SU1500644A1

SU1500644A1 - Methyl-5-o=benzolyl-3-fluoro-3-deoxy-alpha and beta-d-ribofuranosides as semiproducts in synthesis of biologically active 3'-fluoro-3'-deoxyribonucleosides

Info

Publication number: SU1500644A1
Application number: SU874345015A
Authority: SU
Inventors: Nikolaj E Pupejko; Tamara I Prikota; Grigorij G Sivets; Evgenij I Kvasyuk; Igor A Mikhajlopulo
Original assignee: Inst Bioorg Chimii
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1989-08-15

Description

(57) Изобретение относится к замещенным сахарам, в частности к изомерным метил 5-0-бензил-2-0-бензоил-3-фтор3-дезокси-(4- и £-рибофуранозидам Изобретение относится к новым производным З-фтор-З-дезокси-В-рибофуранозы (1а,б) С6Н5СН2}^^ОСН3 Г осос6н5 2 полупродуктам для синтеза биологичес-. ки активных 3' -фтор-3' -дезоксирибонуклеозидов, что может быть использовано в фармацевтическом производстве» Цель - создание новых полупродуктов для синтеза новых полезных веществ. Синтез ведут из 5-0-бензил-2-0-п-толуолсульфонил-3-фтор-3-дез окси-с£-или ^-Б-арабинофонозы и комплекса дибензо-18-краун-6 с бензоатом калия в среде кипящего диметилсульфоксида (7ч). Затем продукт экстрагируют хлороформом из воды.и очищают хроматографией. Выход целевых ¢6- и. -изомеров 33,6-7,50%, брутто-ф-ла С20Н2105Г, Синтез биологически активных 3 -фтор- о 3 -дезоксирибонуклеозидов из полу- " ченных соединений включает: восстановительное деблокирование 5 -ОН группы; бензоилирование этой группы; ацетилирование' гликозидного центра; гликозилирование силильными производными нуклеиновых оснований в присутствии ЗпСЦ; дебензоилирование в основной среде. Выход З1-фтор-3'-дезоксипроизводных аденина, гуанина, цитозина соответственно 52,6; 37,7 и 52,5% (при синтезе из об-изомера) и 43,4; 31,1 и 43,3% при (синтезе из ^-изомера). 1 табл. 5Ц„, 1500644 А1 I а) об-ОСН^ б) £ -осн5, являющимися полупродуктами в синтезе новых 3 /-фтор-3'-дезокси-рибонуклеозидов - антиметаболитов обмена нукле· иновых кислот, которые проявляют цитостатическую активность. 3 1500644 Цель изобретения - новые З-фтор-З 'дезокси-О-рибофуранозиды - полупродукты в синтезе ранее не описанных 3-фтор-3-дезокси-^-0-рибофуранозидов ' аденина, гуанина и цитозина, обладающих цитостатической активностью. Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез целевых соединений. Пример 1. Метил 5-0-бензил-2- 10 воды и экстрагируют хлороформом (4* 0-бензоил-3-фтор-З-дезокси-оС-0-рибофураноза (1а). А. К раствору 0,44 г (1,07 ммоль) метил 5-0-бензил-2-0-п-толуолсульфонил-3-фтор-3-дезокси-<£-0-арабинофура- 15 нозы в 10 мл диметилсульфоксида добавляют 6,6 г (12,67 ммоль) комплекса дибензо-18-краун-6 с бензоатом калия (1:1) и кипятят 7 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют хлроформом (3/50 мл). Органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле Ь 100/400 (130 смг). Колонку, элюируют смесью растворителей гексан: этилацетат с постепенным увеличением содержания этилацетата от 1 до 25’об.% Фракции, содержащие соединение (1а), 20 25 собирают и упаривают. Получают 0,13 г ^0 5,35 (М) щ, Н-2); 5,28 (м, 1Н, Н-3 •К. =37 4=3,6 Гц, Л, р =55,2 Гц); 5,15 (м, 1Н, Н-1); 43,63 (м, 2Н. (33,6%) метил-5-0-бензил-2-0^-бензоил· 3-фтор-3-дезокси~о6-0-рибофуранозы (1а) в виде сиропа. Спектр ПМР (С0С13)δ , м.д. от ТМС: 8,15-7,30 (м, ЮН, ароматика); 5,30 35 (д, 1Н, Н-1, 3,г=4,8 Гц); 6,23 (м, 1Н, Н-3, 3?ι2.=5',4 Гц, 354=1,2 Гц, З3г =55,2 Гц); 5,08 (м, Ίη, Н-2, 32 Р ; =24,0 Гц); 4,61. (дд, 2Н, - СН^РЬ); ' ' 4,50 (м, 1Н, Н-4, 34)5 =3,6 Гц, 34,Р = 40 =26,4 Гц);3,66 (м, 2Н,/Н-5,5, Ц =12,0 Гц); 3,47 (с, ЗН, ОМе). Найдено,%: С 66,70; Н 5,90; Р 5,17. СгоН^О?Р. .45 Вычислено,%: С 66,65; Н 5,87; Р 5,27. Б. Из 0,66 г (1,97 ммоль) метил5-0-бензил-2-0-метансульфонил-3-фтор3-дезокси-о4-Г)-арабинофуранозы и сме- 50 си 1,0 г (1,92 ммоль) комплекса дибензо- 1 8-краун-6 с бензоатом калия (1:1) и 1,0 г (6,24 ммоль ) бензоата калия в 10 мл диметилсульфоксида аналогично описанному в пункте А получа-55 ют 0,21 г (30%) соединения (Та). П р и м е р 2. Метил 5-0-бензил2-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-^-0-рибофураноза (1б). Смесь 1,23 г (2,99 ммоль) метил 5-0-бензил-2-0-п-толуолсульфонил-3фтор-З-дезокси-^-Ц-арабинофуранозы, 4,5 г (28,08 ммоль) бензоата калия и 4,5 г (8,64 ммоль) дибензо-18-краун6 в 45 мл сухого диметилсульфоксида нагревают при 205-210°С 4 ч. Раствор охлаждают, добавляют к нему 30 мл >50 мл)о. Органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растворяют в 5 мл пиридина, добавляют 0,2 мл (0,24 г, 1,7 ммоль) хлористого бензоила и выдерживают смесь при комнатной температуре 24 ч. К раствору добавляют 0,2 мл метанола и спустя 10 мин раствор упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле Ь 100/ 400 (120 см3). Колонку элюируют смесью гексан: этилацетат с постепенным увеличением содержания этилацетата от 10 до 99 об.%. Фракции, содержащие продукт, собирают и упаривают. Получают 0,81 г (75%) соединения (1б) в виде сиропа. Спектр ПМР (СЭСХ^),(^, м.д. от ТМС: 7,60-7,26 (м, ЮН, ароматика); - СН РЬ); 4,49 (м, ЗН, Н-4, 345 = =34 =4,8 Гц, 3ν =20,4 Гц);' 3,66 (д,'2Н, Н-5,5); 3,43 (с, ЗН, ОМе). Найдено,%: С 66,80; Н 5,91; Р 5,05. . ^ή2Λρ· Вычислено,%: С 66,65; Н 5,87; Р 5,27. В примерах 3-6 описаны синтезы биологически активных 3-фтор-3-дезокси-^-0-рибофуранозидов аденина (II) гуанина (III) и цитозина (IV) с использованием полученных соединений (1,а,б). ПримерЗ. 9(З-Фтор-З-дезокси^-ϋ-рибофуранозил) аденин (II). К раствору 1,7 г (4,71 ммоль) метил 5-0-бензил-2-0-бензоил-3-фтор-3дезокси-^-О-рибофуранозы (1а) добавляют 1,7 г 10% Рй/С и перемешивают смесь в атмосфере водорода 72 ч. Катализатор отфильтровывают, промывают спиртом (50 мл), спиртовой раствор упаривают. Остаток кристаллизуют из эфира. Получают 1,24 г (97,2%) метил-2-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси- об П-рибофуранозы. 1500644 Найдено,%: С 57,60; Η 5,49; Р 7,06. С»НЛР Вычислено,%: С 57,77; Н 5,59; Р 7,02. К раствору 1,3 г (4,81 ммоль) метил- 2-0-бензоил-3-фтор-З-дезокси-^1>-рибофуранозы в 12 мл пиридина при охлаждении до 0-5°С и перемешивании добавляют по каплям 1,3 мл (1,58 г, 11,23 ммоль) хлористого бензоила и перемешивают 10 ч при 20°С. Реакционную смесь выливают в 50 г смеси лед - вода и экстрагируют хлороформом (3 · 100 мл). Органический слой отделяют, сушат безводным- сульфатом натрия и упаривают» Остаток . . хроматографируют на силикагеле Ь 100/ 400 (200 см3). Колонку элюируют смесью растворителей гексан:этилацетат с постепенным увеличением содержания этилацетата до 25 об.%» Фракции, содержащие основной продукт,собирают и упаривают» Получают 1,7 г (94,4%) метил 2,5-ди-0-бенэоил-3фтор-З-дезокси-йб-О-рибофуранозы в виде сиропа» Найдено,%: С 64,36; Н 5,01; Р 5,02» Вычислено,%: С 64,16; Н 5,11; Р 5,07. К раствору 1,3 г (3,47 ммоль) метил 2,5-ди-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-(/"0-рибофуранозы в смеси 10 мл уксусной кислоты и 1,2 мл уксусного ангидрида добавляют 0,7 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают 20 ч при 20°С» Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл), содержащего 50 г льда» Смесь экстрагируют хлороформом (2·100 мл), органический слой отделяют, сушат безводным, сульфатом натрия и упаривают» Остаток хроматографируют на силикагале Ь 100/400 (100 см3). Колонку элюируют смесью растворителей гексан : эфир с постепенным увеличением содержания эфира от 1 до 50 об»%. Фракции, содержащие основной продукт, объединяют и упаривают. Получают 1,31 г (93,8%) 1-0ацетил- 2 ,5-ди-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-ЕНрибофуранозы (V) в виде сиропа» Найдено,%: С 62,80; Н 4,81; Р 4,69. С2<н190тР Вычислено,%: С 62,68;’ Н 4,75; Р 4,72. 5 Смесь 1,7 г (4,22 ммоль) соединения (V), 1,6 г (4,17 ммоль) бистриметилсилильного производного 6-Νбензоиладенина и 0,97 мл (2,16 г; 8,31 ммоль) четыреххлористого олова Ю в 26 мл дихлорэтана перемешивают 18 ч при 20 С. Реакционную смесь разбавляют хлороформом до 70 мл и выливают в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой 15 отделяют и промывают хлороформом (2^30 мл)» Хлороформные растворы объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле Ь 100/ 400 (300 см3)» Колонку элюируют 'смесью растворителей хлороформ метанол с постепенным увеличением содержания метанола от 2 до 12 об.%, 25 Фракции, содержащие нуклеозидный продукт, собирают и упаривают» Получают 1,99 г (82% )6-К-бензоил-9-(2,5-ди0-бенз о ил- 3-фтор-3-дез окси-^-П-рибо3фуранозил)аденина в виде сиропа. УФ-спектр: нм (1^^): 232 30 (4,56); 280 (4,30). Спектр ПМР (СПС13),0 , м.д., внутренний стандарт - тетраметилсилан: 9,03 (у.е·, 1Н, ΝΗΒγ); 8,56 и 8,13 (с, по 1Н, Н-2 и Н-8); 8,11-8,03 (м, 35 15 Н, ароматика); 6,47 (д, 1Н, Н-1Г , г, = 7,0 Гц); 6,37 (м, 1Н, Η-2Ζ, Д2^ =7,0 Гц, 32^/=4,8 Гц, Л2'р = = 10,0 Гц); 5,80 '(м, 1Н, Н-З', Дг;/ = =4,8 Гц, Ду4, =2,4 Гц, Д,р =55,2'Гц);· 40 4,87 (дд, 1Н, Н-5', Д5-4-’=3,6 Гц, 35ζ5ζλ=12,0 Гц); 4,82 (м, 1Н, Н-4', Дд^ ' Д41 ^/ι 3,6 Гц, Дд' ^ζ 2,4 Гц, Од/с =23,0 Гц); 4,63 (дд/ 1Н, Н-5", =3,6 Гц, Д?„ =12,0 Гц). 45 Найдено,%’: С 63,90; Н 4,00; N 11,90; Г 3,21 . с3<н,4п6о6р. Вычислено,%: С 64,02; Н 4,15; N 12,04; Г 3,26. 5θ Растворяют 1,1 г (1,89 ммоль) полученного соединения в 20 мл 0,3 М раствора·метилата натрия в метаноле, выдерживают при 20°С 10 ч„ Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 55 0,34 мл уксусной кислоты и упаривают досуха» Остаток хроматографируют на ионообменной смоле Дауэкс 1-8 (ОН форма, 300 см). Колонку элюируют сна7 1500.644 8 чала водой, затем смесью метанол:вода=4:1. фракции, содержащие нуклеозидный продукт, собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из этанола.Получают 0,38 г (74,6%) 9-(3-фтор-3- , дезокси-^-П-рибофуранозил)-аденина II, ТоПл, 211-212°С. УФ-спектр: нм (1§£): 260 (4,16) о макс Спектр ПНР (ϋΜΟΟ-<1&), & , м.Д., • внутренний стандарт - тетраметилсилан: 8,37 и 8,15 (с. по 1Н, Н-2,и Н-8); 7,40 у.е., 2Н, ΝΗ2); 5,96 ‘ '(д, 1Н, Н-1' , 3(,2, =7,8 Гц); 5,92 (д, , 1Н, 2'-ОН, ·Ι0Η,/=6*,θ Гц); 5,78 (дд, . 1Н, 5'-ОН, Л ’ . =Л0Н5,=6,0 Гц) ;,5..Ю (дд, 1Н, Н-3У,’Лу г, '=.4,2 Гц; ' =54,6 Гц); 4,95 (м, 1Н, Н-2' , Л2,у = =7,8 Гц, Лу =4,2 Гц, Л2/г =26,4’Гц); 4,31 (м, 1Н; Н-4 , Л4,5, =Д4,$/, = =3,0.Гц, Л4’р =27,6 Гц); 3,68 (м, 2Н, Н-5', Н-5") ’ Найдено,%: С 44,66; Н 4,52; N 25,80; Р 7,08. снЛгК5°3р Вычислено,%: С-44,61; Н 4,49; N 26,01; Г 7,05. Выход 9-(3-фтор-З-дезокси-^-О-ри* бофуранозил)аденина в расчете на исходную 5-0-бензил-2-0-бензоил-3-фтор3-дезокси-сН0-рибофуранозу (Па) составляет 52,6%. Примера 9-(3-Фтор-3-дезокси-$-0-рибофуранозил)-аденин (II). Обработкой метил-5-0-6ензил~2-0бензоил- З-фтор-З-дезокси-^-О-рибофуранозы (16) последовательно: водородом на катализаторе Ρά/С; бензоилхлоридом в пиридине; смесью уксусного ангидрида и серной кислоты в уксусной кислоте, как описано кислоте выше, - получают соединение (V); причем выходы на перечисленных стадиях составляют 98, 81,1 и 89,3% соответ-: ственно. Последующая обработка аналогична ранее описанной. Суммарный выход соединения II в расчете на.исходную фуранозу (16) 43,4%. П р и м е р 5. 9-(3-Фтор-3-дезокси-$-0-рибофураноэил) гуанин (III). Синтез соединения V ведут из фуранозы (1а) с выходом 86,1% или из фуранозы (1б) с выходом 71,0%, как описано выше (пример 3). Смесь 1,74 г (4,32 ммоль) соединения (V) и триметилсилильного произ водно го 2,9-Ν,Ν-диацетиЛгуанина, полученного кипячением в течение 3 ч из 1,2 г (5,10 ммоль) 2,9-Ы,Ы-диацетилгуанина в 30 мл гексаметилдисилазана, 0,91 мл (1,11 г; 5,0 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната в 50 мп дихлорэтана кипятят 1,5 ч„ Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 150 мл хлороформа и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 · 50 мл), водой (2 х к50 мл). Хлороформный раствор сушат безводным сульфатом натрия, упаривают и хроматографируют на силикагеле Ь 40/100 (200 см!)о Колонку элюируют смесью хлороформ - метанол с постепенным увеличением содержания метанола от. .2 до 6 об„%. Фракции, содержащие нуклеозидный продукт, собирают и упаривают. Получают 1,44 г (62,2%) 2-Ν-ацетил-9-(2,5-ди-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-^-1)-рибофура- нозил)гуанина в виде аморфного по- . рошка (после высаждения в гексан), т.пл. 135-138°С. УФ-спектр: нм (1§£): 234 (4,53); 259 (4,32); 280 (4,22). Спектр ПМР (С0С13), <Г, м.д.,внутренний стандарт - тетраметилсилан: 12,19 (с, ГН, ΝΗΑο); 10,69 (с, 1Н, Н); 8,00-7,37 (м, ЮН, ароматика); 7,85 (с, 1Н, Н-8); 6,21-6,15 (м,2Н, Н-1 и Н-2); 5,64 (м, 1Н,‘ Н-З' ,Л,,2/ = =П?( 4, =3,6 Гц, Л5, Р=52,’8 Гц); 4,75 (дд^ 1Н, Н-5', Л5/4(. =5,5 Гц, Л6- 5„ = = 12,0 Гц); 4,62 (м, 1Н, Н-4'', Л4,э, = =3,6 Гц, Л4/=Л 4/ $«=5,5 Гц, Лд ’ = =22,0 Гц); 4,54 (ад, 1Н, Н-5", ’Л5„.' = =5,5 Гц, Л.„,„ = 12,0 Гц); 2.30 (с,ЗН, ЫАс). Найдено,%: С 58,40; Н 3,97; N 12,87; Г 3,28. с2бн2г^о7г. Вычислено,%: С 58,31; Н 4,14; N 13,07; Р 3,54. Растворяют 1,2 г (2,24 ммоль) полученного соединения в 50 мл насыщенного при 0°С раствора аммиака в метаноле, выдерживают 3 сут при 20°С и упаривают. Остаток растирают с 50 мл этанола, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды. ’Получают 0,45 г (70,4%) 9-(3-фтор-3-дезокси-£ϋ-рибофуранозил)гуанина (III), т.пл. 289-291°С (с разложением). УФ-спектр: нм (1β£): 253 (4,14), 269 плечо (4,00). 10 1500644 Спектр ПМО (ϋΜΟΟ-άρ, м.д,, внутренний стандарттетраметилсилан: 7,91 (с, 1Н, Н-8): 6,54 (с, 2Н, ΝΗ ); 5,88 (у.е. 1Н, 5'-ОН); 5,75 (д, 1Н, 5 Н-17 , Луг, =8,4 Гц); 5,42 (ус.с. 1Н, 2 -ОН); '5,04 (дд, 1Н. Н-з', Лу 2,= =4,8 Гц, Лу ==54,0 Гц); 4,75 (м, 1Н, Н-2 , Лгм-=8,4 Гц, Лур=25,2 Гц); о 4,20 (м, 1Н, Н-4 , Л4,’5,=Л4/5„ =3.7 Гц, 10 Л4/Р=27,6 Гц); .3,59 (д, 2Н, Н-5 , • Н-$"). Найдено,%: С 42,30; Н 4,17; N 24,25; Г 6,55. 15 Вычислено,%: С 42,10; Н 4,24; N 24,55; Р 6,66. Выход соединения (II) в расчете . на исходную рибофуранозу (1а) 37,7%; на фуранозу (16) 31,1%. 20 П р и м е р 6. 1-(3-Фтор-3-деэокси-£-0-рибофуранозил) цитозин (IV). Смесь 1,1 г (2,73 .ммоль) соединения (V) и триметилсилильного производного цитозина, полученного кипя- 25 чением 0,3 г (2,70 ммоль) цитозина в смеси 1,0 мл триметилхлорсилана и 5,0 мл гексаметилдисалазана в течение 2 часов, 0,5 мл (0,61 г; 2,70 ммоль) триметилсилилтрифторме- зо тансульфоната в 25 мл дихлорэтана кипятят 1 ч. Раствор упаривают, остаток растворяют в 100 мл хлороформа и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2-30 мл) и водой (2-20 мл). Хлороформный раствор сушат безводным сульфатом натрия, упа- 4 ривают й хроматографируют на силикагеле Г 40/100 (150 см5). Колонку элюируют смесью хлороформ - метанол с 40 постепенным увеличением содержания метанола от 2 до 10 об.%. Фракции, содержащие нуклеозидный продукт, собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Получают 0,92 г 45 (75,1%) 1-(2,5-ди-0-бензоил-3-фтор3-дезокси-$-1)“рибофураноэил) цитозина, т.пл. 203-205°С. УФ-спектр: нм (1§Б): 231 (4,69); 269 (4,13). 50 Спектр ПМР (ΟϋΟΙ^), о , м.д.,внутренний стандарт - тетраметилсилан: 8,05-7,40 (м', ЮН, ароматика); 7,30 <(д, 1Н, Н-6, ς =6,6 Гц); 6,11( д, 1Н, Н-1'. , Л,. г, =4,8 Гц); 5,81 *(д,' 55 1Н, Н-5 , Л5 6 =6,6 Гц); 5,68 (м, 1Н Н-2' , Лг, у=4’,8 Гц, Л,;у=4,8 Гц, Л^ г = = 12,6 Гц); 5,53 (м, 1Н, Н-з', Лу 2>35 =4,8 Гц, Лу 4<=3,6 Гц, Ла<р=54,0 Гц); 4,73-4,55 (м, ЗН, Н-4, Н-5' , Н-5"). Найдено,%: С 60,80; Н 4,40; N 9,30; Г 4,10, сгзн20ы3о6г Вычислено,%: С 60,92; Н 4,44; N 9,26; Г 4,18. Растворяют 0,41 г (0,9 ммоль) полученного соединения в 30 мл насыщенного при 0°С раствора аммиака в метаноле, выдерживают 2 сут и упаривают. Остаток растирают с 30 мл эфира, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 0,18 г (81,2%) 1- (3-фтор-3-дезокси-£-1Э-рибофуранозил)цитозина (IV), т.пл.221223°С. УФ-спектр: нм (1е£): 270 (3,92). микс Спектр ПМР (ϋΜΟΟ-ά^), $ , м.д., внутренний стандарт - тетраметилсилан: 7,73 (д, 1Н, Н-6, Л^, =7,2 Гц); 7,24 (у.е., 1Н, Н); 7,18 (у.е., 1Н, ΝΗ) ; 5,92 (д, 1Н, Н-Г , Луг'=7,8Гц); 5,78 (д, 1Н, Н-5, Лм=7,2'гЦ); 4,92 (дд, 1Н, Ή-3' , Луу=4,8 Гц, Лу(р = . =54,6 Гц); 4,25 (м, 1Н, Н-2 Лу у =7,8 Гц, Л2/(3-=4,8 Гц, Л^ р =24,0’Гц) ; 4,13 (м, 1Н9 Н-4 , Л у = Л ¢/ у' — =3,6 Гц, Л,/(_=27,0 Гц); 3,55'(м, 2Н, Н-5', Н-5"): Найдено,%: С 43,97; Н 4,88; N 17,01;Т 7,57. С9 Н<2 ΝΑΡ Вычислено,%: С 44,08; Н 4,93; N 17,13; Г 7,74. Выход соединения (I) при синтезе из фуранозы (1а) составляет 52,5% , из фуранозы (16) 43у3%. Биологические испытания. Цитостатическую активность 9-(3фтор-3-дезокси-&-0-рибофураноэил) аценина (II), 9-(З-фтор-З-дезокси-βϋ-рибофуранозил)гуанина (III) и 1-(3· фтор-3-дезокси-^-0-рибофуранозил)цитозина (IV) изучали в системе ίη уьС го при инкубировании суспендированной культуры асцитической лейкозной опухоли штамма лимфолейкоза Ь-1210. В каждом опыте использовали по 2 мл взвеси, содержащей 1-1,1>106 моль/л в виде раствора в 0,9%-ном растворе хлорида натрия. В контрольных опытах г* вместо растворов препарата в пробирки добавляли раствор хлорида натрия. После инкубирования в течение 3 и .24 ч в каждом опыте подсчитывали об11 1500644 1 2 щее количество клеток в 1 мл взвеси, содержание жизнеспособных клеток и отношение его к содержанию жизнеспо- собных клеток в контрольном опыте. Цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики. Производное аденозина . (II) проявляло четко выраженный эффект уже через 3 ч инкубации; содержание жизнеспособных клеток по отношению к контролю . (контроль принимали за 100%) составляло 64,7+6,8 и 81,3*4.2% при концентрации препарата 5. 10”4 и 5х >10"6М соответственно. Спустя 24 ч инкубации эффект подавления лейкозных клеток Ь-1210 наблюдали при действии всех фторсодержащих нуклеозидов (данные представлены в таблице). В сравнении с этим известный противолейкозный препарат - циклоцитидин (IV) начинал проявлять цитостатический эффект только после 24 ч инкубации, а содержание погибших лейкозных клеток составляло лишь 25 3,9% по отношению к контролю. Представленные результаты свидетельствуют о том,'что соединения (II) - (IV) в сравнении с циклоцитидином (V) в сравнимой концентрации 30 проявляют цитостатическое действие быстрее (через 3 и 24 ч), а эффективность их действия превосходит . 5 Эффективность циклоцитидина в 22, в 11 и в 20 раз соответственно. Таким образом, метил 5,0-бензил2-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-в(,- и ^-ϋ-рибофуранозиды (соединения 1а,б) 10 синтезированные из доступных реагентов, могут служить полупродуктами для синтеза 3-фтор-З-дезокси-^-Э-рибофуранозидов аденина,, гуанина и цитозина, обладающих цитостатической 15 активностью, причем выходы последних составляют 31-52%. (57) The invention relates to substituted sugars, in particular to isomeric methyl 5-0-benzyl-2-0-benzoyl-3-fluoro 3-deoxy- (4- and £ -ribofuranoside) The invention relates to new derivatives of three-fluoro -Z-deoxy-B-ribofuranose (1a, b) С 6 H 5 CH 2} ^^ och 3 G osos 6 n 5 2 intermediates for the synthesis of biological-. active 3'-fluoro-3'-deoxyribonucleosides that can be used in pharmaceutical production " The goal is to create new intermediates for the synthesis of new useful substances. Synthesis of lead from 5-0-benzyl-2-0-p-toluenesulfonyl-3-fluoro-3-deoxy-C-or-B-arabinophonose and dibenzo-18-crown-6 complex with potassium benzoate in a boiling medium dimethyl sulfoxide (7h). Then the product is extracted with chloroform from water. And purified by chromatography. Output target ¢ 6 - and. -isomers 33.6-7.50%, gross f-la C 20 H 21 0 5 G, Synthesis of biologically active 3-fluoro-3-deoxyribonucleosides from semi- " Connections include: reductive release of the 5 -OH group; benzoylation of this group; acetylation of the glycoside center; glycosylation of silyl derivatives of nucleic bases in the presence of SSTs; debenzoylating in the host environment. Exit W 1 -fluoro-3'-deoxy derivatives of adenine, guanine, cytosine, respectively, 52.6; 37.7 and 52.5% (during the synthesis from the isomer) and 43.4; 31.1 and 43.3% in the (synthesis from the ^ -isomer). 1 tab. 5C „, 1500644 A1 I a) about-och ^ b) £ -bas 5 , being intermediates in the synthesis new 3 / -fluoro-3'-deoxy-ribonucleosides - antimetabolites of nucleic acid exchange acidic acids that exhibit cytostatic activity. 3 1500644 The purpose of the invention is new 3-fluoro-3 'deoxy-O-ribofuranosides - intermediates in the synthesis of 3-fluoro-3-deoxy - ^ - 0-ribofuranosides' adenine, guanine and cytosine not previously described, which possess cytostatic activity. The following examples illustrate the synthesis of target compounds. Example 1. Methyl 5-0-benzyl-2-10 water and extracted with chloroform (4 * 0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy-oC-0-ribofuranose (1a). A. To a solution of 0.44 g (1.07 mmol) methyl 5-0-benzyl-2-0-p-toluenesulfonyl-3-fluoro-3-deoxy- < £ -0-arabinofura-15nose in 6 ml of dimethyl sulfoxide, 6.6 g (12.67 mmol) of the complex of dibenzo-18-crown-6 with potassium benzoate (1: 1) are added and boiled for 7 hours. The reaction mixture is poured into 100 ml of water and extracted with chloroform (3/50 ml). The organic layer is separated, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel L 100/400 (130 cm g ). The column was eluted with a mixture of solvents of hexane: ethyl acetate with a gradual increase in the content of ethyl acetate from 1 to 25% by volume. Fractions containing compound (1a), 20 25 collected and evaporated. Obtain 0.13 g ^ 0 5.35 ( M) wi, H-2); 5.28 (m, 1H, H-3 • K. = 37 4 = 3.6 Hz, L, p = 55.2 Hz); 5.15 (m, 1H, H-1); four 3 , 63 (m, 2H. (33.6%) methyl 5-0-benzyl-2-0 ^ -benzoyl · 3-fluoro-3-deoxy ~ o6-0-ribofuranose (1a) in the form of syrup. PMR spectrum (C0Cl 3 ) δ, ppm from TMS: 8.15-7.30 (m, YUN, aromatics); 5.30 35 (d, 1H, H-1, 3, g = 4.8 Hz); 6.23 (m, 1H, H-3, 3 ? ι 2. = 5 ', 4 Hz, 3 54 = 1.2 Hz, W 3g = 55.2 Hz); 5.08 (m, Ίη, H-2, 3 2 P ; = 24.0 Hz); 4.61. (dd, 2H, - CH ^ Pb); "4.50 (m, 1H, H-4, 3 4) 5 = 3.6 Hz, 3 4 , P = 40 = 26.4 Hz); 3.66 (m, 2H, / H-5.5, C = 12.0 Hz); 3.47 (s, 3N, OMe). Found,%: C 66.70; H 5.90; P 5,17. C go H ^ O ? p. .45 Calculated,%: C, 66.65; H 5.87; P 5.27. B. From 0.66 g (1.97 mmol) of methyl 5-0-benzyl-2-0-methanesulfonyl-3-fluoro 3-deoxy-o4-G) arabinofuranose and a mixture of 50 g and 1.0 g (1.92 mmol) the complex of dibenzo-1 8-crown-6 with potassium benzoate (1: 1) and 1.0 g (6.24 mmol) of potassium benzoate in 10 ml of dimethyl sulfoxide, similar to that described in paragraph A to give 551 0.21 g (30% ) connection (Ta). EXAMPLE 2 Methyl 5-0-benzyl2-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy - ^ - 0-ribofuranose (1b). A mixture of 1.23 g (2.99 mmol) methyl 5-0-benzyl-2-0-p-toluenesulfonyl-3-fluoro-3-deoxy-^ -C-arabinofuranose, 4.5 g (28.08 mmol a) potassium benzoate and 4.5 g (8.64 mmol) of dibenzo-18-crown 6 in 45 ml of dry dimethyl sulfoxide are heated at 205–210 ° C for 4 h. The solution is cooled, 30 ml are added to it > 50 ml) o. The organic layer is separated, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 5 ml of pyridine, 0.2 ml (0.24 g, 1.7 mmol) of benzoyl chloride is added and the mixture is kept at room temperature for 24 hours. 0.2 ml of methanol is added to the solution and after 10 minutes the solution is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel L 100/400 (120 cm 3 ). Column elute a mixture of hexane: ethyl acetate with a gradual increase in the content of ethyl acetate from 10 to 99% by volume. The fractions containing the product are collected and evaporated. Obtain 0.81 g (75%) of the compound (1b) in the form of syrup. PMR spectrum (SESH ^), (^, ppm from TMS: 7.60-7.26 (m, YUN, aromatics); - CH Pb); 4.49 (m, 3N, H-4, 3 45 = = 3 4 = 4.8 Hz, 3 ν = 20.4 Hz); ' 3.66 (d, '2H, H-5.5); 3.43 (s, 3N, OMe). Found,%: C 66.80; H 5.91; P 5.05. . ^ ή 2 Λ ρ · Calculated,%: C, 66.65; H 5.87; P 5.27. Examples 3-6 describe the syntheses of the biologically active 3-fluoro-3-deoxy-^ -0-ribofuranosides of adenine (II) guanine (III) and cytosine (IV) using the obtained compounds (1, a, b). For example. 9 (3-Fluoro-3-deoxy ^ -ϋ-ribofuranosyl) adenine (II). To the solution of 1.7 g (4.71 mmol) of methyl 5-0-benzyl-2-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy-^ -O-ribofuranose (1a) is added 1.7 g of 10% Py / C and stirred the mixture under a hydrogen atmosphere for 72 hours. The catalyst was filtered off, washed with alcohol (50 ml), the alcohol solution was evaporated. The residue is crystallized from ether. 1.24 g (97.2%) of methyl 2-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy-o-P-ribofuranose are obtained. 1500644 Found,%: C 57.60; Η 5.49; P 7.06. С " H L P Calculated,%: C 57.77; H 5.59; P 7.02. To a solution of 1.3 g (4.81 mmol) of methyl 2-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy-1 / gt; -ribofuranose in 12 ml of pyridine with cooling to 0-5 ° C and stirring 1.3 ml (1.58 g, 11.23 mmol) of benzoyl chloride are added dropwise and the mixture is stirred at 20 ° C for 10 hours. The reaction mixture is poured into 50 g of ice-water and extracted with chloroform (3 × 100 ml). The organic layer is separated, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. ”The residue. . chromatographic on silica gel L 100/400 (200 cm 3 ). The column was eluted with a mixture of solvents of hexane: ethyl acetate with a gradual increase in the content of ethyl acetate up to 25% by volume. “The fractions containing the main product are collected and evaporated.” 1.7 g (94.4%) of methyl 2,5-di-0-beneroyl are obtained 3-fluoro-3-deoxy-yb-O-ribofuranose in the form of syrup Found,%: C 64.36; H 5.01; P 5.02 " Calculated,%: C 64.16; H 5.11; P 5.07. To a solution of 1.3 g (3.47 mmol) methyl 2,5-di-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy - (/) 0-ribofuranose in a mixture of 10 ml of acetic acid and 1, 2 ml of acetic anhydride is added with 0.7 ml of concentrated sulfuric acid and stirred for 20 hours at 20 ° C. ”The reaction mixture is poured into saturated sodium bicarbonate solution (100 ml) containing 50 g of ice.” The mixture is extracted with chloroform (2 × 100 ml), organic the layer is separated, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. "The residue is chromatographed on silica gel L 100/400 (100 cm 3 ). The column is eluted with a mixture of solvents of hexane: ether with a gradual increase in the content of ether from 1 to 50 vol%. The fractions containing the main product are combined and evaporated. 1.31 g (93.8%) of 1-0 acetyl-2, 5-di-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy-ENribofuranose (V) are obtained in the form of syrup. ” Found,%: C 62.80; H 4.81; P 4.69. С 2 < n 19 0 t P Calculated,%: C 62.68; ’H 4.75; P 4.72. 5 A mixture of 1.7 g (4.22 mmol) of compound (V), 1.6 g (4.17 mmol) of bistrimethylsilyl derivative of 6-Ν-benzoyl-yladenine, and 0.97 ml (2.16 g; 8.31 mmol) tin tetrachloride S in 26 ml of dichloroethane is stirred for 18 hours at 20 ° C. The reaction mixture is diluted with chloroform to 70 ml and poured into 40 ml of saturated sodium bicarbonate solution. Water layer 15 is separated and washed with chloroform (2 ^ 30 ml) ”The chloroform solutions are combined, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel L 100/400 (300 cm 3 ) ”The column was eluted with a solvent mixture of chloroform methanol with a gradual increase in the methanol content from 2 to 12% by volume, 25 Fractions containing the nucleoside product are collected and evaporated. ”1.99 g (82%) of 6-K-benzoyl-9- (2,5-di0-benzo o-3-fluoro-3-desoxy) are obtained. - ^ - P-ribo 3 furanosyl) adenine in the form of syrup. UV spectrum: nm (1 ^^): 232 30 (4.56); 280 (4.30). PMR spectrum (SPS1 3 ), 0, ppm, internal standard - tetramethylsilane: 9.03 (cu ·, 1H, γ); 8.56 and 8.13 (s, 1H, H-2 and H-8); 8.11-8.03 (m, 35 15 N, aromatics); 6.47 (d, 1H, H-1 G , g , = 7.0 Hz); 6.37 (m, 1H,-2 Ζ , D 2 ^ = 7.0 Hz, 32 ^ / = 4.8 Hz, L 2 'p = = 10.0 Hz); 5.80 '(m, 1H, H – 3', D g ; / = = 4.8 Hz, Du 4 , = 2.4 Hz, D, p = 55.2'Hz); · 40 4,87 (dd, 1H, H-5 ', D 5 - 4 - ’= 3.6 Hz, 3 5 ζ 5 ζλ = 12.0 Hz); 4.82 (m, 1H, H-4 ', Dd ^ 'D41 ^ / ι 3.6 Hz, Dd' ^ ζ 2.4 Hz, Od / s = 23.0 Hz); 4.63 (dd / 1H, H-5 ", = 3.6 Hz, D ? „= 12.0 Hz). 4 5 Found,% ’: C 63.90; H 4.00; N 11.90; G 3.21. with 3 < n, 4 n 6 o 6 p. Calculated,%: C 64.02; H 4.15; N 12.04; G 3.26. 5θ 1.1 g (1.89 mmol) of the obtained compound is dissolved in 20 ml of a 0.3 M solution of sodium methylate in methanol, maintained at 20 ° C for 10 h. The reaction mixture is neutralized by adding 55 0,34 ml of acetic acid and evaporated to dryness ”The residue is chromatographed on Dowex 1-8 ion exchange resin (OH form, 300 cm). Sleep column eluted 7 1500.644 8 water, then a mixture of methanol: water = 4: 1. the fractions containing the nucleoside product are collected and evaporated. The residue is crystallized from ethanol. 0.38 g (74.6%) of 9- (3-fluoro-3-, deoxy-^ -P-ribofuranosyl) -adenine II, ToPl, 211-212 ° C is obtained. UV spectrum: nm (1g £): 260 (4.16) o max Spectrum NDP (ϋΜΟΟ- < 1 & ), & m. • internal standard — tetramethylsilane: 8.37 and 8.15 (p. 1H, H-2, and H-8); 7.40 cu, 2H, ΝΗ 2 ); 5.96 ‘ '(d, 1H, H-1', 3 ( , 2 , = 7.8 Hz); 5.92 (d, 1H, 2'-OH, · 0Η , / = 6 *, θ Hz); 5.78 (dd, 1H, 5'-OH, L ’. = L 0H5 , = 6.0 Hz);, 5..Y. (dd, 1H, H-3 , ’Lou g , '= .4.2 Hz; ' = 54.6 Hz); 4.95 (m, 1H, H-2 ', L 2 , y = 7.8 Hz, Lu = 4.2 Hz, L 2 / g = 26.4’Hz); 4.31 (m, 1H; H-4, L 4 , 5 , = D 4 , $ / , = = 3.0. Hz, L 4 ’p = 27.6 Hz); 3.68 (m, 2H, H-5 ', H-5 ") ’ Found,%: C 44.66; H 4.52; N 25.80; R 7.08. with nLg K 5 ° 3 p Calculated,%: C-44.61; H 4.49; N 26.01; R 7.05. The yield of 9- (3-fluoro-3-deoxy - ^ - O-ri * bofuranosyl) adenine, based on the starting 5-0-benzyl-2-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy-HH-ribofuranose ( Pa) is 52.6%. Example 9- (3-Fluoro-3-deoxy - $ - 0-ribofuranosyl) -adenine (II). Treatment of methyl 5-0-6enzyl ~ 2-0benzoyl-3-fluoro-3-deoxy - ^ - O-ribofuranose (16) successively: with hydrogen on the catalyst Ρά / C; benzoyl chloride in pyridine; a mixture of acetic anhydride and sulfuric acid in acetic acid, as described above, is obtained compound (V); moreover, the outputs at these stages are 98, 81.1 and 89.3%, respectively: Subsequent processing is similar to the previously described. The total yield of compound II per baseline furanose (16) is 43.4%. PRI me R 5. 9- (3-Fluoro-3-deoxy - $ - 0-ribofuranoyl) guanine (III). Compound V is synthesized from furanose (1a) with a yield of 86.1% or from furanose (1b) with a yield of 71.0%, as described above (Example 3). A mixture of 1.74 g (4.32 mmol) of compound (V) and a trimethylsilyl derivative of 2.9-Ν,-diacet Lguanine, obtained by boiling for 3 h from 1.2 g (5.10 mmol) 2.9-N, N-diacetylguanine in 30 ml of hexamethyldisilazane, 0.91 ml (1.11 g, 5.0 mmol) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in 50 mp of dichloroethane are boiled for 1.5 h “The reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in 150 ml of chloroform and washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 × 50 ml), water (2 x 50 ml). The chloroform solution is dried with anhydrous sodium sulfate, evaporated and chromatographed on silica gel L 40/100 (200 cm ! ) o The column was eluted with chloroform-methanol with a gradual increase in the methanol content of. .2 to 6 vol% The fractions containing the nucleoside product are collected and evaporated. 1.44 g (62.2%) of 2--acetyl-9- (2,5-di-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy - ^ -1) -ribofuranosyl) guanine are obtained in the form of amorphous-. powder (after precipitation into hexane), so pl. 135-138 ° C. UV spectrum: nm (1g £): 234 (4.53); 259 (4.32); 280 (4.22). PMR spectrum (C0Cl 3 ) < G, ppm, internal standard - tetramethylsilane: 12.19 (s, GN, ΝΗΑο); 10.69 (s, 1H, H); 8.00-7.37 (m, YUN, aromatics); 7.85 (s, 1H, H-8); 6.21-6.15 (m, 2H, H-1 and H-2); 5.64 (m, 1H, ‘Н-З ', Л ,, 2 / = = P ? (4 , = 3.6 Hz, L 5 , P = 52, ’8 Hz); 4.75 (dd ^ 1H, H-5 ', L 5 / 4 (. = 5.5 Hz, L 6 - 5 „= = 12.0 Hz); 4.62 (m, 1H, H-4 ", L 4 , uh , = = 3.6 Hz, L 4 / = L 4 / $ “= 5.5 Hz, Ld’ = = 22.0 Hz); 4.54 (hell, 1H, H-5 ", ’L 5 „. ' = = 5.5 Hz, L. „,„ = 12.0 Hz); 2.30 (s, ZN, LAC). Found,%: C 58.40; H 3.97; N 12,87; G 3.28. with 2b n 2g ^ o 7 g. Calculated,%: C 58.31; H 4.14; N 13,07; P 3.54. 1.2 g (2.24 mmol) of the obtained compound is dissolved in 50 ml of a solution of ammonia in methanol saturated at 0 ° C, kept for 3 days at 20 ° C and evaporated. The residue is triturated with 50 ml of ethanol, the precipitate is filtered off and crystallized from water. 'Obtain 0.45 g (70.4%) of 9- (3-fluoro-3-deoxy- > p-ribofuranosyl) guanine (III), m.p. 289-291 ° С (with decomposition). UV spectrum: nm (1β £): 253 (4,14), 269 shoulder (4,00). 10 1500644 PMO spectrum (ϋΜΟΟ-άρ, ppm, internal standard tetramethylsilane: 7.91 (s, 1H, H-8): 6.54 (s, 2H,); 5.88 (cu 1H, 5'-OH); 5.75 (d, 1H, 5 H-1 7 , Lou g , = 8.4 Hz); 5.42 (us.s. S. 1H, 2 —OH); '5.04 (dd, 1H. Nz ”, Lou 2 , = = 4.8 Hz, Lou == 54.0 Hz); 4.75 (m, 1H, H-2, L um - = 8.4 Hz, Lou p = 25.2 Hz); about 4.20 (m, 1H, H-4, L 4 , ’ 5 , = L 4 / 5 „= 3.7 Hz, 10 L 4 / P = 27.6 Hz); .3.59 (d, 2H, H-5, • H - $ "). Found,%: C 42.30; H 4.17; N 24,25; G 6.55. 15 Calculated,%: C 42.10; H 4.24; N 24,55; R 6.66. The yield of compound (II) in the calculation. on the original ribofuranose (1A) 37.7%; for furanose (16) 31.1%. 20 PRI me R 6. 1- (3-Fluoro-3-deoxy- -0-ribofuranosyl) cytosine (IV). A mixture of 1.1 g (2.73 mmol) of compound (V) and a trimethylsilyl derivative of cytosine obtained by boiling 25 g of 0.3 g (2.70 mmol) of cytosine in a mixture of 1.0 ml of trimethylchlorosilane and 5, 0 ml of hexamethyldisalazane for 2 hours, 0.5 ml (0.61 g; 2.70 mmol) of trimethylsilyl trifluoromethyl tansulfonate in 25 ml of dichloroethane is boiled for 1 h. The solution is evaporated, the residue is dissolved in 100 ml of chloroform and washed with saturated sodium bicarbonate solution (2-30 ml) and water (2-20 ml). The chloroform solution is dried with anhydrous sodium sulfate, evaporated and chromatographed on silica gel G 40/100 (150 cm 5 ). The column was eluted with chloroform-methanol with a gradual increase in the methanol content from 2 to 10% by volume. The fractions containing the nucleoside product are collected and evaporated. The residue is crystallized from ethanol. Obtain 0.92 g of 45 (75.1%) 1- (2,5-di-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy - $ - 1) “ribofuranoyl) cytosine, m.p. 203-205 ° C. UV spectrum: nm (lb): 231 (4.69); 269 (4.13). 50 PMR spectrum (ΟϋΟΙ ^), o, ppm, internal standard - tetramethylsilane: 8.05-7.40 (m ', YUN, aromatics); 7.30 < (d, 1H, H-6, ς = 6.6 Hz); 6.11 (d, 1H, H-1 '. L g , = 4.8 Hz); 5.81 * (d, '55 1H, H-5, L 5 6 = 6.6 Hz); 5.68 (m, 1Н Н-2 ', Л g , y = 4 ’, 8 Hz, L ,; y = 4.8 Hz, L ^ g = = 12.6 Hz); 5.53 (m, 1Н, Н-з ', Lou 2 > 35 = 4.8 Hz, Lou 4 < = 3.6 Hz, L a Found,%: C 60.80; H 4.40; N 9.30; G 4,10, with gz n 20 s 3 o 6 g Calculated,%: C 60.92; H 4.44; N 9,26; G 4.18. 0.41 g (0.9 mmol) of the obtained compound is dissolved in 30 ml of a solution of ammonia in methanol saturated at 0 ° C, kept for 2 days and evaporated. The residue is triturated with 30 ml of ether, the precipitate is filtered off and crystallized from ethanol. 0.18 g (81.2%) of 1- (3-fluoro-3-deoxy- £ -1E-ribofuranosyl) cytosine (IV) is obtained, mp 221223 ° C. UV spectrum: nm (1 £ £): 270 (3.92). mix PMR spectrum (ϋΜΟΟ-ά ^), $, ppm, internal standard - tetramethylsilane: 7.73 (d, 1H, H-6, L ^, = 7.2 Hz); 7.24 (cu, 1H, H); 7.18 (cu, 1H,); 5.92 (d, 1H, NG, Lug '= 7.8 Hz); 5.78 (d, 1H, H-5, L m = 7.2'g C ); 4.92 (dd, 1H, Ή-3 ', Luu = 4.8 Hz, Lu ( p =. = 54.6 Hz); 4.25 (m, 1H, H-2 Lu y = 7.8 Hz, L 2 / (3 - = 4.8 Hz, L ^ p = 24.0’Hz); 4.13 (m, 1Н9 Н-4, Л у = Л ¢ / у '- = 3.6 Hz, L / ( _ = 27.0 Hz); 3.55 '(m, 2H, H-5', H-5 "): Found,%: C 43.97; H 4.88; N 17.01; T 7.57. С 9 H < 2 Ν Α Ρ Calculated,%: C 44.08; H 4.93; N 17,13; T 7.74. The yield of compound (I) in the synthesis from furanose (1a) is 52.5%, from furanose (16) 43 y 3%. Biological testing. The cytostatic activity of 9- (3-fluoro-3-deoxy- & -0-ribofurano-eyl) acetin (II), 9- (3-fluoro-3-deoxy-β-ribofuranosyl) guanine (III) and 1- (3 · Fluoro-3-deoxy - ^ - 0-ribofuranosyl) cytosine (IV) was studied in the ίη уСС system when incubating a suspended culture of ascitic leukemia tumor of the lymphatic leukemia strain L-1210. In each experiment, 2 ml of suspension containing 1-1.1 > 10 were used. 6 mol / L in the form of a solution in a 0.9% sodium chloride solution. In the control experiments g * instead of the drug solution, sodium chloride solution was added to the tubes. After incubation for 3 and .24 hours in each experiment, we calculated about 11 1500644 1 2 the total number of cells in 1 ml of suspension, the content of viable cells and its ratio to the content of viable cells in the control experiment. Digital data was processed by the method of variation statistics. Derived adenosine. (Ii) showed a pronounced effect after 3 h of incubation; the content of viable cells relative to the control. (control was taken as 100%) was 64.7 + 6.8 and 81.3 * 4.2% with a drug concentration of 5. 10 ” 4 and 5x > 10 " 6 M respectively. After 24 hours of incubation, the effect of suppressing leukemic cells L-1210 was observed under the action of all fluorine-containing nucleosides (data are presented in the table). In comparison with this, a known anti-leukemic drug, cyclocytidine (IV), began to show a cytostatic effect only after 24 hours of incubation, and the content of dead leukemic cells was only 25 3.9% relative to the control. The presented results indicate that compounds (II) - (IV) compared with cyclocytidine (V) at a comparable concentration of 30 show a cytostatic effect faster (after 3 and 24 hours), and their effectiveness is superior. 5 The efficacy of cyclocytidine is 22, 11, and 20 times, respectively. Thus, methyl 5,0-benzyl2-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy- in (, - and ^ -ϋ-ribofuranosides (compounds 1a, b) 10 synthesized from the available reagents, can serve as intermediates for the synthesis of 3-fluoro-3-deoxy - ^ - E-ribofuranosides adenine, guanine and cytosine, possessing cytostatic 15 activity, and the exits of the last make 31-52%.

Claims

Claim

Methyl 5-0-benzyl-2-0-benzoyl-3-fluoro-3-deoxy- <D- and ^ -O-ribofuranosides of the formula

G OOS ₆ N ₅

as intermediates in the synthesis of biologically active 3 ^g -fluoro-3-deoxyribonucleosides.

The effect of ίη νϊίίΓΟ 3-Fluoro-3-deoxy - ^ - C-ribofuranosides of adenine (II), guanine (III), cytosine (IV) and the anti-leukemia drug cycrcytidine (V) on L-1210 cells

A drug % viable cells in relation to control through % of the dead cells by respect to control after 24 h of incubation Effectiveness of action through 24 h incubation * No Concentration, mol / l 3 hours of incubation 24 h incubation

II 5 · 10 " ⁴ 64.7 four 6.8 13.6 * 3.8 86.4 22.1 5 · 10 " ⁶ 81.3 four 4.2 41.0 + 8.0 59.0 15.1 III five . ΙΟ ' ⁴ 95.5 + 2.3 55.5 ± 4.6 44.5 11.4 five . 10 " ⁴ 95.5 four 1.0 68.2 ± 12.9 31,8 8.1 IV five . ten"* 93.0 ± 0.7 20.7 ± 5.1 79.3 20.3 5 · 10 89.5 four 4.4 11.3+ 0.5 88.7 22.7 V 4 · 10 ' ⁴ 96.1 ± 1.0 3.9 - 1.8 10 '* 96.1 + 1.2 3.9 -

Efficiency is defined as the ratio of% of dead cells under the action of fluorine-derived compounds to% of dead cells under the action of cyclocytidine.