3,5-диэтанамина (0,54 г). Дефлегмацию продолжали в течение 3 ч и смесь охлаждали до комнатной температуры , Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали смолу-(расч, 2 г), которую адсорбировали на двуокиси крем0A mixture of NN -carbonyldiimidazole (0.37 g) and 4- (aminocarbonylmethyl) benzeneacetic acid (0.45 g) in dry distilled DGF (150 ml) was stirred under nitrogen at reflux for 1.5 hours and then added whether dioxlide K, n-dnmethyl-1H-indole-3,5-diethanamine (0.54 g). Reflux was continued for 3 hours and the mixture was cooled to room temperature. The cooled mixture was evaporated under vacuum to give a gum- (calc, 2 g), which was adsorbed onto creme dioxide
5five
00
00
ни и подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии. Соответствующие фракции соедин ли и выпаривали , в результате чего получали твердое вещество (0,43 г), которое адсорбировали на окиси алюмини (Фима Мерк 1077) и подвергали хроматографии на окиси алюмини дл дополнительной очистки. Соответствующие фракции соедин ли и выпаривали, в результате чего получали твердое вещество (0,8 г), которое раствор ли в гор чем абсолютном этаноле (3 мл) и обрабатывали гдр чим раствором винной кислоты (0,1 г). Полученный в результате ра9твор разбавл ли сухим ЭР (50 мл) дл осажЭРnor, and subjected to purification using instant chromatography. The appropriate fractions were combined and evaporated to give a solid (0.43 g), which was adsorbed onto alumina (Fima Merck 1077) and subjected to alumina chromatography for further purification. The appropriate fractions were combined and evaporated, whereby a solid was obtained (0.8 g), which was dissolved in hot absolute ethanol (3 ml) and treated with a tartaric acid solution (0.1 g). The resulting solution was diluted with a dry ER (50 ml) for sedimentation
дени твердого рое перемешивали в -ьр при чение 24 ч и фильтровали, вDay solid swarm was stirred for 24 hours and filtered, in
вещества, Ч при 20°Сsubstances, H at 20 ° C
котов те результтемпера- (усадка) , пенаCats te resulttempera- (shrinkage) foam
те чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (Ъ,38 г) в виде твердого вещества с турой т,пл, 80-82Y,those that received the proposed compound of this example (b, 38 g) in the form of a solid with a tour t, mp, 80-82Y,
Пример 4. Хлоргидрат 4-хлор- (диметитамино) этил)-1 Н-индол-5-ил | -этилЧбензолацетамида, i jExample 4. 4-chloro- (dimethitamino) ethyl) -1 -H-indole-5-yl hydrochloride | -ethylCHbenzeneacetamide, i j
Смесь N,N - арбонилдимидазола (0,58 г) и 4-хлорбензолукгусной кислоты (0,6) г) в сухом ТГФ (75 мл) перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации в течение 2 ч, а затем добавл ли диоксалат М,М-диметил-1Н-ин- дол-3,5-диэтанамина (0,7 г), деАлег- мацию продолжали 3 ч и смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали полутвердое ве1цество (20 г) , которое подвергали очистке с использованием мгновенной хроматографии. Соответствующие фракции соедин ли и выпаривали, в результате чего получали твердое вещество Т,1 г), которое раздел ли между (3x100 мл) и водой О 00 мл). Органические экстракты соедин ли, промывали водой (100 мл), сущили СсульАат натри ) и выпаривали . Полученную в результате смолу (0,7 г) раствор ли в абсолютном ноле (15 мл) и обрабатывали раствором в простом эсЬире хлористого водо- рода ( мл), после чего получали мутный раствор, который разбавл ли сухим ЭР (50 мл), чтобы осадить твердое вещество . Верхний слой жидкости сливали и твердое вещество растирали соA mixture of N, N - arbonyldimidazole (0.58 g) and 4-chlorobenzene-acetic acid (0.6) g) in dry THF (75 ml) was stirred under nitrogen at reflux for 2 hours and then dioxalate M, M was added -dimethyl-1H-indol-3,5-diethanamine (0.7 g), deAlgation continued for 3 hours and the mixture was cooled to room temperature. The cooled mixture was evaporated in vacuo to give a semi-solid (20 g), which was purified using flash chromatography. The appropriate fractions were combined and evaporated to give a solid, T, 1 g), which was divided between (3 x 100 ml) and water (O 00 ml). The organic extracts were combined, washed with water (100 ml), dried (sodium sulfate) and evaporated. The resulting resin (0.7 g) was dissolved in absolute zero (15 ml) and treated with a solution in simple hydrogen chloride ester (ml), after which a turbid solution was prepared, which was diluted with a dry ER (50 ml) to precipitate solid. The top layer of liquid was decanted and the solid was ground with
5five
00
5five
свежим ЭР (100 мл), в результате чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (0,63 г) в виде твердого вещества с температурой т.пл, (разм гчение) 65-70°С, расплавление ч5-100°С.fresh ER (100 ml), as a result of which the proposed compound of this example was obtained (0.63 g) as a solid with a temperature of mp, (softening) 65-70 ° C, melting point 5-100 ° C.
Пример 5. Хлоргидрат 4-(ами- нокарбонил)-N- j-(-(диметиламино)- этил)-1Ь -индол-5-ил чтнл1 ензолацет- амида.Example 5. 4- (aminocarbonyl) -N- j - (- (- (dimethylamino)) ethyl) -1L-indol-5-yl chlnl1-enzolacetate-amide hydrochloride.
Суспензию К,К-карбонилдиимидачо- ла (0,58 г) и 4-(аминокарбонил)бензол- уксусной кислоты (0,5е} г) в сухом ТТФ (20 мл) в атмосфере азота де(Кпегми- ровали в течение 2 ч, а добавл ли диоксалат М,К-диметил-1Н-индол- 3,5-диэтанамина (0,7 г). Дефлегмацию продолжали еще в течение 7 ч и охлаж- fleHHvso смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали коричневую смолу, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматогра- бии. Собирали вторую Фракцию (100 мл) (перва 300 мл) и выпаривали, в результате чего получали светло-коричневую , которую кристаллизовали из смеси этанола (20 мл) и IP (20 мл), после чего получали белое твердое ве0 щество, которое раствор ли в теплом этаноле (30 мл) и обрабатывали раствором в простом эфире хпористого водорода ( мл). Полученный в результате раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 0,5 ч, затем разбавл ли ЭР (100 мл) дл осаждени белого твердого вещества. Верхний слой декантировали, а твердое вещество растирали с ЭР (100 мл), после чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (0,26 г) в виде белого твердого вещества с TeMnepaTvpou т.пл. (разм гчени ) 65-70V, расплавление 170-12i°C.Suspension of K, K-carbonyldiimidachol (0.58 g) and 4- (aminocarbonyl) benzene-acetic acid (0.5 e} g) in dry TTF (20 ml) under nitrogen atmosphere de (Kegmized for 2 h , and dioxalate M, K-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine (0.7 g) was added. The reflux was continued for 7 hours and the mixture was cooled by fleHHvso and evaporated under vacuum, resulting in a brown gum, This was purified by flash chromatography.The second fraction (100 ml) was collected (the first 300 ml) and evaporated to give a light brown, which crystallized and from a mixture of ethanol (20 ml) and IP (20 ml), after which a white solid was obtained, which was dissolved in warm ethanol (30 ml) and treated with a solution of simple hydrogen ester (ml). The resulting solution was stirred under nitrogen for 0.5 h, then the ER (100 ml) was diluted to precipitate a white solid. The upper layer was decanted, and the solid was triturated with ER (100 ml), after which the proposed compound of this example was obtained (0, 26 g) as a white solid with TeMnepaTvpou m.p. (softening) 65-70V, melting 170-12i ° C.
Пример Хлоргидрат N-J -(3- (-(диметиламино1-этил1-1Н-индол-Я- шучтилу -4- (метилсульфонил)амино - бензолметаногльЛонамида.Example N-J - (3- (- (dimethylamino1-ethyl1-1H-indole-I-schuctil) -4- (methylsulfonyl) amino-benzenemethanoglLonamide hydrochloride.
Раствор фенил-4- Г1 метилсульдюнил)-A solution of phenyl-4-G1 methylsuldunyl) -
0 амино 1бензолметансульЛата (0,68 г) и диоксалата М,М-диметил-1Н-индол- 3,5-диэтанамина (1,4 г) в пиридине (6 мл) нагревали до температуры 100 Г которую поддерживали 2 ч. Полученную в результате смесь выпаривали, t после чего оставалась коричнева смола , которую адсорбировали на flBvoKHCH кремни и подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, соби50 amino 1benzenemethansullate (0.68 g) and dioxalate M, M-dimethyl-1H-indol-3,5-diethanamine (1.4 g) in pyridine (6 ml) was heated to a temperature of 100 G which was maintained for 2 hours. Obtained in As a result, the mixture was evaporated, t after which a brown gum remained, which was adsorbed onto flBvoKHCH silicon and purified by flash chromatography, collected
00
5five
5five
ра фракции по 50 мл. Фракции 28-32 соедин ли и выпаривали, в результате оставалась бледно-коричнева пена, которую раствор ли в абсолютном этаноле (26 мл) и обрабатывали раствором в простом эфире хлористого водорода и.ЭР (30 мл) дл осаждени предлагаемого соединени по данному примеру (0,24 г) в виде не совсем белого твердого вещества с температурой т.пл. (усадка) 120-125 С, образование пены 135-140°С.50 ml fractions. Fractions 28-32 were combined and evaporated, resulting in a pale brown foam, which was dissolved in absolute ethanol (26 ml) and treated with a solution of hydrogen chloride ether and ether (30 ml) to precipitate the proposed compound of this example ( 0.24 g) in the form of an off-white solid with a temperature of mp. (shrinkage) 120-125 C, the formation of foam 135-140 ° C.
Пример 7. Оксалат ,310Example 7. Oxalate, 310
мешиваемую суспензию 4г(ацетилам бензолуксусной кислоты(1,6 г) в хом CHgClj, (80 мл) в атмосЛере а Полученную в результате смесь на вали до комнатной температуры и п мешивали в течение 3 ч, затем ещ раз добавл ли оксалил хлорида (1 и смесь перемешивали при 20°С в чение 3 ч. Затем смесь выпаривал под вакуумом при температуре ниж 30°С, в результате чего оставало желтое твердое вещество, которое раствор ли в сухом ДГФ (80 мл) и stirring slurry 4g (benzene acetic acid acetylum (1.6 g) in CHOMCl j, (80 ml) in an atmosphere. A The resulting mixture was brought to room temperature and p stirred for 3 h, then oxalyl chloride (1 and the mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours. The mixture was then evaporated under vacuum at a temperature below 30 ° C, leaving a yellow solid that was dissolved in dry DHF (80 ml) and
(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил -15 бавльли в перемешиваемый раствор Ј(метилсульфонил) аминсГ бензолацетамида .(2- (dimethylamino) ethyl) -1H-indol-5-yl -15 bavly in a stirred solution Ј (methylsulfonyl) amineG benzenecetamide.
Смесь NSN -карбонилдиимидазола (1,62 г) и 4-Ј(метилсульфонил)амино 1- бензолуксусной кислоты (2,3 г) в сухом дистиллированном ТГФ (100 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч, а затем добавл ли диоксалат К,М-диметил-Ш-индол-3,5-диэтанамина (1,2 г). Дефлегмацию продолжали в течение 4 ч и смесь охлаждали до 20°С в течение ночи. Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, после чего оставалась коричнева смола, которую раздел ли между этилацетатом (ЗА) (3x100 мл) и 2М раствором хлористоводородной кислоты (100 мл), Кислотный водньй слой подщелачивали (до рН 8) при помощи и экстрагировали ЭА (3x150 мл). Экстракты ЭА соедин ли и промывали сол ным раствором (3x150 мл/л), сушили (сульфат натри ) и выпаривали, после чего ос- тавалась коричнева смола, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, собира фракции по 25 мл, Фракции 26-32 соедин ли и выпаривали, после чего оставалась бела пена, которую раствор ли в гор чем этаноле (150 мл) и обрабатывали гор чим раствором щавелевой кислоты (0,25 г) в этаноле (65 мл) дл осаждени при охлаждении (0°С) предлагаемого соединени по данному примеру 0,17 г) в виде белого твердого вещества, температура т.пл. 165-166°С.A mixture of NSN -carbonyldiimidazole (1.62 g) and 4-Ј (methylsulfonyl) amino 1-benzeneacetic acid (2.3 g) in dry distilled THF (100 ml) was stirred under nitrogen at reflux for 2.5 h, and then dioxalate K, M-dimethyl-III-indole-3,5-diethanamine (1.2 g) was added. Reflux was continued for 4 hours and the mixture was cooled to 20 ° C overnight. The cooled mixture was evaporated in vacuo, after which a brown gum remained, which was partitioned between ethyl acetate (3A) (3x100 ml) and 2M hydrochloric acid solution (100 ml). The acidic aqueous layer was made basic (pH = 8) and extracted with EA (3x150 ml) The EA extracts were combined and washed with brine (3 x 150 ml / l), dried (sodium sulfate) and evaporated, then a brown gum was left, which was purified by flash chromatography, collecting 25 ml fractions. Fractions 26-32 combined and evaporated, followed by a white foam, which was dissolved in hot ethanol (150 ml) and treated with a hot solution of oxalic acid (0.25 g) in ethanol (65 ml) to precipitate upon cooling (0 ° C) of the proposed compound of this example 0.17 g) as a white solid, temp Atur mp 165-166 ° C.
Пример 8. Оксалат -(ацетил- амино)-М-{2- 3-(2-(диметиламино) 1Н-индол-5-ил этил 1б ензолаиетамида.Example 8. Oxalate - (acetyl-amino) -M- {2- 3- (2- (dimethylamino) 1H-indole-5-yl ethyl 1b enzolietamid.
Оксалил хлорид (1,1 мл) по капл м добавл ли в холодную (0°С) пере20Oxalyl chloride (1.1 ml) was added dropwise to a cold (0 ° C) re-20
2525
30thirty
3535
4040
5050
5555
триэтиламина (2,5 мл) и промежу ного соединени (1,27 г) в сухом ДГФ (80 мл). Полученную в резуль те /-рлтую смесь перемешивали при 20°С в течение примерно 19 ч, ра л ли метанолом (20 мл) и выпарив под вакуумом, после чего оставалось коричневое твердое вещество (примерно 3,0 г). Его подвергали очистке при помощи мгновенной хр тографии, после чего получали ко невую смолу, которую затем подве ли очистке с использованием коло дл хроматографии, элюиру ее см метанол - аммиак (100:1), в резул тате чего получали свободное осно ние предлагаемого соединени по д ному примеру в виде бесцветной п Часть пены (0,21 г) раствор ли в теплом этаноле (5 мл) и обрабаты ли щавелевой кислотой (47 мг) в ноле (2 мл), чтобы предлагаемое динение выпало в осадок (0,18 г) виде белого твердого вещества, те пература т.пл. 201-202°С (пена).triethylamine (2.5 ml) and intermediate (1.27 g) in dry DHF (80 ml). The resulting (-lt) mixture was stirred at 20 ° C for about 19 hours, diluted with methanol (20 ml) and evaporated in vacuo, after which a brown solid remained (approximately 3.0 g). He was subjected to purification using flash chromatography, after which he received a coke resin, which was then subjected to purification using colo for chromatography, eluting it with methanol-ammonia (100: 1), resulting in free expression of the proposed compound. For example, in the form of a colorless p. A part of the foam (0.21 g) was dissolved in warm ethanol (5 ml) and treated with oxalic acid (47 mg) in zero (2 ml) to precipitate the proposed precipitation (0.18 g) the form of a white solid; temperature, m.p. 201-202 ° C (foam).
Пример 9. Оксалат 4-(аце амино) -N-|2-p- (2- (диметиламино) 1Н-индол-5-ил этшп бензолацетамидExample 9. Oxalate 4- (ace amino) -N- | 2-p- (2- (dimethylamino) 1H-indol-5-yl benzene-acetamide
Суспензию 4-(ацетидамино)бензо 45 уксусной кислоты (0,083 г) в сухо CHjC 2. (20 мл) обрабатывали хлоридом триметилацетила (0,06 мл), затем триэтиламином ( мл). Р ционную смесь перемешивали при 2 в течение 2 ч дл получени проз ного раствора, в который добавл раствор диоксалата М,№-диметил-1 дол-3,5-диэтанамина (0,1 г) в хом (20 мл) .A suspension of 4- (acetylamino) benzo 45 acetic acid (0.083 g) in dry CHjC 2. (20 ml) was treated with trimethylacetyl chloride (0.06 ml), then triethylamine (ml). The working mixture was stirred at 2 hours for 2 hours to obtain a prosthetic solution, to which was added a solution of dioxalate M, n-dimethyl-1 dol-3,5-diethanamine (0.1 g) in chrome (20 ml).
Полученную смесЪ перемешивали при 0°С в течение 20 ч и выпари ли под вакуумом, после чего оста лась коричнева смола, которую п гали очистке с использованием хрThe resulting mixture was stirred at 0 ° C for 20 h and evaporated under vacuum, after which a brown gum remained, which was purified using XP
мешиваемую суспензию 4г(ацетиламино)- бензолуксусной кислоты(1,6 г) в сухом CHgClj, (80 мл) в атмосЛере азота. Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем еще раз добавл ли оксалил хлорида (1,1 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем смесь выпаривали под вакуумом при температуре ниже 30°С, в результате чего оставалось желтое твердое вещество, которое раствор ли в сухом ДГФ (80 мл) и до5 бавльли в перемешиваемый раствор mixed suspension of 4g (acetylamino) - benzene acetic acid (1.6 g) in dry CHgClj, (80 ml) in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated to room temperature and stirred for 3 hours, then oxalyl chloride (1.1 ml) was added again and the mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours. The mixture was then evaporated under vacuum at a temperature below 30 ° C, resulting in a yellow solid that was dissolved in dry DHF (80 ml) and up to 5 bavlly in the stirred solution
5 бавльли в перемешиваемый раствор 5 bavli in the stirred solution
00
5five
00
3535
00
00
5five
триэтиламина (2,5 мл) и промежуточного соединени (1,27 г) в сухом ДГФ (80 мл). Полученную в результате /-рлтую смесь перемешивали при 20°С в течение примерно 19 ч, разбавл ли метанолом (20 мл) и выпаривали под вакуумом, после чего оставалось коричневое твердое вещество (примерно 3,0 г). Его подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии , после чего получали коричневую смолу, которую затем подвергали очистке с использованием колонны дл хроматографии, элюиру ее смесью метанол - аммиак (100:1), в результате чего получали свободное основание предлагаемого соединени по данному примеру в виде бесцветной пены. Часть пены (0,21 г) раствор ли в теплом этаноле (5 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (47 мг) в этаноле (2 мл), чтобы предлагаемое соединение выпало в осадок (0,18 г) в виде белого твердого вещества, температура т.пл. 201-202°С (пена).triethylamine (2.5 ml) and intermediate (1.27 g) in dry DHF (80 ml). The resulting i-ryl mixture was stirred at 20 ° C for approximately 19 hours, diluted with methanol (20 ml) and evaporated in vacuo, after which the brown solid remained (approximately 3.0 g). It was subjected to purification using flash chromatography, after which a brown resin was obtained, which was then subjected to purification using a chromatography column, eluting with methanol-ammonia (100: 1), resulting in a free base of the proposed compound of this example as colorless foam. A portion of the foam (0.21 g) was dissolved in warm ethanol (5 ml) and treated with oxalic acid (47 mg) in ethanol (2 ml) to precipitate the proposed compound (0.18 g) as a white solid, temperature so pl. 201-202 ° C (foam).
Пример 9. Оксалат 4-(ацетил- амино) -N-|2-p- (2- (диметиламино) этил) - 1Н-индол-5-ил этшп бензолацетамида.Example 9. 4- (acetyl-amino) -N- | 2-p- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-indole-5-yl benzene-acetamide oxalate.
Суспензию 4-(ацетидамино)бензол- 45 уксусной кислоты (0,083 г) в сухом CHjC 2. (20 мл) обрабатывали хлоридом триметилацетила (0,06 мл), а затем триэтиламином ( мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч дл получени прозрачного раствора, в который добавл ли раствор диоксалата М,№-диметил-1Н-ин- дол-3,5-диэтанамина (0,1 г) в сухом (20 мл) .A suspension of 4- (acetylamino) benzene-45 acetic acid (0.083 g) in dry CHjC 2 (20 ml) was treated with trimethylacetyl chloride (0.06 ml) and then with triethylamine (ml). The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours to obtain a clear solution, to which was added a solution of dioxalate M, n-dimethyl-1H-ind-3,5-diethanamine (0.1 g) in dry (20 ml ).
Полученную смесЪ перемешивали при 0°С в течение 20 ч и выпаривали под вакуумом, после чего оставалась коричнева смола, которую подвергали очистке с использованием хроматографической колонны, в результате чего получали не совсем белую пену, которую раствор ли в абсолютном этаноле (5 мл) дл осаждени предлагаемого соединени по данному примеру (80 мг) в виде белого твердого вещества , температура т.нл. 201-202°С(пе- на).The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 20 hours and evaporated in vacuo, after which a brown resin remained, which was purified using chromatographic columns, resulting in an off-white foam which was dissolved in absolute ethanol (5 ml) for precipitating a compound according to this example (80 mg) as a white solid, temperature so-called. 201-202 ° C (pen).
Пример 10. Оксалат 4-(ацетил- амино)-N-J2- 3-(2-(диметиламино)этил)- 1Н-индол-5-ил этил1бензолацетамида.Example 10. 4- (acetyl-amino) -N-J2- 3- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-indol-5-yl ethyl 1 benzene-acetamide oxalate.
Суспензию 4-(ацетиламино)бензолук- сусной кислоты (0,083 г) и 4-(амино- карбонил)бензолуксусной кислоты (0,1 г) в сухом СНгС1г (40 мл) при 5 С обрабатывали триэтиламином (0,12 мл), а затем дифенилфосфорил- азидом (0,185 мл). Полученную суспензию перемешивали при-комнатной температуре в течение 21 ч и выпаривали под вакуумом, в результате чего оставалась желта смола, которую раздел ли между ЗА (3x35 мл) и 0,2 М раствором хлористоводородной кислоты (35 мл). Органическую фазу сливали и кислотную водную фазу подщелачивали (рК 8) при помощи KZC03 и экстрагировали ЗА (3x35 мл). Этот органический экстракт сушили (сульфат натри ) и выпаривали, после чего оставалась не совсем бела пена, которую подвергали очистке с использованием хроматографической колонны, в результате чего получали белую пену, которую раствор ли в абсолютном этаноле (5 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (27 мг) в этаноле (5 мл) дл осаждени предлагаемого соедине-i ни по данному примеру (80 мг) в виде белого твердого вещества с температурой т.пл. 200,5-202°С (пена).A suspension of 4- (acetylamino) benzeneacetic acid (0.083 g) and 4- (aminocarbonyl) benzeneacetic acid (0.1 g) in dry CH2Cl2 (40 ml) at 5 ° C was treated with triethylamine (0.12 ml), and then diphenylphosphoryl azide (0.185 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 21 hours and evaporated in vacuo, leaving a yellow gum, which was divided between FOR (3x35 ml) and 0.2 M hydrochloric acid (35 ml). The organic phase was decanted and the acidic aqueous phase was basified (pK 8) with KZC03 and extracted BY (3x35 ml). This organic extract was dried (sodium sulfate) and evaporated, after which the off-white foam remained, which was purified using a chromatographic column, resulting in a white foam, which was dissolved in absolute ethanol (5 ml) and treated with oxalic acid (27 mg) in ethanol (5 ml) to precipitate the proposed compound, i, of this example (80 mg) as a white solid with a temperature of mp. 200.5-202 ° C (foam).
Пример II. Оксалат (2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-илТл лись , органическую фазу сливали, а кислотный водтшй слой затем промывали ЗА (75 мл). Кислотный водный слой подщелачивали (рН 8) при помощи KgCOj и экстрагировали смесью ЭА - изопропанол (20:1, 3x100 мл). Эти органические экстракты соедин ли, промывали сол ным раствором (100 мл) сушили (сульфат натри ) и выпаривали , после чего оставалась бела пена , которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, в результате чего получали белую пе )5 ну, которую раствор ли в абсолютном этаноле (70 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,138 г) в этаноле (5 мл), дл осаждени предлагаемого соединени по данному примеру - . Example II Oxalate (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-indol-5-ylTlL, the organic phase was decanted, and the acidic aqueous layer was then washed with (75 ml). The acidic aqueous layer was basified (pH 8) with KgCOj and extracted with an EA – isopropanol mixture (20: 1, 3x100 ml). These organic extracts were combined, washed with brine (100 ml), dried (sodium sulfate) and evaporated, after which the white foam remained, which was purified by flash chromatography, resulting in a white ne) 5 which was dissolved in absolute ethanol (70 ml) and treated with oxalic acid (0.138 g) in ethanol (5 ml) to precipitate the proposed compound of this example —.
20(0,58 г) в виде белого твердого вещества , температура т.пл. 168-169 С.20 (0.58 g) as a white solid, temperature so pl. 168-169 C.
Пример 12. Оксалат 4-(амино- сульфонил)-М-Г2-Ј3-(2-(диметиламино - этил)-1Н-индол-5-шЛэтштСбенэолацет25 амида.Example 12. Oxalate 4- (aminosulfonyl) -M-H2-Ј3- (2- (dimethylamino-ethyl) -1H-indole-5-shLettSbeneolacet25 amide.
Смесь 4-(аминосульфонил)бензолук- сусной кислоты (0,58 г) и диоксалата К -диметил-Ш-индол-З -диэтанами- на (0,56 г) в сухом СНгС1г(150 мл)A mixture of 4- (aminosulfonyl) benzeneacetic acid (0.58 g) and dioxalate K-dimethyl-III-indole-3 -diethanamine (0.56 g) in dry CH2Cl2 (150 ml)
30 в атмосфере азота при 5°С обрабатывали триэтиламином (0,7 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (1 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре30 in nitrogen atmosphere at 5 ° C was treated with triethylamine (0.7 ml), and then diphenylphosphoryl azide (1 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature.
эг в течение 24 ч и быстро охлаждали с использованием 1 М раствора хлористоводородной кислоты Ј2x60 мл). Органическую фазу сливали, а водный слой промывали ЭА (60 мл), затем подщела40 чивали (рН 8) с использованием и экстрагировали смесью ЗА - иэопро- панол (20:1, 3x100 мл). Органические экстракты соедин ли, промывали сол ным раствором (100 мл) сушили (сульэтил|-4-Ј (метилсульфонил)аминрД метил- д фат натр ) ft выпаривали, после чего бензолацетамида.оставалась не совсем бела пена,during 24 h and quickly cooled using 1 M hydrochloric acid solution (2x60 ml). The organic phase was decanted, and the aqueous layer was washed with EA (60 ml), then basified (pH 8) with use and extracted with a mixture of WA – propanol (20: 1, 3x100 ml). The organic extracts were combined, washed with brine (100 ml), dried (sulethyl | -4-Ј (methylsulphonyl) aminrD methyl-d fate soda) ft, evaporated, after which benzenecetamide was not completely white foam,
которую подвергали очистке при помощи хроматографической колонны, в результате чего получали белую пену, 50 которую раствор ли в гор чем этанолеwhich was purified using a chromatographic column, resulting in a white foam, 50 which was dissolved in hot ethanol
Суспензию 4- (аминокарбонил)бензол- уксусной кислоты (0,73 г) и диоксалата N,N-диметил-1К-индол-3,5-диэтан- амина (0,7 г) в сухом СН2С1г (240мл) в атмосфере азота при 5°С обрабатывали триэтиламином (0,9 мл) , а затем дифенилфосфорилазидом (l,29 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 21.ч.к быстро охлаждали 1 М раствором хлористоводородной кислоты (2x75 мл), Две фазы разде (25 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,1 А г) в этаноле (10 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 20°С и разбавл ли сухим 55 ЭА (примерно 100 мл), дл осаждени соединени по:данному примеру в осадок (0,56 г) в виде не совсем белого твердого вещества с температурой т.пл ( сморщивание) 123-125 С,Suspension of 4- (aminocarbonyl) benzene-acetic acid (0.73 g) and N, N-dimethyl-1K-indole-3,5-diethanamine dioxalate (0.7 g) in dry CH2Cl (240 ml) in a nitrogen atmosphere at 5 ° C was treated with triethylamine (0.9 ml), and then diphenylphosphoryl azide (l, 29 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 21 hours. It was rapidly cooled with 1 M hydrochloric acid (2x75 ml), Two phases (25 ml) and treated with oxalic acid (0.1 A g) in ethanol (10 ml ). The resulting solution was cooled to 20 ° C and diluted with dry 55 EA (approximately 100 ml) to precipitate the compound according to: this example to precipitate (0.56 g) as an off-white solid with a temperature of m.p. ) 123-125 С,
л лись, органическую фазу сливали, а кислотный водтшй слой затем промывали ЗА (75 мл). Кислотный водный слой подщелачивали (рН 8) при помощи KgCOj и экстрагировали смесью ЭА - изопропанол (20:1, 3x100 мл). Эти органические экстракты соедин ли, промывали сол ным раствором (100 мл) сушили (сульфат натри ) и выпаривали , после чего оставалась бела пена , которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, в результате чего получали белую пе5 ну, которую раствор ли в абсолютном этаноле (70 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,138 г) в этаноле (5 мл), дл осаждени предлагаемого соединени по данному примеру - . were added, the organic phase was decanted, and the acidic aqueous layer was then washed with 3A (75 ml). The acidic aqueous layer was basified (pH 8) with KgCOj and extracted with an EA – isopropanol mixture (20: 1, 3x100 ml). These organic extracts were combined, washed with brine (100 ml), dried (sodium sulfate) and evaporated, after which the white foam remained, which was purified by flash chromatography, resulting in a white pepper, which was dissolved in absolute ethanol (70 ml) and treated with oxalic acid (0.138 g) in ethanol (5 ml), in order to precipitate the proposed compound of this example -.
(0,58 г) в виде белого твердого вещества , температура т.пл. 168-169 С.(0.58 g) as a white solid, temperature so pl. 168-169 C.
Пример 12. Оксалат 4-(амино- сульфонил)-М-Г2-Ј3-(2-(диметиламино - этил)-1Н-индол-5-шЛэтштСбенэолацет5 амида.Example 12. Oxalate 4- (aminosulfonyl) -M-H2-Ј3- (2- (dimethylamino-ethyl) -1H-indole-5-shLettSbeneolace5 amide.
Смесь 4-(аминосульфонил)бензолук- сусной кислоты (0,58 г) и диоксалата К -диметил-Ш-индол-З -диэтанами- на (0,56 г) в сухом СНгС1г(150 мл)A mixture of 4- (aminosulfonyl) benzeneacetic acid (0.58 g) and dioxalate K-dimethyl-III-indole-3 -diethanamine (0.56 g) in dry CH2Cl2 (150 ml)
0 в атмосфере азота при 5°С обрабатывали триэтиламином (0,7 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (1 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре0 in nitrogen atmosphere at 5 ° C was treated with triethylamine (0.7 ml), and then diphenylphosphoryl azide (1 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature.
г в течение 24 ч и быстро охлаждали с использованием 1 М раствора хлористоводородной кислоты Ј2x60 мл). Органическую фазу сливали, а водный слой промывали ЭА (60 мл), затем подщела0 чивали (рН 8) с использованием и экстрагировали смесью ЗА - иэопро- панол (20:1, 3x100 мл). Органические экстракты соедин ли, промывали сол (25 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,1 А г) в этаноле (10 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 20°С и разбавл ли сухим ЭА (примерно 100 мл), дл осаждени соединени по:данному примеру в осадок (0,56 г) в виде не совсем белого твердого вещества с температурой т.пл. (сморщивание) 123-125 С,g for 24 h and quickly cooled using 1 M hydrochloric acid solution (2x60 ml). The organic phase was decanted, and the aqueous layer was washed with EA (60 ml), then basified (pH 8) with use and extracted with a mixture of behind-i-propanol (20: 1, 3x100 ml). The organic extracts were combined, washed with brine (25 ml), and treated with oxalic acid (0.1 g) in ethanol (10 ml). The resulting solution was cooled to 20 ° C and diluted with dry EA (approximately 100 ml) to precipitate the compound according to: this example to precipitate (0.56 g) as an off-white solid with a temperature of mp. (wrinkling) 123-125 С,
ПримерExample
10ten
13. d.l-Тартрат 4Ј (ацетиламино)метил -N-Г2-Ј3-(2-(ди- метиламино)этил)-1Н-индол-5-шЛ этилС бензолацетамида.13. d.l-Tartrate 4Ј (acetylamino) methyl -N-G2-Ј3- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-indole-5-shl ethylS of benzene-acetamide.
Суспензию 4- Ј(ацетиламино)метил 1- бензолуксусной кислоты (0,62 г) и диоксалата К,№-диметил-1Н-индол-3,5- диэтанамина (0,7 г) в сууом СРгС1г (240 мл) в атмосфере азота при 5°С обрабатьшали триэтиламином (0,9 мл), затем дифенилфосфорилаэидом (1,29мл), Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч и быстро охлзадали 1 М раствором хлористоводородной лоты (2x75 мл).-Две фазы раздел лись, органическую фазу сливали, а водный .слой промывали ЗА (75 мл). ЭА-экст- ракт сливали и кислотный водный слой подщелачивали (рН 8) с использованием и экстрагировали смесью ЗА - изопропанол (20:1, 3x100 мл). Органические экстракты соедин ли, промывали сол ным раствором (100 мл), 25 сушили (сульфат натри ) и выпаривали,, после чего оставалась коричнева смол , которую подвергали очистке при помощи хроматографической колонны, В результате оставалась бледно-коричнева пена, которую раствор ли в абсолютном этаноле (15 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (90 мг) в этаноле (10 мл). Полученный раствор разбавл ли сухим ЭР (примерно 100 мл), 35 лонны,в результате чего получалиSuspension of 4- Ј (acetylamino) methyl 1-benzeneacetic acid (0.62 g) and dioxalate K, N-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine (0.7 g) in Suom CPgC1g (240 ml) in an atmosphere nitrogen at 5 ° C was treated with triethylamine (0.9 ml), then with diphenylphosphoryl aeid (1.29 ml), the resulting suspension was stirred at room temperature for 64 h and cooled quickly with a 1 M solution of hydrochloride lot (2x75 ml) .- Two phases they were separated, the organic phase was decanted, and the aqueous layer was washed with 3A (75 ml). The EA extract was decanted and the acidic aqueous layer was basified (pH 8) with use and extracted with the mixture FOR — isopropanol (20: 1, 3x100 ml). The organic extracts were combined, washed with brine (100 ml), 25 dried (sodium sulfate) and evaporated, after which the brown resin remained, which was purified using a chromatographic column. As a result, a pale brown foam remained, which was dissolved in absolute ethanol (15 ml) and treated with oxalic acid (90 mg) in ethanol (10 ml). The resulting solution was diluted with a dry ER (approximately 100 ml), 35 grams, resulting in a
ние по данному примеру (0,29 г) в виде бледно-коричневого твердого в щества с температурой т.пл. (усадк 90-93°С, пена 95-100°С.the impression in this example (0.29 g) as a pale brown solid with a temperature of m.p. (shrinkage of 90-93 ° C, foam 95-100 ° C.
Пример 14. с,1-Тартрат tf- J 2- JJ3- (.- (диметиламино)этил) -1Н- нндол-5-илЗ-этил|-Н ,М -диметил-}, бензолдиацетамида.Example 14. s, 1-Tartrate tf- J 2-JJ3- (.- (dimethylamino) ethyl) -1H-nndol-5-yl3-ethyl | -H, M -dimethyl-}, benzenediacetamide.
Суспензию (диметиламино) -2 оксоэтил бензолуксусной кислоты (0,74 г) и диоксалата М,Н-диметил- 1Н-индол-3,5-диэтанамина в сухой (300 мл) в атмосфере азота 15 при 5°С обрабатывали триэтиламином (1 мл), а затем дифенилфосфорилази дом (1,7.9 мл). Полученную суспензи перемешивали при комнатной темпера туре в течение 60 ч и быстро охлаж дали 1 М раствором хлористоводород ной кислоты (2x75 мл). Две Фазы раздел ли, органическую фазу слива ли, а кислотный водный слой затем промывали ЗА (75 мл). Органический экстракт .сливали, а водные фракции подщелачивали (рН 8) с исполь зов an id-СО и экстрагировали смесью ЗА изопропанол (20:1, 3x100 мл).A suspension of (dimethylamino) -2 oxoethyl benzene acetic acid (0.74 g) and dioxalate M, H-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine in dry (300 ml) was treated with triethylamine (1 ml), and then diphenylphosphorylase (1.7.9 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 60 h and quickly cooled with a 1 M hydrochloric acid solution (2x75 ml). The two phases were separated, the organic phase was decanted, and the acidic aqueous layer was then washed behind (75 ml). The organic extract was mixed, and the aqueous fractions were basified (pH 8) using an id-CO and extracted with a mixture of behind isopropanol (20: 1, 3x100 ml).
Органические экстракты соедин л промывали соленым раствором (100 м сушили (сульфат натри ) и выпарив в результате чего получали белThe organic extracts were combined, washed with brine (dried with 100 m (sodium sulfate) and evaporated to give a white gel
2020
30thirty
лиwhether
пену, которую подвергали очистке сfoam that has been cleaned with
использованием хроматографической using chromatographic
дл осаждени не совсем белого твердого вещества, которое давало смолу при .фильтрации, Зту смолу раствор ли в воде (20 мл) и разбавл ли хлористоводородной кислотой (2н,, 2 мл), водный раствор промывали ЗА (2x20 мл), Органические промывочные жидкости сливали, а водный слой подщелачивали с использованием и экстрагировали смесью ЗА - изопропанол (20:1, 3x50 мл), Органические экстракты соедин ли , сушили (сульфат натри ) и выпаривали под вакуумом, в результате чего оставалась бледно-коричнева смола (0,35 г), которую раствор ли в абсолютном этаноле (20 мл) и обрабатывали гор чим раствором (3,1-вин- ной кислоты (125 мг) в этаноле (10 мл). Полученный в результате раствор разбавл ли сухим ЭР дл осаждени не совсем белого твердого вещества . Это твердое вещество фильтровали и сушили, в результате чего получали предлагаемое соеди ес температу ( усадка) 85-90°С, пенаTo precipitate an off-white solid which gave the resin upon filtration, this resin was dissolved in water (20 ml) and diluted with hydrochloric acid (2N, 2 ml), the aqueous solution was washed with 3 × (2x20 ml), organic washing liquids was decanted, and the aqueous layer was basified with use and extracted with 3A – isopropanol (20: 1, 3x50 ml), the organic extracts were combined, dried (sodium sulfate) and evaporated in vacuo, leaving a pale brown gum (0.35 g) which is dissolved in absolute ethanol (20 ml) was treated with a hot solution (3,1-tartaric acid (125 mg) in ethanol (10 ml). The resulting solution was diluted with a dry ER to precipitate an off-white solid. This solid was filtered and dried, resulting in received the proposed unified tempera (shrinkage) 85-90 ° C, foam
белую пену, которую раствор ли в г р чем абсолютном этанолу (65 мл) и обрабатьшали винной кислотой (215 в этаноле (15 мл). Полученный растwhite foam, which was dissolved in absolute absolute ethanol (65 ml) and treated with tartaric acid (215 in ethanol (15 ml). The resulting solution
40 вор охлаждали до 20°С и разбавл ли сухим ЗА (примерно 200 мд) дл оса дени предлагаемого соединени по данному примеру (0,65 г) в виде бе лого твердого вещества40 The thief was cooled to 20 ° C and diluted with a dry SO (about 200 ppm) to precipitate the proposed compound of this example (0.65 g) as a white solid.
45 рой т.пл, 100-110°С.45 pounds so pl, 100-110 ° C.
Пример 15, а) Оксалат N- р. ( - (диметиламино) этил) -1Н- индол-5-ил этшЛ-4-метоксибензолпрExample 15, a) Oksalat N-p. (- (dimethylamino) ethyl) -1H-indol-5-yl ethyl-4-methoxybenzene
50 панамида,50 panamida,
Дифёнилфосфорилазид (1,5 мл) до бавл ли в раствор диоксалата М,Ы-д метил-1Н-индол-3,5-диэтанамина 55 (0,8 г) и 3-(4-метоксифенил)пропа- новой кислоты (0,62 г) в ТГФ (100 и триэтиламине (0,96 мл) и перемеш вали при 5 С в течение 1,5 ч. Раст вор нагревапи до комнатной темпераDiphenylphosphoryl azide (1.5 ml) was added to a solution of dioxalate M, N-d methyl-1H-indole-3,5-diethanamine 55 (0.8 g) and 3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid (0 , 62 g) in THF (100 and triethylamine (0.96 ml) and stirred at 5 ° C for 1.5 hours. Growing thaw at room temperature
5 5 лонны,в результате чего получали5 5 longs, resulting in received
ние по данному примеру (0,29 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества с температурой т.пл. (усадка) 90-93°С, пена 95-100°С.the impression in this example (0.29 g) as a pale brown solid with a temperature of mp. (shrinkage) 90-93 ° C, foam 95-100 ° C.
Пример 14. с,1-Тартрат tf- J 2- JJ3- (.- (диметиламино)этил) -1Н- нндол-5-илЗ-этил|-Н ,М -диметил-},4- бензолдиацетамида.Example 14. s, 1-Tartrate tf-J 2-JJ3- (.- (dimethylamino) ethyl) -1H-nndol-5-yl3-ethyl | -H, M-dimethyl -}, 4-benzene diacetamide.
Суспензию (диметиламино) -2- оксоэтил бензолуксусной кислоты (0,74 г) и диоксалата М,Н-диметил- 1Н-индол-3,5-диэтанамина в сухой (300 мл) в атмосфере азота 5 при 5°С обрабатывали триэтиламином (1 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (1,7.9 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч и быстро охлаж-. . дали 1 М раствором хлористоводородной кислоты (2x75 мл). Две Фазы раздел ли, органическую фазу сливали , а кислотный водный слой затем промывали ЗА (75 мл). Органический экстракт .сливали, а водные фракции подщелачивали (рН 8) с исполь зов annelid-СО и экстрагировали смесью ЗА - изопропанол (20:1, 3x100 мл).A suspension of (dimethylamino) -2-oxoethyl benzene acetic acid (0.74 g) and dioxalate M, H-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine in dry (300 ml) in nitrogen atmosphere 5 at 5 ° C was treated with triethylamine ( 1 ml), and then diphenylphosphoryl azide (1.7.9 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 60 hours and rapidly cooled. . They gave 1 M solution of hydrochloric acid (2x75 ml). The two phases were separated, the organic phase was decanted, and the acidic aqueous layer was then washed behind (75 ml). The organic extract was mixed, and the aqueous fractions were basified (pH 8) using annelid-CO and extracted with the mixture FOR — isopropanol (20: 1, 3 × 100 ml).
Органические экстракты соедин ли промывали соленым раствором (100 мл). сушили (сульфат натри ) и выпарива- в результате чего получали белую The organic extracts were combined washed with brine (100 ml). dried (sodium sulfate) and evaporated, resulting in a white
00
лиwhether
пену, которую подвергали очистке с ,foam that has been cleaned with,
использованием хроматографической ко лонны,в результате чего получалиusing a chromatographic column, resulting in a
с температу- (усадка) 85-90°С, пенаtemperature- (shrinkage) 85-90 ° C, foam
белую пену, которую раствор ли в гор чем абсолютном этанолу (65 мл) и обрабатьшали винной кислотой (215 мг) в этаноле (15 мл). Полученный раствор охлаждали до 20°С и разбавл ли сухим ЗА (примерно 200 мд) дл осаждени предлагаемого соединени по данному примеру (0,65 г) в виде белого твердого веществаwhite foam, which was dissolved in hot absolute ethanol (65 ml) and treated with tartaric acid (215 mg) in ethanol (15 ml). The resulting solution was cooled to 20 ° C and diluted with a dry 3A (about 200 ppm) to precipitate the proposed compound of this example (0.65 g) as a white solid.
рой т.пл, 100-110°С.swarm mp, 100-110 ° C.
Пример 15, а) Оксалат N- р. ( - (диметиламино) этил) -1Н- индол-5-ил этшЛ-4-метоксибензолпропанамида ,Example 15, a) Oksalat N-p. (- (dimethylamino) ethyl) -1H-indol-5-yl ethyl-4-methoxybenzenepropanamide,
Дифёнилфосфорилазид (1,5 мл) добавл ли в раствор диоксалата М,Ы-ди- метил-1Н-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и 3-(4-метоксифенил)пропа- новой кислоты (0,62 г) в ТГФ (100 мл) и триэтиламине (0,96 мл) и перемешивали при 5 С в течение 1,5 ч. Раствор нагревапи до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 16ч. Полученный в результате раствор добавл ли в насыщенный раствор Ш«(Х-3. (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x50 мл). Соединенные органические экстракты сушили (сульфат натри ) и выпаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт в виде прозрачного масла. После очистки с использованием мгновенной хроматографии получали чистое свободное основание предлагаемого содинени по данному примеру в виде прозрачного масла (1,0 г). Свободное основание раствор ли в гор чем этаноле (10 мл) и добавл ли щавелевую кислоту (0,25 г) в этаноле (2 мл), раствор выпаривали до сухого состо ни , а полученное в результате твердое вещество подвергали рекристаллизации из СНС1} (20 мл)-и этанола (3 мл), после чего получали предлагаемое соединение по данному примеру в виде белого твердого вещества- (0,6 г), температура т.пл. 112-114°СDiphenylphosphoryl azide (1.5 ml) was added to a solution of dioxalate M, N-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine (0.8 g) and 3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid (0, 62 g) in THF (100 ml) and triethylamine (0.96 ml) and stirred at 5 ° C for 1.5 hours. The solution was heated to room temperature and stirred for an additional 16 hours. The resulting solution was added to a saturated solution of W "(X-3. (100 ml) and extracted with EA (3 x 50 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and evaporated under vacuum, resulting in a crude product as transparent After purification using flash chromatography, the pure free base of the proposed syngene of this example was obtained as a clear oil (1.0 g). The free base was dissolved in hot ethanol (10 ml) and oxalic acid (0.25 g ) in ethanol (2 ml), pa the creature was evaporated to dryness, and the resulting solid was subjected to recrystallization from CHC1} (20 ml) -and ethanol (3 ml), after which the proposed compound of this example was obtained as a white solid (0.6 g) , temperature mp 112-114 ° C
Следующие соединени получали при поновил такой же процедуры:The following compounds were prepared using the same procedure again:
b)Оксалат | 2-рЗ-(2-(диметил- амино)этил)-1Н-индол-5-илЦ этил}-3- |4- Чметилсульфонил)аминоКбензолпро- панамида, (0,36 г) с температурой т.пл. 83-85°Г, из диоксалата N.N-д и- метил-1Н-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г и 4- (метилсульфонил) амино | бензол- пропановой кислоты (0,72 г),b) Oxalate | 2-p3- (2- (dimethyl-amino) ethyl) -1H-indol-5-ylC ethyl} -3- | 4- cmethylsulfonyl) aminoKbenzenepropanamide, (0.36 g) with a temperature of m.p. 83-85 ° G, from N.N-d and methyl-1H-indole-3,5-diethanamine dioxalate (0.8 g and 4- (methylsulfonyl) amino | benzene-propanoic acid (0.72 g),
c)Оксалат 4-(ацетиламино)-М-Ј2- 3-( 2-(диметиламино) этил)-1 Н-индол- 5-ил этил|бензолпропанамида (0,35 г) температура т.пл. 161-162°С, из промежуточного диоксалата N.N-диметил1 К-индол-3,5-диэт;1 намина (0,8 г) и 4-(ацетиламино)бе::золпропановой кислоты (0,72 г).c) Oxalate 4- (acetylamino) -M-Ј2- 3- (2- (dimethylamino) ethyl) -1 H-indol-5-yl ethyl | benzenepropanamide (0.35 g) temperature m.p. 161-162 ° C, from N.N-dimethyl1 K-indole-3,5-dietary dioxalate intermediate; 1 namin (0.8 g) and 4- (acetylamino) ba :: zolpropanoic acid (0.72 g).
d)Оксалат К-|2-Ј3-(2-(диметил- амино)этил)-1Н-индол-5-ил1-этилу-4- (метилсуЛьфонил)амине бензолбутан- амида, ( г) с температурой т.пл. 70-75°С из промежуточного диоксалата Ы,Ы-диметил-1К-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и 4-(1-метилсуль- фонил)аминоП бензолбутановой кислоты (0,8 г).d) Oxalate K- | 2-Ј3- (2- (dimethyl-amino) ethyl) -1H-indol-5-yl1-ethyl-4- (methylsulphonyl) amine benzenebutanamide, (d) with a temperature of mp. 70-75 ° C from intermediate dioxalate N, N-dimethyl-1K-indole-3,5-diethanamine (0.8 g) and 4- (1-methylsulfonyl) aminoP benzenebutanoic acid (0.8 g).
Пример 16. djl-Тартрат N-J2-Ј3-(2-(диметиламино)этил)-1Н- индол-5-ип этилj-N-метил-I,4-бензол- дианетамида.Example 16. djl-Tartrate N-J2-д3- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-indole-5-yp ethyl_-N-methyl-I, 4-benzene-dianethamide.
Суспе.нзию 4- Ј(2-метиламино) -2-ок- саэтил бензолуксусной кислоты (0,21 гSuspension. 4- Ј (2-methylamino) -2-oxaethyl benzeneacetic acid (0.21 g
00
5five
00
5five
00
5five
00
5five
00
5five
и диоксалата К,3-диметил- Н индол- 3,5-диэтанамина (0,23 г) в сухом (80 мл) в атмосфере азота при 5°С обрабатывали триэтиламином (0,3 мл), затем дифенилсЪосфорилази- дом (0,43 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч и экстрагировали в 1н. растворе хлористоводородной кислоты (2x320 мл). Кислотные водные- слои соедин ли и промывали ЭА (40 мл), подщелачивали (рН 8) при помощи и экстрагировали смесью ЭА - изопропанол (20:1, 3x30 мл), Органические экстракты соедин ли, промывали сол ным раствором (30 мл) сушили (сульфат натри ) и выпаривали после чего оставалась коричнева смола, которую подвергали очистке с использованием мгновенной хроматографии . Полученную белую пену раствор ли в гор чем абсолютном этаноле . (20 мл) и обрабатывали d,l-BHH- ной кислотой (0,068 г) в гор чем этаноле (5 мл). Полученный раствор охлаждали (20°С) и разбавл ли сухим ЭА (примерно 150 мл) дл осаждени предлагаемого соединени по данному примеру (0,2 г) в виде не совсем белого твердого вещества, температура т.пл. 85-90°С (пена).and dioxalate K, 3-dimethyl-H indol-3,5-diethanamine (0.23 g) in dry (80 ml) under nitrogen atmosphere at 5 ° C was treated with triethylamine (0.3 ml), then diphenyl phosphoryl azide (0 43 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 23 hours and extracted into 1N. hydrochloric acid solution (2x320 ml). The acidic aqueous layers were combined and washed with EA (40 ml), basified (pH 8) with help and extracted with a mixture of EA - isopropanol (20: 1, 3x30 ml), the organic extracts were combined, washed with brine (30 ml), dried (sodium sulfate) and evaporated, leaving a brown gum, which was purified using flash chromatography. The resulting white foam was dissolved in hot absolute ethanol. (20 ml) and treated with d, l-BHH-acid (0.068 g) in hot ethanol (5 ml). The resulting solution was cooled (20 ° C) and diluted with dry EA (approximately 150 ml) to precipitate the proposed compound of this example (0.2 g) as an off-white solid, mp. 85-90 ° C (foam).
Пример 17. Сукцинат 4-(аце- тиламино) (2- (диметиламино) - этил)-1К-индол-5-игуэтил1бензолбутан- амида.Example 17. Succinate 4- (acetylamino) (2- (dimethylamino) ethyl) -1K-indol-5-iguetil1benzenebutane-amide.
Дифенилфосфорилазид (1,5 мл) добавл ли в охлажденный (лед на в н- на) раствор диоксалата М,М-д тметил- IН-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и 4-(ацетиламино)бензолбутановой кислоты (0,76 г) в ТГ (100 мл) и три- этиламине (1 мл). Спуст 1 ч раствор н гревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавл ли насыщенный раствор KgCOj (100 мл) и раствор экстрагировали этанолом (2x50 мл), Соединенные органические экстракты выпаривали до сухого состо ни под вакуумом дл получени коричневого масла, которое подвергали очистке с использованием хроматографии. В результате получали свободное основание предлагаемого соединени по данному примеру в виде коричневого масла (0,6 г). Свободное основание (0,6 г) раствор ли в гор чей смесиDiphenylphosphoryl azide (1.5 ml) was added to a cooled (ice on n-na) solution of dioxalate M, M-d tmethyl-IH-indole-3,5-diethanamine (0.8 g) and 4- (acetylamino) benzenebutane acids (0.76 g) in TG (100 ml) and triethylamine (1 ml). After 1 h, the solution was heated to room temperature and stirring continued overnight. A saturated solution of KgCOj (100 ml) was added and the solution was extracted with ethanol (2 x 50 ml), the combined organic extracts were evaporated to dryness under vacuum to obtain a brown oil, which was purified using chromatography. As a result, the free base of the proposed compound of this example was obtained as a brown oil (0.6 g). The free base (0.6 g) was dissolved in the hot mixture.
10ten
СНС Ц - этанол (10:1) (20 мл) и до- бавл ли нтарную кислоту (0,17 г) в этаноле (2 мл). При охлаждении предлагаемое соединение кристаллизовалось в виде светло-коричневого твердого вещества (0,3 г) с температурой т.пл. 68-70°С,CHC C — ethanol (10: 1) (20 ml) and added succinic acid (0.17 g) in ethanol (2 ml). Upon cooling, the proposed compound crystallized in the form of a light brown solid (0.3 g) with a temperature of m.p. 68-70 ° C
Пример 18, Оксалат N-(ацетил амино)-К- Ц2-Јз-(2-(диметил амино)- этил)-1Н-индол-5-ил1этилТметиламино бензолацетамида,Example 18, N- (acetyl-amino) -K-C2-Ј3- (2- (dimethyl-amino) -ethyl) -1H-indol-5-yl-1-ethylTmethylamino-benzeneacetamide Oxalate
4-(Ацетиламино)бензолуксусную кислоту (696 мг) раствор ли в сухом диметилформамиде (30 мл), содержащем триэтиламин (0,56 мл) в атмосфере азота, РасТвор охлаждали в лед ной ванне и добавл ли пивалоил хлорид (0,50 мл), Смесь перемешивали в лед ной ванне в течение 1 ч, что-, бы получить белый осадок, а затем по капл м добавл ли раствор свободного основани ди-пара-толуоил-L-тарт- рат-2 Јз-(2-(диметиламино)этил)|-1Ниндол-5-ил |-М-метилэтанамина (868 мг) 25 вором 4-ацетиламинобенэолуксусной в диметилформамиде (20 мл). Получен6%-ной уксусной кислоты, объемна скорость 3 мл/мин (выходы приведен в % от теор.),4- (Acetylamino) benzene acetic acid (696 mg) was dissolved in dry dimethylformamide (30 ml) containing triethylamine (0.56 ml) under nitrogen atmosphere. The solution was cooled in an ice bath and pivaloyl chloride (0.50 ml) was added. The mixture was stirred in an ice bath for 1 hour to obtain a white precipitate, and then a solution of the free base of di-p-toluoyl-L-tartrate-2 Јz- (2- (dimethylamino ) ethyl) | -1Nindol-5-yl | -M-methylethanamine (868 mg) 25 by a thief 4-acetylaminobenol-acetic acid in dimethylformamide (20 ml). Received 6% acetic acid, the volumetric rate of 3 ml / min (yields are given in% of theory.)
Пример 19, Раствор трифен фосфата (1,6 г) и триэтиламина (0,72 мл) в сухом диметилформамиде (40 мл) перемешивали при в т чение 5 мин. Добавл ли раствор 4тиламинобензолуксусной кислоты ( в сухом диметилформамиде (10 мл) и перемешивание продолжали в течени 15 мин. Полученную смесь обрабатыв ли суспензией диоксалата Н,М-диме 15 1Н-индол-3,5-диэтанамина (1,32 г) триэтиламина (1,2 мл) в сухом дим тилформамиде (0 мл) и раствор пе мешивали при 40°С в атмосфере азо в течение 20 ч, в результате чего лучали предлагаемое соединение (ж.х.в.д. 68%),Example 19 A solution of triphene phosphate (1.6 g) and triethylamine (0.72 ml) in dry dimethylformamide (40 ml) was stirred for 5 minutes. A solution of 4thylaminobenzeneacetic acid (in dry dimethylformamide (10 ml) was added and stirring was continued for 15 minutes. The resulting mixture was treated with a suspension of dioxalate H, M-dime 15 1H-indole-3,5-diethanamine (1.32 g) of triethylamine ( 1.2 ml) in dry dimsilformamide (0 ml) and the solution was stirred at 40 ° C in an atmosphere of azo for 20 h, as a result of which the proposed compound radiated (x.h.d. 68%),
Пример 20, Раствор 1,3-ди циклогексил-карбодиимида (1,34 г) в (10 мл) обрабатывали расExample 20 A solution of 1,3-di cyclohexyl-carbodiimide (1.34 g) in (10 ml) was treated with a solution of
2020
кислоты (1,25 г) в диметилформамид ( 5 мл) и дихлорметане (5 мл) в теч ние 5 мин при 0-5°С. Полученную в результате суспензию перемешивали течение 10 мин при О С и обрабатывacids (1.25 g) in dimethylformamide (5 ml) and dichloromethane (5 ml) for 5 minutes at 0-5 ° C. The resulting suspension was stirred for 10 minutes at 0 ° C and processed
ную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч о Растворитель выпаривали под вакуумом, чтобы получить масло, которое суспендировали и подвергали мгновенной хроматографии, в результате чего получали свободное основание предлагаемого соединени по данному примеру (1,11 г) в виде прозрачной смолы. Пробу (892 мг) раствор ли в метаноле (3 мл) и добавл ли щавелевую кислоту (182 мг), Полученный в результате раствор обрабатывали ЭР (80 мл) и смесь перемешивали в течение 6ч до получени предлагаемого соединени по данному пример ( 1,01 г) в виде белого твердого вещества с температурой т,пл. (пена) 100-1 10° Г..The resulting suspension was stirred at room temperature for 72 hours. The solvent was evaporated under vacuum to obtain an oil, which was suspended and subjected to flash chromatography, whereby the free base of the proposed compound of this example (1.11 g) was obtained as a transparent resin . A sample (892 mg) was dissolved in methanol (3 ml) and oxalic acid (182 mg) was added. The resulting solution was treated with an ER (80 ml) and the mixture was stirred for 6 hours until the proposed compound of this Example (1.01 g) in the form of a white solid with a temperature t, pl. (foam) 100-1 10 ° G.
Примеры 19-23, Эти примеры иллюстрируют получение 4-(ацетил- амино) -N- {2- р- (2- (диметиламино) этил 1Н-индол-5-ил |бензолацет мида.Examples 19-23. These examples illustrate the preparation of 4- (acetylamino) -N- {2- p- (2- (dimethylamino) ethyl 1H-indole-5-yl | benzeneacetate).
В каждом случае, когда при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением (ж.х.в.д,) определ ли присутствие двух соединений, эту процедуру осуществл ли относительно достоверной .пробы с использованием колонн 5 (Ц- О DS1, осуществл злюировгшие смесью CH3CN (68) - НгО (20) - O.OSM раствор ацетата натри , рН которого обеспечивали па уровне 5 при помощиIn each case, when the presence of two compounds was determined using high pressure liquid chromatography (g.h.c.d.), this procedure was carried out with relatively reliable samples using columns 5 (C-O DS1, carried out using a mixture of CH3CN (68) - НгО (20) - O.OSM solution of sodium acetate, the pH of which was provided by level 5 using
5 вором 4-ацетиламинобенэолуксусной 5 thief 4-acetylaminobene-acetic
6%-ной уксусной кислоты, объемна скорость 3 мл/мин (выходы приведены в % от теор.),6% acetic acid, volumetric rate of 3 ml / min (yields are given in% of theory.),
Пример 19, Раствор трифенил- фосфата (1,6 г) и триэтиламина - (0,72 мл) в сухом диметилформамиде (40 мл) перемешивали при в течение 5 мин. Добавл ли раствор 4аце- тиламинобензолуксусной кислоты ( г} в сухом диметилформамиде (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Полученную смесь обрабатывали суспензией диоксалата Н,М-диметил- 5 1Н-индол-3,5-диэтанамина (1,32 г) и триэтиламина (1,2 мл) в сухом диметилформамиде (0 мл) и раствор перемешивали при 40°С в атмосфере азота в течение 20 ч, в результате чего пот лучали предлагаемое соединение (ж.х.в.д. 68%),Example 19 A solution of triphenyl phosphate (1.6 g) and triethylamine - (0.72 ml) in dry dimethylformamide (40 ml) was stirred for 5 minutes. A solution of 4 acetylaminobenzeneacetic acid (g) in dry dimethylformamide (10 ml) was added and stirring continued for 15 minutes. The resulting mixture was treated with a suspension of dioxalate H, M-dimethyl-5 1H-indole-3,5-diethanamine (1.32 d) and triethylamine (1.2 ml) in dry dimethylformamide (0 ml) and the solution was stirred at 40 ° C under nitrogen atmosphere for 20 hours, resulting in sweating of the proposed compound (x.h.d. 68% ),
Пример 20, Раствор 1,3-ди- циклогексил-карбодиимида (1,34 г) в (10 мл) обрабатывали раст0Example 20 A solution of 1,3-dicyclohexyl-carbodiimide (1.34 g) in (10 ml) was treated with a plant.
вором 4-ацетиламинобенэолуксусной thief 4-acetylaminobene-acetic
кислоты (1,25 г) в диметилформамиде (5 мл) и дихлорметане (5 мл) в течение 5 мин при 0-5°С. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 10 мин при О С и обрабатыва0acids (1.25 g) in dimethylformamide (5 ml) and dichloromethane (5 ml) for 5 minutes at 0-5 ° C. The resulting suspension was stirred for 10 minutes at 0 ° C and processed
5 five
ли суспензией диоксалата NjN-диме- тил-1Н-индол-3,5-диэтанамина (1 ,32 г) и триэтиламина (1,25 мл) в сухом диметилформамиде 05 мл) в течение c 5 мин при 0-5°С, Раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч и получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х.в.д. 62%),whether the suspension of dioxalate NjN-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine (1, 32 g) and triethylamine (1.25 ml) in dry dimethylformamide (05 ml) for c 5 min at 0-5 ° С, The solution was heated to room temperature, stirred under nitrogen for 18 hours, and the proposed compound was prepared according to the examples (x.h.d.d. 62%),
Пример 21. Раствор оксалил- хлорида (0,471 мл) в (10 мл) добавл ли в смесь диметилформамида (10 мл) и СН2С1 i (10 мл) при -(10- 15)°С. После этого перемешивани еще в течение 20 мин при -(6-10)°С, добавл ли раствор 4-ацетиламинобен- золуксусной кислоты (958 г) в диметилформамиде (10 мл), одновременно температуру реакционной смеси поддерживали ниже -2°С, Полученную в результате суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, охлаждали до -15°С, а затем обрабатывали раствором диоксалата К,М-диметил- IH-индол-З,5-диэтанамина (1,2 г) и триэтиламина (2,23 мл) в сухом ди- метипформамидо (10 мл) в течение 5 мин, Чатом гмегь медленно нагре5Example 21. A solution of oxalyl chloride (0.471 ml) in (10 ml) was added to a mixture of dimethylformamide (10 ml) and CH2Cl1 (10 ml) at - (10-15) ° C. After this stirring for a further 20 minutes at - (6-10) ° C, a solution of 4-acetylaminobenzoacetic acid (958 g) in dimethylformamide (10 ml) was added, while the temperature of the reaction mixture was maintained below -2 ° C. as a result, the suspension was stirred at 0 ° C for 30 minutes, cooled to -15 ° C, and then treated with a solution of dioxalate K, M-dimethyl-IH-indole-3, 5-diethanamine (1.2 g) and triethylamine (2 , 23 ml) in dry dimetipformamido (10 ml) for 5 min. By chatting, the mixture is slowly heated.
00
чh
вали до 20°С и перемешивали в течение 1 ч, после чего получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х.в.д, 71%).dried to 20 ° C and stirred for 1 h, after which the proposed compound was obtained according to the examples (f.h.d.d., 71%).
Пример 22. Раствор 4-аце- тиламинобензолуксусной кислоты (1,00 г), диоксалата М,Н-диметил-1Н- индол-3,5-диэтанамина (1,32 г), три- фенилфосфина (2,02 г) и триэтилами- на (3,29 мл) в смеси диметилформ- амида (32 мл) и СН.С (22 мл) обрабатывали по капл м при 0-5 Г раствором СС1 (7,26 мл) в (10 мл) в течение примерно 20 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч, в результате чего получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х.в.д. 59,6%).Example 22. A solution of 4-acetylaminobenzeneacetic acid (1.00 g), dioxalate M, H-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine (1.32 g), triphenylphosphine (2.02 g) and triethylamine (3.29 ml) in a mixture of dimethylformamide (32 ml) and CH.C. (22 ml) was treated dropwise at 0-5 G with a solution of CC1 (7.26 ml) in (10 ml) for about 20 min. The resulting mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 20 hours, resulting in the preparation of the proposed compound according to the examples (LC x 59.6%).
Пример 3, Суспензию 4-(аце тиламино)бенэолуксусной кислоты (1,00 г) в сухом (50 мл) обрабатывали триметилацетилхлоридом (0,72 мл), а затем триэтиламином (1,44 мл), далее смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфер азота в течение 2,3 ч, в результате чего получали желтый раствор. Добавл ли раствор диоксалата М,М-диметил- 1Н-индол-3,5-диэтанамина (1,32 г) и триэтиламина (1,20 мл) в сухом дйме- тилформамиде (50 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20,7 ч в результате чего получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х.в.д. 43,7%).Example 3, Suspension of 4- (acetylamino) benoleic acid (1.00 g) in dry (50 ml) was treated with trimethylacetyl chloride (0.72 ml) and then triethylamine (1.44 ml), then the mixture was stirred at room temperature nitrogen atmospheres for 2.3 hours, resulting in a yellow solution. A solution of dioxalate M, M-dimethyl-1H-indole-3,5-diethanamine (1.32 g) and triethylamine (1.20 ml) in dry dimethylformamide (50 ml) was added and the solution was stirred at room temperature in an atmosphere nitrogen for 20.7 h as a result of which the proposed compound was obtained according to the examples (f.h.d., 43.7%).
Полученные соединени очень сильно и селективно сужают пучок сонной артерии у анестезированной собаки, почти не вли на артериальное давление . Такое действие было подтверждено в лабораторных испытани х.The compounds obtained very tightly and selectively narrow the bundle of the carotid artery in an anesthetized dog, with almost no effect on blood pressure. This action was confirmed in laboratory tests.
Гончих собак любого-пола весом 7-12 кг анестезировали веронал-натрием (ЗОО мг/кг) после индукции тио- пентоном (25 мг/кг, внутривенно) и пентовероналом (60 мг, внутривенно). Затем сосуды удал ли и подготавливали дл измерени раст жени .Beagle dogs of any sex weighing 7–12 kg were anaesthetized with veronal sodium (30 mg / kg) after induction with thiopentone (25 mg / kg, intravenously) and pentoperonal (60 mg, intravenously). The vessels were then removed and prepared to measure the stretch.
Приготовление препарата.Preparation of the drug.
Сосудистые полоски подкожной вены ноги и бедра, а также сонной и зычной артерий вырезали по спирали в сосудистые полоск . Каждую полоску подвешивали с помощью хлопковой нити в ванне дл препарировани орга1The vascular strips of the saphenous vein of the leg and thigh, as well as the carotid and laryar arteries were cut in a spiral in the vascular band. Each strip was hung using cotton thread in a bath for dissecting organ
16394271639427
1818
5five
нов (20 мл), содержащей модифицированный раствор Кребса. Сокращени регистрировали изометрически с использованием вспомогательного устройства с микрошкалой Stuthum (модель UL5). прикрепленного к универсальному преобразователю Stuthum (модель UC3). Полоски имели длину 1-2 см, воздействующее остаточное нат жение составл ло 400-500 мг.new (20 ml) containing modified Krebs solution. Contractions were recorded isometrically using an auxiliary device with a Stuthum micro-scale (model UL5). attached to the Stuthum universal converter (UC3 model). The strips had a length of 1-2 cm, and the residual tension effect was 400-500 mg.
При проведении испытаний сравнивали дев ть соединений по изобретению с 5-окситриптамином (5 НТ } относительно сокращени выделенной подкожной вены ноги собаки, реакци соединени 5 HT была определена как 1 и оценку других соединений осуществл ли при сопоставлении их реакций с реакцией данного соединени .The tests compared nine compounds of the invention with 5-hydroxytryptamine (5 NT) relative to the reduction of the isolated saphenous vein in a dog's leg, the response of compound 5HT was defined as 1 and the evaluation of other compounds was carried out by comparing their reactions with the reaction of this compound.
Результаты испытаний приведены в таблице.The test results are shown in the table.
2525
30thirty
3535
Предлагаемые соединени не оказывают неблагопри тного эффекта при терапевтических дозах и даже при существенно более высоких дозах (испытани проводили на различных животных ) .The proposed compounds do not have an adverse effect at therapeutic doses and even at significantly higher doses (tests were performed on various animals).
Так, например, соединение по при- меру 2 не оказывает нежелательного действи при вводе в организм крыс или мартышек в- дозах до 3 мг/кг и --в организм собак в до 1 мг/кг (орально),Thus, for example, the compound of Example 2 does not have an undesirable effect when injected into the organism of rats or monkeys in doses up to 3 mg / kg and —in dogs in up to 1 mg / kg (orally),
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU874202970A SU1639427A3 (en) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Method for preparation of indole derivatives or theirs pharmaceutically suitable salts |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU874202970A SU1639427A3 (en) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Method for preparation of indole derivatives or theirs pharmaceutically suitable salts |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1639427A3 true SU1639427A3 (en) | 1991-03-30 |
Family
ID=21288457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874202970A SU1639427A3 (en) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Method for preparation of indole derivatives or theirs pharmaceutically suitable salts |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU1639427A3 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003391B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-04-24 | Ле Лаборатуар Сервье | New substituted dimeric compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-07-03 SU SU874202970A patent/SU1639427A3/en active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М.: Хими , 1968, с. 431. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003391B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-04-24 | Ле Лаборатуар Сервье | New substituted dimeric compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4921998A (en) | Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments | |
US5403868A (en) | Capsaicin derivatives | |
WO1994006802A1 (en) | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof | |
JPH03279374A (en) | Substituted acylaminothiazole in heterocyclic ring | |
FR2530247A1 (en) | NOVEL THIENO (3, 2-C) PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
FR2530626A1 (en) | CARBOSTYRYL COMPOUNDS | |
FR2458544A1 (en) | NOVEL PYRROLIDIN- (2) -ON- (1) -YLALCOYL-CARBOXYLIC ACID AMIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
FR2630328A1 (en) | HISTAMINE DERIVATIVE, ITS PREPARATION AND ITS THERAPEUTIC APPLICATION | |
AU628902B2 (en) | N-(3,4-Dioxy-and N-(4-oxy-3-thio-benzyl)-thioureas | |
FR2468601A1 (en) | NEW FLAVANNE DERIVATIVES USEFUL IN PARTICULAR AS ANTI-CONVULSANTS | |
SU1419517A3 (en) | Method of producing derivatives of pyridine tricarboxylic acids or acid-additive salts thereof | |
SU1639427A3 (en) | Method for preparation of indole derivatives or theirs pharmaceutically suitable salts | |
DE3873167T2 (en) | THIAZOLIDIN-4-ON DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITION SALTS. | |
PT98816B (en) | METHOD FOR THE PREPARATION OF TIENODIAZEPINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
FI59086C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2,5-DISUBSTITUERADE BENSAMIDER | |
PT98004A (en) | A process for the preparation of novel N-BENZYL-N1-PHENYL-E-PHENYLALQUIL-THIOUREIAS | |
JPS6011908B2 (en) | Thiazolidine↓-2,4↓-dione derivative and method for producing the same | |
JPH0687843A (en) | New heterocyclic compounds, their production and medicinal compositions containing them | |
DK172006B1 (en) | Process for the Synthesis of Optically Active Amino Acids | |
US4914092A (en) | Benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy | |
US4563477A (en) | Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof | |
US3515753A (en) | Pentafluorocinnamanilide derivatives | |
US5705525A (en) | Thiophene compounds | |
UA56206C2 (en) | New 4-(1-piperazinyl) benzoic acids derivatives, a method for preparing thereof and therapeutic use thereof | |
CA1111442A (en) | Substituted phenyl acetic acid esters |